阿美替尼二甲磺酸盐、晶型及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于生物医药领域，具体涉及一种阿美替尼二甲磺酸盐、该盐的晶型及其制备方法和应用。


背景技术：

2.egfr(epidermal growth factor receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbb受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(egf)的结合，egfr在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbb2，erbb3，或erbb4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起egfr细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。egfr信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、egfr基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，egfr是抗癌药物开发的合理靶点。
3.egfr抑制剂可以高选择性抑制egfr t790m突变体，且对野生型egfr没有或低度活性。由于这一高选择性，可以大大降低因野生型egfr抑制引起的皮肤和胃肠道的损伤，以达到治疗egfr t790m继发突变耐药的肿瘤。另外，同时保留了对egfr激活突变体(包括l858r egfr、外显子19缺失dele746_a750)的抑制活性。由于该小分子egfr抑制剂具有更高的选择性和安全性，有望开发成临床一线治疗药物。
4.专利pct/cn2016/111717中开发出了一种小分子egfr抑制剂(式ⅱ化合物，化学名称为：n-(5-((4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺)，结构如下：
5.并且在专利中公开了阿美替尼甲磺酸单盐的六种晶型，分别为甲磺酸盐晶型i、甲磺酸盐晶型ii、甲磺酸盐晶型iii、甲磺酸盐晶型iv、甲磺酸盐晶型v和甲磺酸盐晶型vi。但并未公开有关阿美替尼二甲磺酸盐的多晶型。


技术实现要素：

6.发明人发现了阿美替尼存在二甲磺酸盐的形式，通过深入研究阿美替尼二甲磺酸盐的不同的聚集状态，得到了十种阿美替尼二甲磺酸盐的多晶型物。阿美替尼二甲磺酸盐可以大大改善阿美替尼甲磺酸单盐化合物的理化性质，例如溶解性、化学稳定性，并提高了工艺可操作性，从而筛选出适于药学上可接受的最适合的聚集状态，为药物开发提供科学依据。
7.本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
8.在本发明中，提供式i化合物n-(5-((4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰基酰胺二甲磺酸盐。
[0009][0010]
阿美替尼二甲磺酸盐，中文名：n-(5-((4-(1-环丙基-1h-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺二甲磺酸盐，英文名：n-(5-((4-(1-cyclopropyl-1h-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide dimethanesulfonate。
[0011]
在本发明优选的方案中，所述阿美替尼二甲磺酸盐为晶型或无定形。
[0012]
在本发明优选的方案中，晶型包括晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f、晶型g、晶型h、晶型i和晶型j。
[0013]
其中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在17.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在23.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；，或者在11.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在14.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在16.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，或者5～8处，或者6～8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0014]
在本发明优选的方案中，晶型a的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ
°
为21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和11.1
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0015]
例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0016]
6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
和24.6
±
0.2
°
处；
[0017]
或者，8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处；
[0018]
或者，6.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
和11.1
±
0.2
°
处；
[0019]
更优选地，晶型a的x-射线粉末衍射图谱任选还包含位于2θ为14.0
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
、30.3
±
0.2
°
和34.1
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处；
[0020]
例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0021]
6.1
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
和16.0
±
0.2
°
处；
[0022]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
和16.0
±
0.2
°
处；
[0023]
或者，8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
14.0
±
0.2
°
和16.0
±
0.2
°
处；
[0024]
进一步优选地，晶型a的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、27.0
±
0.2
°
、30.3
±
0.2
°
和34.1
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0025]
例如，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0026]
6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
和21.9
±
0.2
°
处；
[0027]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
和23.2
±
0.2
°
处；
[0028]
或者，8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
和25.6
±
0.2
°
处；
[0029]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
和27.0
±
0.2
°
处；
[0030]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、17.0
±
0.2
°
、21.9
±
0.2
°
、23.2
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、25.6
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、14.0
±
0.2
°
和16.0
±
0.2
°
处；
[0031]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示，其dsc图谱基本如图1a所示，其tga图谱如图1b所示，其1hnmr图谱如图1c所示；
[0032]
最优选地，所述晶型a的dsc图在82～96℃范围内有一特征峰，在134～138℃范围内有一特征峰；所述晶型a的tga图在35～133℃具有10～13％的失重，优选在35～133℃约有11.5％的失重；所述晶型a的1hnmr图结果显示为二甲磺酸盐。
[0033]
在本发明优选的方案中，晶型a为二甲磺酸盐四氢呋喃溶剂合物，气相分析检测晶体中含有四氢呋喃11.2％左右。
[0034]
在本发明优选的方案中，晶型a中四氢呋喃与阿美替尼二甲磺酸盐的摩尔比约为1:1。
[0035]
阿美替尼二甲磺酸盐晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0036]
在本发明优选的方案中，晶型b的x-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
和9.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含在2θ
°
为12.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2、19.7
±
0.2、22.1
±
0.2和25.0
±
0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0037]
例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0038]
