一种(3,3`-联噻吩)-4,4`-二甲醛的合成方法

一种(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的合成方法。


背景技术：

2.(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛是重要的中间体，可转化为以下具有抗真菌、抗癌、抗菌、除草、或者荧光发射性能的有机小分子，具体如下：
[0003][0004]
以前mc dowell等通过以下两步反应合成了(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛。但反应均需在-78℃下进行，并且所有反应试剂和设备都需提前进行无水处理，反应过程也需全程无水保护，因此实验操作较繁琐，具体如下：
[0005]


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷中的至少一个而提供一种(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的合成方法。
[0007]
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0008]
申请人尝试了mc dowell报道的制备(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的方法，但发现上述反应过程的第二步反应副产物较多，并且副产物和目标产物的极性非常接近，最终柱层析、重结晶等纯化方法都没能获得纯净的(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑ꢀ
二甲醛。对反应产物核磁分析发现，同时生成了(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛，(3,3
’‑ꢀ
联噻吩)-5,5
’‑
二甲醛，和(3,3
’‑
联噻吩)-2,2
’‑
二甲醛3中产物。
[0009]
混合物核磁谱图如图3：a、b和d信号峰为(3,3
’‑
联噻吩)-5,5
’‑
二甲醛，i、 e和g信号峰为(3,3
’‑
联噻吩)-2,2
’‑
二甲醛，h、c和f信号峰为目标产物(3,3
’‑ꢀ
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛，比例约为3:1:1。
[0010]
基于以上发现，本发明提供一种全新的(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛合成方法，用以解决现有制备过程全程需无水、操作繁琐、产品无法分离提纯等问题，具体如下：
[0011]
一种(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的合成方法，该方法包括以下步骤：
[0012]
在催化剂作用下，将4-溴噻吩-3-甲醛与双(频哪醇合)二硼反应得中间体 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛；
[0013]
在催化剂作用下，将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3
‑ꢀ
甲醛与4-溴噻吩-3-甲醛偶联得(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛，反应式如下所示：
[0014][0015]
进一步地，所述的4-溴噻吩-3-甲醛与双(频哪醇合)二硼的摩尔比为1: (1.2-1.5)。
[0016]
进一步地，所述的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3
‑ꢀ
甲醛与4-溴噻吩-3-甲醛的摩尔比为1:(1.2-1.5)。
[0017]
进一步地，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛的具体合成过程为：
[0018]
在保护气氛下，依次加入4-溴噻吩-3-甲醛、双(频哪醇合)二硼、催化剂、碱和溶剂；
[0019]
然后反应体系加热至4-溴噻吩-3-甲醛完全转化，停止加热，冷却至室温；
[0020]
分离、提纯后得黄色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛。
[0021]
进一步地，所述的催化剂为pd(dppf)cl2，所述的碱包括碳酸钾、醋酸钾或碳酸铯，优选为醋酸钾，溶剂包括四氢呋喃、甲苯或1,4二氧六环，优选为1,4 二氧六环。
[0022]
进一步地，所述的4-溴噻吩-3-甲醛、双(频哪醇合)二硼、催化剂和碱的摩尔比为1:(1.2-1.5):(0.05-0.1):(1.5-3)。
[0023]
进一步地，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛与4
‑ꢀ
溴噻吩-3-甲醛偶联的具体过程为：
[0024]
在保护气氛下，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛、4-溴噻吩-3-甲醛、溶剂、催化剂和碱；
[0025]
加热至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛完全转化后，停止加热，冷却至室温；
[0026]
分离、提纯后得黄色固体(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛。
[0027]
进一步地，所述的催化剂为pd(pph3)4，所述的碱包括碳酸钾、醋酸钾或碳酸铯，优选为碳酸钾，溶剂为四氢呋喃和水的混合物，两者体积比为(2-10): 1，优选5:1。
[0028]
进一步地，所述的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3
‑ꢀ
甲醛、4-溴噻吩-3-甲醛、催化剂和碱的摩尔比为1:(1.2-1.5):(0.05-0.1):(1.5-3)。
[0029]
进一步地，4-溴噻吩-3-甲醛中间体的制备过程为：以3,4-二溴噻吩为原料，与正
丁基锂和dmf反应得4-溴噻吩-3-甲醛中间体。
[0030]
与现有技术相比，本发明由于没有5位取代或2位取代的3,3
’‑
联噻吩等副产物产生，本方法具有副产物少，分离纯化较为容易等优点，是一种制备(3,3
’‑ꢀ
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的理想方法。
附图说明
[0031]
图1为各实施例中4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3
‑ꢀ
甲醛的核磁谱；
[0032]
图2为各实施例中(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的核磁谱；
[0033]
图3为现有技术混合物核磁谱图。
具体实施方式
[0034]
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0035]
一种(3,3
’‑
联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛的合成方法，反应式如下：
[0036][0037]
具体包括以下步骤：
[0038]
