抗TIGIT抗体的制作方法

技术特征：
1.一种与人tigit特异性结合的抗tigit抗体或其抗原结合片段，包括(a)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:36具有至少80％序列同一性的重链(hc)互补决定区(cdr)1，与seq id no:37具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:38具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:39具有至少80％序列同一性的轻链(lc)cdr1、与seq id no:40具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seq id no:41具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(b)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:42具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:43具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:44具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:45具有至少80％序列同一性的lc-cdr1、与seq id no:46具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seqid no:47具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(c)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:48具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:49具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:50具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:51具有至少80％序列同一性的lc-cdr1、与seq id no:52具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seq id no:53具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(d)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:54具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:55具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:56具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:57具有至少80％序列同一性的lc-cdr1、与seq id no:58具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seq id no:59具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(e)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:60具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:61具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:62具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:63具有至少80％序列同一性的lc-cdr1、与seq id no:64具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seq id no:65具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(f)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:60具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:66具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:67具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:63具有至少80％序列同一性的lc-cdr1、与seq id no:68具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seq id no:65具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(g)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:69具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:55具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:70具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:71具有至少80％序列同一性的lc-cdr1、与seq id no:68具有至少80％序列同一性的lc-cdr2和与seq id no:65具有至少80％序列同一性的lc-cdr3；(h)重链可变区，所述重链可变区包括与seq id no:72具有至少80％序列同一性的hc-cdr1，与seq id no:73具有至少80％序列同一性的hc-cdr2，以及与seq id no:67具有至少80％序列同一性的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括与seq id no:63具有至少
cdr1、具有包含seq id no:55的氨基酸序列的hc-cdr2和具有包含seq id no:70的氨基酸序列的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括具有包含seq id no:71的氨基酸序列的lc-cdr1、具有包含seq id no:68的氨基酸序列的lc-cdr2和具有包含seq id no:65的氨基酸序列的lc-cdr3；(h)重链可变区，所述重链可变区包括具有包含seq id no:72的氨基酸序列的hc-cdr1、具有包含seq id no:73的氨基酸序列的hc-cdr2和具有包含seq id no:67的氨基酸序列的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括具有包含seq id no:63的氨基酸序列的lc-cdr1、具有包含seq id no:68的氨基酸序列的lc-cdr2和具有包含seq id no:65的氨基酸序列的lc-cdr3；或者(i)重链可变区，所述重链可变区包括具有包含seq id no:74的氨基酸序列的hc-cdr1、具有包含seq id no:75的氨基酸序列的hc-cdr2和具有包含seq id no:67的氨基酸序列的hc-cdr3；和轻链可变区，所述轻链可变区包括具有包含seq id no:63的氨基酸序列的lc-cdr1、具有包含seq id no:68的氨基酸序列的lc-cdr2和具有包含seq id no:65的氨基酸序列的lc-cdr3。3.