6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
和19.7
±
0.2
°
处；
[0039]
或者，6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处；
[0040]
或者，8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
和25.0
±
0.2
°
处；
[0041]
更优选地晶型b的x-射线粉末衍射图谱任选还包含在2θ为13.1
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0042]
例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0043]
6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、3.1
±
0.2
°
和13.9
±
0.2
°
处；
[0044]
或者，6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、处；
[0045]
或者，8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
和18.1
±
0.2
°
处；
[0046]
进一步优选地，晶型b的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.1
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、18.1
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0047]
例如，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0048]
6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
和12.4
±
0.2
°
处；
[0049]
或者，6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
和16.9
±
0.2处；
[0050]
或者，8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2、22.1
±
0.2、25.0
±
0.2和13.1
±
0.2
°
处；
[0051]
或者，6.6
±
0.2
°
、8.5
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2、19.7
±
0.2、22.1
±
0.2和25.0
±
0.2
°
处；
[0052]
或者，9.5
±
0.2
°
、12.4
±
0.2
°
、16.9
±
0.2、19.7
±
0.2、22.1
±
0.2、25.0
±
0.2、13.1
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.4
±
0.2
°
处；
[0053]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图2所示，其dsc图谱基本如图2a所示，其tga图谱如图2b所示，其1hnmr图谱如图2c所示；
[0054]
最优选地，所述晶型b的dsc图在132～151℃范围内有一特征峰，在157～168℃范围内有一特征峰；所述晶型b的tga图在105～175℃具有6～11％的失重，优选在105～175℃约有9.5％的失重；所述晶型b的1hnmr图结果显示为二甲磺酸盐。
[0055]
在本发明优选的方案中，晶型b为二甲磺酸盐二氧六环溶剂合物，气相分析表明晶体中含有二氧六环约9.6％左右。
[0056]
在本发明优选的方案中，晶型b中二氧六环与阿美替尼二甲磺酸盐的摩尔比约为1:1。
[0057]
阿美替尼二甲磺酸盐的晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.0
±
0.2处具有衍射峰；或者在22.6
±
0.2处具有衍射峰；或者在23.7
±
0.2处具有衍射峰；或者在8.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0058]
在本发明优选的方案中，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0059]
例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处；或者，7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
处；或者，7.0
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
处；
[0060]
更优选地，晶型c的x-射线粉末衍射图谱还包含在2θ为8.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、和24.7
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处，或者8-10处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处、8处、9处、10处；
[0061]
例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
8.2
±
0.2
°
和10.0
±
0.2
°
处；或者，7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
和14.7
±
0.2
°
、处；或者，7.0
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
12.0
±
0.2
°
和14.7
±
0.2
°
处；
[0062]
进一步优选地，晶型c的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、8.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、14.7
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.3
±
0.2
°
、18.7
±
0.2
°
、和24.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处、10处或12处有衍射峰；
[0063]
例如，晶型c的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0064]
7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
和13.5
±
0.2处；
[0065]
或者，7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
和19.8
±
0.2
°
处；
[0066]
或者，8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
处；
[0067]
或者，7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
和8.2
±
0.2
°
处；
[0068]
或者，7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、8.2
±
0.2
°
和10.0
±
0.2
°
处；
[0069]
或者，7.0
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、
22.6
±
0.2
°
、23.7
±
0.2
°
、8.2
±
0.2
°
、10.0
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
和14.7
±
0.2
°
处；
[0070]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图3所示，其dsc图谱基本如图3a所示，其tga图谱如图3b所示，其1hnmr图谱如图3c所示；最优选地，所述晶型c的dsc图在50～110℃范围内有一特征峰，在146～162℃范围内有一特征峰；所述晶型c的tga图在35～136℃具有8～12％的失重，优选在35～136℃约有9％的失重；所述晶型c的1hnmr图结果显示为二甲磺酸盐。
[0071]
在本发明优选的方案中，晶型c为二甲磺酸盐乙醇和水的溶剂合物，气相分析晶体含有乙醇6.5％左右，kf法检测样品含有水分2.4％左右。
[0072]
在本发明优选的方案中，晶型c中乙醇与阿美替尼二甲磺酸盐的摩尔比约为1:1，水与阿美替尼二甲磺酸盐的摩尔比约为1:1。
[0073]
阿美替尼二甲磺酸盐的晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.1
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在8.8
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在11.3
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在14.8
±
0.2处具有衍射峰，或者在17.6
±
0.2处具有衍射峰，或者在20.0
±
0.2处具有衍射峰，或者在22.0
±
0.2处具有衍射峰，或者在8.1
±
0.2处具有衍射峰，或者在12.1
±
0.2处具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
[0074]
在本发明优选的方案中，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2、17.6
±
0.2、20.0
±
0.2和22.0
±
0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0075]
例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0076]
7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2和17.6
