一种3-奎宁环酮的分离方法与流程

1.本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种3-奎宁环酮的分离方法。


背景技术：

2.盐酸帕洛诺司琼是一种5-ht3受体拮抗剂，2003年7月25日获得美国fda批准，两个月后又mgi pharma公司在美国首次上市，获批适应症为预防和治疗由癌症化疗引起的急性和延迟性恶心呕吐。(s)-奎宁环胺是制备帕洛诺斯琼的关键中间体，帕洛诺司琼化学结构式如下所示:
[0003][0004]
索利那新原研公司为安斯泰，是竞争性的毒蕈碱m3受体拮抗剂，通过阻止膀胱平滑肌上的毒蕈碱m3受体，抑制膀胱逼尿肌的过度活动。临床上主要用于治疗膀胱过度活动症，不稳定膀胱，缓解它们所致的尿失禁以及尿频，尿急的症状。也可用于缓解因前列腺炎或前列腺增生所致的，不伴有残余尿的尿频，尿急症状。(r)-3-奎宁环醇是制备索利那新的关键中间体。索利那新结构如下所示：
[0005][0006]
由3-奎宁环酮盐酸盐可制备(s)-奎宁环胺与(r)-3-奎宁环醇，因此3-奎宁环酮盐酸盐是一种市场广阔的医药中间体。
[0007][0008]
如专利(cn 101012226a)，文献(daeniker hu,grob ca.3-quinuclidone hydrochloride[j].org synth,1964,44:86-90；杨志杰，陶开跃,等.3-奎宁环酮的制备[j].中国医药工业杂质，2007，38(4).)等所报道的，3-奎宁环酮盐酸盐一般由如式2所示化合物1-乙氧羰甲基-4-乙氧羰基哌啶经迪克曼缩合，再水解脱羧，反应液加碱调ph》7，再用有机溶剂萃取，萃取后与盐酸或者氯化氢成盐再经重结晶得到3-奎宁环酮盐酸盐，反应工艺路线见下。
[0009][0010]
然而由于3-奎宁环酮水溶性很好，用有机溶剂从水中萃取出来时，需要用大量的有机溶剂多次萃取(6次以上)才能勉强萃取完全，十分不方便且浪费大量溶剂，制造成本高。
[0011]
此外，现有文献还记载了3-奎宁环酮具有较高的沸点，具体如下：文献(clemo g r,metcalfe t p.419.2-ketoquinuclidine and a new synthesis of quinuclidine[j].journal of the chemical society(resumed),1937:1989.)中记载了3-奎宁环酮在12mmhg压力下其沸点为110℃，在1mmhg压力下其沸点为60～80℃。
[0012]
文献(edna o,bergmann e d.michael reactions in the quinuclidin-3-one series[j].synthesis,1972.)中记载了3-奎宁环酮在2mmhg压力下其沸点为60～70℃。


