拆分福莫特罗手性中间体的方法与流程

1.本发明属于生物化学领域，具体地，本发明涉及一种拆分福莫特罗手性中间体的方法。


背景技术：

2.福莫特罗(formoterol)分子式为c
19h24
n2o4，其化学名为n-(2-羟基-5-((s)-1-羟基-2-(((s)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，其是一种选择性长效、速效β2受体激动剂，有强支气管扩张作用，还有抗过敏和抑制水肿的作用。可以用于缓解由支气管哮喘，急、慢性支气管炎，喘息性支气管炎及肺气肿所引起的呼吸困难等多种症状。
3.为了保证福莫特罗的药品纯度和质量，福莫特罗有关物质的研究未曾间断。专利cn103864627报导了一种福莫特罗手性中间体3的拆分方法，其方法流程如下：
[0004][0005]
该方法利用乙醚、异丙醚、乙醚和异丙醚任意比例混合得到的溶剂通过2-3次重结晶，可以得到含量》99.8％的(rr ss)福莫特罗中间体4，而混合溶剂a或混合溶剂b通过1-2次重结晶可以得到含量》99.8％或含量》99.9％的(rr ss)福莫特罗中间体4。该专利方法从福莫特罗手性中间体3开始进行拆分，将异构体杂质控制在≤0.1％。
[0006]
然而，该专利方法存在以下缺点：(1)该专利方法从手性中间体3进行拆分，是对于福莫特罗手性中间体3游离碱的拆分，而实际上在手性中间体2时就已经产生了两个手性中心，该方法将手性拆分步骤后置一步，通过对手性中间体3进行拆分，增加了拆分中间体3的压力，且大大降低了产品的收率，增加了生产成本。(2)现有技术的拆分溶剂利用了乙醚、异丙醚以及乙醚和异丙醚的混合溶剂，而乙醚属于二类溶剂，且为易制毒溶剂；另外经查证，异丙醚的毒理数据尚不明确，且具有难闻的气味，对人体可能造成潜在的危害。
[0007]
因此，本领域亟需一种新的福莫特罗手性中间体的拆分方法，该拆分方法不使用乙醚、异丙醚等溶剂，并且不需要进行多次重结晶即可进行拆分。


