可用作STING激动剂的新型化合物及其用途的制作方法

可用作sting激动剂的新型化合物及其用途
技术领域
1.本公开涉及可用作激活sting通路的sting(干扰素基因刺激因子)激动剂的通式i、ii或iii的化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药。本公开还涉及包含此类化合物的组合物、此类化合物的合成方法以及此类化合物在诱导免疫反应、诱导sting依赖性i型干扰素产生和/或治疗细胞增殖疾病例如癌症中的用途。


背景技术：

2.免疫系统已经进化到识别和中和不同类型的威胁以维持宿主的稳态，它通常分为两个臂：适应性和先天性。适应性免疫系统专门将宿主中非天然表达的那些抗原识别为外来抗原，并通过许多白细胞亚群的协调作用产生抗抗原反应。适应性免疫反应的标志是它们针对遇到的抗原提供“记忆”或持久免疫的能力。虽然这种特异且持久的效果对宿主的健康和生存至关重要，但适应性免疫反应需要时间才能产生全面的反应。
3.先天免疫系统会补偿这种时间延迟，并专门针对不同的伤害或危险信号迅速行动。它提供了抵御细菌、病毒、寄生虫和其他传染性威胁的第一道防线，但它也对与细胞或组织损伤相关的某些危险信号做出强烈反应。先天免疫系统没有抗原特异性，但对多种效应机制有反应。调理作用、吞噬作用、补体系统的激活以及可溶性生物活性分子(如细胞因子或趋化因子)的产生都是先天免疫系统介导其反应的机制。通过对上述这些损伤相关分子模式(damp)或病原体相关分子模式(pamp)做出反应，先天免疫系统能够针对宿主的各种威胁提供广泛的保护。
4.游离的胞质dna和rna属于这些pamp和damp。最近已经证明，胞质dna的主要传感器是cgas(环gmp-amp合酶)。在识别胞质dna后，cgas催化生成环二核苷酸2
′3′‑
cgamp，这是一种非典型的第二信使，与er跨膜衔接蛋白sting强烈结合。cgamp结合的sting发生构象变化，其转移到核周室并诱导关键转录因子irf-3和nf-κb的激活。这导致i型干扰素的强烈诱导和促炎细胞因子如il-6、tnf-α和ifn-γ的产生。
5.i型干扰素和促炎细胞因子对免疫系统各种细胞的重要性已得到很好的证实。特别是，这些分子通过增强树突细胞和巨噬细胞对t细胞摄取、加工、呈递和交叉呈递抗原的能力来强烈增强t细胞活化。这些抗原呈递细胞的t细胞刺激能力因关键共刺激分子(如cd80或cd86)的上调而增强。最后，i型干扰素可以快速接合它们的同源受体并触发干扰素反应基因的激活，这些基因可以显著促进适应性免疫细胞的激活。
6.另外，干扰素和可以诱导干扰素产生的化合物在治疗人类癌症方面具有潜在用途。这种分子可能用作具有多种活性途径的抗癌剂。干扰素可直接抑制人类肿瘤细胞增殖，并可与多种已批准的化疗剂产生协同作用。i型干扰素可以通过诱导适应性和先天性免疫细胞的激活来显著增强抗肿瘤免疫反应。最后，干扰素可以通过调节与组织重塑相关的酶表达来抑制肿瘤侵袭性。
7.鉴于i型干扰素和i型干扰素的诱导化合物作为抗病毒剂和抗癌剂的潜力，仍然需
要能够诱导有效的i型干扰素产生的新药剂。随着越来越多的数据表明cgas-sting胞质dna感知通路具有诱导i型干扰素的显著能力，sting激活剂的开发正在迅速在当今的抗肿瘤治疗领域占据重要地位。
8.因此，本领域仍然需要开发具有新结构、良好生物活性和高成药性的化合物，以及用于预防或治疗疾病和病症例如癌症的方法。本公开的化合物满足了这种需要。


技术实现要素：

9.本公开涉及用作sting激动剂和用于治疗细胞增殖疾病的新型化合物。本公开包括通式i、ii或iii的化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药。这些化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药可用作诱导免疫反应、诱导sting依赖性i型干扰素产生和/或治疗细胞增殖疾病的药剂。
10.本公开提供了一种通式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药：
[0011][0012]
其中，
[0013]
每个w独立地为cr1或n；
[0014]
每个r1独立地选自h、卤素、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、cn或c
1-c6烷基；其中c
1-c6烷基任选地被选自卤素、or6、n(r6)2、coor6或c(o)n(r6)2中的一个或多个取代基所取代；
[0015]
r2和r3独立地选自o-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)、c
1-c5亚烷基或卤代亚烷基、n(r6)-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)、-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
3-c
12
环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(c
3-c
12
环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(3至12元杂环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(3至12元杂环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、和-c(＝o)ors中的一个或多个取代基所取代；
[0016]
pegn是(-och2ch
2-)n，n＝1-8；
[0017]
ta和tb各自独立地为不存在、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-o-、或者-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；并且
[0018]
每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基；
[0019]
每个r4独立地选自h、卤素、cn、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、so2r6、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、被or6取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6卤代烯基、被or6取代的c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
2-c6卤代炔基、被or6取代的c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、和包含选自o、s和n(r6)中1至2个环成员的3至6元杂环；
[0020]
每个r6独立地选自-h、氘、卤素、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、羧基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-c
6-10
芳基、-c
5-10
杂芳基、c
3-10
杂环或c
3-10
碳环，且每个杂芳基或杂环包含选自n、o和s中的至少一个杂原子；且每个杂芳基或杂环独立地任选地被氘、卤素、-nh2、-cn、-oh、-no2、羰基、＝o、羧基、c
1-6
烷氧基、或c
1-6
烷基所取代；
[0021]
每个x1独立地选自c＝o、-ch
2-、-chf-或-cf
2-；
[0022]
每个x2独立地选自(c(r8)2)
(1-3)
、-nh(c(r8)2)
(1-3)
、-n(c
1-6
烷基)(c(r8)2)
(1-3)
或-n(卤代c
1-6
烷基)(c(r8)2)
(1-3)
；其中每个r8独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、cn、or6、n(r6)2、c
1-c6卤代烷基、c
3-c6环烷基、被or6取代的c
1-c6烷基、或被n(r6)2取代的c
1-c6烷基；任选地，不同碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成3-至6-元稠环；并且任选地，单个碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元螺环；
[0023]
每个x3独立地选自co、coo、so、so2、c(s)、c(o)s、c(s)o、co-ch(r6)、ch(r6)、c(o)n(r9)或且每个r9独立地选自h、coor6、so2r6、(ch2)
1-3-c(＝o)or6、or6、sr6、nh2、nh(c
1-c6烷基)、n(c
1-c6烷基)2、o(c
1-c6烷基)、o(c
6-c
10
