配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法及应用与流程

1.本发明属于生物医学材料和影像材料技术领域，具体涉及一种配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法及应用。


背景技术：

2.铁氧体纳米材料(mfe2o4,m＝fe,mn,co,ni,zn,cu等)由于其独特的磁学性能和优异的生物相容性，可作为磁共振成像对比剂、磁热疗剂、药物递释载体等医用材料，在生物医学领域获得广泛应用[advanced healthcare materials,2020,9(9):1901058；materials today,2016,19(3):157-168；chemical society reviews,2015,44(14):4501-4516；chemical reviews,2015,115(19):10637-10689]。最新研究发现，当铁氧体颗粒尺寸减小到5nm以下，其可形成由高占比的表面顺磁性非晶层与内部极小铁磁性晶核构成的核壳结构，并展示出优异的磁共振t1增强效应[nano letters,2009,9(12):4434-4440；langmuir,2007,23(8):4583-458]。当前超小铁氧体纳米颗粒在磁共振t1对比剂领域的研究已经取得了长足的进展，但可控宏量制备具有活性基团修饰的、水溶性单分散超小铁氧体纳米颗粒的方法仍然缺少。
[0003]
目前单分散超小铁氧体纳米颗粒的主要制备方法一般分为两类：高温有机相合成法以及水相还原金属盐的方法[drug discovery today,2019,24(3):835-844；advanced materials,2018,30(49):1802309]。
[0004]
传统水相还原金属盐的方法制备铁氧体纳米颗粒时，由于其过程的生长速度快，难于控制，所制备的铁氧体纳米颗粒通常尺寸较大且不均匀；此外，通过在水相中加入稳定剂来控制其生长速度是一种常用的制备单分散铁氧体纳米颗粒的方法，但结合在颗粒表面的稳定剂导致后续修饰活性基团困难；同时，由于水相反应温度低，铁氧体颗粒结晶度差，影响其磁共振t1增强性能。
[0005]
高温有机相合成法可获得单分散、高结晶度的超小铁氧体纳米颗粒，然而其仅能获得油溶性纳米颗粒，需要将油相颗粒通过修饰水溶性分子才能用于生物医学应用，操作复杂，成本较高。


技术实现要素：

[0006]
为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法及应用。本发明要解决的技术问题通过以下技术方案实现：
[0007]
一种配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法，通过将金属前驱体和配体分子按比例混合，并加入ph调节剂调节ph值，然后在微波条件下反应，所述金属前驱体形成铁氧体纳米颗粒，所述配体分子修饰于所述铁氧体纳米颗粒表面，得到直径尺寸为2～5nm的超小铁氧体纳米颗粒；其中，所述金属前驱体由含铁的盐和金属m的盐组成，且所述金属m为fe、mn、co、ni、zn、cu、mg中的任一种；所述含铁的盐、所述金属m的盐与所述配体分子的摩尔比为2：1：60～150。
[0008]
在本发明的一个实施例中，所述配体分子为异官能团双取代的peg衍生物，包括第一类基团x和第二类基团y，形成x-peg-y结构；所述第一类基团x结合在所述铁氧体纳米颗粒的表面，通过调控所述第一类基团x的种类来调控颗粒的表面能进而控制铁氧体纳米颗粒的尺寸满足超小的范围；所述第二类基团y通过x-peg-结合于所述铁氧体纳米颗粒，并为所述铁氧体纳米颗粒提供生物靶向功能或提供靶向活性位点，以使所述配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒与特定生物组织靶向性结合。
[0009]
在本发明的一个实施例中，所述第一类基团x为羟肟酸基团、磷酸基、羧基、邻苯二酚基中的任一种。
[0010]
在本发明的一个实施例中，所述第二类基团y为巯基、马来酰亚胺、羧基、邻苯二酚基、苯胺基、羟肟酸基团中的任一种。
[0011]
在本发明的一个实施例中，所述配体分子的浓度为20～50mm。
[0012]
在本发明的一个实施例中，所述含铁的盐包括：氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、碳酸铁中的至少一种。
[0013]
