拆分福莫特罗手性中间体的方法与流程

技术特征：
1.一种拆分具有下式i所示结构的福莫特罗手性中间体2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福莫特罗手性中间体2进行成盐反应，然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶，得到拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a：2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法还包括：在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯，然后再进行所述降温析晶。3.根据权利要求1所述的方法，其中，在二氯甲烷溶剂、或乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中将式ⅲ所示结构的中间体1还原为式i所示结构的中间体2，之后使中间体2与酸例如无机酸如盐酸或有机酸如醋酸、富马酸、酒石酸进行成盐反应，然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶，得到拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a：4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法还包括：在成盐反应后得到的有机相中加入乙酸乙酯或乙酸异丙酯，然后再进行所述降温析晶。5.根据权利要求3-4中任一项所述的方法，其中，所述还原通过硼氢化钠进行。6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，在采用二氯甲烷和低级醇的混合溶剂时，二氯甲烷：低级醇：乙酸乙酯的体积比为5-15:1-3:5，优选5:1:5。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述成盐反应为在盐酸的作用下将所述福莫特罗手性中间体2转变为其盐酸盐形式。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述成盐反应的温度为20
±
5℃。9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述降温析晶是在0-5℃的温度进行
的。10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，对所述拆分产物式ⅱ所示结构的中间体2a进行还原反应，然后在得到的有机相中加入异丙醚，然后再进行降温析晶，得到式ⅳ所示的中间体3a：

技术总结
本发明提供了一种拆分福莫特罗手性中间体2 1-(4-苄氧基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的方法，所述方法包括：在二氯甲烷溶剂、乙酸乙酯溶剂、或二氯甲烷和低级醇的混合溶剂中对所述福莫特罗手性中间体2进行成盐反应，然后将成盐反应后得到的有机相降温析晶。本发明提供了一种不同于现有工艺的异构体拆分方法，且拆分后收率较高，收率约为47.65％～56.04％。此外，本发明将手性拆分步骤前置，在中间体2处将异构体拆掉大部分，降低了在中间体3处拆分的风险，提高工艺的安全可控性。进一步地，本发明所使用的拆分方法所用的试剂为常规使用试剂二氯甲烷、甲醇和乙酸乙酯，提高了生产的安全性。提高了生产的安全性。提高了生产的安全性。


技术研发人员：王寅 蔡保理 许志敏 秦军 李韦韦 李昊 尹鲲
受保护的技术使用者：博诺康源（北京）药业科技有限公司
技术研发日：2022.09.02
技术公布日：2022/11/22