±
0.2处；
[0077]
或者，7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、14.8
±
0.2、17.6
±
0.2、20.0
±
0.2和22.0
±
0.2处；
[0078]
或者，8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、14.8
±
0.2、17.6
±
0.2、20.0
±
0.2和22.0
±
0.2处；
[0079]
更优选地，晶型d的x-射线粉末衍射图谱还包含在2θ为8.1
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、和23.7
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0080]
例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0081]
7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2、17.6
±
0.2、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0082]
或者，7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、14.8
±
0.2、17.6
±
0.2、20.0
±
0.2、22.0
±
0.2处12.1
±
0.2
°
和15.4
±
0.2
°
；
[0083]
或者，8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、14.8
±
0.2、17.6
±
0.2、20.0
±
0.2、22.0
±
0.2、12.1
±
0.2
°
和15.4
±
0.2
°
处；
[0084]
进一步优选地，晶型d的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、8.3
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、15.8
±
0.2
°
、16.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、
6处、8处或10处有衍射峰；
[0085]
例如，晶型d的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0086]
7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处；
[0087]
或者，7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
和17.6
±
0.2
°
处；
[0088]
或者，8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
和20.0
±
0.2
°
处；
[0089]
或者，7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处；
[0090]
或者，11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0091]
或者，7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
和15.8
±
0.2
°
处；
[0092]
或者，7.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、17.6
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
和15.8
±
0.2
°
处；
[0093]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图4所示，其dsc图谱基本如图4a所示，其tga图谱如图4b所示，其1hnmr图谱如图4c所示，优选地，晶型d的dsc图在146～164℃范围内有一特征峰，晶型d的tga图在35～105℃有2～4％失重，优选在35～105℃约有2.4％失重，晶型d的1hnmr图结果显示为二甲磺酸盐。
[0094]
在本发明优选的方案中，晶型d为二甲磺酸盐水合物，kf检测样品中含有水2.5％左右。
[0095]
在本发明优选的方案中，晶型d中水与阿美替尼二甲磺酸盐的摩尔比约为1:1。
[0096]
阿美替尼二甲磺酸盐晶型e的x-射线粉末衍射图谱在2θ为5.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在6.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在7.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在28.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在17.4
±
0.2
°
处具有衍射峰，优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处；
[0097]
优选地，晶型e的x-射线粉末衍射图谱包含在2θ为5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还可以包含2θ为还包含在2θ
°
为10.2
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0098]
例如，晶型e的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0099]
5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
和16.2
±
0.2
°
处；
[0100]
或者，5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
处；
[0101]
或者，6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
处；
[0102]
更优选地，晶型e的x-射线粉末衍射图谱还包含在2θ为13.0
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、
18.6
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0103]
例如，晶型e的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0104]
5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
和17.4
±
0.2
°
处；
[0105]
或者，5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、155.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
和17.4
±
0.2
°
处；
[0106]
或者，6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
和17.4
±
0.2
°
处；
[0107]
进一步优选地，晶型e的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
、17.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、20.8
±
0.2
°
和24.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0108]
例如，晶型e的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0109]
5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
和10.2
±
0.2
°
处；
[0110]
5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
和15.2
±
0.2
°
处；
[0111]
6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
和13.0
±
0.2处；
[0112]
6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
和18.6
±
0.2
°
处；
[0113]
5.1
±
0.2
°
、6.8
±
0.2
°
、7.8
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、25.5
±
0.2
°
、28.1
±
0.2
°
、13.0
±
0.2
°
和17.4
±
0.2
°
处；
[0114]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图5所示。
[0115]
阿美替尼二甲磺酸盐晶型f的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在16.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.6
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在13.6
±
0.2
°
处具有衍射峰优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0116]
在本发明优选的方案中，晶型f的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为9.5
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和20.2
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0117]
例如，晶型f的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0118]