第一步反应：在氮气保护下，500ml的烧瓶中3,4-二溴噻吩(45.0218g, 182.10mmol)溶于新制备的无水乙醚(50ml)中，在-78℃下滴加n-buli(1.6 m，174.46ml)。搅拌40分钟后，加入无水无氧的n,n-二甲基甲酰胺(20.4052 g,279.14mmol)，继续搅拌2小时，至室温后，搅拌过夜。加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应，乙醚萃取，饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，旋干溶剂得橘黄色油状物。经柱层析分离(pe：ea＝20:1),得淡黄色油状物4-溴噻吩-3-甲醛(30.2197g)。
[0039]
第二步反应：在氮气保护下，250ml烧瓶中，依次加入4-溴噻吩-3-甲醛、双(频哪醇合)二硼、pd(dppf)cl2、碱、溶剂[4-溴噻吩-3-甲醛、双(频哪醇合)二硼、pd(dppf)cl2、碱、溶剂的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(0.05～0.1)：(1.5～3)： 0.5～2l/mol]。然后反应体系加热至4-溴噻吩-3-甲醛完全转化，停止加热，冷却至室温，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液洗涤，合并有机相，旋干得黑色油状物，经柱层析(pe：ea＝2:1)分离得黄色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛。
[0040]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.34(s,1h),8.19(d,j＝3.0hz,1h), 7.91(d,j＝3.1hz,1h),1.35(s,12h)，如图1。
[0041]
第三步反应：在氮气保护下，250ml烧瓶中依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛、4-溴噻吩-3-甲醛、四氢呋喃与水的混合溶液、pd(pph3)4和碱。4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩
ꢀ‑
3-甲醛、4-溴噻吩-3-甲醛、pd(pph3)4、碱、溶剂的摩尔比为1：(1.2～1.5)： (0.05～0.1)：(1.5～3)：0.5～2l/mol。
加热至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛完全转化后，停止加热，冷却至室温后，旋干溶剂，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵洗涤，合并有机相，旋干溶剂，得棕色油状物，经柱层析(pe：ea＝2:1)得黄色固体(3,3
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联噻吩)-4,4
’‑
二甲醛。
[0042]1h nmr(500mhz,chloroform-d)δ10.34(s,1h),8.19(d,j＝3.0hz,1h), 7.91(d,j＝3.1hz,1h),1.35(s,12h)，如图2。
[0043]
实施例1
[0044]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0125g，10.53mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.7625g，15.80mmol)、pd(dppf)cl2(0.7683g，1.05mmol)、醋酸钾(3.0482g，31.60mmol)、1,4二氧六环(21.1ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.1312g,8.95mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (2.0525g，12.64mmol)、pd(pph3)4(1.0314g，0.89mmol)、碳酸钾(3.6485g， 26.40mmol)、四氢呋喃与水(thf:14.9ml、h2o:3.0ml)，反应时间:35h。产率：68％。
[0045]
实施例2
[0046]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0238g，10.59mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.0351g，15.89mmol)、pd(dppf)cl2(0.7756g，1.06mmol)、醋酸钾(3.1189g，31.78mmol)、甲苯(21.2ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.0168g,8.47mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛(1.9410g， 10.16mmol)、pd(pph3)4(0.9788g，0.85mmol)、碳酸钾(3.5117g，25.41mmol)、四氢呋喃与水(thf:11.3ml、h2o:5.6ml)，反应时间:38h。产率：62％。
[0047]
实施例3
[0048]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0388g，10.67mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.0656g，16.01mmol)、pd(dppf)cl2(0.7829g，1.07mmol)、醋酸钾(3.1424g，32.02mmol)、四氢呋喃(21.3ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.1097g,8.86mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛(2.0308 g，10.63mmol)、pd(pph3)4(1.0285g，0.89mmol)、碳酸钾(3.6734g，26.58mmol)、四氢呋喃与水(thf:16.1ml、h2o:1.6ml)，反应时间:37h。产率：64％。
[0049]
实施例4
[0050]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.1136g，11.06mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.2154g，16.60mmol)、pd(dppf)cl2(0.8122g，1.11mmol)、碳酸钾(4.5869g，33.19mmol)、1,4二氧六环(22.1ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.0549g,8.63mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (1.9792g，10.36mmol)、pd(pph3)4(1.0054g，0.87mmol)、醋酸钾(2.5408g， 25.89mmol)、四氢呋喃与水(thf:14.4ml、h2o:2.9ml)，反应时间:40h。产率：60％。
[0051]
实施例5
[0052]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0516g，10.74mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.0910g，16.11mmol)、pd(dppf)cl2(0.7829g，1.07mmol)、碳酸铯(10.4979g，32.22mmol)、1,4二氧六环(21.5ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(1.9168g,8.05mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (1.8474g，9.67mmol)、pd(pph3)4(0.9360g，0.81mmol)、碳酸铯(7.8751g，24.17 mmol)、四氢呋喃与水(thf:13.4ml、h2o:
