一种3-砜基烯糖类化合物的合成方法

1.本发明提供一种3-砜基烯糖类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.糖类的研究对化学与生命科学发展均具有重要意义，而目前对于糖上位点定向选择性修饰仍然难以完成，开发高效立体选择性的糖修饰方法是糖化学的重要组成部分。取代糖类化合物可以根据目标产物的结构需要进行不同的修饰，例如，利用端基碳上连接磺酰基的砜糖苷与金属试剂反应从而合成具有抗菌，抗癌等活性的碳苷类化合物。近些年，糖环上三号位的定向修饰成为研究疫苗和发现新型糖供体的热门方向，利用砜基基团作为离去基团，可以定向得到高立体选择性的官能团化的糖。但是糖类自身结构复杂，具有多个活泼羟基以及手性中心，立体选择性地合成带有易离去基团的糖类化合物目前仍然具有较大的挑战。
3.开发新型的糖供体以达到高立体选择性是取代糖研究的主要策略之一。目前合成砜基糖的方法主要分为两类，一类是利用硫代糖作为原料，经由m-cpba等氧化剂氧化得到砜基糖类化合物，这类合成砜基糖的方法常常有氧化剂毒性大，后处理复杂等缺点。一类是利用烯糖作为供体，亚磺酸或磺酸作为砜源，在催化剂的催化下，合成砜基糖类化合物，这类合成砜基糖的报道较少，且面临立体选择性差，产率低下等问题。
4.砜基烯糖的合成中，在发生氧化加成后，具有多个亲核位点，得到的产物1-砜，3-砜烯糖的区域选择性难以控制，同时，亲核反应发生时也面临同位点的立体选择性差的问题。除此之外，合成砜基糖过程中，常常使用具有强环境污染性的强氧化剂，带有强烈毒性和臭味的硫醇硫酚作为硫源。关键技术问题是3-砜烯糖的绿色的硫源、区域与立体选择性难以控制的问题。


技术实现要素：

5.针对上述技术问题，本发明提供一种3-砜基烯糖类化合物的合成方法，包括如下步骤：在催化剂、配体和糖受体亚磺酸钠中加入有机溶剂及碳酸酯半乳烯糖，140℃加热搅拌，tlc 监测反应进程，当碳酸酯半乳烯糖原料完全消失后，终止反应，即可得到3-砜基烯糖，所述的反应式如下：
[0006][0007]
所述的糖受体亚磺酸钠的结构式为rso2na，其中r的结构式包括芳香环、烷基、五元或六元杂环及其衍生物中的任意一种。
[0008]
所述的五元或六元杂环包括嘧啶基、苯并噁唑、或咪唑基中的任意一种。
[0009]
所述的pg包括氢、硅烷基、c1-c18烷基、苄基、苯基、三苯甲基、吡啶基、苯甲酰基、
吡啶酰基、喹啉甲酰基中的任意一种。
[0010]
所述的催化剂包括乙酸钴、硫酸钴、碘化钴、草酸钴、溴化钴、乙酰丙酮钴(ⅲ)、乙酰丙酮钴(ⅱ)、氯化钴、三氟甲酸钴、四氟化硼钴中的任意一种。
[0011]
所述的配体包括dppb、dppm、dppf、xantphos、dpephos、p(cy)3、pph3、pme3、 jackiephos、johnphos、sphos、xphos、tbuxphos、evanphos、ruphos、binap中的任意一种。
[0012]
所述的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任意一种。
[0013]
所述的催化剂、配体、烯糖、亚磺酸钠的摩尔比为0.1:0.15:1:1.1。
[0014]
所述的配体均为膦配体，配体在反应过程中用以与金属配位，活化金属，同时，改变配体的结构可以改变金属-配体-糖复合物的结构，以此达到调控产物的立体选择性，使反应定向生成理想产物的目的。本专利中，经过条件筛选后，所使用的催化剂co(bf4)2能定向调控只生成3-砜基糖，而与其配位的大位阻配体xantphos能保证3s构型产物的高产率和s构型的高立体选择性。采用苯亚酸钠作为绿色硫源预料之外解决了3-砜基烯糖合成的常规硫源的毒性和臭味问题，具有绿色、高区域选择性与立体选择性的合成优势。
附图说明
[0015]
图1为实施例1制备得到的(3s)-3-对甲苯砜基半乳烯糖的1h nmr谱图。
[0016]
图2为实施例1制备得到的(3s)-3-对甲苯砜基半乳烯糖的
13
c nmr谱图。
具体实施方式
[0017]
实验试剂
[0018]