6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
和19.3
±
0.2
°
处；
[0119]
或者，6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和20.2
±
0.2
°
处；
[0120]
或者，8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和20.2
±
0.2
°
处；
[0121]
更优选地，还包含在2θ为8.6
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
和25.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0122]
例如，晶型f的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0123]
6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处；
[0124]
或者，6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处；
[0125]
或者，8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处；
[0126]
进一步优选地，晶型f的x-射线粉末衍射图谱包含在2θ为6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、18.5
±
0.2
°
、21.0
±
0.2
°
、22.6
±
0.2
°
、24.3
±
0.2
°
和25.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0127]
例如，晶型f的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0128]
6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
和9.5
±
0.2
°
处；
[0129]
或者，8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
和16.1
±
0.2
°
处；
[0130]
或者，6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和20.2
±
0.2
°
处；
[0131]
或者，6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
和25.2
±
0.2
°
处；
[0132]
或者，6.4
±
0.2
°
、8.0
±
0.2
°
、9.2
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、12.0
±
0.2
°
、16.1
±
0.2
°
、19.3
±
0.2
°
、20.2
±
0.2
°
、8.6
±
0.2
°
和13.6
±
0.2
°
处；
[0133]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图6所示。
[0134]
在本发明优选的方案中，晶型g的x-射线粉末衍射图谱在2θ为5.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在6.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0135]
在本发明优选的方案中，晶型g的x-射线粉末衍射图谱在2θ为5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0136]
例如，晶型g的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0137]
5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
和18.6
±
0.2
°
处；
[0138]
或者，5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处；
[0139]
或者，6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处；
[0140]
更优选地，晶型g的x-射线粉末衍射图谱任选还包含在2θ为2θ为11.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0141]
例如，晶型g的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0142]
5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2、18.6
±
0.2、11.0
±
0.2
°
和12.5
±
0.2
°
处；
[0143]
或者，5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、15.4
±
0.2、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
和12.5
±
0.2
°
处；
[0144]
或者，6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
和12.5
±
0.2
°
处；
[0145]
进一步优选地，晶型g的x-射线粉末衍射图谱包含位于2θ为5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.4
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、18.2
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
和25.8
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0146]
例如，晶型g的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0147]
5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
和11.9
±
0.2
°
处；
[0148]
或者，5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
和15.4
±
0.2
°
处；
[0149]
或者，10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处；
[0150]
或者，5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
和19.2
±
0.2
°
处；
[0151]
或者，5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
和22.2
±
0.2
°
处；
[0152]
或者，5.5
±
0.2
°
、6.5
±
0.2
°
、10.2
±
0.2
°
、11.9
±
0.2
°
、15.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、22.2
±
0.2
°
、11.0
±
0.2
°
和12.5
±
0.2
°
处；
[0153]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
[0154]
阿美替尼二甲磺酸盐晶型h的x-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在10.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在12.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在20.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在21.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在25.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在6.3
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在9.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0155]
在本发明优选的方案中，晶型h的x-射线粉末衍射图谱在2θ为8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
中的至
少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0156]
例如，晶型h的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0157]
8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
和20.0
±
0.2
°
处；
[0158]
或者，8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处；
[0159]
或者，10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2、
°
13.7
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处；
[0160]
更优选地，晶型h的x-射线粉末衍射图谱任选还包含在2θ为6.3
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0161]
例如，晶型h的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0162]
8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
和9.0