芳基)、o(c
1-c6烷基)-or6、s(c
1-c6烷基)、s(c
6-c
10
芳基)、s(＝o)2r6、s(＝o)2or6、p(＝o)(r6)2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
6-c
10
芳基、3-8元杂环烷基、或3-10元杂芳基。
[0024]
在一些实施方案中，独立地选自独立地选自目独立地选自
[0025]
在一些实施方案中，独立地选自独立地选自
[0026]
在一些实施方案中，每个r1独立地选自h、卤素、or6、n(r6)2、cn或c
1-c6烷基；其中c
1-c6烷基任选地被选自卤素、or6、n(r6)2、coor6和c(o)n(r6)2中的一个或多个取代基所取代。
[0027]
在一些实施方案中，每个r1独立地选自h、卤素、c
1-c3烷基、cn和c
1-c3卤代烷基。
[0028]
在一些实施方案中，其中每个r1独立地选自h、卤素、cn和c
1-c3烷基。
[0029]
在一些实施方案中，每个r1独立地选自h、f、cl、br、cn和甲基。
[0030]
在一些实施方案中，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
3-c
12
环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(c
3-c
12
环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(3至12元杂环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(3至12元杂环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元
杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2和-c(＝o)ors中的一个或多个取代基所取代。
[0031]
在一些实施方案中，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
3-c
12
环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(c
3-c
12
环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(3至12元杂环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(3至12元杂环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、和-c(＝o)ors中的一个或多个取代基所取代；其中在-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-或-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-中，c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基通过c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基的两个不同的原子分别连接至ta和tb；
[0032]
pegn是(-och2ch
2-)n，n＝1-8；
[0033]
ta和tb各自独立地为不存在、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-o-、或者-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；且每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基。
[0034]
在一些实施方案中，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors中的一个或更多个取代基所取代。
[0035]
在一些实施方案中，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-tb、-t
a-o-tb、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-n(rs)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、or-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors的取代基所取代；且其中c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors的取代基所取代；且其中c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基通过c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基的两个不同的原子分别连接至ta和tb；
[0036]
pegn是(-och2ch
2-)n，n＝1-8；
[0037]
ta和tb各自独立地为不存在、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-o-、或者-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；且每个rs独立地为
h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基。
[0038]
在一些实施方案中，r2和r3独立地选自o-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)-c
2-c6烯基、c
1-c5亚烷基或卤代亚烷基、(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)-n(r6)、n(r6)-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)-c
2-c6烯基、-c
0-6
烷基-nh-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-n(c
1-6
烷基)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-peg
n-o-c
0-6
烷基、-c
0-6
烷基-s-s-c
0-6
烷基、-c
0-6
烷基-s-s-s-c
0-6
烷基、-c
0-6
烷基-c
2-c6烯基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c
2-c6炔基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝ch2)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝o)-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝s)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-s(＝o)
2-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-s(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-p(＝o)(-oh)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c
3-c
12
环烷基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c
6-c
12
芳基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-(3至12元杂环基)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-(5至12元杂芳基)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-(5至12元杂芳基)-o-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-c(＝o)-nh-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-nh-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-oc(＝o)-o-、-nh-c(＝o)-nh-、或-nh-c(＝s)-nh-；其中c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors中的一个或更多个取代基所取代。