根据权利要求1或2所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，包括(a)与seq id no:1具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:2具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(b)与seq id no:3具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:4具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(c)与seq id no:5具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:6具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(d)与seq id no:7具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:8具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(e)与seq id no:9具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:10具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(f)与seq id no:11具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:12具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(g)与seq id no:13具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:14具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(h)与seq id no:15具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:16具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(i)与seq id no:17具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:12具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(j)与seq id no:76具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:77具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(k)与seq id no:78具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:77具有至少80％序列同一性的轻链可变区；(l)与seq id no:76具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:79具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或者
(m)与seq id no:78具有至少80％序列同一性的重链可变区和与seq id no:79具有至少80％序列同一性的轻链可变区。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗tigit抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗tigit抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体、人源化抗体或贴面化抗体。6.根据权利要求5所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述嵌合抗体包括人igg1/κfab恒定结构域。7.根据权利要求1至3中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗tigit抗体或其抗原结合片段是人抗体。8.根据前述权利要求中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗tigit抗体或其抗原结合片段抑制tigit与cd155的结合，任选地其中所述抗tigit抗体或其抗原结合片段以约0.1nm至约10nm、约0.1nm至约5nm、约0.2nm至约2nm、约0.2nm至约0.8nm、约0.4nm至约0.8nm或约0.6nm至约0.8nm的ic
50
抑制所述结合，如实施例1中所测量的。9.根据权利要求1至5或7至8中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体还包括选自变体人igg1、变体人igg2、变体人igg3或变体人igg4的变体重链恒定区，以及任选地人轻链恒定区。10.根据权利要求9所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述变体重链恒定区相对于野生型重链恒定区具有增强或降低的效应子功能。11.根据权利要求10所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述变体人igg重链恒定区包含seq id no:97、seq id no:99或seq id no:101。12.根据权利要求1至5或7至8中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体还包括野生型人igg重链恒定区，以及任选地人轻链恒定区。13.根据权利要求12所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述野生型人igg重链恒定区包含seq id no:94。14.根据权利要求12或13所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，包括人轻链κ恒定区，任选地其中所述人轻链恒定区包含seq id no:95。15.根据权利要求1至5或7至8所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体具有重链和轻链，其中(a)所述重链具有包含seq id no:92的氨基酸序列，并且所述轻链具有包含seq id no:93的氨基酸序列；或者(b)所述重链具有包含seq id no:96的氨基酸序列，并且所述轻链具有包含seq id no:93的氨基酸序列；或者(c)所述重链具有包含seq id no:98的氨基酸序列，并且所述轻链具有包含seq id no:93的氨基酸序列；或者(d)所述重链具有包含seq id no:100的氨基酸序列，并且所述轻链具有包含seq id no:93的氨基酸序列。16.根据前述权利要求中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其结合片段
(a)具有通过表面等离子体共振测量的约0.01
×
10-11
m至约100
×
10-11
m、约0.1
×
10-11
m至约100
×
10-11
m、约0.1
×
10-11
m至约10
×
10-11
m、约1
×
10-11
m至约100
×
10-11
m或约1
×
10-11
m至约10
×
10-11