±
0.2
°
处；
[0163]
或者，8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
和9.0
±
0.2
°
处；
[0164]
或者，10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2、
°
13.7
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
和9.0
±
0.2
°
处；
[0165]
进一步优选地，晶型h的x-射线粉末衍射图谱包含在2θ为8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
、9.0
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、19.2
±
0.2
°
、22.7
±
0.2
°
、23.4
±
0.2
°
和27.1
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0166]
例如，晶型h的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0167]
8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
和13.7
±
0.2
°
处；
[0168]
或者，8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
和18.0
±
0.2处；
[0169]
或者，12.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
和25.1
±
0.2
°
处；
[0170]
或者，8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
和21.1
±
0.2
°
处；
[0171]
或者，12.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
和9.0
±
0.2
°
处；
[0172]
或者，8.4
±
0.2
°
、10.5
±
0.2
°
、12.5
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.1
±
0.2
°
、25.1
±
0.2
°
、6.3
±
0.2
°
和9.0
±
0.2
°
处；
[0173]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图8所示。
[0174]
阿美替尼二甲磺酸盐晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在15.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在18.8
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在24.6
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在26.0
±
0.2
°
处具有衍射峰，或者在7.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.2
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，
或者3-6处，或者3-8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0175]
在本发明优选的方案中，晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ为6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2和26.0
±
0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0176]
例如，晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0177]
6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2和22.9
±
0.2处；
[0178]
或者，8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2和26.0
±
0.2处
[0179]
或者，6.1
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2和26.0
±
0.2处；
[0180]
更优选地，晶型i的x-射线粉末衍射图谱任选还包含在2θ为7.1
±
0.2
°
、8.2
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
和21.9
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0181]
例如，晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0182]
6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、7.1
±
0.2
°
和8.2
±
0.2
°
处；
[0183]
或者，8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2、26.0
±
0.2、7.1
±
0.2
°
和8.2
±
0.2
°
处
[0184]
或者，6.1
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2、26.0
±
0.2、7.1
±
0.2
°
和8.2
±
0.2
°
处；
[0185]
进一步优选地，晶型i的x-射线粉末衍射图谱包含在2θ为6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2、26.0
±
0.2、7.1
±
0.2
°
、8.2
±
0.2
°
、9.5
±
0.2
°
、11.2
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
和21.9
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0186]
例如，晶型i的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0187]
6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
和15.7
±
0.2
°
处；
[0188]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
和18.8
±
0.2处；
[0189]
或者，15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2、26.0
±
0.2和7.1
±
0.2
°
处；
[0190]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2和24.6
±
0.2处；
[0191]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、7.1
±
0.2
°
和8.2
±
0.2
°
处；
[0192]
或者，6.1
±
0.2
°
、8.8
±
0.2
°
、13.9
±
0.2
°
、15.7
±
0.2
°
、18.8
±
0.2、22.9
±
0.2、24.6
±
0.2、26.0
±
0.2、7.1
±
0.2
°
和8.2
±
0.2
°
处；
[0193]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
[0194]
阿美替尼二甲磺酸盐晶型j的x-射线粉末衍射图谱在2θ为5.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在6.9
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在11.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在13.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在19.7
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.0
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在22.5
±
0.2
°
处具有衍射峰；或者在8.1
±
0.2
°
处具有衍射
峰；或者在12.1
±
0.2
°
处具有衍射峰；优选包含上述衍射衍射峰中的任意2～5处，或者3～5处，或者3～6处，或者3～8处，或者5-8处，或者6-8处；更优选包含其中任意6处、7处或8处。
[0195]
在本发明优选的方案中，晶型j的x-射线粉末衍射图谱在2θ为5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰，优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步还包含在2θ
°
为11.1
±
0.2
°
、13.5
±
0.2、19.7
±
0.2、22.0
±
0.2和22.5
±
0.2中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；
[0196]
例如，晶型j的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0197]
5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处；
[0198]
或者，5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处；
[0199]
或者，6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处；
[0200]