[0039]
在一些实施方案中，r2和r3独立地选自-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-peg
n-o-tb、-t
a-s-s-tb、-t
a-s-s-s-tb、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、或-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-，其中c
2-c6烯基或c
6-c
12
芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors中的一个或更多个取代基所取代；
[0040]
pegn是(-och2ch
2-)n，n＝1-8；
[0041]
ta和tb各自独立地为-n(rs)-、-o-、-(c
1-c6烷基)-o-、或-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基。
[0042]
在一些实施方案中，其中r
2-r3选自：
[0043]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
[0048][0049]
其中：
[0050]
每个r5独立地是-or7、nr7或-c(o)or7；
[0051]
每个r7独立地是氢或c
1-2
烷基；且
[0052]
每个r
10
独立地是氢、c
1-2
烷基或卤素。
[0053]
在一些实施方案中，其中每个r7独立地为氢或甲基。
[0054]
在一些实施方案中，每个r
10
独立地为氢、甲基或氟。
[0055]
在一些实施方案中，一个r
10
是氢，而另一个r
10
是甲基或氟。
[0056]
在一些实施方案中，r
2-r3选自-(ch2)
2-8-、-o(ch2)
1-7-、-o(ch2)
1-6
o-、-och2ch(ch3)ch2o-、-och(ch3)ch2ch(ch3)o-、-nh(ch2)
1-7-、-(ch2)
1-6
nh(ch2)
1-6-、-(ch2)
1-6
n(ch3)(ch2)
1-6-、-nh(ch2)
1-6
o-、-nh-co-nh-、-n(ch3)co-nh-、
[0057]
[0058]
[0059][0060]
在一些实施方案中，r
2-r3选自-(ch2)
2-、-(ch2)
3-、-(ch2)
4-、-(ch2)
5-、-o(ch2)
2-、-o(ch2)
3-、-o(ch2)
4-、-o(ch2)2o-、-o(ch2)3o-、-o(ch2)4o-、-och2ch(ch3)ch2o-、-och(ch3)ch2ch(ch3)o-、-o(ch2)4o-、-o(ch2)5o-、-nh(ch2)
2-、-nh(ch2)
3-、-nh(ch2)
4-、-(ch2)2nh-、-(ch2)3nh-、-(ch2)4nh-、-ch2nhch
2-、-ch2n(ch3)ch
2-、-nh(ch2)3o-、-nh-co-nh-、和-n(ch3)conh-。
[0061]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自h、卤素、cn、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、so2r6、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、被or6取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6卤代烯基、被or6取
代的c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
2-c6卤代炔基、被or6取代的c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、和包括1-2个选自o、s和n(r6)的环成员的3-6-元杂环。
[0062]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自h、f、cl、br、i、oh、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、oc
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、和n(r6)2。
[0063]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自h、br、cl、oh、ch3、ch2ch3、ch＝ch2、c≡ch、och3、ocfh2、ocf2h、ocf3和n(r6)2。
[0064]
在一些实施方案中，每个r4独立地选自h、br、oh、ch3、ch2ch3、ch＝ch2、c≡ch、och3、nh2和nhch3。
[0065]
在一些实施方案中，每个r6独立地选自-h、氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、羧基、c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基、6元芳基、7元芳基、8元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8元杂环、5元碳环、6元碳环、7元碳环或8元碳环，且每个杂芳基和杂环含有选自n、o或s的1或2个杂原子；并且它们各自独立地任选地被氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-no2、羰基、＝o、氧代、羧基、c
1-c3烷氧基或c
1-c3烷基所取代。
[0066]
在一些实施方案中，每个r6独立地选自-h、氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯、6-元芳基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、5-元杂环、6-元杂环、5-元碳环，或6元碳环，且杂芳基和杂环各含有选自n、o或s的1或2个杂原子；并且它们各自独立地任选地被氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-no2、羰基、＝o、氧代、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基所取代。
[0067]
在一些实施方案中，每个r6独立地选自h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、ch2f、-chf2、-cf3和
[0068]
在一些实施方案中，每个x1独立地选自c＝o、-ch2-、-chf-和-cf
2-。
[0069]
在一些实施方案中，每个x1选自c＝o和-ch
2-。
[0070]
在一些实施例中，每个x1是c＝o。
[0071]
在一些实施方案中，每个x2独立地选自(c(r8)2)
(1-3)
，其中每个r8独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、cn、or6、n(r6)2、c
1-c6卤代烷基、c
3-c6环烷基、被or6取代的c
1-c6烷基和被n(r6)2取代的c
1-c6烷基；任选地，不同碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环；任选地单个碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元螺环。
[0072]
在一些实施方案中，每个x2是ch2chr8，其中r8选自h、c
1-c3烷基、被oh取代的c
1-c3烷基、被oc
1-c3烷基取代的c
1-c3烷基和c
3-c6环烷基。
[0073]
在一些实施方案中，每个x2是ch2chr8，其中r8选自h、ch3、ch2oh、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2och3和环丙基。
[0074]
在一些实施方案中，每个x2是chr8chr8，其中每个r8独立地选自h、c
1-c3烷基、被oh取代的c
1-c3烷基、被oc
1-c3烷基取代的c
1-c3烷基和c
3-c6环烷基和任选的不同碳原子上的2个r8连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环。
[0075]
在一些实施方案中，每个x2是chr8chr8，其中每个r8独立地选自h和c
1-c3烷基，并且
任选地，不同碳原子上的2个r8连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环。
[0076]
在一些实施方案中，每个x2是ch2c(r8)2，其中每个r8独立地选自h、c