m的平衡结合常数(kd)；(b)阻断可溶性人cd155配体与细胞表面人tigit的结合，其中半最大抑制浓度(ic50)为约0.2nm至约2nm、约0.2nm至约0.8nm、约0.6nm至约0.8nm或约0.6nm至约0.8nm，如实施例1中所测量的；(c)与包含tigit的至少以下残基的表位结合：(i)seq id no:80的d72以及seq id no:80的t55、q56、n58、e60、s80和k82中的至少一者，(ii)seq id no:80的e60和d72以及任选地seq id no:80的t55、q56、n58、s80和k82中的至少一者，(iii)seq id no:80的d72和k82以及任选地seq id no:80的t55、q56、n58、e60和s80中的至少一者，(iv)seq id no:80的e60、d72和k82以及任选地seq id no:80的t55、q56、n58和s80中的至少一者，或者(v)seq id no:80的t55、q56、n58、e60、d72、s80和k82；或者(d)(a)、(b)和(c)的任何组合。17.根据权利要求16所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1至17中任一项所述的抗体或其抗原结合片段竞争结合到tigit。18.根据权利要求16或17所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中过量的所述抗体或其抗原结合片段与参考抗体以至少约55％、60％、65％、70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％竞争结合到tigit，如在竞争性结合测定中所测量的，其中所述参考抗体包括具有包含seq id no:92的氨基酸序列的重链和具有包含seq id no:93的氨基酸序列的轻链。19.一种与人tigit特异性结合的抗tigit抗体或其抗原结合片段，包括具有包含seq id no:92的氨基酸序列的重链和具有包含seq id no:93的氨基酸序列的轻链。20.一种抑制tigit与cd155结合的方法，所述方法包括使tigit与根据前述权利要求中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段接触。21.一种治疗癌症或实现癌症预防的方法，所述方法包括向患有癌症或处于癌症风险的受试者施用有效方案或治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的任一种抗tigit抗体或其抗原结合片段。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤、实体瘤、默克尔细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌、b细胞淋巴瘤、子宫癌、宫颈癌、睾丸癌、胃肠道癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮肤癌、胆囊癌、心脏癌、肺癌、唾液腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、神经节癌、中枢神经系统(cns)癌和外周神经系统(pns)癌，以及造血系统的癌症、免疫系统的癌症。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中向所述受试者施用由所述抗体或其抗原结合片段活化的肿瘤浸润t细胞。24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用诱导针对所述
癌症的免疫应答的疫苗，所述免疫应答通过所述抗体或其抗原结合片段增强。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疫苗包含在癌细胞表面上表达的抗原或其片段。26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中向所述受试者施用自然杀伤细胞，所述自然杀伤细胞对所述癌症的细胞毒性通过所述抗体或其抗原结合片段增强。27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中还向所述受试者施用针对在癌症细胞表面上表达的抗原的第二抗体，由此所述第二抗体对所述癌症的效应子介导的细胞毒性通过所述抗体或其抗原结合片段增强。28.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中还向所述受试者施用针对在免疫细胞表面上表达的抗原的第二抗体。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述免疫细胞是t细胞或自然杀伤细胞。30.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述抗原是ctla-4、pd-1或pd-l1。31.根据权利要求21至30中任一项所述的方法，其中还向所述受试者施用选自由以下项组成的组的一种或多种疗法：化学疗法、放射疗法、基于细胞的疗法和外科手术。32.根据权利要求21至31中任一项所述的方法，其中还向所述受试者施用一种或多种免疫检查点受体或配体的抑制剂。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述一种或多种免疫检查点受体或配体选自由以下项组成的组：ctla-4、pd-1、pd-l1、tim-3、lag-3、pvrig、btla、vista、cd96、a
2a
r、a
2b
r、a
2a
/a
2b
r、精氨酸酶、cd39、cd73、ido和tdo。34.根据权利要求32所述的方法，其中所述抑制剂选自由以下项组成的组：伊匹单抗、曲美木单抗、纳武单抗、帕博利珠单抗、派姆单抗、西米普利单抗、替雷利珠单抗、赛帕利单抗、度伐利尤单抗和阿替利珠单抗。35.一种药物组合物，包含根据权利要求1至19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、以及药学上可接受的载体。36.一种与人tigit的表位结合的抗tigit抗体或其抗原结合片段，包含seq id no 80的以下氨基酸残基中的至少一者：t55、q56、n58、e60、d72、s80和k82。37.根据权利要求36所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与包含tigit的至少以下残基的表位结合：(i)seq id no:80的d72以及seq id no:80的t55、q56、n58、e60、s80和k82中的至少一者；(ii)seq id no:80的e60和d72以及任选地seq id no:80的t55、q56、n58、s80和k82中的至少一者；(iii)seq id no:80的d72和k82以及任选地seq id no:80的t55、q56、n58、e60和s80中的至少一者；(iv)seq id no:80的e60、d72和k82以及任选地seq id no:80的t55、q56、n58和s80中的至少一者；或者(v)seq id no:80的t55、q56、n58、e60、d72、s80和k82。38.根据权利要求36或37所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1至19中任一项所述的抗体或其抗原结合片段竞争结合到
tigit。39.根据权利要求36或37所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中过量的所述抗体或其抗原结合片段与参考抗体以至少约55％、60％、65％、70％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％竞争结合到tigit，如在竞争性结合测定中所测量的，其中所述参考抗体包括具有包含seq id no:92的氨基酸序列的重链和具有包含seq id no:93的氨基酸序列的轻链。40.根据权利要求1至19中任一项所述的抗tigit抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与人tigit的表位结合，所述表位包含seq id no 80的以下氨基酸残基中的至少一者：t55、q56、n58、e60、d72、s80和k82。

技术总结
本公开提供了与TIGIT特异性结合的抗体。这些抗体具有通过抑制TIGIT与CD155的结合而显著活化T细胞和自然杀伤细胞的能力。这些抗体可用于治疗癌症和感染性疾病以及其他应用。体可用于治疗癌症和感染性疾病以及其他应用。体可用于治疗癌症和感染性疾病以及其他应用。


技术研发人员：K.S.高西尔 N.P.C.沃克 X.赵 J.利平克特
受保护的技术使用者：艾库斯生物科学有限公司
技术研发日：2021.06.01
技术公布日：2023/2/3