一种埃罗替尼关键中间体的催化环合制备方法及其应用与流程

1.本发明属于化工合成技术领域，具体的说是涉及一种埃罗替尼关键中间体的催化环合制备方法及其应用。


背景技术：

2.肺癌是癌症死亡的主要病因之一，也排在我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位，据统计全球每年有180万人被确诊为肺癌。非小细胞肺癌(nsclc) 是最常见肺癌类型，约占所有肺癌病例的80％。埃罗替尼(erlotinib)，商品名特罗凯(tarceva)，是由瑞士罗氏公司(roche)、美国奥西生物制药公司(osi)及基因泰克(genentech)制药公司共同研发的靶向抗肿瘤药物，其作用靶点为表皮生长因子受体(egfr)。2004年埃罗替尼被fda批准在美国上市，作为既往化疗失败的局部进展性或转移性非小细胞肺癌患者的治疗药物，2013年被批准为治疗转移性非小细胞性肺癌的一线药物。随着临床应用范围的不断扩大，2016 年埃罗替尼的在全球的销售额已经达到9.4亿美金，在国内埃罗替尼也进入了进口抗肿瘤药销量的top10。目前埃罗替尼在中国的结构专利保护已到期，根据国家食品药品监督管理总局网站公开信息显示，已有近30家制药公司申请仿制埃罗替尼，这一数据也显示出国内制药行业对埃罗替尼巨大的市场预期。埃罗替尼的化学名是n
‑
(3
‑
乙炔苯基)
‑
6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹啉胺，从其化学结构可以看出，喹唑啉是药物的主环。不同的埃罗替尼合成路线主要区别是在喹唑啉环的构建方法上，其中最常见的一条合成路线如下：
[0003][0004]
该路线以3,4
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯为原料经硝化、还原、环合、氯化、苯胺取代等多步反应合成了目标产物埃罗替尼。其中6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑ꢀ
喹唑啉酮(喹唑啉中间体iii)的合成是埃罗替尼合成的关键步骤，文献报道的有代表性的合成方法主要有以下二种：
[0005]
方法一：rodney等在专利(us5747498)中报道了氧化铂催化氢化还原硝基，在与甲酸铵/甲酰胺成环生成喹唑啉中间体iii的方法：
[0006][0007]
这是最早报道埃罗替尼制备方法的专利。该方法主要的缺点是还原这一步使用了铂催化剂，价格昂贵，同时加氢反应需要使用专用的氢化车间和设备，而且生产过程中也有一定的危险性。
[0008]
方法二：orfi等(current.med.chem.,2004,11,2549
‑
53.)报道了用钯碳还原硝基，产物氨基中间体再与醋酸甲脒成环合成喹唑啉中间体iii的方法：
[0009][0010]
该方法采用钯碳催化加氢的方法还原硝基中间体，产物三废较少，但加氢反应也需要高压反应，对设备要求较高，同时在后处理时钯碳较难过滤，容易残留在产品中，对最终产品的纯化带来不利的影响。成环时所用醋酸甲脒价格较高，在成本上没有优势。也有报道用氯化亚锡等还原剂还原硝基，但这些方法往往后处理繁琐且污染重。上面几种合成喹唑啉中间体的方法都存在着一些问题和不足，只有应用新技术，开发高效、绿色环保的制备喹唑啉中间体的新工艺，才能推动埃罗替尼产业化的进一步发展。


