一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途与流程

1.本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及作为polq抑制剂的杂环脲类化合物以及所述化合物的制备方法及用途。


背景技术：

2.dna修复缺陷已经成为一个行之有效的对抗癌症战略。在过去几十年来，它变得越来越明显，dna修复路径的选择性缺失发生在40％到50％的多种肿瘤中。dna修复缺失促进肿瘤细胞增殖，导致遗传不稳定和/或突变率增加，驱动肿瘤的进化。dna修复缺陷的癌症常常依赖备份dna修复路径，这已经作为靶点并成功的开发了聚adp核糖聚合酶(parp)抑制剂，用于治疗brca缺乏性乳腺癌卵巢癌。然而，对于新的利用其他dna修复缺陷的治疗方法的需求依然十分迫切，以克服获得性和先天性对parp抑制剂(parpi)的耐药。dna聚合酶θ(polq))参与dna修复，不仅会与parp抑制剂协同，而且在癌症治疗中有更广泛的用途。polq之所以成为药物研发的主要焦点，还有一个重要原因是，无论是否伴有同源重组缺陷(hrd)，它在正常细胞中基本不表达，但在许多癌症中表达增加。
3.polq是polq alt-ej途径的关键成分，也称为微同源性介导的末端连接(mmej)途径，参与dna双链断裂修复，mmej可以并行于hr和nhej途径(truong等，pnas 2003，110(19)，7720-7725)。polq在正常组织中表达较低，但在许多肿瘤类型中表达上调，如乳腺、卵巢、hnscc和肺。polq抑制剂有可能在广泛的临床环境中使用，特别是hr缺乏的肿瘤，如乳腺癌和卵巢癌，或者与dna破坏剂(化疗和放疗)结合使用。在机制上也可以与parp1抑制剂联用扩大适应症。
4.在大量癌症中观察到polq过表达，并且上调水平与不良预后相关。例如，约70％的乳腺癌显示5倍或更多的polq高表达，并且这种高表达在hr功能正常和不足的乳腺癌中都观察到。此外，polq在癌细胞中高度表达，可抵抗电离辐射和化疗药物。polq的异常表达也促进了同源重组缺陷细胞的存活，这一特征通常在brca1或brca2基因突变的细胞中观察到。因此，polq被认为是一个有前途的新癌症靶点，新型polq抑制剂将成为新型抗癌治疗的一部分。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种作为polq抑制剂的具有杂环脲类结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由polq介导的疾病方面的用途。
6.本发明的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
7.8.其中，x选自o和s；
9.w和v分别独立的选自n或c(rw)；rw代表氢、卤素或c
1-6
烷基；
10.a选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基胺基、-co-c
1-6
烷基、-co-c
1-6
卤代烷基、-nhco-c
1-6
烷基、-ch2conr
a1ra2
；r
a1
和r
a2
独立的选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基；
11.环b选自c
6-14
芳基、5-16元杂芳基和5-16元杂环基，所述c
6-14
芳基、5-16元杂芳基和5-16元杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自0、1、2、3、4和5；
12.rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-c
6-12
芳基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-nh-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-o-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基和-o-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基；所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-c
6-12
芳基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-nh-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-o-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基和-o-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c
1-3
烷基-nh2、-nh-c(o)c
1-3
烷基、-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基；
13.r1选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基胺基、-co-c
1-6
烷基、-co-c
1-6
卤代烷基、-nhco-c
1-6
烷基、4-12元杂环基、5-12元杂芳基、c
6-12
芳基；所述c
1-6
烷基，c
2-6
烯基，c
2-6
炔基，c
3-8
环烷基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基胺基、-co-c
1-6
烷基、-co-c
1-6
卤代烷基、-nhco-c
1-6
烷基、4-12元杂环基、5-12元杂芳基、c
6-12
芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c
1-3
烷基-nh2、-nh-c(o)c
1-3
烷基、-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基；
14.r2和r3独立地选自h，c
1-4
烷基，c
1-4
卤代烷基，c
1-4
烷氧基，c
1-4
卤代烷氧基，c
3-8
环烷基；或者r2和r3与它们连接的原子共同形成5元或6元杂环；
15.除非另有说明，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量为1个、2个、3个或4个。
16.本发明的第一方面，提供了一种如下式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
[0017][0018]
其中，x选自o和s；
[0019]
w和v分别独立的选自n或c(rw)；rw代表氢、卤素或c
1-6
烷基；
[0020]
a选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基胺基、-co-c
1-6
烷基、-co-c
1-6
卤代烷基、-nhco-c
1-6
烷基、-ch2conr
a1ra2
；r
a1
和r
a2
独立的选自h、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基；
[0021]
环b选自c
6-12
芳基、5-16元杂芳基和5-16元杂环基，所述c
6-12
芳基、5-16元杂芳基和5-16元杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自0、1、2、3、4和5；
[0022]
rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-c
6-12
芳基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-nh-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-o-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基和-o-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基；所述c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-c