技术实现要素：

[0008]
有鉴于此，本发明提供了一种全新的异构体拆分方法，通过对福莫特罗手性中间体2进行拆分来将拆分步骤提前一步，并且重结晶步骤少，将风险前置，提高了收率，使得工艺更加安全可控。
[0009]
本发明提供了一种拆分具有下式i所示结构的福莫特罗手性中间体2 1-(4-苄氧
基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福莫特罗手性中间体2进行成盐反应，然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶，得到拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a：
[0010][0011]
在一些实施方案中，所述方法还包括：在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯，然后再进行所述降温析晶。
[0012]
本发明采用二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂，通过对福莫特罗手性中间体2在溶解的状态下进行成盐反应，然后降温析晶来进行拆分。这是一种不同于现有工艺的异构体的拆分方法，且拆分后收率较高，收率约为47.65％～56.04％，并且可以将手性中间体2a的异构体(rs和sr)控制在＜20％，甚至可以达到＜1.5％。此外，本发明将手性拆分步骤前置，重结晶步骤少，在中间体2处将异构体拆掉大部分，降低了在中间体3处拆分的风险，提高工艺的安全可控性。本发明所使用的拆分方法所用的试剂为常规使用试剂二氯甲烷、低级醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，提高了生产的安全性。
附图说明
[0013]
图1至图6是根据本发明的一些实施方案的制备所得到的产物hplc结果。
具体实施方式
[0014]
下面将结合本发明的实施方案，对本发明进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施方案仅仅是本发明的一部分实施方案，而不是全部的实施方案。基于本发明中的实施方案，本领域普通技术人员可以获得的所有其他实施方案，都属于本发明保护的范围。
[0015]
在现有技术所报道的福莫特罗手性中间体的拆分中，从中间体3处开始拆分，然而现有技术中存在产品收率低、生产成本高且使用的乙醚、异丙醚可能存在毒性等问题。基于此，本发明提供了一种全新的拆分方法。
[0016]
基于此，本发明提供了一种拆分具有下式i所示结构的福莫特罗手性中间体2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福
莫特罗手性中间体2进行成盐反应，然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶，得到拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a：
[0017][0018]
从式i中可以看出，该中间体具有两个手性中心，相应地具有四种异构体类型：rr、ss、rs和sr，其中异构体rs和sr作为异构体杂质存在，需要提前将其从该异构体混合物中去除。
[0019]
在本文中，所谓“低级醇”是指c1-c4的醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇。
[0020]
在一些实施方案中，所述方法还包括：在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯，然后再进行所述降温析晶。
[0021]
在一些更具体的实施方案中，所述方法包括：在二氯甲烷溶剂、或乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中将式iii所示结构的中间体1还原为式i所示结构的中间体2，之后使中间体2与酸进行成盐反应，然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶，得到拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a：
[0022][0023]
在一些实施方案中，所述酸可以为无机酸或有机酸，所述无机酸可以为盐酸，所述有机酸可以为醋酸、富马酸、酒石酸等。当然，可以使用本领域技术人员已知的可用于本发明的成盐反应的其他酸，本发明对此不做进一步的限定。
[0024]
更进一步地，所述方法包括：在二氯甲烷溶剂、或乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中将式iii所示结构的中间体1还原为式i所示结构的中间体2，之后使中间体2与酸进行成盐反应，在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯，然后再进行所述降温析晶，得到拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a。
[0025]
在一个实施方案中，所述成盐反应为在盐酸的作用下将所述福莫特罗手性中间体
2转变为其盐酸盐形式。作为一个示例，上述拆分方法的流程图如下所示：
[0026][0027]
如本领域技术人员所理解的，有机物的还原反应是指有机物分子中加入h原子或脱去o原子的反应。常见的还原反应有：烯、炔、苯及其同系物、醛、酮、酚、油脂等的催化加氢。常见的还原剂有氢气、氢化铝锂(lialh4)和硼氢化钠(nabh4)等。在本发明中，所述还原是在还原剂例如硼氢化钠的作用下进行的，通过所述还原，可以将中间体1中的酮官能团还原为相应的羟基。当然也可以使用其他还原剂，本发明对此不作进一步的限定。
[0028]
在一些实施方案中，在采用二氯甲烷和低级醇的混合溶剂时，二氯甲烷：低级醇：乙酸乙酯的体积比为5-15:1-3:5，优选5:1:5。
[0029]
在一些实施方案中，所述成盐反应的温度为20
±
5℃。
[0030]
在一些实施方案中，所述降温析晶是在0-5℃的温度进行的。
[0031]
在一些实施方案中，所述降温析晶进行一次。相对于现有技术的多次重结晶，本发明方法更简单便捷。
[0032]
在一些实施方案中，将所述拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a中的硝基还原为氨基，然后在得到的有机相中加入异丙醚，然后再进行降温析晶，得到式ⅳ所示的中间体3a：
[0033][0034]
通过该处理，可以进一步降低中间体中作为杂质存在的异构体(rs、sr)的含量。
[0035]
在一些实施方案中，利用碳酸盐例如碳酸钾、碳酸钠使中间体3a成为式
ⅴ
所示的中间体3：
[0036][0037]
从中间体3制备福莫特罗分子可以使用现有技术中报道的任何方法步骤，本发明不再赘述。
[0038]
作为一个示例，在本发明中，从式iii所示结构的中间体1制备福莫特罗分子的流程如下所示：
[0039][0040]
本发明提供了一种不同于现有工艺的异构体拆分方法，且拆分后收率较高，收率约为47.65％～56.04％，并且实现中间体2a的含量在80.703％-98.878％的技术效果，可以将手性中间体2a的异构体控制在＜20％，甚至可以达到＜1.5％。此外，本发明将手性拆分步骤前置，在中间体2处将异构体拆掉大部分，降低了在中间体3处拆分的风险，提高工艺的安全可控性。进一步地，本发明所使用的拆分方法所用的试剂为常规使用试剂二氯甲烷、低级醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，提高了生产的安全性。