1-c3烷基、被oh取代的c
1-c3烷基、被oc
1-c3烷基取代的c
1-c3烷基，和c
3-c6环烷基，以及任选地单个碳原子上的2个r8连同它们所连接的原子一起形成6至12元螺环。
[0077]
在一些实施方案中，每个x2是ch2c(r8)2，其中每个r8独立地选自h和c
1-c3烷基，并且任选地将单个碳原子上的2个r8连同原子它们连接在一起形成6至12元螺环。
[0078]
在一些实施方案中，每个x3独立地选自co、coo、so2、c(s)、co-ch2、c(o)nh和
[0079]
在一些实施方案中，每个x3独立地选自co或c(s)。
[0080]
在一些实施方案中，每个x3独立地选自so2。
[0081]
在一些实施例中，每个x3独立地选自
[0082]
在一些实施方案中，每个r9独立地选自h、coor6和so2r6。
[0083]
在一些实施方案中，每个r9独立地是h。
[0084]
在一些实施方案中，每个杂环基团和每个碳环基团包括单环、螺环、桥环、稠环以及螺环、桥环和/或稠环的各种组合。
[0085]
在一些实施方案中，化合物选自：
[0086]
[0087][0088]
本公开还提供了一种式(s2)的化合物-连接子构建体，
[0089]
d-l1(s2)
[0090]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：d是sting激动剂药物部分；l1是连接子。本公开还提供了一种式(s1)的缀合物，
[0091]
(d-l1)
d5-t(s1)
[0092]
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：d是sting激动剂药物部分；l1是连接子；t是靶向部分；d5是1至20的整数。
[0093]
在一些实施方案中，d是式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药。
[0094]
在一些实施方案中，连接子l1是包含一个或多个切割元件的连接子，每个切割元件独立地选自自切割间隔子或易切割基团。
[0095]
在本公开的一些实施方案中，连接子l1具有结构h
1a-l
c-h
1b
，lc是其中：
[0096]
ma当存在时，是包含至少两个氨基酸的肽部分；
[0097]
ta当存在时，是亲水基团；
[0098]h1a
是与式i、ii或iii化合物共价键合的官能团；且
[0099]h1b
是适合与靶向部分t形成共价键的官能团。
[0100]
在一些实施方案中，h
1a
是其中le当存在时，是-nh-[(ch2ch2o)p-(ch2)
0-2
]q-c(o)-、-nh-(c
1-c6烷基)-o-c(o)-、或-nh-[(ch2ch2o)p-(ch2)
0-2
]q-c(o)-nh-(c
1-c6烷基)-o-c(o)-、其中p是约1至约20的整数，q是约1至约10的整数；每个v独立地为天然或非天然氨基酸、二胺或氨基醇单元；v是0至约12的整数；**表示当ma存在时连接至ma，或当ma不存在时表示连接至h
1b
；***表示连接至d。
[0101]
在一些实施方案中，h
1b
选自选自其中：
[0102]
r7是-o-、-nr
7a
、-(c
1-c
10
烷基)-、-(c
2-c
10
烯基)-、-(c
2-c
10
炔基-、-(c
3-c8环烷基)-、-芳基-、-o-(c
1-c8烷基)-、-o-(c
2-c
10
烯基)-、-o-(c
2-c
10
炔基)-、-(c
1-c
10
烷基)-(c
3-c8环烷基)-、-(c
1-c
10
烷基)-芳基-、-(c
2-c
10
烯基)-(c
3-c8环烷基)-、-(c
2-c
10
烯基)-芳基-、-(c
2-c
10
炔基)-(c
3-c8环烷基)-、-(c
2-c
10
炔基)-芳基-、-(c
3-c8环烷基)-(c
1-c
10
烷基)-、-芳基-(c
1-c
10
烷基)-、-(c
3-c8环烷基)-(c
2-c
10
烯基)-、-芳基-(c
2-c
10
烯基)-、-(c
3-c8环烷基)-(c
2-c
10
炔基)-、-芳基-(c
2-c
10
炔基)-、-(3至8元杂环烷基)-、-(5至8元杂芳基)-、-(c
1-c
10
烷基)-(3至8元杂环烷基)-、-(c
1-c
10
烷基)-(5至8元杂芳基)-、-(c
2-c
10
烯基)-(3至8元杂环烷基)-、-(c
2-c
10
烯基)-(5至8元杂芳基)-、-(c
2-c
10
炔基)-(3至8元杂环烷基)-、-(c
2-c
10
炔基)-(5至8元杂芳基)-、-(3至8元杂环烷基)-(c
1-c
10
烷基)-、-(5至8元杂芳基)-(c
1-c
10
烷基)-、-(3至8元杂环烷基)-(c
2-c
10
烯基)-、-(5至8元杂芳基)-(c
2-c
10
烯基)-、-(5至8元杂芳基)-(c
2-c
10
炔基)-、-(5至8元杂芳基)-(c
2-c
10
炔基)-、-o-c(o)-(ch2ch2o)
r-(ch2)
2-、-(ch2ch2o)
r-、or-(ch2ch2o)
r-(ch2)
2-，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基是任选地经取代的；
[0103]r7a
是h、羟基或c
1-4
烷基；
[0104]
r是约1至约12的整数；且
[0105]
#表示连接至t，*表示连接至lc。在一些实施方案中，ma是其中*表示连接至h
1b
；**表示连接至ta；且***表示连接至h
1a
。
[0106]
在一些实施方案中，ta是其中：
[0107]
n1是0至约6的整数；
[0108]
每个r
58
独立地为-h或c
1-8
烷基；
[0109]r60
是键、c
1-6
烷基连接子或-chr
59-；其中r
59
是-h、c
1-8
烷基、环烷基或芳基烷基；
[0110]r61
是ch2or
62
、coor
62
、-(ch2)
n2
coor
62
或经一个或多个羟基取代的杂环烷基；
[0111]r62
是-h或c
1-8
烷基；且
[0112]
n2是约1至约5的整数。
[0113]
在一些实施方案中，ta是
[0114]
在一些实施方案中，ta是其中：
[0115]
n4是约1至约25的整数；
[0116]
每个r
63
独立地是氢或c
1-8
烷基；
[0117]r64
是键或c
1-8
烷基连接子；
[0118]r65
是h、c
1-8
烷基、-(ch2)n2coor
62
或-(ch2)n2cor
66
；
[0119]r62
是h或c
1-8
烷基；
[0120]r66
是h、是h、且
[0121]
n2是约1至约5的整数。
[0122]
在一些实施方案中，ta是其中r
67
是(1)-oh，(2)
(3)(4)(5)(6)或(7)
[0123]
其中n4是约2至约20、约4至约16、约6至约12、或约8至约12的整数。
[0124]
在一些实施方案中，连接子l1选自：
[0125][0126]
在一些实施方案中，连接子l1选自：
[0127]
[0128][0129]
在一些实施方案中，靶向部分t选自抗体、抗体片段、基于核酸的分子、碳水化合物、肽或修饰的肽，特别是抗体或抗原结合片段，其被设计为靶向人表皮生长因子受体(egfr)、纤溶酶原激活剂、细胞毒性t淋巴细胞相关抗原(ctla)，例如ctla-4、pd-1、pd-l1、kir、tim3、vista、tigit、lag3、ox40、ror1、ror2、血管内皮生长因子(vegf)、成纤维细胞生长因子受体(fgfr)、血小板衍生生长因子(pdgf)、转化生长因子(tgf)、神经营养因子、神经生长因子、血小板衍生生长因子(pdgf))、白细胞介素受体、转化生长因子(tgf)、雌激素受体、孕激素受体、c-kit、cmet、erbb2/her2、erbb3/her3、erbb4/her4、cd3、cd20、cd22、cd30、cd33、cd40、cd47、cd79、cd123、cd133、cd166、cd137、间皮素蛋白、epcam、flt3、psma、psca、steap、cea、叶酸受体或者，cd39/cd73受体、腺苷受体、slc34a2基因产物、epha2酪氨酸激酶、muc1/muc16细胞表面抗原、alk、afp、bcr-abl、pap。
[0130]
本公开还提供了一种药物组合物，其包含至少一种式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，以及至少一种药学上
可接受的载体。此外，在组合物中，式i、ii或iii的所述化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药与所述载体的重量比为约0.0001至约10。
[0131]
本公开的药物组合物可以进一步包含选自sting激动剂化合物、抗病毒化合物、抗原、佐剂、ctla-4和pd-1途径拮抗剂和其他免疫调节剂、脂质、脂质体、肽、抗癌剂和化疗剂中的至少一种另外的活性剂。
[0132]