更优选地，还包含在2θ为8.1
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
中的一处或多出衍射峰；优选至少包含其中任意2-3处，或者4-5处，或者6-7处；进一步优选，包含其中任意2处、3处、4处、5处、6处、7处；
[0201]
例如，晶型j的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0202]
5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0203]
或者，5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0204]
或者，6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0205]
进一步优选地，晶型j的x-射线粉末衍射图谱包含在2θ为5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、12.1
±
0.2
°
、14.5
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、16.6
±
0.2
°
、17.5
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
和23.7
±
0.2
°
中的一处或多处衍射峰；优选的，包含其中任选的4处、5处、6处、8处或10处有衍射峰；
[0206]
例如，晶型j的x-射线粉末衍射图谱在2θ为以下位置处有衍射峰：
[0207]
5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
和11.1
±
0.2
°
处；
[0208]
或者，5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
和13.5
±
0.2
°
处；
[0209]
或者，8.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
和22.5
±
0.2
°
处；
[0210]
或者，5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
和22.0
±
0.2
°
处；
[0211]
或者，8.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0212]
或者，5.9
±
0.2
°
、6.9
±
0.2
°
、8.7
±
0.2
°
、11.1
±
0.2
°
、13.5
±
0.2
°
、19.7
±
0.2
°
、22.0
±
0.2
°
、22.5
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
和12.1
±
0.2
°
处；
[0213]
更进一步优选地，其x-射线粉末衍射图谱基本如图10所示。
[0214]
另一方面，本发明提供一种阿美替尼二甲磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：
[0215]
1)将式ⅰ化合物分散或溶解在有机溶剂中，形成混悬液或溶液；
[0216]
2)加入甲烷磺酸；
[0217]
3)继续搅拌过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐。
[0218]
根据上述步骤，其特征在于：
[0219]
步骤1)中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、1,4～二氧六环、乙腈、水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷、正庚烷的一种或几种组合；优选四氢呋喃、1,4～二氧六环、甲醇、乙醇中的一种。
[0220]
步骤1)所述的温度条件为-30～70℃，优选5～30℃，游离碱与有机溶剂的料液比为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；
[0221]
步骤2)所述甲烷磺酸的用量为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；
[0222]
步骤3)中搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0223]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型a的制备方法，包括如下步骤：
[0224]
1)一定温度条件下，将式ⅱ化合物溶解在四氢呋喃溶剂中，形成溶液；
[0225]
2)加入甲烷磺酸；
[0226]
3)继续搅拌过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型a。
[0227]
其中：
[0228]
步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选5～30℃，阿美替尼与四氢呋喃的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；
[0229]
步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；
[0230]
步骤3)中搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0231]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型b的制备方法，包括如下步骤：
[0232]
1)一定温度条件下，将式ⅰ化合物溶解在1,4～二氧六环溶剂中，形成溶液；
[0233]
2)加入甲烷磺酸；
[0234]
3)继续搅拌过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型b。
[0235]
其中：
[0236]
步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选5～30℃，游离碱与1,4～二氧六环的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；
[0237]
步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；
[0238]
步骤3)中搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0239]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型c的制备方法，包括如下步骤：
[0240]
1)一定温度条件下，将式ⅰ化合物分散在乙醇溶剂中，形成混悬液；
[0241]
2)加入甲烷磺酸；
[0242]
3)继续搅拌过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型c。
[0243]
其中：
[0244]
步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选5～30℃，阿美替尼与乙醇的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；
[0245]
步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；
[0246]
步骤3)中搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0247]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的制备方法，其步骤如下：
[0248]
1)一定温度条件下，将式ⅰ化合物溶解在甲醇溶剂中，形成溶液；
[0249]
2)加入甲烷磺酸；
[0250]
3)继续搅拌加入反溶剂甲基叔丁基醚析出固体，过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0251]
其中：
[0252]
步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选5～30℃，阿美替尼与甲醇的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；
[0253]
步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；
[0254]
步骤3)中甲基叔丁基醚的用量优选为1～80ml，优选5～60ml，优选20～40ml；搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0255]
在本发明另外一个优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的制备方法，包括如下步骤：
[0256]
将阿美替尼二甲磺酸盐晶型c在一定温度下干燥，获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0257]
其中所述干燥方式包括但不限于真空干燥、热空气干燥等，优选真空干燥，干燥的温度为20～90℃，优选为40～60℃；真空干燥的时间为4～48h，优选为12～24h。
[0258]
在本发明另外一个优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的制备方法，包括如下步骤：
[0259]
1)将阿美替尼二甲磺酸盐晶型c分散在有机溶剂中，形成悬浮液；
[0260]
2)保持搅拌一段时间过滤获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0261]
其中所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷、正庚烷的一种或几种；优选丙酮和乙腈中的一种；所述搅拌时间为3～15天，优选为5～7天。
[0262]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型e的制备方法，其步骤如下：
[0263]
1)一定温度条件下，将式ⅰ溶解在甲醇溶剂中，形成溶液；
[0264]
2)加入甲烷磺酸；
[0265]
