一种多组分合成羰基桥连的双杂环化合物的方法

1.本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多组分合成羰基桥连的双杂环化合物的方法。


背景技术：

2.双杂环化合物是一类重要的杂环衍生物，广泛存在于各种具有重要生物活性分子骨架中(j.am.chem.soc.,2017,139,3237)。很多天然产物，药物以及功能材料分子中都含有双杂环结构。其中，吲哚酮和咪唑化合物具有广谱的生物活性和药物活性(j.med.chem.,2014,57,10257)，研究由这两种杂环构成的双杂环具有重要的应用价值。羰基作为重要的活性官能团，可以经修饰转化为各种有用的化合物。
3.现如今文献报道中合成带双杂环的方法主要有三种：1)两种杂环底物的直接偶联反应；2)带有双亲核试剂的底物与活化甲基取代杂环的氧化环化反应；3)过渡金属催化的串联环化反应。其中后者可以一锅法多组分的高效合成杂环化合物，利用合适的反应底物，一步反应同时构建多个不同化学键的形成。对于羰基桥连的双杂环化合物来说，将羰基化反应应用于双杂环的高效合成依然具有较大挑战。
4.基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和炔丙胺以及丙烯酰胺为起始原料，过渡金属钯催化的羰基化串联反应高效地合成羰基桥连的双杂环化合物的方法。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种羰基桥连的双杂环化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，反应原料廉价易得，无需使用有毒的一氧化碳气体，可以兼容多种官能团，反应适用性好，该方法还可以扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。
6.一种羰基桥连的双杂环化合物的制备方法，包括如下步骤：将氯化钯、三呋喃基膦、碳酸钠、乙酸酐和甲酸混合物，三氟乙基亚胺酰氯、炔丙胺以及丙烯酰胺加入到有机溶剂中，于30℃进行反应12～20小时，反应完全后，后处理得到所述的羰基桥连的双杂环化合物；
7.所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(ii)所示：
[0008][0009]
所述的炔丙胺的结构如式(iii)所示：
[0010][0011]
所述的丙烯酰胺的结构如式(iv)所示：
[0012][0013]
所述的羰基桥连的双杂环化合物的结构如式(ⅰ)所示：
[0014][0015]
式(ⅰ)～(iv)中，r1为烷基、取代或者未取代的芳基；
[0016]
所述的芳基上的取代基选自c1～c5烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基；
[0017]
r2为h、c1～c5烷基、卤素或三氟甲基；
[0018]
r3为烷基、取代或者未取代的苯基或苄基，所述的苯基上的取代基选自c1～c5烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或硝基。
[0019]
芳基和苯基上的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
[0020]
反应式如下：
[0021][0022]
反应中可能先经历了零价钯插入碳碘键以及分子内的heck反应生成二价烷基钯中间体，随后在甲酸乙酸酐释放出的一氧化碳的作用下发生羰基化反应得到酰基钯中间体。碱促进的三氟乙基亚胺酰氯和炔丙胺发生分子间碳氮键形成得到三氟乙脒化合物，然后发生异构化；随后经酰基钯中间体的活化作用催化三氟乙脒化合物发生分子内环化反应得到最终的羰基桥连的双杂环化合物。
[0023]
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的羰基桥连的双杂环化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
[0024]
作为优选，r1为c1～c5烷基，取代或者未取代的苯基；
[0025]
所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、氯、溴、三氟甲基或硝基，此时，所述的三氟乙基亚胺酰氯和丙烯酰胺容易得到，并且反应的产率较高。
[0026]
r1为c1～c5烷基，取代或者未取代的苯基；
[0027]
所述苯基上的取代基选自甲基、叔丁基、甲氧基、氯、溴、三氟甲基或硝基。
[0028]
作为优选，r2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴或三氟甲基。
[0029]
作为优选，r3为甲基、苯基或苄基。
[0030]
所述的炔丙胺价格较便宜，丙烯酰胺可以方便地由丙烯酰氯制备得到，相对于所述的三氟乙基亚胺酰氯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：炔丙胺：
丙烯酰胺：氯化钯＝1:1～3:1～2:0.02～0.1；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：炔丙胺：丙烯酰胺：氯化钯＝1:2:1.5:0.05。
[0031]
作为优选，所述的反应的时间为12～20小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
[0032]
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为四氢呋喃，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
[0033]
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为5～10ml。
[0034]
作为优选，所述的催化剂为氯化钯，在众多钯催化剂中氯化钯价格比较便宜，而且使用氯化钯为催化剂时反应效率较高。
[0035]
作为进一步的优选，所述的羰基桥连的双杂环化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
[0036]
[0037][0038]
上述制备方法中，所述的芳香胺、炔基胺、丙烯酰氯、甲酸和乙酸酐、氯化钯以及三呋喃基膦一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到，所述的丙烯酰胺可由相应的邻碘苯胺与丙烯酰氯简便快捷的制备得到。
[0039]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同取代的带三氟甲基的双杂环化合物，实用性较强。
具体实施方式
[0040]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
[0041]
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入氯化钯、三呋喃基膦、乙酸酐(1mmol)和甲酸(1mmol)混合物、碳酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(ii)、炔丙胺(iii，0.4mmol)、丙烯酰胺(iv)和有机溶剂2ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-24小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的羰基桥连的双杂环化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
[0042][0043]
表1实施例1～15的原料加入量
[0044]
[0045][0046]
表2
[0047][0048]
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，ph为苯基，me为甲基，bn为苄基，ome为甲氧基，t-bu为叔丁基，no2为硝基，cf3为三氟甲基，thf为四氢呋喃。
[0049]
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
[0050]
由实施例1制备得到的羰基桥连的双杂环化合物(i-1)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0051][0052]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(t,1h),7.45
–
7.33(m,2h),7.28
–
7.24(m,1h),7.02
–
6.95(m,4h),6.94(s,1h),6.84(d,j＝7.8hz,1h),3.34(d,j＝3.5hz,2h),3.21(s,3h),2.88(s,2h),1.25(s,3h).
[0053]
13
c{1h}nmr(101mhz,cdcl3)δ200.9,179.7,143.7,136.3(c-f,q,2j
c-f
＝39.7hz),133.9,132.9,130.1,129.5,128.3,128.2,127.7,127.6,122.3,121.8,118.5(c-f,q,1j
c-f
＝270.1hz),108.3,49.0,45.1,38.0,26.4,24.2.
[0054]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
–
60.4.
[0055]
hrms(esi):[m h]