本公开另外提供了使用至少一种式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，或上述药物组合物，用于制备药物。
[0133]
在一些实施方案中，所述药物用于在受试者中诱导免疫反应、诱导sting依赖性i型干扰素产生、诱导sting依赖性细胞因子产生或治疗细胞增殖疾病。
[0134]
在一些实施方案中，细胞增殖疾病是癌症、癌症转移、心血管疾病、免疫疾病、纤维化或眼病。
[0135]
本文公开的化合物可以是sting激动剂。这些化合物用于治疗疾病或病症是可能的，包括但不限于细胞增殖疾病。细胞增殖疾病包括但不限于癌症、良性乳头状瘤病、妊娠滋养细胞疾病和良性肿瘤疾病，例如皮肤乳头瘤(疣)和生殖器乳头瘤。
[0136]
在具体实施方案中，待治疗的疾病或病症是细胞增殖疾病。在某些实施方案中，细胞增殖疾病是癌症。在具体实施方案中，癌症选自脑癌和脊髓癌、头颈癌、白血病和血液癌、皮肤癌、生殖系统癌、胃肠系统癌、肝癌和胆管癌、肾癌和膀胱癌、骨癌、肺癌、恶性间皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲状腺癌、心脏肿瘤、生殖细胞肿瘤、恶性神经内分泌(类癌)肿瘤、中线道癌症和原发性未知癌症(即发现转移癌但原发癌部位未知的癌症)。在特定实施方案中，癌症存在于成年患者中；在另外的实施方案中，癌症存在于儿科患者中。在特定实施方案中，癌症与aids相关。
[0137]
在具体实施方案中，癌症选自脑癌和脊髓癌。在特定实施方案中，癌症选自间变型星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤和感觉神经母细胞瘤(也称为嗅母细胞瘤)。在特定实施方案中，脑癌选自星形细胞瘤(例如，毛细胞星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤、星形细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、继发性成胶质细胞瘤、原发性成人胶质母细胞瘤和原发性小儿胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤(例如，少突神经胶质瘤和间变型少突神经胶质瘤)、少突星形细胞瘤(例如，少突星形细胞瘤和间变型少突星形细胞瘤)、室管膜瘤(例如，粘液乳头状室管膜瘤和间变型室管膜瘤)；髓母细胞瘤、原始神经外胚层肿瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、非典型脑膜瘤、间变型脑膜瘤、垂体腺瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤。在这些实施方案的特定情况下，脑癌选自神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤(sp et)。
[0138]
在具体实施方案中，癌症选自头颈部癌症，包括鼻咽癌、鼻腔和鼻窦癌、下咽癌、口腔癌(例如，鳞状细胞癌、淋巴瘤和肉瘤)、唇癌、口咽癌、唾液腺肿瘤、喉癌(例如，喉鳞状细胞癌、横纹肌肉瘤)和眼癌或眼部癌症。在特定实施方案中，眼癌选自眼内黑素瘤和成视网膜细胞瘤。
[0139]
在具体实施方案中，癌症选自白血病和血液癌症。在具体的实施方案中，癌症选自骨髓增生性肿瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、急性髓性白血病
(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性髓性白血病(cml)、骨髓增生性肿瘤(mpn)、mpn后aml、mds后aml、del(5q)相关的高危mds或aml、急变期慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、朗格朗斯细胞组织细胞增多症、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤，包括浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。本文提及的白血病可以是急性的或慢性的。
[0140]
在具体实施方案中，癌症选自皮肤癌。在特定实施方案中，皮肤癌选自黑素瘤、鳞状细胞癌和基底细胞癌。
[0141]
在具体实施方案中，癌症是生殖系统癌症。在特定实施方案中，癌症选自乳腺癌、宫颈癌、阴道癌、卵巢癌、前列腺癌、阴茎癌和睾丸癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症是乳腺癌，所述乳腺癌选自导管癌和叶状肿瘤。在这些实施方案的特定情况下，乳腺癌可以是男性乳腺癌或女性乳腺癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症是宫颈癌，所述宫颈癌选自鳞状细胞癌和腺癌。在这些实施方案的具体实例中，癌症是卵巢癌，所述卵巢癌选自上皮癌。
[0142]
在具体实施方案中，癌症是胃肠系统癌症。在特定实施方案中，癌症选自食道癌、胃癌、胃肠道类癌、胰腺癌、胆囊癌、结肠直肠癌和肛门癌。在这些实施方案的情况下，癌症选自食管鳞状细胞癌、食管腺癌、胃腺癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、胃淋巴瘤、胃肠道淋巴瘤、胰腺实性假乳头状瘤、胰腺母细胞瘤、胰岛细胞肿瘤，胰腺癌，包括腺泡细胞癌和导管腺癌、胆囊腺癌、结直肠腺癌和肛门鳞状细胞癌。
[0143]
在具体实施方案中，癌症选自肝癌和胆管癌。在特定实施方案中，癌症是肝癌(也称为肝细胞癌)。在特定实施方案中，癌症是胆管癌；在这些实施方案的实例中，胆管癌选自肝内胆管癌和肝外胆管癌。
[0144]
在具体实施方案中，癌症选自肾癌和膀胱癌。在特定实施方案中，癌症是肾癌，所述肾癌选自肾细胞癌、肾母细胞瘤和移行细胞癌。在特定实施方案中，癌症是膀胱癌，所述膀胱癌选自尿道癌(移行细胞癌)、鳞状细胞癌和腺癌。
[0145]
在具体实施方案中，癌症是骨癌。在特定实施方案中，骨癌选自骨肉瘤、骨的恶性纤维组织细胞瘤、尤文肉瘤、脊索瘤(沿脊柱的骨癌)。
[0146]
在具体实施方案中，癌症是肺癌。在特定实施方案中，肺癌选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管肿瘤和胸膜肺母细胞瘤。
[0147]
在具体实施方案中，癌症是恶性间皮瘤。在特定的实施方案中，癌症选自上皮间皮瘤和肉瘤。
[0148]
在具体实施方案中，癌症是肉瘤。在特定实施方案中，肉瘤选自中央软骨肉瘤、中央和骨膜软骨瘤、纤维肉瘤、腱鞘透明细胞肉瘤和卡波西肉瘤。
[0149]
在具体实施方案中，癌症是淋巴瘤。在特定实施方案中，癌症选自霍奇金淋巴瘤(例如，reed-sternberg细胞)、非霍奇金淋巴瘤(例如，弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、sezary综合征、原发性中枢神经系统淋巴瘤)、皮肤t细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤。
[0150]
在具体实施方案中，癌症是腺癌。在特定实施方案中，癌症选自肾上腺皮质癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、垂体瘤、胸腺瘤和胸腺癌。
[0151]
在具体实施方案中，癌症是甲状腺癌。在特定实施方案中，甲状腺癌选自甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌。
[0152]
在具体实施方案中，癌症是生殖细胞肿瘤。在特定实施方案中，癌症选自恶性颅外生殖细胞肿瘤和恶性性腺外生殖细胞肿瘤。在这些实施方案的特定情况下，恶性性腺外生殖细胞肿瘤选自非精原细胞瘤和精原细胞瘤。
[0153]
在具体实施方案中，癌症是心脏肿瘤。在特定实施方案中，心脏肿瘤选自恶性畸胎瘤、淋巴瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、婴儿纤维肉瘤和滑膜肉瘤。
[0154]
在具体实施方案中，细胞增殖疾病选自良性乳头瘤病、良性肿瘤疾病和妊娠滋养细胞疾病。在特定实施方案中，良性肿瘤疾病选自皮肤乳头瘤(疣)和生殖器乳头瘤。在具体实施方案中，妊娠滋养细胞疾病选自葡萄胎和妊娠滋养细胞瘤形成(例如，侵袭性痣、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤和上皮样滋养细胞肿瘤)。
[0155]
如本文所用，术语“治疗”是指其中可能存在本文所述疾病或病症进展的减缓、中断、阻止、控制或停止的所有过程。这些术语不一定表示完全消除所有疾病或病症症状。
[0156]
术语“施用”化合物应理解为包括向受试者提供本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，以及前述的组合物。
[0157]