技术实现要素：

[0011]
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种提供了一种操作简单、原料便宜、催化剂易分离、反应污染小、产物收率高的埃罗替尼关键中间体的催化环合制备方法，及其在喹唑啉环类化合物制备中的应用。
[0012]
本发明采用的技术方案为：
[0013]
一种埃罗替尼关键中间体的催化环合制备方法，以2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯为原料，应用多糖负载纳米钯催化剂，通过一锅法制备得到埃罗替尼关键中间体6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮。
[0014]
作为优选，所述多糖负载纳米钯催化剂通过下述方法制备得到：在磁力搅拌下，将pdcl2和多糖分散到溶剂中，然后加入一定量的还原剂，在一定温度下搅拌反应若干小时，过滤，洗涤，真空干燥，得到多糖负载纳米钯催化剂。
[0015]
我们先对多糖负载纳米钯催化剂(polysaccharide@pd nps)的方法进行研究。发现多糖负载纳米钯催化剂可以通过二价钯和多糖在溶剂中直接还原制备。金属纳米颗粒的催化性能取决于纳米粒子的大小、形貌、组成及结构，因此可以通过优化金属纳米颗粒的合成条件，用浸渍法制备使金属纳米颗粒的催化性能达到最优。还原体系的确定是制备优秀催化剂的核心，我们通过调节还原剂的种类、加入量、反应时间、温度以及合适的稳定剂来控制纳米钯催化剂的形貌与尺寸，制备多种形貌、不同负载量的纤维素和壳聚糖负载的纳米钯催化剂。如通过控制还原剂的用量和反应温度无法获得理想的纳米颗粒，也可添加pvp或其他稳定剂来实现对催化剂形貌和尺寸的调控。
[0016]
作为优选，所述溶剂为水或醇，还原剂为硫代硫酸钠、l
‑
抗坏血酸、柠檬酸。
[0017]
作为优选，所述埃罗替尼关键中间体的催化环合制备方法，包括下述步骤：
[0018]
(1)在反应瓶中加入2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(硝基中间体)，多糖负载纳米钯催化剂(polysaccharide@pd nps)，氢源，环合试剂和反应溶剂， 40～70℃反应3～5小时，液相中控原料2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯反应完全，然后升至90～120℃继续反应5～8小时，反应中控结束；
[0019]
(2)趁热过滤催化剂，催化剂用甲苯洗涤，干燥；滤液冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮粗品；
[0020]
(3)将上述粗品加入到95％乙醇中，升温至回流溶清，降温至0～5℃，保温半小时，抽滤，60℃鼓风干燥3小时得白色固体，纯度99.6％以上，收率为90～ 99％。
[0021]
具体反应路线如下：
[0022][0023]
作为优选，所述氢源为甲酸铵、乙酸铵或水合肼，用于还原2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑ꢀ
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯；所述环合试剂为甲酸、甲酰铵、醋酸甲脒或甲酸甲脒；所述反应溶剂为甲苯、乙腈或四氢呋喃。
[0024]
作为优选，所述氢源为水合肼，所述环合试剂为甲酸，所述反应溶剂为甲苯。一锅法以水合肼为还原剂，其反应分解的氨气可与甲酸反应原位生成甲酸铵，再催化体系里脱水转化为甲酰胺，该还原剂和环合试剂未见报道。
[0025]
作为优选，多糖负载纳米钯催化剂具体通过下述方法制备得到：在四口烧瓶中，加入氯化钯、水作为溶剂，缓慢加入纤维素，纤维素、钯盐的摩尔比为15： 1，加入1当量的l
‑
抗坏血酸作为还原剂，体系升温至100℃，反应12小时；冷却至室温，减压过滤除去水，滤饼用水漂洗3次，固体放入真空干燥箱65℃烘干24小时；将催化剂固体放入瓷舟中，在氮气保护下，以每分钟2摄氏度升温，在300℃、500℃、700℃下碳化3小时得到相应的多糖负载纳米钯催化剂
‑
300、多糖负载纳米钯催化剂
‑
500、多糖负载纳米钯催化剂
‑
700。
[0026]
上述埃罗替尼关键中间体在喹唑啉环类化合物制备中的应用。
[0027]
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
[0028]
(1)本发明制备过程中采用催化一锅法进行，其中催化剂可以循环套用10 次以上，没有使用任何高污染，高危险性的溶剂或催化剂，后处理简单，产品纯度高，可以直接进行下一步的反应，操作简单，污染少，成本低；
[0029]
(2)该方法解决了原有工艺存在的催化剂价格高、分离难度大、金属残留高、反应三废多等问题，大大降低成本，为埃罗替尼产业化生产工艺的开发提供技术保障，也为其它
具有喹唑啉结构的抗肿瘤药的合成提供了一种新的参考方法。
附图说明
图1是本发明多糖负载纳米钯催化剂循环使用后的催化效果图。
具体实施方式
[0030]
下面结合具体实施例对发明作进一步说明，但发明的保护范围并不限于此。本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或者替换均应属于本发明所要求的保护范围。
[0031]
多糖负载纳米钯催化剂的制备
[0032]
在四口烧瓶中，加入氯化钯、水作为溶剂，缓慢加入纤维素，纤维素、钯盐的摩尔比为15：1，加入1当量的l
‑
抗坏血酸作为还原剂，体系升温至100℃，反应12小时；冷却至室温，减压过滤除去水，滤饼用水漂洗3次，固体放入真空干燥箱65℃烘干24小时；将催化剂固体放入瓷舟中，在氮气保护下，以每分钟2摄氏度升温，在300℃、500℃、700℃下碳化3小时得到相应的多糖负载纳米钯催化剂
‑
300、多糖负载纳米钯催化剂
‑
500、多糖负载纳米钯催化剂
‑
700。
[0033]
实施例1
[0034]