技术实现要素：

[0013]
本发明所要解决的技术问题在于现有技术中3-奎宁环酮的分离方法中由于使用大量有机溶剂萃取，而造成溶剂浪费的问题，本发明提供了一种3-奎宁环酮的分离方法，该方法在分离3-奎宁环酮时采用蒸馏的方式，革除了需要耗费大量有机溶剂和人工的萃取步骤以及重结晶步骤，从而达到成本更低和更环保的效果，且蒸馏时的温度仅需较水的沸点高5～30℃的温度即可进行，更节能环保且避免了由于高温可能带来的副反应。
[0014]
本发明通过以下技术方案解决上述问题。
[0015]
本发明提供了一种3-奎宁环酮的分离方法，其包括如下步骤：在7.5～14的ph和0.0001mpa～0.3mpa的压力下，在外温比所述的压力对应的水的沸点高5～30℃的温度下，将包含水和3-奎宁环酮的液体进行蒸馏，得包含3-奎宁环酮的溶液即可。
[0016]
在所述的分离方法中，所述的压力优选0.011mpa～0.101mpa。
[0017]
在所述的分离方法中，所述的外温优选为比所述的压力对应的水的沸点高10～30℃，更优选10～20℃。
[0018]
在所述的分离方法中，所述的外温的温度优选通过油浴控制。
[0019]
在所述的分离方法中，所述的包含水和3-奎宁环酮的液体可少量包含与水共沸的物质(除3-奎宁环酮外，例如甲苯、乙醇、丙醇等)，以不影响上述的蒸馏即可，优选不包含与水共沸的物质；优选如式i所示的化合物进行脱羧反应后得到的包含水和3-奎宁环酮的液体；
[0020]
如式i所述的化合物为r2为c
1-c4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选乙基；
[0021]
所述的脱羧反应的条件和步骤可为本领域常规的脱羧反应的条件和步骤。
[0022]
在某一实施方案中，所述的外温为110℃，所述的压力为0.101mpa。
[0023]
在某一实施方案中，所述的外温为80℃，所述的压力为0.011mpa。
[0024]
在某一实施方案中，所述的ph优选8～12，更优选8.5～11。
[0025]
在某一实施方案中，所述的ph可使用有机碱或无机碱调节，优选使用无机碱进行调节，以能将溶液的ph调节至所述的ph值的碱即可，所述的无机碱泛指溶于水后呈碱性的物质，所述的碱优选碳酸盐，更优选碳酸钾或碳酸钠。
[0026]
本技术中的蒸馏泛指在特定温度下使沸点不同的物质分离的本领域常规的方法，包含分馏或蒸发等。
[0027]
所述的分离方法还可进一步包含如下步骤：在水中，在酸存在下，将如式i所示的化合物进行如下所述的脱羧反应得包含水和3-奎宁环酮的液体即可；
[0028][0029]
r2为c
1-c4烷基。
[0030]
在所述的脱羧反应中，r2可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选乙基。
[0031]
在所述的脱羧反应中，所述的酸可为本领域该类脱羧反应常规使用的酸，例如盐酸、硫酸或硝酸。
[0032]
在所述的脱羧反应中，所述的酸在所述的水中的浓度可为本领域该类脱羧反应常规的浓度，优选8～14mol/l，更优选10mol/l～12mol/l。
[0033]
在所述的脱羧反应中，所述的如式i所示的化合物在所述的水中的浓度可为本领域该类脱羧反应常规的浓度，优选0.2mol/l～3mol/l，更优选0.5mol/l～1mol/l。
[0034]
在所述的脱羧反应中，反应温度可为本领域该类脱羧反应常规的温度，优选80～130℃，更优选104～115℃。
[0035]
在所述的脱羧反应中，所述的脱羧反应以如式i所示的化合物消失或不再反应为反应终点，所述的反应时间优选10～30小时，优选17～24小时。
[0036]
所述的脱羧反应结束后还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：所述的脱羧反应结束后，加活性炭脱色，过滤得包含水和3-奎宁环酮的液体。
[0037]
所述的分离方法还可进一步包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱存在下，如式ii所示的化合物进行如下所示的缩合反应，得如式i所示的化合物即可；
[0038][0039]
r1和r2分别独立地为c1～c4烷基。
[0040]
在所述的缩合反应中，所述的有机溶剂可为本领域该类缩合反应常规使用的有机溶剂，优选芳烃类溶剂，更优选甲苯。
[0041]
在所述的缩合反应中，所述的碱可为本领域该类缩合反应常规使用的碱，优选r3om，r3为c
1-c4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，优选叔丁基)，m为碱金属(例如钠或钾)，r3om优选叔丁醇钾。
[0042]
在所述的缩合反应中，所述的缩合反应可在本领域常规的保护气体存在下进行，所述的保护气体优选氮气。
[0043]
在所述的缩合反应中，r1可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如乙基。
[0044]
在所述的缩合反应中，r2可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，例如乙基。
[0045]
在所述的缩合反应中，所述的如式ii所示的化合物优选相应的，如式i所示的化合物为
[0046]
在所述的缩合反应中，所述的碱与所述的如式ii所示的化合物的摩尔比可为2:1～4:1，优选3:1。
[0047]
在所述的缩合反应中，所述的碱在所述的溶剂中的浓度可为本领域该类缩合反应常规的浓度，优选0.1mol/l～5mol/l，更优选0.5mol/l～1.5mol/l(例如0.9mol/l)。
[0048]
在所述的缩合反应中，所述的如式ii所示的化合物在所述的有机溶剂中的浓度可为本领域该类缩合反应常规的浓度，优选0.1mol/l～2mol/l，更优选0.2mol/l～0.5mol/l(例如0.3mol/l)。
[0049]
在所述的缩合反应中，反应温度可为本领域该类缩合反应常规的反应温度，优选100～140℃，更优选110～120℃。
[0050]
在所述的缩合反应中，所述的缩合反应以如式ii所示的化合物消失或不再反应为反应终点，反应时间优选2～15小时，优选5～7小时(例如3～4小时)。
[0051]
在所述的缩合反应中，所述的如式ii所示的化合物优选以滴加方式加入所述的有
机溶剂和所述的碱的溶液中，滴加的时间优选1～4小时，更优选2～3小时。
[0052]
所述的缩合反应结束后，还可包含后处理，所述的后处理优选包含如下步骤：当所述的有机溶剂与水分层时，使用酸的水溶液萃取有机溶剂得水相，所得的水相直接进行如上所述的脱羧反应；当缩合反应中加入的碱为r3om时，优选包含除去r3oh再进行上述的脱羧反应，除去r3oh的方式可为在100℃～120℃(例如115℃)敞口加热1～3小时(例如2小时)。所述的酸优选盐酸，更优选浓度为12mol/l的盐酸。