在本发明的一个实施例中，所述金属m的盐包括：硝酸铁、硝酸钴、硝酸锰、硝酸镍、硝酸铜、硝酸锌、硝酸镁、硫酸铁、硫酸钴、硫酸镍、硫酸锰、硫酸锌、氯化铁、氯化钴、氯化锰、氯化镍、氯化铜、氯化锌、氯化镁中至少一种。
[0014]
在本发明的一个实施例中，所述微波条件为：微波温度调控范围为100～150℃，微波功率调控范围为100～2800w，微波时间调控范围为5～15min。
[0015]
本发明还提供了一种配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒，包括铁氧体纳米颗粒，以及修饰于所述铁氧体纳米颗粒表面的配体分子；所述铁氧体纳米颗粒由金属前驱体形成，所述金属前驱体由含铁的盐和金属m的盐组成，且所述金属m为fe、mn、co、ni、zn、cu、mg中的任一种；所述配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒由含铁的盐、金属m的盐及金属配体分子按摩尔比为2:1:60～150混合，并加入ph调节剂调节ph值，然后在微波条件下反应得到；所述配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒的直径尺寸为2～5nm；
[0016]
所述配体分子为异官能团双取代的peg衍生物，所述peg衍生物包括第一类基团x和第二类基团y，形成x-peg-y结构；
[0017]
所述第一类基团x结合在所述铁氧体纳米颗粒表面，通过调控所述第一类基团x的种类来调控颗粒的表面能进而控制纳米颗粒的尺寸满足超小的范围；所述第二类基团y通过x-peg-结合于所述铁氧体纳米颗粒，并为所述铁氧体纳米颗粒提供生物靶向功能或提供靶向活性位点，以使所述铁氧体纳米颗粒与特定生物组织靶向性结合。
[0018]
本发明还提供了一种配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒的应用，所述配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒由上面任一项所述的制备方法制备而成，应用于磁共振成像、细胞长期跟踪或磁纳米颗粒成像领域。
[0019]
本发明的有益效果：本发明的配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法，制备得到的超小铁氧体纳米颗粒尺寸组分可控，生产周期短，单分散性好，结晶度高；且超小铁氧体纳米颗粒具有生物活性基团，通过该生物活性基团可以实现其与特定生物组织的靶向性结合，提供生物靶向功能或提供靶向活性位点，可以应用在磁共振成像、磁热疗等生物医学等多个领域。
[0020]
以下将结合附图及实施例对本发明做进一步详细说明。
附图说明
[0021]
图1是本发明实施例提供的一种配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒及各组成部分的结构示意图；
[0022]
图2是本发明实施例提供的一种一锅法制备配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒的示意图；
[0023]
图3是本发明实施例一制备的超小锰铁氧体纳米颗粒的透射电镜图及颗粒尺寸分布图；
[0024]
图4是本发明实施例一制备的超小铁氧体纳米颗粒的xrd图；
[0025]
图5是对比例一提供的制备方法制备的铁氧体纳米颗粒的透射电镜图及颗粒尺寸分布图；
[0026]
图6是调节配体分子的活性基团的种类得到的铁氧体纳米颗粒尺寸的结果图；
[0027]
图7是调节配体分子的浓度得到的铁氧体纳米颗粒尺寸的结果图。
具体实施方式
[0028]
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0029]
请参见图1，图1是本发明实施例提供的一种配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒及各组成部分的结构示意图，如图1所示，配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒1包括铁氧体纳米颗粒2以及修饰于铁氧体纳米颗粒2表面的配体分子3，配体分子3为异官能团双取代的peg(聚乙二醇)衍生物，包括第一类基团x和第二类基团y，形成x-peg-y结构；第一类基团x结合在铁氧体纳米颗粒表面，通过调控第一类基团x的种类来调控颗粒的表面能进而控制纳米颗粒的直径尺寸满足超小的范围；第二类基团y通过x-peg-结合于铁氧体纳米颗粒，并为铁氧体纳米颗粒提供生物靶向功能或提供靶向活性位点，以使铁氧体纳米颗粒与特定生物组织靶向性的结合。