氟硼化钴(北京百灵威科技有限公司)、石油醚(沸程60-90℃，天津市恒兴化学试剂制造有限公司)、乙酸乙酯(分析纯，天津市科密欧化学试剂有限司)、无水硫酸钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、氘代氯仿(氘原子含量99.8％，tms含量0.03％v/v，10*0.5 ml/盒，瑞士armar公司)；核磁管(5mm 100/pk 2 st500-8，美国norell公司)。
[0019]
实验仪器
[0020]
zxz-4型旋片式真空泵(临海市谭氏真空设备有限公司)、dzf-6020型真空干燥箱(上海新苗医疗器械制造有限公司)、shb-iiia循环水式多用途真空泵(上海豫康科教仪器设备有限公司)、cl-4型平板磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司)、eyela sb-1100旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)、fa2104b分析天平(上海越平科技仪器有限公司)、xrc-1 型微熔点测定仪(四川大学科仪厂)、df-101s集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)、gzx-9240mbe数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、zf-6型三用紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、ultrashied 400mhz plus核磁共振仪(瑞士bruker 公司)、api 4000 lc-ms/ms质谱仪(德国布鲁克道尔顿公司)。
[0021]
实施例1
[0022]
以半乳烯糖碳酸酯为例，采取不同催化剂、配体及溶剂的优化实验方案，具体如下：
[0023]
[0024][0025]
注:所有试验采用0.1mmol半乳烯糖碳酸酯与0.2mmol对甲基苯亚磺酸钠，5mol％pd催化剂(pd2(dba)3为2.5mol％)，10mol％co催化剂，15mol％膦配体在2ml溶剂中室温下搅拌反应；分离产率；立体选择性由核磁共振氢谱测得》20:1。dpephos:双(2-二苯基膦)苯醚，dppb:1,4-双(二苯基膦)丁烷，dppf:1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，xantphos:4,5-双(二苯基膦)-9,9
‑ꢀ
二甲基氧杂蒽。
[0026]
本发明的技术方案对反应条件进行了筛选优化。在thf做溶剂的条件下，首先对催化剂进行筛选(entries 1-4)。发现当使用市售常用的钯催化剂时，反应效果不好，同时也未观测到理想产物的生成。随后在更换了溶剂，配体，温度后(entries 5-9)，发现均无法得到理想产物。随后，更改了催化剂，在使用活性较低的co催化剂后，在thf作为溶剂的条件下，对温度进行了筛选，最终在140℃的条件下，以69％的产率得到了目标产物(entries 10-13)。首先在催化剂筛选阶段(entries 14-21)，确定了四氟化硼钴为最优的co催化剂接着，在保持催化剂，温度，溶剂不变的条件下，更改了其他的配体，确定了xantphos为反应的最优配体(entries22-37)，随后控制催化剂的种类和温度不变的条件下，筛选了其他的溶
剂最终使用mecn代替 thf作为本反应的最优溶剂(entries 14-43)。
[0027]
总结实验结果，得到了半乳糖砜基烯糖最优的反应条件。在co(bf4)2作为催化剂，xantphos 作为配体，ch3cn作为溶剂，140℃时反应效果最好。
[0028]
在上述路线的情况下，本发明还以3,4-o-碳酸酯半乳烯糖为原料制备了(3s)-3-对甲苯砜基
ꢀ‑
4-羟基-1,2-不饱和烯糖，技术路线如下：
[0029][0030]
将3,4-o-碳酸酯半乳烯糖(0.1mmol，28.6mg)，和糖受体(对甲苯亚磺酸钠)(0.11mmol， 19.6mg)，四氟化硼钴(co(bf4)2，3.4mg，0.01mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽 (xantphos,8.68mg,0.015mmol)，加入2ml的乙腈，140℃搅拌，tlc检测反应进程，当烯糖原料完全反应后，淬灭反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-1,2-不饱和烯糖(收率为92％)。制备得到的(3s)-3-对甲苯砜基半乳烯糖的1h nmr谱图、