[0053]
本发明还提供了一种3-奎宁环酮的盐的纯化方法，其包括如下步骤：将上述的包含3-奎宁环酮的溶液加酸调节ph至1～3后浓缩得3-奎宁环酮的盐即可。
[0054]
在所述的纯化方法中，所述的酸可为本领域常规的酸，优选盐酸，相应地，所述的3-奎宁环酮的盐为3-奎宁环酮的盐酸盐。
[0055]
此外，不同压力下水的沸点可参照沈维道.工程热力学(第四版).人民教育出版社，2007.第251-253页的附表1和附表2以及下述表1：
[0056]
表1
[0057]
温度℃压强pambar温度℃压强pambar温度℃压强pambar温度℃压强pambar-4012.80.1282705.37.053355623.556.2356828557.7285.577-3816.10.1613758.67.586365940.859.4086929824.2298.242-3620.10.2014813.38.133375275.552.7557031157.4311.574-3424.90.2495871.98.719386619.566.1957132517.3325.173-3230.90.3096934.69.346396991.469.9147236943.9369.439-3038.40.38471001.310.013407375.473.7547335423.8354.238-2847.10.47181073.210.73241777877.787436957369.57-2657.20.57291147.911.479428199.381.9937538543.5385.435-2470.10.701101227.912.279438639.386.3937640183.4401.834-2285.80.858111311.913.119449100.691.0067741876.6418.766-2194.40.944121402.614.026459583.295.8327843636.4436.364-20102.91.029131497.214.9724610085.8100.8587945462.9454.629-19113.31.133141598.515.9854710612.5106.1258047342.8473.428-18124.61.246151705.217.0524811160.4111.6048149289.3492.893-17136.91.369161817.218.1724911735117.358251315.8513.158-16150.41.504171937.219.3725012333.7123.3378353408.9534.089-151651.65182063.820.6385112958.9129.5898455568.8555.688-14180.91.809192197.221.9725213612.2136.1228557808.6578.086-13198.11.981202328.523.2855314292.2142.9228660115.1601.151-12216.92.169212486.524.8655414998.8149.9888762488.2624.882-11237.32.373222643.826.4385515732157.328864941.3649.413-10259.42.594232809.128.0915616505.3165.0538967474.5674.745-9283.32.833242983.829.8385717305.2173.0529070110.9701.109-8309.43.094253167.731.6775818145.2181.4529172807.4728.074-7377.63.77626336133.615919011.8190.1189275593.8755.938-6368.13.68127356535.656019918.4199.1849378473.5784.735-54014.01283779.737.7976120851.6208.5169481446.7814.467-4436.84.36829400540.056221838.2218.3829584513.1845.131-3475.44.754304242.342.4236322851.5228.5159687672.8876.728-2517.25.172314492.944.9296423904.7239.0479790939.2909.392-1562.15.621324754.347.5436524998249.989894298.9942.98906106.1335030.350.3036626144.5261.4459997752977.521657.36.573345319.653.1966727331.1273.3111001013251013.25
[0058]
。
[0059]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0060]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0061]
本发明的积极进步效果在于：本技术在分离3-奎宁环酮时采用蒸馏的方式，从而减少了有机溶剂的浪费，从而达到成本更低和更环保的效果，且蒸馏时的温度仅需较水的沸点高5～30℃的温度即可进行，更节能环保且避免了由于高温可能带来的副反应。
具体实施方式
[0062]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0063]
实施例1 3-奎宁环酮盐酸盐(化合物1)的合成
[0064]
于装有温度计、机械搅拌装置、回流管的2l四口瓶中加入1000ml甲苯，用氮气置换反应瓶中的空气，在氮气保护下，加入128g(1.141mol)叔丁醇钾，120度加热。内温＞100℃时滴加91.7g(0.376mol)1-乙氧羰甲基-4-乙氧羰基哌啶(如式2所示化合物，)的230ml甲苯溶液，约2-3h滴毕。滴完后，升温至内温＝110℃，回流反应3-4h)。反应完后，冰浴至内温＝0-5℃，滴加250ml 12m盐酸，加入100ml水，搅拌10min，分去水层，甲苯层再用150ml 12m盐酸
×
2萃取，合并酸水层。水层115度敞口加热，2h后安装回流管，125度加热至内温等于104℃，回流17h后加入5g活性炭脱色40min，趁热过滤。滤液用饱和碳酸钾溶液调ph＝8.5。将反应液在110℃加热下常压蒸馏至干(油浴加热温度为110℃，内温恒定在98℃左右)，所得馏分用盐酸调ph＝1，然后将溶剂蒸干以后得到白色固体即3-奎宁环酮盐酸盐46.7g。mp》300℃。esi:m/z，126.1[m h]