向100ml的反应器中，依次加入2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
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甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(硝基中间体i，10.0mmol，3.43g)，多糖负载纳米钯催化剂
‑
500(10mol％)，水合肼 (5ml)，最后加入50ml甲苯作为溶剂，在60℃反应4小时，液相中控原料硝基中间体i反应完全，然后加入甲酸(20.0mmol，0.92g)，升至110℃继续反应8 小时，反应中控结束，趁热过滤催化剂，滤液冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮粗品，加入到95％乙醇中，升温至回流溶清，降温至0～5℃，保温半小时，抽滤，60℃鼓风干燥3小时得白色固体，纯度99.8％以上，收率为97％。
[0035]
实施例2
[0036]
向100ml的反应器中，依次加入2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(硝基中间体i，10.0mmol，3.43g)，多糖负载纳米钯催化剂
‑
300(10mol％)，水合肼 (5ml)，最后加入50ml甲苯作为溶剂，在60℃反应4小时，液相中控原料硝基中间体i反应完全，然后加入甲酸(20.0mmol，0.92g)，升至110℃继续反应8 小时，反应中控结束，趁热过滤催化剂，滤液冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮粗品，加入到95％乙醇中，升温至回流溶清，降温至0～5℃，保温半小时，抽滤，60℃鼓风干燥3小时得白色固体，纯度99.3％以上，收率为92％。
[0037]
实施例3
[0038]
向100ml的反应器中，依次加入2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(硝基中间体i，10.0mmol，3.43g)，多糖负载纳米钯催化剂
‑
700(10mol％)，水合肼 (5ml)，最后加入50ml甲苯作为溶剂，在60℃反应4小时，液相中控原料硝基中间体i反应完全，然后加入甲酸(20.0mmol，0.92g)，升至110℃继续反应8 小时，反应中控结束，趁热过滤催化剂，滤液冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮粗品，加入到95％乙醇中，升温至回流溶清，降温至0～5℃，保温半
小时，抽滤，60℃鼓风干燥3小时得白色固体，纯度99.1％以上，收率为86％。
[0039]
实施例4
[0040]
向100ml的反应器中，依次加入2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(硝基中间体i，10.0mmol，3.43g)，多糖负载纳米钯催化剂
‑
500(10mol％)，甲酸铵 (5g)，最后加入50ml甲苯作为溶剂，在60℃反应4小时，液相中控原料硝基中间体i反应完全，然后加入甲酸(20.0mmol，0.92g)，升至110℃继续反应8小时，反应中控结束，趁热过滤催化剂，滤液冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得6,7
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮粗品，加入到95％乙醇中，升温至回流溶清，降温至0～5℃，保温半小时，抽滤，60℃鼓风干燥3小时得白色固体，纯度95.0％以上，收率为74％。
[0041]
实施例5
[0042]
向100ml的反应器中，依次加入2
‑
硝基
‑
4,5
‑
双(2
‑
甲氧乙氧基)苯甲酸乙酯(硝基中间体i，10.0mmol，3.43g)，多糖负载纳米钯催化剂
‑
500(10mol％)，水合肼 (5ml)，最后加入50ml甲苯作为溶剂，在60℃反应4小时，液相中控原料硝基中间体i反应完全，然后加入甲酰胺(20.0mmol，0.90g)，升至110℃继续反应 8小时，反应中控结束，趁热过滤催化剂，滤液冷却至25℃，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得6,7
‑
双(2
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甲氧乙氧基)
‑4‑
喹唑啉酮粗品，加入到95％乙醇中，升温至回流溶清，降温至0～5℃，保温半小时，抽滤，60℃鼓风干燥3小时得白色固体，纯度99.0％以上，收率为83％。
[0043]
实施例6
[0044]
多糖负载纳米钯催化剂
‑
500循环使用
[0045]
催化剂在制备苯胺化合物时可以循环使用10次，催化效果没有明显的下降，具体操作如下：向100ml的反应器中，依次加入2
‑
硝基
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4,5
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双(2
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甲氧乙氧基) 苯甲酸乙酯(硝基中间体i，10.0mmol，3.43g)，多糖负载纳米钯催化剂
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500(10 mol％)，水合肼(5ml)，最后加入50ml甲苯作为溶剂，在60℃反应4小时，液相中控原料硝基中间体i反应完全，然后加入甲酸(20.0mmol，0.92g)，升至110℃继续反应8小时，反应中控结束，按实施例操作后处理，趁热过滤催化剂，将烘干的催化剂在相同催化条件下使用，循环使用10次后催化效果如图1所示，结果显示催化剂在循环使用10次后催化效果没有明显下降。