calcd.for c
23h21
f3n3o
2 428.1580；found 428.1579.
[0056]
由实施例2制备得到的羰基桥连的双杂环化合物化合物(i-2)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0057][0058]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(d,j＝5.9hz,1h),7.36
–
7.26(m,2h),7.02(t,j＝7.2hz,1h),6.94(t,j＝7.4hz,4h),6.86(d,j＝7.8hz,1h),3.36(q,j＝17.9hz,2h),3.23(s,3h),2.93(s,2h),1.27(s,3h).
[0059]
13
c{1h}nmr(101mhz,cdcl3)δ200.8,179.7,143.7,136.8(c-f,q,2j
c-f
＝39.1hz),136.3,132.8,132.3,129.8,129.4,129.0,128.5,128.2,122.3,121.6,118.4(c-f,q,1j
c-f
＝270.0hz),108.4,49.0,45.1,38.0,26.4,24.3.
[0060]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
–
60.4.
[0061]
hrms(esi):[m h]

calcd.for c
23h20
clf3n3o
2 462.1191；found 462.1192.
[0062]
由实施例3制备得到的羰基桥连的双杂环化合物化合物(i-3)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0063][0064]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.24(s,1h),7.15(d,j＝7.3hz,1h),7.04
–
6.90(m,3h),
6.83(d,j＝7.1hz,1h),6.77(dd,j＝8.5,4.1hz,1h),6.71(dd,j＝7.9,2.5hz,1h),3.38(dd,j＝44.1,18.0hz,2h),3.21(s,3h),2.88(dd,j＝48.9,18.2hz,2h),2.43(s,3h),1.25(s,3h).
[0065]
13
c{1h}nmr(101mhz,cdcl3)δ200.9,179.5,159.1(c-f,q,1j
c-f
＝240.1hz),140.4,139.7,136.9(c-f,q,2j
c-f
＝39.3hz),134.7(c-f,d,3j
c-f
＝7.8hz),131.2,130.1,129.4,128.3,127.4,118.6(c-f,q,1j
c-f
＝270.0hz),114.1(c-f,d,2j
c-f
＝23.3hz),110.1(c-f,d,2j
c-f
＝24.8hz),108.7(c-f,d,3j
c-f
＝8.1hz),49.0,45.4,37.9,26.6,24.1,21.2.
[0066]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
–
60.5,
–
120.7.
[0067]
hrms(esi):[m h]

calcd.for c
24h22
f4n3o
2 460.1643；found 460.1643.
[0068]
由实施例4制备得到的羰基桥连的双杂环化合物化合物(i-4)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0069][0070]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27
–
7.14(m,2h),6.96(s,1h),6.94(s,1h),6.90(d,j＝8.0hz,2h),6.84(d,j＝7.5hz,1h),6.71(s,1h),3.35(s,2h),3.23(s,3h),2.90(d,j＝2.7hz,2h),2.45(s,3h),2.41(s,3h),1.27(s,3h).
[0071]
13
c{1h}nmr(101mhz,cdcl3)δ201.1,180.1 143.7,140.3,138.2,136.7(c-f,q,2j
c-f
＝39.0hz),131.2,130.1,129.9 129.6,128.2,127.4,122.7,121.6,118.6(c-f,q,1j
c-f
＝270.0hz),109.3,49.0,44.9,38.1,26.4,24.2,21.8,21.3.
[0072]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
–
60.5.
[0073]
hrms(esi):[m h]

calcd.for c
25h25
f3n3o
2 456.1893；found 456.1888.
[0074]
由实施例5制备得到的羰基桥连的双杂环化合物化合物(i-5)的核磁共振(1h nmr、
13
c nmr和
19
f nmr)检测数据为：
[0075][0076]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.28
–
7.17(m,3h),7.15
–
7.04(m,3h),7.01(t,j＝7.1hz,1h),6.97(s,1h),6.92(t,j＝6.9hz,3h),6.78(d,j＝6.8hz,2h),6.64(d,j＝7.8hz,1h),3.39(d,j＝2.9hz,2h),3.07(t,j＝11.4hz,2h),3.01(s,3h),2.94(t,j＝12.2hz,2h),2.46(s,3h).
[0077]
13
c{1h}nmr(101mhz,cdcl3)δ200.8,178.4,144.2,140.3,136.8(c-f,q,2j
c-f
＝
38.9hz),134.6,131.2,130.1,130.0,129.5,128.3,128.2,127.5,127.4,126.8,122.7,121.8,118.6(c-f,q,1j
c-f
＝270.3hz),108.0,50.7,47.8,43.8,38.2,26.0,21.3.
[0078]
19
f nmr(377mhz,cdcl3)δ
–
60.5.
[0079]
m.p.98.2
–
110.1℃.
[0080]
hrms(esi):[m h]

calcd.for c
30h27
f3n3o
2 518.2050；found 518.2049。