。1h-nmr(600mhz,dmso)δ3.97(brs,2h),3.42-3.37(m,2h),3.34-3.29(m,2h),2.62(p,j＝3.1hz,1h),2.21-2.12(m,2h),2.03-1.99(m,2h).
13
c-nmr(151mhz,dmso)δ206.19,59.42,46.23,38.08,21.18.纯度：100％(hplc-elsd检测)。
[0065]
实施例2 3-奎宁环酮盐酸盐(化合物1)的合成
[0066]
于装有温度计、机械搅拌装置、回流管的2l四口瓶中加入1000ml甲苯，用氮气置换反应瓶中的空气，在氮气保护下，加入127g(1.132mol)叔丁醇钾，120度加热。内温＞100℃
时滴加90.7g(0.373mol)1-乙氧羰甲基-4-乙氧羰基哌啶(如式2所示化合物，)的230ml甲苯溶液，约2-3h滴毕。滴完后，升温至内温＝110℃，回流反应3-4h)。反应完后，冰浴至内温＝0-5℃，滴加250ml12m盐酸，加入100ml水，搅拌10min，分去水层，甲苯层再用150ml 12m盐酸
×
2萃取，合并酸水层。水层115度敞口加热2h后安装回流管，125度加入至内温等于104℃，回流17h后加入5g活性炭脱色40min，趁热过滤。滤液用饱和碳酸钾溶液调ph＝8.5。将反应液在80℃加热下，压强为84mm汞柱时减压蒸馏至干，所得馏分用盐酸调ph＝1，然后将溶剂蒸干以后得到白色固体即3-奎宁环酮盐酸盐45.7g。mp》300℃。esi:m/z，126.1[m h]

。1h-nmr(600mhz,dmso)δ3.97(brs,2h),3.42-3.37(m,2h),3.34-3.29(m,2h),2.62(p,j＝3.1hz,1h),2.21-2.12(m,2h),2.03-1.99(m,2h).
13
c-nmr(151mhz,dmso)δ206.19,59.42,46.23,38.08,21.18.纯度：100％(hplc-elsd检测)。