[0030]
异官能团双取代的peg衍生物x-peg-y中peg的分子量范围为200～20000，作为一种实施方式，可以根据选择不同大小分子量的peg来改变反应溶剂粘度调控反应动力学。需要说明的是，本发明所有实施例中，x-peg-y中的x基团可以是含有x基团的聚合物，y基团可以是含有y基团的聚合物。
[0031]
异官能团双取代的peg衍生物中的第一类基团x活性基团为羟肟酸基团、磷酸基、羧基、邻苯二酚基中的任一种，其作用为结合在铁氧体纳米颗粒表面降低表面能，同时使铁氧体纳米颗粒钝化，生长变慢，控制纳米颗粒的尺寸。例如：多巴胺中的邻苯二酚基团可以与锰铁氧体表面的铁配位。进一步地，在微波热分解过程中，由于配体分子3紧密结合于铁氧体纳米颗粒2的表面时，可通过改变不同的x基团调控颗粒的表面能，从而对纳米颗粒生长动力学和热力学进行调控，进而将纳米颗粒尺寸稳定在超小尺寸范围内。经过试验，本发明实施例提供的羟肟酸基团、磷酸基、羧基、邻苯二酚作为x活性基团均可以使所制备的铁氧体纳米颗粒满足超小尺寸范围。
[0032]
此外，由于软硬酸碱原理，硬酸优先与硬碱结合，软酸优先与软碱结合。例如：磷酸基-peg-羧基中的磷酸基团比多巴胺-peg-羧基中的邻苯二酚基团与锰铁氧体表面的铁优先结合在纳米颗粒表面，降低纳米颗粒的表面能，限制了其生长，因此同样反应条件下，多
巴胺-peg-羧基配体修饰的铁氧体纳米颗粒的尺寸相比于磷酸基-peg-羧基配体修饰的更大。因此可以得到第一类基团x配体分子修饰的纳米颗粒的尺寸规律为羧基＞羟肟酸＞邻苯二酚基＞磷酸基。可以利用该规律通过调节第一类基团x种类使得最终得到的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒1的尺寸在2～5nm范围内进行调控。作为优选的实施方案，第一类基团x选择磷酸基，使用磷酸基作为第一类基团x的peg衍生物修饰得到的最终的铁氧体纳米颗粒的粒径分布较窄，且合成批次间差异较小。
[0033]
异官能团双取代的peg衍生物中的第二类基团y为巯基、马来酰亚胺、羧基、邻苯二酚基、苯胺基、羟肟酸基团中的任一种，其作用为铁氧体纳米颗粒提供生物靶向功能或提供靶向活性位点，以使其与特定生物组织靶向性结合。例如：磷酸-peg-eob中的乙氧基苯(eob)是临床长期使用的肝细胞特异性配体，其可以靶向肝细胞，赋予纳米颗粒靶向肝细胞的功能；又例如：磷酸-peg-羧基中羧基可以通过酰胺反应将一些靶向性的氨基酸(creka)、抗体(pmsa)修饰在纳米颗粒表面，赋予其靶向功能，使其靶向到乳腺癌和前列腺癌。作为本发明的一个目的，可以通过调控第二类基团y的种类来改变铁氧体纳米颗粒的靶向性能。
[0034]
本发明实施例采用的异官能团双取代的peg衍生物是一种水溶性的高分子材料，由于其在水中具有很低的界面自由能，而且分子链柔性好、活动性高，因此具有良好的水溶性，以使得制备的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒，能够均匀分散于水溶液中。
[0035]
本发明实施例的铁氧体纳米颗粒2由金属前驱体形成，金属前驱体由含铁的盐和金属m的盐组成，且金属m为fe、mn、co、ni、zn、cu、mg中的任一种；配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒由含铁的盐、金属m的盐及金属配体按摩尔比为2:1:60～150混合，然后在微波条件下反应得到。
[0036]
其中，含铁的盐包括：氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、碳酸铁中的至少一种，也即可以是单独的任一种铁盐，也可以同时是两种或两种以上的铁盐；金属m的盐包括：硝酸铁、硝酸钴、硝酸锰、硝酸镍、硝酸铜、硝酸锌、硝酸镁、硫酸铁、硫酸钴、硫酸镍、硫酸锰、硫酸锌、氯化铁、氯化钴、氯化锰、氯化镍、氯化铜、氯化锌、氯化镁中至少一种，也即，可以是单独的任一种金属m的盐，也可以同时是两种或两种以上的金属m的盐。
[0037]
由于球形的表面能最低，因此含铁的盐和金属m的盐构成的尖晶石结构的铁氧体纳米颗粒容易形成球形结构。但需要说明的是，图1仅是给出本发明一种结构的示例，一个铁氧体纳米颗粒上结合的配体分子的数量不一定非要是六个，随着配体分子浓度的变大，铁氧体纳米颗粒上结合的配体分子数量相应对增多。
[0038]