向对象施用的化合物的量是足以在对象中诱导免疫反应和/或诱导sting依赖性i型干扰素产生的量。在一个实施方案中，化合物的量可以是“有效量”或“治疗有效量”，使得主题化合物以将分别引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学(即，旨在治疗)反应的量施用，这是研究人员、兽医、医生或其他临床医生正在寻找的。有效量不一定包括与化合物给药相关的毒性和安全性考虑。
[0158]
化合物的有效量将随以下条件而变化并且可以由熟练的技术人员常规地确定：所选的特定化合物(例如，考虑到化合物的效力、功效和/或半衰期)；选择的给药途径；正在治疗的情况；正在治疗的疾病的严重程度；接受治疗的受试者的年龄、体型、体重和身体状况；被治疗对象的病史；治疗的持续时间；同时治疗的性质；预期的治疗效果；和类似因素。
[0159]
如本文所用，术语“受试者”(在本文中也称为“患者”)是指已经是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
[0160]
如本文所用，术语“免疫反应”涉及以下中的任何一种或多种：特异性免疫反应、非特异性免疫反应、特异性和非特异性反应、先天性反应、初级免疫反应、适应性免疫、次级免疫反应、记忆免疫反应、免疫细胞活化、免疫细胞增殖、免疫细胞分化和细胞因子表达。在某些实施方案中，通式i、ii或iii的化合物或前述的药学上可接受的盐与一种或多种另外的治疗剂一起施用，另外的治疗剂包括抗病毒化合物、旨在刺激对一种或多种预定抗原的免疫应答的疫苗、佐剂、ctla-4和pd-1通路拮抗剂和其他免疫调节剂、脂质、脂质体、肽、抗癌剂和化疗剂等。
[0161]
如本文所用，除非另有说明，否则术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括f、cl和br。术语“卤代c
1-6
烷基”、“卤代c
2-6
烯基”、“卤代c
2-6
炔基”和“卤代c
1-6
烷氧基”是指其中一个或多个(特别是，1、2或3个)氢原子已被卤素原子、尤其是氟或氯原子取代的c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基或c
1-6
烷氧基。在一些实施方案中，优选的是氟代c
1-6
烷基、氟代c
2-6
烯基、氟代c
2-6
炔基和氟代c
1-6
烷氧基，特别是氟代c
1-3
烷基，例如cf3、chf2、ch2f、ch2ch2f、ch2chf2、ch2cf3，和氟代c
1-3
烷氧基，例如ocf3、ochf2、och2f、och2ch2f、och2chf2或och2cf3，尤其是cf3、ocf3和ochf2。
[0162]
如本文所用，除非另有说明，否则烷基包括具有直链、支链或环状部分的饱和一价
烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，如c
1-8
烷基中的c
1-8
，被定义为将该基团识别为具有1、2、3、4、5、6、7或8个直链或支链排列的碳原子。
[0163]
亚烷基是指通过从如上定义的烷基中除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-ch
2-)、乙烯(即-ch
2-ch
2-或-ch(ch3)-)和丙烯(即-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch(-ch
2-ch3)-或-ch
2-ch(ch3)-)。
[0164]
如本文所用，术语“烯基”是指单价直链或支链不饱和脂族烃基，其具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个双键。
[0165]
如本文所用，术语“亚烯基”是指具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个双键的二价直链不饱和脂肪烃基。
[0166]
如本文所用，术语“炔基”是指单价直链或支链不饱和脂族烃基，其具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个三键。
[0167]
如本文所用，术语“亚炔基”是指具有特定范围内的碳原子数并包括一个或多个三键的二价直链不饱和脂肪烃基。
[0168]
如本文所用，本文单独或组合使用的术语“烷氧基”包括与氧连接原子连接的烷基。术语“烷氧基”还包括烷基醚基团，其中术语“烷基”如上所定义，并且“醚”是指两个烷基基团之间具有氧原子。合适的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲烷(也称为“二甲醚”)和甲氧基乙烷(也称为
′
乙基甲基醚
′
)。
[0169]
如本文所用，除非另有说明，否则术语“芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指单环或多环芳烃。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
[0170]
除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环”或“杂环基”本身或作为另一取代基的一部分是指未经取代和经取代的单环或多环非芳族、部分不饱和或完全饱和的环含有一个或多个杂原子的体系。优选的杂原子包括n、o和s，包括n-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该环是三元至八元的并且是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和度。多个取代度，优选一、二或三，包括在本定义内。
[0171]
此类杂环基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂庚基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、噻吩基吗啉基恶二唑基。
[0172]
如本文所用，除非另有说明，术语“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分是指含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基可以是单环或多环、经取代或未经取代的。单环杂芳基可以在环中具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可以含有1至10个杂原子。多环杂芳基环可以包含稠合、螺环或桥接环连接，例如，双杂环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可包含8至12个成员原子。单环杂芳基环可包含5至8个成员原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
[0173]
术语“碳环”是指仅含有碳原子的经取代或未经取代的单环、双环、桥环、稠环、螺环的非芳香环系。示例性“碳环”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0174]
除非另有说明，否则本文所用的术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指经取代或未经取代的单环、双环或多环非芳族饱和或部分不饱和烃基，其任选地包括通过其可以连接环烷基的亚烷基连接基团。示例性“环烷基”基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0175]
术语“羰基”、
“‑
c＝o”、“c＝o”、
“‑
co”、
“‑
c(o)”和“co”是指基团
[0176]
术语“氧代”是指基团＝o。
[0177]
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根出现在取代基(例如芳烷基或二烷基氨基)的名称中时，除非另有说明，否则单独或作为另一个取代基的一部分，应解释为包括上面对“烷基”和“芳基”给出的限制。指定的碳原子数(例如，c
1-6
)应独立地指烷基部分中的碳原子数，或指其中烷基作为其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分。
[0178]
如本文所用，术语“稠环”是指由直链或支链烷烃中不同原子上的取代基形成的环状基团，或指由另一个环中不同原子上的取代基形成的环状基团。
[0179]
如本文所用，术语“螺环”是指由单个原子上的取代基形成的侧环基团。
[0180]
除非另有明确说明，本文引用的所有范围均包含在内；即，范围包括范围的上限和下限的值以及介于两者之间的所有值。作为示例，本文描述的温度范围、百分比、当量范围等包括范围的上限和下限以及其间连续范围内的任何值。本文提供的数值以及术语“约”的使用可包括
±
1％、
±
2％、
±
3％、
±
4％、
±
5％、
±
10％、
±
15％和
±
20％的变化及其数值当量。
[0181]
