一种具有基因毒性的奥拉帕利杂质及其制备方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及到一种具有基因毒性的奥拉帕利杂质及制备方法。


背景技术：

2.olaparib（lynparza/奥拉帕尼/奥拉帕利） 是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( parp) 抑制剂，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是一种dna修复酶，在dna修复通路中起关键作用，parpi可通过合成致死作用而产生抗肿瘤活性。
3.olaparib首先由英国kudos pharmaceuticals研发，后被astrazeneca公司收购。分别于2014 年12月16 日和2014 年12 月19 日在欧洲和美国被批准上市，为全球首个上市的parpi。本品有胶囊剂、片剂两种剂型，规格为50mg（胶囊剂）、100mg和150mg片剂。美国150mg规格120片装奥拉帕利售价约为1.4万美元，若按api成本占比5%计，折合原料每公斤售价约人民币25万元。已批准的适应症为对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的brca突变（gbrcam）相关晚期卵巢癌；治疗有害的或疑似有害的brca突变（gbrcam）、her2-阴性接受过化疗的转移性乳腺癌患者。胶囊剂的适应症只有已经用三种或多种化学疗法治疗的有害的或疑似有害的brca突变（gbrcam）相关晚期卵巢癌。
4.目前，奥拉帕利常用的制备方法如下所示：。
5.在上述制备奥拉帕利的原料药工艺中，常会存在若干未知工艺杂质，这些未知杂质给奥拉帕利中间体及原料药的质量控制带来难度，因此，弄清楚这些杂质的性质及控制杂质限定是本领域技术人员急需要解决的技术问题。


技术实现要素：

6.发明目的：本发明的第一目的是提供一种具有基因毒性的奥拉帕利杂质，第二目的是提供该杂质的制备方法。
7.技术方案：本发明所述具有基因毒性的奥拉帕利杂质，具有如下结构：。
8.在奥拉帕利的常规制备方法中，本申请人发现化合物4与环丙甲酰基哌嗪盐酸盐在四氢呋喃溶剂中反应生成奥拉帕利的过程中，化合物4可能会与四氢呋喃溶剂反应生成具有基因毒性的杂质化合物x。该杂质会影响奥拉帕利原料药的纯度，因此，需要对上述杂质含量进行监测，从而保证奥拉帕利原料药的质量。但由于在奥拉帕利合成过程中该杂质含量低、不易分离，难以获得大量的、高纯度的上述杂质，无法对该杂质进行定性定量检测。
9.一种奥拉帕利杂质x的制备：将式4化合物与氯化亚砜直接在四氢呋喃溶剂中反应得到，反应方程式如下：。
10.作为优选，上述反应在30-100℃下进行，优选在75-85℃。
11.作为优选，化合物4与二氯亚砜的摩尔比为1:2-2.5，化合物4与四氢呋喃的质量比为1:10-20。
12.作为优选，为加快反应速率，可以在上述反应中加入催化剂dmap或dmf，催化剂与化合物4的质量比为0.02-0.5:1。
13.有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：（1）经过对奥拉帕利制备过程中产生的杂质进行结构确证，并制备出纯度大于95%的大批量的杂质标样，可以对奥拉帕利原料药基因毒性杂质进行准确的定性与定量，有助于提升奥拉帕利原料药的质量；（2）杂质制备方法简便，所得杂质纯度和收率高。
14.具体实施例方式下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
15.实施例1向250ml四口瓶中加入10.0g化合物4，thf 200g，dmap 0.42g，搅拌，升温至85℃左右搅拌反应，开始滴加氯化亚砜8.0g（2.0eq），滴毕，保温75-85℃搅拌反应过夜。有机相减压浓缩至干，加入ea重结晶，过滤，得灰白色固体，灰白色固体继续用ea和正庚烷重结晶，过滤，烘干得到9.42g灰白色固体，送检hplc纯度96.2%。1hnmr（dmso-d6，400mhz）具体为δppm12.59 (s,1h)，8.27-8.25(dd,1h)，7.99-7.97 (d,1h)，7.89-7.87(t,1h)，7.85(d,1h)，
7.84-7.82（t，1h），7.62-7.60（dd,1h），7.30-7.28（d,1h），4.37-4.30（d,2h）, 4.28-4.27（d,2h）, 3.70-3.67（t,2h）,1.83-1.80(dd,4h)。m/z[m h]

：389.29m/z。
[0016]
实施例2向250ml四口瓶中加入10.0g化合物4，thf 100g，dmf 0.2g，搅拌，升温至80℃左右搅拌反应，滴加氯化亚砜10.0g（2.5eq），滴毕，保温75-85℃搅拌反应过夜。有机相减压浓缩至干，加入ea重结晶，过滤，得灰白色固体，灰白色固体继续用ea和正庚烷重结晶，过滤，烘干得到9.48g灰白色固体，送检hplc纯度95.8%。
[0017]
实施例3向250ml四口瓶中加入10.0g化合物4，thf 150g，dmf 0.3g，搅拌，升温至85℃左右搅拌反应，滴加氯化亚砜10.0g（2.5eq），滴毕，保温80-85℃搅拌反应过夜。有机相减压浓缩至干，加入ea重结晶，过滤，得灰白色固体，灰白色固体继续用ea和正庚烷重结晶，过滤，烘干得到9.33g灰白色固体，送检hplc纯度大于97%。


技术特征：
1.一种具有基因毒性的奥拉帕利杂质，具有如下结构：。2.一种如权利要求1所述奥拉帕利杂质的制备方法，其特征在于，将式4化合物与氯化亚砜直接在四氢呋喃溶剂中反应得到，反应方程式如下：。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在30-100℃下进行。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的反应在75-85℃下进行。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物4与二氯亚砜的摩尔比为1:2-2.5，化合物4与四氢呋喃的质量比为1:10-20。6.根据权利要求2-5所述的任一制备方法，其特征在于，可以在上述反应中加入催化剂dmap或dmf。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，催化剂与化合物4的质量比为0.02-0.5:1。

技术总结
本发明公开了一种具有基因毒性的奥拉帕利杂质，所述杂质即为式X化合物。本发明提供的式X化合物可作为奥拉帕利中间体有关物质检测用对照品，用于奥拉帕利原料药纯度控制。用于奥拉帕利原料药纯度控制。用于奥拉帕利原料药纯度控制。


技术研发人员：周步高 张明雨 惠舰 宁武松 徐光辉
受保护的技术使用者：南京方生和医药科技有限公司
技术研发日：2021.05.28
技术公布日：2022/11/29