本发明实施例提供的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒，具有生物活性基团，通过该生物活性基团可以实现其与特定生物组织的靶向性结合，为提供生物靶向功能或提供靶向活性位点；而且颗粒尺寸组分可控并满足2～5nm的需求，颗粒的单分散性好，结晶度高，在磁共振成像、磁热疗等生物医学领域有广泛的应用。
[0039]
请参见图2，图2是本发明实施例提供的一种一锅法制备配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒的示意图。本发明实施例的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒，不同于传统的超小铁氧体纳米颗粒水相还原金属盐的方法，通过将所有反应物包括铁的前驱体、金属m前驱体、ph调节剂、配体分子加入到水溶液中在微波条件下反应一锅制备成型，该方法所得超小铁氧体纳米颗粒尺寸组分可控，生产周期短，单分散性好，结晶度高；本发明的制备方法可实现可控、快速、大规模的制备，为水溶性超小铁氧体纳米颗粒的制备提供一个可行性
的方法。
[0040]
本发明实施例提供的一种配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法，通过将金属前驱体和配体分子按比例混合，并加入ph调节剂调节ph值，然后在微波条件下反应，金属前驱体形成铁氧体纳米颗粒，配体分子修饰于铁氧体纳米颗粒表面，得到直径尺寸为2～5nm的超小铁氧体纳米颗粒；其中，金属前驱体由含铁的盐和金属m的盐组成，且金属m为fe、mn、co、ni、zn、cu、mg中的任一种；含铁的盐、金属m的盐与配体分子的摩尔比为2:1:60～150。
[0041]
配体分子为异官能团双取代的peg衍生物，包括第一类基团x和第二类基团y，形成x-peg-y结构；第一类基团x结合在铁氧体纳米颗粒的表面，通过调控第一类基团x的种类来调控颗粒的表面能进而控制铁氧体纳米颗粒的尺寸满足超小的范围；第二类基团y通过x-peg-结合于铁氧体纳米颗粒，并为铁氧体纳米颗粒提供生物靶向功能或提供靶向活性位点，以使配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒与特定生物组织靶向性结合。
[0042]
第一类基团x为羟肟酸基团、磷酸基、羧基、邻苯二酚基中的任一种。第二类基团y为巯基、马来酰亚胺、羧基、邻苯二酚基、苯胺基、羟肟酸基团中的任一种。
[0043]
含铁的盐为氯化铁、硝酸铁、硫酸铁、碳酸铁中的任一种。金属m的盐包括：硝酸铁、硝酸钴、硝酸锰、硝酸镍、硝酸铜、硝酸锌、硝酸镁、硫酸铁、硫酸钴、硫酸镍、硫酸锰、硫酸锌、氯化铁、氯化钴、氯化锰、氯化镍、氯化铜、氯化锌、氯化镁中至少一种。
[0044]
需要说明的是，本发明实施例的制备方法中涉及的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒的结构以及各原料的具体要求以及整体达到的功效与前述本发明实施例提供的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒相同，在此不再赘述。
[0045]
本发明实施例提供的制备方法中，配体分子的浓度优选为20～50mm。在一些实施例中，通过调节配体分子3的浓度，可以调节最终得到的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒1的尺寸。一方面，由于不同浓度的配体分子在纳米颗粒的结合量不同，颗粒的表面能不同，从而调控所制备的颗粒尺寸；另一方面，不同浓度的配体分子在反应体系中对反应混合物粘度改变不同，从而对反应物的扩散动力学进行调控，实现不同尺寸的纳米颗粒的可控制备。配体分子3-磷酸-peg-羧基浓度至0.01～1mm时，铁氧体纳米颗粒的尺寸为15nm左右；配体分子3-磷酸-peg-羧基浓度至1～20mm时，尺寸为10nm左右；在本发明优选的实施例中，配体分子3-磷酸-peg-羧基浓度至20～50mm时，铁氧体纳米颗粒的尺寸范围为3nm。
[0046]
本发明的制备方法需要在微波条件下进行，微波温度调控范围为100～150℃，微波功率调控范围为100～2800w，微波时间调控范围为5～15min。本发明采用的微波水热法不同于一般的微波水热法，不需要单独添加稳定剂，不会因为稳定剂的存在而导致铁氧体纳米颗粒尺寸分布大、分散性较差，且进一步修饰具有生物功能的活性基团十分困难等问题，因此，利用异官能团双取代聚乙二醇衍生物配体分子不仅仅在反应中充当稳定剂，同时还可以通过改变活性基团的种类使纳米颗粒具有靶向性，制备得到的纳米颗粒尺寸属于超小范围且分散性好。