如本文所用，术语“一个或多个”项目包括从列表中选择的单个项目以及从列表中选择的两个或多个项目的混合。
[0182]
其中，术语“取代”是指上述基团中的一个或多个(优选1-6个，更优选1-3个)氢原子各自独立地被相同或不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于x、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-20
环烷基、-or
13
、sr
13
、＝o、＝s、-c(o)r
13
、-c(s)r
13
、＝nr
13
、-c(o)or
13
、-c(s)or
13
、-nr
13r14
、-c(o)nr
13r14
、氰基、硝基、-s(o)2r
13
、-os(o2)or
13
、-os(o)2r
13
，或-op(o)(or
13
)(or
14
)；其中每个x独立地是卤素(f、cl、br或i)，并且r
13
和r
14
独立地选自-h、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-f、-cl、-br、-i、-oh、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-sch3、-sc2h5、甲醛基团、-c(och3)、氰基、硝基、cf3、-ocf3、氨基、二甲氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。特别优选的取代基是-f、-cl或-br。
[0183]
式i、ii或iii的两个“l”取代基可以相同或不同。类似于“l”，式i、ii或iii的两个“x”或“z”可以相同或不同。
[0184]
本文所述的化合物，例如式i、ii或iii的某些化合物，可以在r或s构型中包含不对称取代的碳原子(或手性中心)。本公开包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体、以及相对和绝对立体异构体的混合物。
[0185]
本文所述的化合物，当在化学名称或附图中具体指定为r-或s-异构体时，应分别理解为富集的r-异构体或s-异构体。例如，在本文所述的任何实施方案中，此类富集的r-或
s-指定异构体对于各自的手性中心可以基本上不含(例如，具有小于5％、小于1％或不可检测的，如通过手性hplc测定的)另一个异构体。富集的r-或s-异构体可以通过本技术中举例说明的方法制备，例如通过在合成过程中使用手性助剂如r-或s-叔丁基亚磺酰胺。本文中制备富集的r-或s-异构体的其他方法包括但不限于立体异构混合物例如外消旋混合物的手性hplc纯化。使用hplc分离立体异构体(例如对映异构体和/或非对映异构体)的一般方法是本领域已知的。
[0186]
本文所述的化合物可以以同位素标记或富集形式存在，其含有原子质量或质量数不同于自然界中最丰富的原子质量或质量数的一个或多个原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。诸如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子的同位素包括但不限于2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl和
125
i。包含这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本公开的范围内。在一些实施方案中，本文所述的任何化合物的一个或多个氢原子可以被氘取代以提供相应的氘标记或富集的化合物。
[0187]
除非另有说明，本文所用的术语“环体系”包括但不限于碳环、杂环、杂芳环等，还可以仅包括杂环和/或杂芳环等，具体包括哪些环需要根据上下文确定，但无论如何，“环体系”不包括基于c
1-6
烷基或c
1-3
烷基基团的环烷基，也不包括基于c
1-6
烷氧基或c
1-3
烷氧基基团的环烷氧基。
[0188]
式i、ii或iii的化合物可以具有不同的异构体形式。例如，任何不对称碳原子可以以(r)-、(s)-或(r，s)-构型存在，优选以(r)-或(s)-构型存在。双键或特别是环上的取代基可以以顺式(＝z-)或反式(＝e-)形式存在。该化合物因此可以作为异构体的混合物或优选作为纯异构体，优选作为纯非对映异构体或纯对映异构体存在。
[0189]
在使用表述“一种化合物”时，不排除存在多于一种式i、ii或iii的化合物(例如在药物制剂中)。
[0190]
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本公开化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本公开化合物的方法也是本公开的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型物存在，所以旨在包括在本公开中。此外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂合物，并且此类溶剂合物也旨在涵盖在本公开的范围内。
[0191]
本公开的化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于医学应用，本公开的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用碱性的氮被无机或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌。
[0192]
本公开在其范围内包括本公开化合物的前药。一般而言，此类前药将是在体内容易转化为所需化合物的化合物的功能性衍生物。因此，在本公开的治疗方法中，术语“施用”应包括用具体公开的化合物或用可能未具体公开但在使用给对象后再在体内转化为该特
定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序在例如
″
designof prodrugs
″
，ed.h.bundgaard，elsevier，1985中描述。
[0193]
旨在使分子中特定位置的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其他位置的定义。应当理解，本公开的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员选择以提供化学稳定的并且可以通过本领域已知的技术以及本文的方法容易地合成的化合物。
[0194]
本公开包括所描述的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以产生非对映异构体和光学异构体。本公开包括所有这些可能的非对映异构体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
[0195]
上式i、ii或iii在某些位置没有示出明确的立体化学。本公开包括式i、ii或iii的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及经分离的特定立体异构体。在用于制备此类化合物的合成过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化过程中，此类过程的产物可以是立体异构体的混合物。
[0196]
当式i、ii或iii化合物的互变异构体存在时，除非另有明确说明，本公开包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
[0197]
当式i、ii或iii的化合物及其药学上可接受的盐以溶剂合物或多晶型形式存在时，本发明包括任何可能的溶剂合物和多晶型形式。形成溶剂合物的溶剂的类型没有特别限制，只要该溶剂是药理学上可接受的。例如，可以使用水、乙醇、丙醇、丙酮等。
[0198]
术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明的化合物呈酸性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的碱制备，包括无机碱和有机碱。当本发明的化合物为碱性时，其相应的盐可以方便地由药学上可接受的无毒的酸制备，包括无机酸和有机酸。由于式i、ii或iii的化合物旨在用于药物用途，它们优选以基本上纯的形式提供，例如至少60％纯，更合适地至少75％纯，尤其是至少98％纯(％是按重量换算的)。
[0199]
本发明的药物组合物包含由式i、ii或iii表示的化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性成分、药学上可接受的载体和任选的其他治疗成分或佐剂。组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于正在施用活性成分的特定宿主以及所针对的疾病的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型存在并通过药学领域熟知的任何方法制备。