3)继续搅拌加入反溶剂甲基叔丁基醚析出固体，过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型e。
[0266]
其中步骤1)所述的温度条件为-30～-10℃，优选-25～-15℃，阿美替尼与甲醇的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；其中步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；其中步骤3)中甲基叔丁基醚的用量优选为1～80ml，优选5～60ml，优选20～40ml；搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0267]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型f的制备方法，其步骤如下：
[0268]
1)一定温度条件下，将式ⅰ化合物溶解在甲醇溶剂中，形成溶液；
[0269]
2)加入甲烷磺酸；
[0270]
3)继续搅拌加入反溶剂甲基叔丁基醚析出固体，过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型f。
[0271]
其中步骤1)所述的温度条件为-10～10℃，优选-5～5℃，阿美替尼与甲醇的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；其中步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美
替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；其中步骤3)中甲基叔丁基醚的用量优选为1～80ml，优选5～60ml，优选20～40ml；搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0272]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型g的制备方法，其步骤如下：
[0273]
1)一定温度条件下，将式ⅰ化合物溶解在甲醇溶剂中，形成溶液；
[0274]
2)加入甲烷磺酸；
[0275]
3)继续搅拌加入反溶剂甲基叔丁基醚析出固体，过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型g。
[0276]
其中步骤1)所述的温度条件为40～70℃，优选45～60℃，阿美替尼与甲醇的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；其中步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；其中步骤3)中甲基叔丁基醚的用量优选为1～80ml，优选5～60ml，优选20～40ml；搅拌时间为3～30h，优选为5～24h。
[0277]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型h的制备方法，其步骤如下：
[0278]
1)一定温度条件下，将阿美替尼二甲磺酸盐晶型d分散在异丙醇溶剂中，形成悬浮液；
[0279]
2)搅拌一定时间后过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型h。
[0280]
其中步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选5～30℃；其中步骤2)所述搅拌时间为3～10天，优选5～7天。
[0281]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型i的制备方法，其步骤如下：
[0282]
1)一定温度条件下，将阿美替尼二甲磺酸盐晶型d分散在乙酸乙酯溶剂中，形成悬浮液；
[0283]
2)搅拌一定时间后过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型i。
[0284]
其中步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选5～30℃；其中步骤2)所述搅拌时间为3～10天，优选5～7天。
[0285]
在本发明优选的方案中，阿美替尼二甲磺酸盐晶型j的制备方法，包括如下步骤：
[0286]
1)一定温度条件下，将式ⅰ化合物分散在丙酮溶剂中，形成悬浮液；
[0287]
2)加入甲烷磺酸；
[0288]
3)继续搅拌过滤干燥获得阿美替尼二甲磺酸盐晶型i。
[0289]
其中步骤1)所述的温度条件为1～60℃，优选10～30℃，阿美替尼与丙酮的料液比优选为0.2～2g:30ml，优选1～1.5g:30ml；其中步骤2)所述甲烷磺酸的用量优选为阿美替尼摩尔量的1倍～4倍，优选2倍～3倍；其中步骤3)中搅拌时间为3～30h，优选5～24h。
[0290]
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的阿美替尼二甲磺酸盐晶型以及一种或多种药学上可接受的载体的可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
[0291]
药学上可接受的载体指的是一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。其中相容性在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互混合，但不明显降低活性成分的药效；药学上可接受的载体包括纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、纤维素乙酸酯等，固体润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁等，植物油如豆油、蓖麻油、花生油、橄榄油等，多元醇如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等，乳化剂如吐温系列，润湿剂如十二烷基磺酸钠，明胶，滑石，着色剂，调味剂，稳定剂等。
[0292]
所述的药物组合物，其可以是片剂或者是胶囊。
[0293]
另一方面，本发明还提供一种阿美替尼二甲磺酸盐晶型或其可药用的组合物在治疗癌症药物的用途，所述癌症优选非小癌细胞肺癌。
[0294]
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0295]
(1)本发明所提供的阿美替尼二甲磺酸盐及其晶型是一种不同于现有技术的新的盐型及晶型；
[0296]
(2)本发明涉及的制备方法操作简单、重现性好，可以稳定的制备目标晶型，适合工业放大化生产；
[0297]
(3)根据本发明制备的阿美替尼二甲磺酸盐晶型，具有良好的溶解度和稳定性，这可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合物中的使用。
附图说明
[0298]
图1为阿美替尼二甲磺酸盐晶型a的x射线衍射图谱。
[0299]
图1a为阿美替尼二甲磺酸盐晶型a的dsc图谱。
[0300]
图1b为阿美替尼二甲磺酸盐晶型a的tga图谱。
[0301]
图1c为阿美替尼二甲磺酸盐晶型a的1hnmr图谱。
[0302]
图2为阿美替尼二甲磺酸盐晶型b的x射线衍射图谱。
[0303]
图2a为阿美替尼二甲磺酸盐晶型b的dsc图谱。
[0304]
图2b为阿美替尼二甲磺酸盐晶型b的tga图谱。
[0305]
图2c为阿美替尼二甲磺酸盐晶型b的1hnmr图谱。
[0306]
图3为阿美替尼二甲磺酸盐晶型c的x射线衍射图谱。
[0307]
图3a为阿美替尼二甲磺酸盐晶型c的dsc图谱。
[0308]
图3b为阿美替尼二甲磺酸盐晶型c的tga图谱。
[0309]
图3c为阿美替尼二甲磺酸盐晶型c的1hnmr图谱。
[0310]
图4为阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的x射线衍射图谱。
[0311]
图4a为阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的dsc图谱。
[0312]
图4b为阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的tga图谱。
[0313]
图4c为阿美替尼二甲磺酸盐晶型d的1hnmr图谱。
[0314]
图5为阿美替尼二甲磺酸盐晶型e的x射线衍射图谱。
[0315]
图6为阿美替尼二甲磺酸盐晶型f的x射线衍射图谱。
[0316]
图7为阿美替尼二甲磺酸盐晶型g的x射线衍射图谱。
[0317]
图8为阿美替尼二甲磺酸盐晶型h的x射线衍射图谱。
[0318]
图9为阿美替尼二甲磺酸盐晶型i的x射线衍射图谱。
[0319]
图10为阿美替尼二甲磺酸盐晶型j的x射线衍射图谱。
[0320]
图11为阿美替尼二甲磺酸盐单晶结构图。
[0321]
图12为阿美替尼二甲磺酸盐结构图。
具体实施方式
[0322]
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施
例用于说明本发明，但并不用来限制本发明的范围。
[0323]
实施例1：晶型a的制备
[0324]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用30ml四氢呋喃溶剂溶解，样品全部溶解，将3eq甲烷磺酸缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型a。
[0325]
实施例2：晶型a的制备
[0326]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用30ml四氢呋喃溶剂溶解，样品全部溶解，将2eq甲烷磺酸用10ml四氢呋喃溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌5h，过滤后室温鼓风干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型a。
[0327]
实施例3：晶型b的制备
[0328]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用30ml1,4～二氧六环溶剂溶解，样品全部溶解，将3eq甲烷磺酸缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h，过滤后室温鼓风干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型b。