[0047]
本发明实施例提供的制备方法中，反应完还可以包括清洗的步骤，以及将清洗后的产品在去离子水中分散的步骤。
[0048]
下面结合具体实施例和对比例及附图对本发明提供的制备方法制备的超小铁氧体纳米颗粒的制备方法进行详细说明。
[0049]
实施例一
[0050]
磷酸-peg1500-羧基修饰的超小铁氧体纳米颗粒的制备
[0051]
(1)称量5.406g氯化铁，1.979g氯化锰，25mm磷酸-peg1500-羧基，三者摩尔比为2：1：75，再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入微波仪中，温度保持在120℃，微波仪功率为400w，保持10min，反应结束；
[0052]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗得产物。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0053]
实施例二
[0054]
磷酸-peg1500-羧基修饰的超小铁氧体纳米颗粒的制备
[0055]
(1)称量5.406g氯化铁，1.979g氯化锰，50mm多巴胺-peg1500-羧基，三者摩尔比为2：1：150再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入微波仪中，温度保持在120℃，微波仪功率为400w，保持10min，反应结束；
[0056]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗得产物。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0057]
实施例三
[0058]
磷酸-peg1500-羧基修饰的超小铁氧体纳米颗粒的制备
[0059]
(1)称量5.406g氯化铁，1.979g氯化锰，20mm多巴胺-peg1500-羧基，三者摩尔比为2：1：60，再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入微波仪中，温度保持在120℃，微波仪功率为400w，保持10min，反应结束；
[0060]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗得产物。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0061]
实施例四
[0062]
邻苯二酚基-peg1500-马来酰亚胺基修饰的超小铁氧体纳米颗粒的制备
[0063]
(1)称量4.840g硝酸铁，2.564g硝酸镁，25mm邻苯二酚基-peg1500-马来酰亚胺基，三者摩尔比为2：1：75。再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入微波仪中，温度保持在120℃，微波仪功率为400w，保持10min，反应结束；
[0064]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗得产物。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0065]
实施例五
[0066]
羟肟酸基-peg1500-邻苯二酚基修饰的超小铁氧体纳米颗粒的制备
[0067]
(1)称量3.078g硫酸铁，1.614g硫酸锌，25mm羟肟酸基-peg1500-邻苯二酚基，三者摩尔比为2：1：75，再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入微波仪中，温度保持在150℃，微波仪功率为100w，保持10min，反应结束；
[0068]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗得产物。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0069]
实施例六
[0070]
多巴胺-peg1500-苯胺基修饰的超小铁氧体纳米颗粒的制备
[0071]
(1)称量2.317g碳酸铁，1.344g氯化铜，25mm多巴胺-peg1500-苯胺基，三者摩尔比为2：1：75，再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入
微波仪中，温度保持在100℃，微波仪功率为2800w，保持15min，反应结束；