[0200]
实际上，本公开的由式i、ii或iii表示的化合物、或其前药、或代谢物、或药学上可接受的盐可以作为活性成分与药用载体根据传统的药物合成技术以紧密混合的方式进行组合。载体可以采用多种形式，这取决于给药所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)。因此，本公开的药物组合物可以呈现为适合口服给药的离散单元，例如胶囊、扁囊剂或片剂，每一个都含有预定量的活性成分。此外，组合物可以以粉末、颗粒、溶液、水性液体的悬浮液、非水性液体、水包油乳剂或油包水液体乳剂的形式呈现。除了上述常见剂型外，式i、ii或iii表示的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过控释方式和/或递送方式施用。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，此类方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分固体载体或两者
均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品塑造成所需的外观。
[0201]
因此，本公开的药物组合物可以包含药学上可接受的载体，以及式i、ii或iii的化合物或药学上可接受的盐。式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种另外的治疗活性剂组合被包含在药物组合物中。
[0202]
另外的活性剂可以是一种或多种选自以下的药剂：sting激动剂化合物，抗病毒化合物，抗原，佐剂，抗癌剂，ctla-4、lag-3和pd-1通路拮抗剂，脂质，脂质体，肽，细胞毒剂，化疗剂，免疫调节细胞系，检查点抑制剂，血管内皮生长因子(vegf)受体抑制剂，拓扑异构酶ii抑制剂，smoothen抑制剂，烷化剂，抗肿瘤抗生素，抗代谢物，维甲酸和免疫调节剂(包括但不限于抗癌疫苗)。应当理解，这种另外的活性剂可以作为药学上可接受的盐提供。应当理解，上述另外的活性剂的描述可能是重叠的。还应当理解，治疗组合受到优化，并且应当理解，使用通式i、ii或iii的化合物或前述的药学上可接受的盐，和一种或多种另外的活性物质的最佳组合药物将根据患者的个体需求来确定。
[0203]
本文公开的化合物可以与一种或多种其他活性剂组合使用，包括但不限于用于预防、治疗、控制、改善或降低特定疾病或病症(例如，细胞增殖疾病)的风险的其他抗癌剂。在一个实施方案中，本文公开的化合物与一种或多种其他抗癌剂组合用于预防、治疗、控制改善或降低本文公开的化合物对其有用的特定疾病或病症的风险。此类其他活性剂可以通过通常用于其的途径和量与本公开的化合物同时或依次施用。
[0204]
使用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的例子包括二氧化碳和氮气。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、酏剂和溶液剂；而载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成口服固体制剂如粉剂、胶囊剂和片剂。片剂和胶囊剂由于易于施用是优选的口服剂量单位，其中使用了固体药物载体。任选地，片剂可以通过标准的水性或非水性技术进行包衣。
[0205]
包含本公开内容的组合物的片剂可通过压制或模制制备，任选地具有一种或多种辅助成分或佐剂。压制片剂可以通过在合适的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。每个片剂优选含有约0.05mg至约5g的活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g的活性成分。例如，用于人类口服施用的制剂可含有约0.5mg至约5g的活性剂，与合适且方便量的载体材料混合，载体材料的量可占总组合物的约5％至约95％。单位剂型通常包含约1mg至约2g的活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
[0206]
适用于肠胃外施用的本公开的药物组合物可以制备为活性化合物的水溶液或水悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。此外，可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
[0207]
适用于可注射用途的本公开的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末形式。在所有情况下，最
终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效的流体以便易于注射。药物组合物必须在生产和储存条件下稳定；因此，优选应保存以防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。
[0208]
本公开的药物组合物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、撒布剂等。此外，组合物可以是适用于经皮装置的形式。这些制剂可以使用由本公开的式i、ii或iii表示的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。例如，通过将亲水材料和水与约5wt％至约10wt％的化合物混合来制备乳膏或软膏以制备具有所需稠度的乳膏或软膏。
[0209]
本公开的药物组合物可以是适合直肠施用的形式并且载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
[0210]
除上述载体成分外，上述药物制剂可酌情包括一种或多种附加载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有式i、ii或iii描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
[0211]
通常，每天约0.01mg/kg体重至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述疾病，或者可选地，每名患者每天约0.5mg至约7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和疾病、中枢神经系统(cns)的疾病和疾病，可以通过每公斤体重每天施用约0.01至50mg的化合物来有效治疗，或者每名患者每天约0.5mg至约3.5g。
[0212]
然而，应理解任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及正在接受治疗的特定疾病的严重程度。
[0213]
这些和其他方面将从本公开的以下书面描述中变得显而易见。
实施例
[0214]
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。实施例中使用了以下缩写：
[0215]
nbsn-溴代丁二酰亚胺ea乙酸乙酯acn乙腈thf四氢呋喃dcm二氯甲烷pdcl2(dppf)2[1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)cdin，n-羰二咪唑etoh乙醇h小时aq含水的sat饱和
tlc薄层色谱法pre-tlc制备薄层色谱法prep-hplc制备高效液相色谱法
[0216]
表1中所示的以下实施例是使用上述程序与相应的起始材料合成的。
[0217]
表1
[0218]
[0219]
[0220]
[0221]
[0222][0223]
本公开的化合物优选配制成通过多种途径施用的药物组合物。最优选地，该组合物用于口服施用。该药物组合物及其制备方法在本领域中是众所周知的，参见例如remington：the science and practice of pharmacy(a.gennaro，et al，eds.，19th ed.，mackpublishing co.，1995)。式i、ii或iii的化合物通常在很宽的剂量范围内有效。
[0224]
例如，每天的剂量通常为约0.2mg至约100mg的每日总剂量，优选0.2mg至50mg的每日总剂量，更优选0.2mg至20mg的每日总剂量。在一些情况下，剂量水平低于上述范围下限可能是合适的，而在其他情况下，仍可使用更大的剂量。上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。应当理解，实际施用的化合物的量将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的疾病、选择的施用途径、实际施用的一种或多种化合物、个体患者的年龄、体重、反应以及患者症状的严重程度。