13
c nmr谱图见图1、2所示。
[0031]
实施例2
[0032]
本发明还以3,4-o-碳酸酯半乳烯糖为原料在co(bf4)2作为催化剂，xantphos作为配体， ch3cn作为溶剂时制备(3s)-3-对氯苯砜基-4-羟基-1,2-不饱和烯糖的技术路线：
[0033][0034]
将3,4-o-碳酸酯半乳烯糖(0.1mmol，28.6mg)，和糖受体(对氯苯亚磺酸钠)(0.11mmol， 21.85mg)，四氟化硼钴(co(bf4)2，3.4mg，0.01mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽 (xantphos,8.68mg,0.015mmol)，加入2ml的乙腈，140℃搅拌，tlc检测反应进程，当烯糖原料完全反应后，淬灭反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得4-羟基-1,2-不饱和烯糖(收率为82％)。其中立体选择性由核磁共振氢谱测得》20:1dr，以下所有底物无特殊说明均如此。
[0035]
底物范围1
[0036]
芳香类底物制备砜基烯糖参考实施例1条件
[0037][0038]
底物范围2
[0039]
天然产物类砜基烯糖的制备参考实施例1条件
[0040][0041]
底物范围3
[0042]
脂肪类砜基烯糖制备参考实施例1条件
[0043][0044]
底物范围4
[0045]
其他糖类砜基烯糖制备参考实施例1条件
[0046][0047]
底物范围4
[0048]
杂环砜基烯糖制备参考实施例1条件
[0049][0050]
波谱数据
[0051]
1,5-anhydro-2-deoxy-3-s-(4-methylphenyl)-3-sulfone-6-o-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]
‑ꢀ
d-xylo-hex-1-enitol
[0052][0053]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.79(d,j＝8.2hz,2h),7.40(d,j＝8.0hz,2h),6.76(dd,j ＝6.2,1.4hz,1h),4.67(ddd,j＝6.4,4.7,1.8hz,1h),4.50(s,1h),4.16
–
4.07(m,2h),4.06
–ꢀ
3.99(m,1h),3.95(s,1h),3.67(d,j＝4.8hz,1h),2.49(s,3h),0.92(s,9h),0.13(d,j＝3.2hz, 6h).。
[0054]
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ149.0,145.2,134.5,130.0,128.9,89.9,73.0,64.5,64.0,63.1, 25.7,21.7,18.2,-5.6,-5.6.。
[0055]
1,5-anhydro-2-deoxy-3-s-(4-chlorophenyl)-3-sulfone-6-o-[(1,1-dimethylethyl)diphenylsilyl]-d
ꢀ‑
xylo-hex-1-enitol
[0056][0057]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.00
–
7.71(m,2h),7.69
–
7.52(m,2h),6.76(dd,j＝6.3, 1.4hz,1h),4.61(ddd,j＝6.4,4.7,1.9hz,1h),4.50(s,1h),4.13
–
4.07(m,2h),4.05
–
3.98(m, 2h),3.67
–
3.65(m,1h),0.90(s,9h),0.12(d,j＝3.2hz,6h).。
[0058]
13
c nmr(100mhz,chloroform-d)δ149.4,141.0,136.0,130.4,129.7,89.4,72.9,64.6,64.0, 63.2,25.7,18.2,-5.6,-5.6.。