[0041]
下面结合附图和实施例对本发明进行更为具体和详细的描述，实施例仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明。若无特殊说明，本发明的所有原料和试剂均为常规市场的原料、试剂。
[0042]
实施例1
[0043]
2a的制备：向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml，5v)、中间体1(20.0g，1.0eq)，在20
±
5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g，1.00eq)，使其反应1小时，得到中间体2，然后向反应瓶中加入10％盐酸(60ml，3v)，在20
±
5℃反应30分钟，分液，将有机相降温至0-5℃并析晶1小时，过滤，并将滤饼用二氯甲烷(20ml，1.0v)淋洗，再将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时，收料称量得到12.03g的手性中间体2a，收率为56.04％。
[0044]
产物组成分析：采用hplc分析方法来对产物组成进行分析，具体参考us5434304。
[0045]
产物组成：如下表1和图1所示。可以看出，所制备得到的产物中的中间体2a(rr ss)的含量为80.703％，可以将异构体杂质控制在＜20％的水平。
[0046]
表1
[0047][0048]
实施例2
[0049]
2a的制备：向反应瓶中加入乙酸乙酯(100ml，5v)，然后加入中间体1(20.0g，1.0eq)，在20
±
5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g，1.00eq)，使其反应1小时，然后向反应瓶中加入10％盐酸(60ml，3v)，在20
±
5℃反应30分钟，分液，将有机相降温至0-5℃并析晶1小时，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(20ml，1v)淋洗，将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时，收料称量得到11.58g的手性中间体2a，收率为53.94％。
[0050]
产物组成分析：采用与实施例1相同的方法。
[0051]
产物组成：如下表2和图2所示，可以看出，所制备得到的产物中的中间体2a(rr ss)的含量为85.979％，可以将异构体杂质控制在＜14％的水平。
[0052]
表2
[0053][0054]
实施例3
[0055]
2a的制备：向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml，5v)、甲醇(20ml，1.0v)，然后加入中间体1(20.0g，1.0eq)，在20
±
5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g，1.00eq)，使其反应1小时，然后向反应瓶中加入10％盐酸(60ml，3v)，在20
±
5℃反应30分钟，分液，将有机相降温至0-5℃并析晶1小时，过滤，并将滤饼用二氯甲烷(20ml，1v)淋洗，将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时，收料称量得到11.50g的手性中间体2a，收率为53.57％。
[0056]
产物组成分析：采用与实施例1相同的方法。
[0057]
产物组成：如下表3和图3所示，可以看出，所制备得到的产物中的中间体2a(rr ss)的含量为88.813％，可以将异构体杂质控制在＜11％的水平。
[0058]
表3
[0059][0060][0061]
综上，将实施例3和1对比，可以看出，在二氯甲烷的基础上再加入甲醇作为溶剂，可以提高产物中的中间体2a的含量。
[0062]
实施例4
[0063]
2a的制备：向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml，5v)，然后加入中间体1(20.0g，1.0eq)，在20
±
5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g，1.00eq)，使其反应1小时，然后向反应瓶中加入10％盐酸(60ml，3v)，在20
±
5℃反应30分钟，分液，向有机相中加入乙酸乙酯(100ml，5v)，然后降温至0-5℃并析晶1小时，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(20ml，1v)淋洗，将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时，收料称量得到10.88g的手性中间体2a，收率50.68％。
[0064]
产物组成分析：采用与实施例1相同的方法。
[0065]
产物组成：如下表4和图4所示，可以看出，所制备得到的产物中的中间体2a(rr ss)的含量为95.296％，可以将异构体杂质控制在＜5％的水平。
[0066]
表4
[0067][0068]
综上，将实施例4和1对比，可以看出，使用二氯甲烷进行溶解、再使用乙酸乙酯进行降温析晶，可以提高产物中的中间体2a的含量。
[0069]
实施例5
[0070]
2a的制备：向反应瓶中加入二氯甲烷(100ml，5v)、甲醇(20ml，1.0v)，然后加入中间体1(20.0g，1.0eq)，在20
±
5℃分批次加入硼氢化钠(1.44g，1.00eq)，使其反应1小时，然
后向反应瓶中加入10％盐酸(60ml，3v)，在20
±
5℃反应30分钟，分液，向有机相中加入乙酸乙酯(100ml，5v)，然后降温至0-5℃并析晶1小时，过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(20ml，1v)淋洗，再将滤饼置于40℃鼓风烘箱干燥3小时，收料称量得到10.23g的手性中间体2a，收率为47.65％。
[0071]
产物组成分析：采用与实施例1相同的方法。
[0072]
产物组成：如下表5和图5所示，可以看出，所制备得到的产物中的中间体2a(rr ss)的含量为98.878％，可以将异构体杂质控制在＜1.5％的水平。
[0073]
表5
[0074][0075]
将实施例4和5对比，可以发现，加入甲醇溶剂，可以大大提高产物中的中间体2a的含量。
[0076]
实施例6：
[0077]
3a的制备：反应瓶中加入二氯甲烷(100ml，10v)、水(50ml，5v)，加入中间体2a(10.0g)、碳酸钾(4.9g，2.0eq)，20-30℃，反应30min，分液，有机相加入锌粉(5.80g，5.0eq)，20-30℃滴加醋酸(10.66g，10eq)，滴毕，加入水10ml*2水洗，分液，有机相减压浓缩，残留物加入异丙醚(100ml，10v)，滴加浓盐酸(1.77ml，1.0eq)，0-10℃析晶2h过滤得到中间体3a，鼓风40℃干燥10h，得到类白色固体(中间体3a)8.67g，收率为91.58％。
[0078]
产物组成分析：采用与实施例1相同的方法。
[0079]
产物组成：如下表6和图6所示，可以看出，所制备得到的产物中的中间体3a(rr ss)的含量为99.926％，可以将异构体杂质控制在＜1.5％的水平。
[0080]
表6
[0081][0082][0083]
以上仅为本发明的较佳实施方案而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。