[0329]
实施例4：晶型b的制备
[0330]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用20ml1,4～二氧六环溶剂溶解，样品全部溶解，将3eq甲烷磺酸用15ml1,4～二氧六环溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌5h，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型b。
[0331]
实施例5：晶型c的制备
[0332]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用30ml乙醇溶剂溶解，得到混悬液，将2eq甲烷磺酸用10ml水溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型c。
[0333]
实施例6：晶型c的制备
[0334]
室温25℃条件下，将2g阿美替尼游离碱样品用10ml乙醇溶剂分散，得到混悬液将2eq甲烷磺酸用10ml乙醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌10h，过滤后室温鼓风干燥20h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型c。
[0335]
实施例7：晶型d的制备
[0336]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用5ml甲醇溶剂溶解，得到溶液，将2eq甲烷磺酸用5ml甲醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h后加入20ml甲基叔丁基醚溶剂析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0337]
实施例8：晶型d的制备
[0338]
室温25℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用10ml乙醇溶剂分散，得到悬浮液，将2eq甲烷磺酸缓慢滴加到碱溶液中，加入2滴水，搅拌24h析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0339]
实施例9：晶型d的制备
[0340]
将1g阿美替尼二甲磺酸盐晶型c样品在60℃条件下真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0341]
实施例10：晶型d的制备
[0342]
室温25℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型c样品用4ml甲醇溶剂溶解，得
到溶液，加入15ml甲基叔丁基醚溶剂，搅拌24h析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0343]
实施例11：晶型d的制备
[0344]
在-20℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型c样品用15ml甲醇溶剂溶解，得到溶液，将2eq甲烷磺酸用5ml甲醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h加入100ml甲基叔丁基醚溶剂析出固体，室温25℃条件下继续搅拌24h，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0345]
实施例12：晶型d的制备
[0346]
在50℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型c样品用15ml甲醇溶剂溶解，得到溶液，将2eq甲烷磺酸用5ml甲醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h加入100ml甲基叔丁基醚溶剂析出晶型g，室温25℃条件下继续搅拌24h，过滤后室温真空干燥10h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0347]
实施例13：晶型d的制备
[0348]
在室温25℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型c样品用4ml乙腈溶剂分散，得到悬浮液，室温25℃条件下继续搅拌7天，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0349]
实施例14：晶型d的制备
[0350]
在室温25℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型c样品用4ml丙酮溶剂分散，得到悬浮液，室温25℃条件下继续搅拌7天，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型d。
[0351]
实施例15：晶型e的制备
[0352]
在-20℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用10ml甲醇溶剂分散，得到悬浮液，将2eq甲烷磺酸用5ml甲醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型e。
[0353]
实施例16：晶型f的制备
[0354]
在0℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用10ml甲醇溶剂分散，得到悬浮液，将2eq甲烷磺酸用5ml甲醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌5h析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型f。
[0355]
实施例17：晶型g的制备
[0356]
在50℃条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用10ml甲醇溶剂分散，得到悬浮液，将3eq甲烷磺酸用5ml甲醇溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌4h析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型g。
[0357]
实施例18：晶型h的制备
[0358]
在室温25℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型d样品用4ml异丙醇溶剂分散，得到悬浮液，室温25℃条件下继续搅拌5d，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型h。
[0359]
实施例19：晶型i的制备
[0360]
在室温25℃条件下，将200mg阿美替尼二甲磺酸盐晶型d样品用4ml乙酸乙酯溶剂分散，得到悬浮液，室温25℃条件下继续搅拌5d，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二
甲磺酸盐晶型i。
[0361]
实施例20：晶型j的制备
[0362]
在室温条件下，将1g阿美替尼游离碱样品用10ml丙酮溶剂分散，得到悬浮液，将2eq甲烷磺酸用5ml丙酮溶剂稀释，将甲烷磺酸稀释液缓慢滴加到碱溶液中，搅拌24h析出固体，过滤后室温真空干燥24h，得到阿美替尼二甲磺酸盐晶型i。
[0363]
实验例1：二甲磺酸盐结构确证
[0364]
单晶制备方法：将阿美替尼二甲磺酸盐样品溶解在甲醇中，加入甲基叔丁基醚制备成饱和溶液，缓慢降温得到晶体。
[0365]
单晶检测：
[0366]
单晶测定仪器及参数：rigaku saturn ccd面探测仪配备石墨单色cu～ka辐射
[0367]
波长：
[0368]
温度：100k
[0369]
扫描范围(theta range for data collection)4.0
–
75.8
°
[0370]
单晶结构相关数据：
[0371]
实际分子式(empirical formula)：2(ch3o3s)
·c30h37
n7o2·
2(ch4o)
[0372]
分子量(formula weight)：781.93
[0373]
所属晶系以及空间群(crystal system,space group)：triclinic,p～1
[0374]
晶胞长度和角度(unit cell dimensions)：
[0375][0376][0377][0378]
晶胞体积
[0379]
计算密度(calculated density)：z＝2,dc＝1.321mg/m^3
[0380]
吸收系数(absorption coefficient)：μ(mokα)＝1.76mm
～1
，f(000)＝832
[0381]
r(int)＝0.034(reflections collected/unique)for 7863/6915
[0382]
final r indices[i》2σ(i)]
ꢀꢀꢀꢀ
r1＝1.084,wr2＝0.2185
[0383]
r indices(all data)
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
r1＝1.084,wr2＝0.2241
[0384]
单晶及盐结构示意图如图11和图12所示。由单晶解析，有力的证明阿美替尼可以和两个甲磺酸形成盐型，其中一个甲磺酸分子与结构图中的n1(1#氮原子)结合，另一个甲磺酸分子与n5(5#氮原子)结合。
[0385]
实验例2：溶解性
[0386]
按照2020版《中华人民共和国药典》中提供的溶解性测定方法，测定甲磺酸阿美替尼单盐的溶解性，测定结果表明单盐在水中的溶解性为微溶，本发明制备得到的阿美替尼二甲磺酸盐晶型溶解性为易溶，这表明阿美替尼二甲磺酸盐在人体内更容易溶解，从而更容易被吸收。本发明的晶型a、b、c、d、e、f、g、h、i、j在水中溶解度(25℃)如下表，表示晶型a、b、c、d、e、f、g、h、i、j在水中均易溶解。
[0387][0388]
实验例3：晶型d的稳定性
[0389]
将晶型d样品置于光照(5000勒克斯)和高温60℃条件下进行1个月稳定性考察，结果表明晶型d在高温和光照条件下非常稳定，而且基本不发生化学降解。稳定性数据下表所示：
[0390]