可用作STING激动剂的新型化合物及其用途的制作方法

技术特征：
1.一种式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药：其中，每个w独立地为cr1或n；每个r1独立地选自h、卤素、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、cn或c
1-c6烷基；其中c
1-c6烷基任选地被选自卤素、or6、n(r6)2、coor6或c(o)n(r6)2中的一个或多个取代基所取代；r2和r3独立地选自o-(c
0-c4亚烷基或卤代亚烷基)、c
1-c5亚烷基或卤代亚烷基、n(r6)-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)、-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-t
b
、-t
a-o-t
b
、-t
a-peg
n-o-t
b
、-t
a-s-s-t
b
、-t
a-s-s-s-t
b
、-t
a-n(r
s
)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
3-c
12
环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(c
3-c
12
环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(3至12元杂环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(3至12元杂环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、和-c(＝o)ors中的一个或多个取代基所取代；peg
n
是(-och2ch
2-)
n
，n＝1-8；t
a
和t
b
各自独立地为不存在、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-n(r
s
)-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-o-、或者-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；并且每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基；每个r4独立地选自h、卤素、cn、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、so2r6、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、被or6取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6卤代烯基、被or6取代的c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
2-c6卤代炔基、被or6取代的c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、和包含选自o、s和n(r6)中1至2个环成员的3至6元杂环；每个r6独立地选自-h、氘、卤素、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、羧基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、-c
6-10
芳基、-c
5-10
杂芳基、c
3-10
杂环或c
3-10
碳环，且每个杂芳基或杂环包含选自n、o和s中的至少一个杂原子；且每个杂芳基或杂环独立地任选地被氘、卤素、-nh2、-cn、-oh、-no2、羰基、＝o、羧基、c
1-6
烷氧基、或c
1-6
烷基所取代；每个x1独立地选自c＝o、-ch
2-、-chf-或-cf
2-；
每个x2独立地选自(c(r8)2)
(1-3)
、-nh(c(r8)2)
(1-3)
、-n(c
1-6
烷基)(c(r8)2)
(1-3)
或-n(卤代c
1-6
烷基)(c(r8)2)
(1-3)
；其中每个r8独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、cn、or6、n(r6)2、c
1-c6卤代烷基、c
3-c6环烷基、被or6取代的c
1-c6烷基、或被n(r6)2取代的c
1-c6烷基；任选地，不同碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环；并且任选地，单个碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元螺环；每个x3独立地选自co、coo、so、so2、c(s)、c(o)s、c(s)o、co-ch(r6)、ch(r6)、c(o)n(r9)或且每个r9独立地选自h、coor6、so2r6、(ch2)
1-3-c(＝o)or6、or6、sr6、nh2、nh(c
1-c6烷基)、n(c
1-c6烷基)2、o(c
1-c6烷基)、o(c
6-c
10
芳基)、o(c
1-c6烷基)-or6、s(c
1-c6烷基)、s(c
6-c
10
芳基)、s(＝o)2r6、s(＝o)2or6、p(＝o)(r6)2、c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c8环烷基、c
6-c
10
芳基、3-8元杂环烷基、或3-10元杂芳基。2.根据权利要求1所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：独立地选自独立地选自且独立地选自优选地，独立地选自
3.根据权利要求1或2所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个r1独立地选自h、卤素、or6、n(r6)2、cn或c
1-c6烷基；其中c
1-c6烷基任选地被选自卤素、or6、n(r6)2、coor6和c(o)n(r6)2中的一个或多个取代基所取代；优选地，每个r1独立地选自h、卤素、c
1-c3烷基、cn和c
1-c3卤代烷基；更优选地，每个r1独立地选自h、f、cl、br、cn和甲基。4.根据权利要求1-3中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-t
b
、-t
a-o-t
b
、-t
a-peg
n-o-t
b
、-t
a-s-s-t
b
、-t
a-s-s-s-t
b
、-t
a-n(r
s
)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
3-c
12
环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(c
3-c
12