2.7ml)，反应时间:44h。产率： 53％。
[0053]
实施例6
[0054]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0228g，10.59mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.0326g，15.88mmol)、pd(dppf)cl2(0.7756g，1.06mmol)、醋酸钾(3.1169g，31.76mmol)、1,4二氧六环(5.3ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(1.7644g,7.41mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (1.7003g，8.90mmol)、pd(pph3)4(0.8551g，0.74mmol)、碳酸钾(3.0722g，26.40 mmol)、四氢呋喃与水(thf:3.1ml、h2o:0.6ml)，反应时间:52h。产率： 49％。
[0055]
实施例7
[0056]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0357g，10.66mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.0580g，15.98mmol)、pd(dppf)cl2(0.7829g，1.07mmol)、醋酸钾(3.1375g，31.97mmol)、1,4二氧六环(10.7ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.0049g,8.42mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (1.9295g，10.10mmol)、pd(pph3)4(0.9707g，0.84mmol)、碳酸钾(3.4909g， 25.26mmol)、四氢呋喃与水(thf:7.0ml、h2o:1.4ml)，反应时间:40h。产率：63％。
[0057]
实施例8
[0058]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.3511g，12.31mmol)、双(频哪醇合)二硼(4.6877g，18.46mmol)、pd(dppf)cl2(0.4537g，0.62mmol)、醋酸钾(3.6233g，36.92mmol)、1,4二氧六环(24.6ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.3740g,9.97mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (2.2848g，11.96mmol)、pd(pph3)4(0.5778g，0.50mmol)、碳酸钾(4.1336g， 29.91mmol)、四氢呋喃与水(thf:16.6ml、h2o:3.3ml)，反应时间:62h。产率：65％。
[0059]
实施例9
[0060]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.4125g，12.63mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.8472g，15.15mmol)、pd(dppf)cl2(0.9219g，1.26mmol)、醋酸钾(1.8588g，18.94mmol)、1,4二氧六环(25.3ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.0739g,8.71mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (1.9964g，10.45mmol)、pd(pph3)4(1.0054g，0.87mmol)、碳酸钾(1.8063g， 13.07mmol)、四氢呋喃与水(thf:14.5ml、h2o:2.9ml)，反应时间:39h。产率：51％。
[0061]
实施例10
[0062]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0755g，10.86mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.5856g，14.12mmol)、pd(dppf)cl2(0.7976g，1.09mmol)、醋酸钾(2.1326g，21.73mmol)、1,4二氧六环(21.7ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(1.9144g,8.04mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (1.9964g，10.45mmol)、pd(pph3)4(0.9245g，0.80mmol)、碳酸钾(2.2223g， 16.08mmol)、四氢呋喃与水(thf:13.4ml、h2o:2.7ml)，反应时间:43h。产率：59％。
[0063]
实施例11
[0064]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(2.0621g，10.79mmol)、双(频哪醇合)二硼(3.8370g，15.11mmol)、pd(dppf)cl2(0.7902g，1.08mmol)、醋酸钾(2.6478g，
26.98mmol)、1,4二氧六环(21.6ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(2.0049g,8.42mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (2.2524g，11.79mmol)、pd(pph3)4(0.9707g，0.84mmol)、碳酸钾(2.9077g， 21.04mmol)、四氢呋喃与水(thf:14.0ml、h2o:2.8ml)，反应时间:39h。产率：63％。
[0065]
实施例12
[0066]
本实施例中，原料用量分别为：4-溴噻吩-3-甲醛(0.1055g，0.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.2104g，0.83mmol)、pd(dppf)cl2(0.0439g，0.06mmol)、醋酸钾(0.1629g，1.66mmol)、1,4二氧六环(1.1ml)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
‑ꢀ
二氧硼杂环戊烷-2-基)噻吩-3-甲醛(0.1131g,0.47mmol)、4-溴噻吩-3-甲醛 (0.1089g，0.56mmol)、pd(pph3)4(0.0578g，0.05mmol)、碳酸钾(0.1976g，1.43 mmol)、四氢呋喃与水(thf:0.8ml、h2o:0.2ml)，反应时间:38h。产率： 69％。
[0067]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。