[0072]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗得产物。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0073]
对比例一
[0074]
(1)称量5.406g氯化铁，1.979g氯化锰，25mm peg1500，三者摩尔比为2：1：75。再加入30ml去离子水，在磁力搅拌器上恒温缓慢加入尿素调节ph至8.5，再转入微波仪中，温度保持在120℃，微波仪功率为400w，保持10min，反应结束；
[0075]
(2)降温至50℃以下，采用去离子水分散-离心方式对产物进行三次清洗。最终产物分散于10ml去离子水中。
[0076]
取100μl实施例一中所得产物，将其分散在无水乙醇中，取2μl分散有纳米颗粒的无水乙醇溶液滴在铜网上，自然干燥后做表征，通过透射电子显微镜验证所得产物的尺寸、形貌信息。请参见图3，图3是本发明实施例一制备的超小锰铁氧体纳米颗粒的透射电镜图及颗粒尺寸分布图。从图3(a)的透射电子显微成像图中可以看出，铁氧体纳米颗粒尺寸形貌均一；通过image j对图片中的颗粒进行粒径统计(图3(b))，可以看出铁氧体纳米颗粒的尺寸大约为3nm且尺寸分布较窄。
[0077]
取本发明实施例制备的适量的超小铁氧体纳米颗粒冷冻干燥，通过xrd表征超小铁氧体纳米颗粒的晶体结构。图4是本发明实施例一制备的超小铁氧体纳米颗粒的xrd图，结果显示所制备锰铁氧体颗粒与标准尖晶石结构的锰铁氧体粉末(jcpds标准卡片号码10-0319)完全匹配，没有类似氧化锰或氧化亚铁等其他杂质物相存在，且超小铁氧体纳米颗粒的结晶度良好。
[0078]
作为对比，取100μl对比例一中所得产物，将其分散在无水乙醇中，取2μl分散有纳米颗粒的无水乙醇溶液滴在铜网上，自然干燥后做表征，通过透射电子显微镜验证所得产物的尺寸、形貌信息。请参见图5，图5是对比例一提供的制备方法制备的铁氧体纳米颗粒的透射电镜图及颗粒尺寸分布图。从图5(a)的透射电子显微成像图中可以看出，铁氧体纳米颗粒尺寸和形貌不均一；通过image j对图片中的颗粒进行粒径统计(图5(b))，可以看出铁氧体纳米颗粒的尺寸大约为8nm且尺寸分布较宽。
[0079]
本发明实施例还提供了一种通过调控配体分子3中活性基团的种类来控制得到的超小铁氧体纳米颗粒1的尺寸的方法，配体分子修饰的纳米颗粒的尺寸规律为羧基＞羟肟酸＞邻苯二酚＞磷酸基，可以根据需求的纳米颗粒的尺寸来对应选择哪种活性基团。具体地，请参见图6中的统计结果。图6是调节配体分子的活性基团的种类得到的铁氧体纳米颗粒尺寸的结果，图中纵坐标是铁氧体纳米颗粒的尺寸，横坐标是配体分子3的活性基团的种类。图中甲基是作为对比。配体分子修饰的纳米颗粒的尺寸规律为羧基＞羟肟酸＞邻苯二酚＞磷酸基。
[0080]
此外，通过调节配体分子3的浓度，也可以调节最终得到的配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒1的尺寸。具体地，请参见图7中的统计结果。图7是调节配体分子3的浓度得到的铁氧体纳米颗粒尺寸的结果图，图中纵坐标是铁氧体纳米颗粒的尺寸，横坐标是配体分子3的浓度。如图7所示，当配体浓度在20～50mm范围内，可制备超小尺寸纳米颗粒，并且随着配体浓度升高，颗粒尺寸逐渐变小。
[0081]
本发明实施例提出了一种配体分子协同微波制备超小铁氧体纳米颗粒的方法，通
过控制配体分子的种类、配体分子与前驱体的比例，以及微波加热时间实现结晶度高、单分散性好的水溶性超小铁氧体纳米颗粒的制备，还可实现纳米颗粒尺寸与组分的调控，最终将其应用于磁共振成像、磁热疗等生物医学领域。本发明制备方法制备的水溶性超小铁氧体纳米颗粒，具有生物活性基团，通过该生物活性基团可以实现其与特定生物组织的靶向性结合，为其提供生物靶向功能或提供靶向活性位点；而且颗粒尺寸组分可控并满足2～5nm的需求，颗粒的单分散性好，结晶度高，在磁共振成像、磁热疗等生物医学领域有广泛的应用。
[0082]
本发明实施例还提供了一种配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒的应用，配体分子修饰的超小铁氧体纳米颗粒由上面任一实施例所述的制备方法制备而成，应用于磁共振成像、细胞长期跟踪或磁纳米颗粒成像领域。具体制备过程及制备得到的超小铁氧体纳米颗粒的作用与上述制备方法相同，在此不再赘述。
[0083]
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。