环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(3至12元杂环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(3至12元杂环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2和-c(＝o)ors中的一个或多个取代基所取代；优选地，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-t
b
、-t
a-o-t
b
、-t
a-peg
n-o-t
b
、-t
a-s-s-t
b
、-t
a-s-s-s-t
b
、-t
a-n(r
s
)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
3-c
12
环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(c
3-c
12
环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(3至12元杂环烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝o)-(c
1-c6烷基)-(3至12元杂环烷基)-(c
1-c6烷基)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、和-c(＝o)ors中的一个或多个取代基所取代；其中在-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-或-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-中，c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基通过c
3-c
12
环烷
基或3至12元杂环烷基的两个不同的原子分别连接至t
a
和t
b
；peg
n
是(-och2ch
2-)
n
，n＝1-8；t
a
和t
b
各自独立地为不存在、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-n(r
s
)-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-o-、或者-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；且每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基；更优选地，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-t
b
、-t
a-o-t
b
、-t
a-peg
n-o-t
b
、-t
a-s-s-t
b
、-t
a-s-s-s-t
b
、-t
a-n(r
s
)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、或-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors中的一个或更多个取代基所取代；甚至更优选地，r2和r3独立地选自-t
a-c
1-c6烷基-t
b-、-t
a-n(rs)-t
b
、-t
a-o-t
b
、-t
a-peg
n-o-t
b
、-t
a-s-s-t
b
、-t
a-s-s-s-t
b
、-t
a-n(r
s
)-n(rs)-t
b-、-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c
2-c6炔基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、-t
a-c(＝o)-c(＝o)-t
b-、-t
a-c(＝s)-t
b-、-t
a-s(＝o)
2-t
b-、-t
a-s(＝o)-t
b-、-t
a-p(＝o)(-ors)-t
b-、-t
a-(c
3-c
12
环烷基)-t
b-、-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-、-t
a-(3至12元杂环烷基)-t
b-、or-t
a-(5至12元杂芳基)-t
b-，其中c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors的取代基所取代；且其中c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors的取代基所取代；且其中c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基通过c
3-c
12
环烷基或3至12元杂环烷基的两个不同的原子分别连接至t
a
和t
b
；peg
n
是(-och2ch
2-)
n
，n＝1-8；t
a
和t
b
各自独立地为不存在、-n(rs)-、-o-、c
1-c6烷基、-n(rs)-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-n(r
s
)-(c
1-c6烷基)-n(rs)-、-o-(c
1-c6烷基)-、-(c
1-c6烷基)-o-、或者-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；且每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基；仍更优选地，r2和r3独立地选自o-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)-c
2-c6烯基、c
1-c5亚烷基或卤代亚烷基、(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)-n(r6)、n(r6)-(c
1-c4亚烷基或卤代亚烷基)-c
2-c6烯基、-c
0-6
烷基-nh-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-n(c
1-6
烷基)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-peg
n-o-c
0-6
烷基、-c
0-6
烷基-s-s-c
0-6
烷基、-c
0-6
烷基-s-s-s-c
0-6
烷基、-c
0-6
烷基-c
2-c6烯基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c
2-c6炔基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝ch2)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝o)-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c(＝s)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-s(＝o)
2-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-s(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-p(＝o)(-oh)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c
3-c
12
环烷基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-c
6-c
12
芳基-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-(3至12元杂环基)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-(5至12元杂芳基)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-(5至12元杂芳基)-o-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-c(＝o)-nh-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-o-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-c
0-6
烷基-nh-c(＝o)-c
0-6
烷基-、-oc(＝o)-o-、-nh-c(＝o)-nh-、或-nh-c(＝s)-nh-；
其中c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
3-c
12
环烷基、c
6-c
12
芳基、3至12元杂环烷基、或5至12元杂芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors中的一个或更多个取代基所取代；最优选地，r2和r3独立地选自-t
a-c
2-c6烯基-t
b-、-t
a-c(＝o)-t
b-、-t
a-peg
n-o-t
b
、-t
a-s-s-t
b
、-t
a-s-s-s-t
b
、-t
a-c(＝ch2)-t
b-、或-t
a-(c
6-c
12
芳基)-t
b-，其中c
2-c6烯基或c
6-c
12
芳基任选地被选自卤素、-ors、-n(rs)2、或-c(＝o)ors中的一个或更多个取代基所取代；peg
n
是(-och2ch
2-)
n
，n＝1-8；t
a
和t
b
各自独立地为-n(rs)-、-o-、-(c
1-c6烷基)-o-、或-o-(c
1-c6烷基)-o-；其中c
1-c6烷基任选地被一个或多个卤素所取代；每个rs独立地为h或任选地被一个或多个卤素取代的c
1-c6烷基。5.根据权利要求1-4中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：r
2-r3选自：
其中：
每个r5独立地是-or7、nr7或-c(o)or7；每个r7独立地是氢或c
1-2
烷基，优选每个r7独立地是氢或甲基；且每个r
10
独立地是氢、c
1-2
烷基或卤素，优选一个r
10
是氢且另一个r
10
是甲基或氟；优选地，r
2-r3选自-(ch2)
2-8-、-o(ch2)
1-7-、-o(ch2)
1-6
o-、-och2ch(ch3)ch2o-、-och(ch3)ch2ch(ch3)o-、-nh(ch2)
1-7-、-(ch2)
1-6
nh(ch2)
1-6-、-(ch2)
1-6
n(ch3)(ch2)
1-6-、-nh(ch2)
1-6
o-、-nh-co-nh-、-n(ch3)co-nh-、、
更优选地，r
2-r3选自-(ch2)
2-、-(ch2)
3-、-(ch2)
4-、-(ch2)
5-、-o(ch2)
2-、-o(ch2)
3-、-o(ch2)
4-、-o(ch2)2o-、-o(ch2)3o-、-o(ch2)4o-、-och2ch(ch3)ch2o-、-och(ch3)ch2ch(ch3)o-、
‑
o(ch2)4o-、-o(ch2)5o-、-nh(ch2)
2-、-nh(ch2)
3-、-nh(ch2)
4-、-(ch2)2nh-、-(ch2)3nh-、-(ch2)4nh-、-ch2nhch
2-、-ch2n(ch3)ch
2-、-nh(ch2)3o-、-nh-co-nh-、和-n(ch3)conh-。6.根据权利要求1-5中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个r4独立地选自h、卤素、cn、or6、n(r6)2、coor6、c(o)n(r6)2、so2r6、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、被or6取代的c
1-c6烷基、c
2-c6烯基、c
2-c6卤代烯基、被or6取代的c
2-c6烯基、c
2-c6炔基、c
2-c6卤代炔基、被or6取代的c
2-c6炔基、c
3-c6环烷基、和包括1-2个选自o、s和n(r6)的环成员的3-6-元杂环；优选地，每个r4独立地选自h、f、cl、br、i、oh、c
1-c3烷基、c
1-c3卤代烷基、oc
1-c3烷基、c
2-c3烯基、c
2-c3炔基、和n(r6)2；更优选地，每个r4独立地选自h、br、cl、oh、ch3、ch2ch3、ch＝ch2、c≡ch、och3、ocfh2、ocf2h、ocf3和n(r6)2；甚至更优选地，每个r4独立地选自h、br、oh、ch3、ch2ch3、ch＝ch2、c≡ch、och3、nh2和nhch3。7.根据权利要求1-6中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个r6独立地选自-h、氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、羧基、c
1-c3烷基、c
1-c3烷氧基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基、6元芳基、7元芳基、8元芳基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、5元杂环、6元杂环、7元杂环、8元杂环、5元碳环、6元碳环、7元碳环或8元碳环，且每个杂芳基和杂环含有选自n、o或s的1或2个杂原子；并且它们各自独立地任选地被氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-no2、羰基、＝o、氧代、羧基、c
1-c3烷氧基或c
1-c3烷基所取代；优选地，每个r6独立地选自-h、氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-n3、-no2、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、乙烯、6-元芳基、5-元杂芳基、6-元杂芳基、5-元杂环、6-元杂环、5-元碳环，或6元碳环，且杂芳基和杂环各含有选自n、o或s的1或2个杂原子；并且它们各自独立地任选地被氘、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、-no2、羰基、＝o、氧代、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基所取代；更优选地，每个r6独立地选自h、-f、-cl、-br、-i、-nh2、-cn、-oh、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、ch2f、-chf2、-cf3和8.根据权利要求1-7中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：
每个x1独立地选自c＝o、-ch2-、-chf-和-cf
2-；优选地，每个x1选自c＝o和-ch
2-；更优选地，每个x1是c＝o。9.根据权利要求1-8中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个x2独立地选自(c(r8)2)
(1-3)
，其中每个r8独立地选自h、卤素、c
1-c6烷基、cn、or6、n(r6)2、c
1-c6卤代烷基、c
3-c6环烷基、被or6取代的c
1-c6烷基和被n(r6)2取代的c
1-c6烷基；任选地，不同碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环；任选地单个碳原子上的2个r8可以连同它们所连接的原子一起形成6至12元螺环；优选地，每个x2是ch2chr8，其中r8选自h、c
1-c3烷基、被oh取代的c
1-c3烷基、被oc
1-c3烷基取代的c
1-c3烷基和c
3-c6环烷基；更优选地，每个x2是ch2chr8，其中r8选自h、ch3、ch2oh、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch(ch3)2、ch2och3和环丙基；甚至更优选地，每个x2是chr8chr8，其中每个r8独立地选自h、c
1-c3烷基、被oh取代的c
1-c3烷基、被oc
1-c3烷基取代的c
1-c3烷基和c
3-c6环烷基和任选的不同碳原子上的2个r8连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环；还更优选地，每个x2是chr8chr8，其中每个r8独立地选自h和c
1-c3烷基，并且任选地，不同碳原子上的2个r8连同它们所连接的原子一起形成6至12元稠环；仍更优选地，每个x2是ch2c(r8)2，其中每个r8独立地选自h、c
1-c3烷基、被oh取代的c
1-c3烷基、被oc
1-c3烷基取代的c
1-c3烷基，和c
3-c6环烷基，以及任选地单个碳原子上的2个r8连同它们所连接的原子一起形成6至12元螺环；最优选地，每个x2是ch2c(r8)2，其中每个r8独立地选自h和c
1-c3烷基，并且任选地将单个碳原子上的2个r8连同原子它们连接在一起形成6至12元螺环。10.根据权利要求1-9中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个x3独立地选自co、coo、so2、c(s)、co-ch2、c(o)nh和优选地，每个x3独立地选自co或c(s)；更优选地，每个x3独立地选自so2；甚至更优选地，每个x3独立地选自11.根据权利要求1-10中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个r9独立地选自h、coor6和so2r6；优选地，每个r9独立地是h。12.根据权利要求1-11中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的
盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中：每个杂环基团和每个碳环基团包括单环、螺环、桥环、稠环以及螺环、桥环和/或稠环的各种组合。13.根据权利要求1-12中任一项所述的式i、ii或iii的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，其中所述化合物选自：
14.一种式(s2)的化合物-连接子构建体或其药学上可接受的盐或溶剂合物：d-l1ꢀꢀꢀ
(s2)其中，d是式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药；l1是连接子。15.一种式(s1)的缀合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：(d-l1)
d5-t
ꢀꢀꢀ
(s1)其中，d是式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药；l1是连接子；t是靶向部分；d5是1至20的整数。16.一种药物组合物，其包含：(1)治疗有效量的至少一种权利要求1-13中任一项所述的式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，或权利要求15所述的缀合物，和(2)至少一种药学上可接受的赋形剂。17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，或所述缀合物与所述药学上可接受的赋形剂的重量比为约0.0001至约10；和/或所述药物组合物还包含至少一种另外的活性剂，所述活性剂选自：sting激动剂化合物、抗病毒化合物、抗原、佐剂、ctla-4和pd-1通路拮抗剂及其他免疫调节剂、脂质、脂质体、
抗癌剂和化疗剂。18.至少一种权利要求1-13中任一项所述的式i、ii或iii的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药，或权利要求15所述的缀合物在制备药物中的用途。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物用于在受试者中诱导免疫反应；优选地，所述药物用于在受试者中诱导sting依赖性i型干扰素产生；更优选地，该药物用于在受试者中诱导sting依赖性细胞因子产生。20.根据权利要求18所述的用途，其中所述药物用于治疗受试者的细胞增殖障碍；优选地，所述细胞增殖障碍是癌症。

技术总结
提供了可用作I型干扰素产生的诱导剂，特别是作为STING激动剂的通式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、同位素衍生物或前药。还提供了化合物-连接子构建体、缀合物以及这些化合物的制备方法、组合物和用途。组合物和用途。组合物和用途。


技术研发人员：叶杨 李秀伟 杨贵群 闫法顺 王燕萍 龙伟
受保护的技术使用者：北京加科思新药研发有限公司
技术研发日：2022.08.08
技术公布日：2023/2/17