6-12
芳基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基、-nh-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-6
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-6
烷基-4-10元杂环基、-o-c
1-6
烷基-c
6-12
芳基和-o-c
1-6
烷基-5-10元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c
1-3
烷基-nh2、-nh-c(o)c
1-3
烷基、-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基；
[0023]
r1选自c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基胺基、-co-c
1-6
烷基、-co-c
1-6
卤代烷基、-nhco-c
1-6
烷基、4-12元杂环基、5-12元杂芳基、c
6-12
芳基；所述c
1-6
烷基，c
2-6
烯基，c
2-6
炔基，c
3-8
环烷基，c
1-6
烷氧基，c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基胺基、-co-c
1-6
烷基、-co-c
1-6
卤代烷基、-nhco-c
1-6
烷基、4-12元杂环基、5-12元杂芳基、c
6-12
芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c
1-3
烷基-nh2、-nh-c(o)c
1-3
烷基、-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基；
[0024]
r2和r3独立地选自h，c
1-4
烷基，c
1-4
卤代烷基，c
1-4
烷氧基，c
1-4
卤代烷氧基，c
3-8
环烷基；或者r2和r3与它们连接的原子共同形成5元或6元杂环；
[0025]
除非另有说明，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量为
1个、2个、3个或4个。
[0026]
在本发明的一个优选实施方案中，w和v均选自n。
[0027]
在本发明的一个优选实施方案中，a选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基、卤代c
1-6
烷基；更优选的，a选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、环丙基、甲氧基；最优选的，a选自氢。
[0028]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自c
6-14
芳基、5-14元杂芳基和5-14元杂环基，所述c
6-14
芳基、5-14元杂芳基和5-14元杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自0、1、2、3和4；更优选的，环b选自c6芳基、6-14元杂芳基和6-14元杂环基，所述c6芳基、6-14元杂芳基和6-14元杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自0、1、2和3。
[0029]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自c
6-10
芳基、5-12元杂芳基和5-14元杂环基，所述c
6-10
芳基、5-12元杂芳基和5-14元杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自0、1、2、3和4；更优选的，环b选自苯基、8-10元杂芳基和9-14元杂环基，所述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自o或n，杂原子数量为1个、2个或3个，所述苯基、8-10元杂芳基和9-14元杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自0、1、2和3；更优选的，环b选自苯基、9-10元双环杂环基，所述杂环基中的杂原子为n，杂原子数量为1个或2个，所述苯基、9-10元双环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自0、1和2。
[0030]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自6-12元双环杂芳基、6-14元双环杂环基和12-14元三环杂环基，所述6-12元双环杂芳基、6-14元双环杂环基和12-14元三环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自0、1、2、3和4；更优选的，环b选自9-10元双环杂芳基、9-10元双环杂环基和14元三环杂环基，所述杂芳基、杂环基中的杂原子独立地选自o或n，杂原子数量为1个、2个或3个，所述9-10元双环杂芳基、9-10元双环杂环基和14元三环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自0、1、2和3；更优选的，环b选自9-10元双环杂芳基和9-10元双环杂环基，所述杂芳基、杂环基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个，所述9-10元双环杂芳基和9-10元双环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3；更优选的，环b选自9-10元双环杂环基，所述杂环基中的杂原子为n，杂原子数量为1个，所述9-10元双环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1和2。
[0031]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自9-10元双环杂芳基，所述杂芳基中的杂原子独立地选自o或n，杂原子数量为1个、2个或3个，所述9-10元双环杂芳基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3。
[0032]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基、5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基，所述杂芳基、杂环基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个，所述5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基、5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现
时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3。
[0033]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自c
6-10
芳基，所述c
6-10
芳基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自1、2、3和4；更优选的，环b选自苯基，所述苯基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3；更优选的，环b选自苯基，所述苯基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1和2。
[0034]
优选的，环b为单环、双环或三环，双环或三环包括螺环、稠环和桥环；更优选的，环b为单环或双环；更优选的，环b为双环。
[0035]
优选的，环b选自苯基、5-7元单环杂芳基、5-7元单环杂环基、萘基、菲基、蒽基、8-14元双环杂芳基、8-14元双环杂环基、9-14元三环杂芳基、9-14元三环杂环基。
[0036]
优选的，环b选自8-14元双环稠环杂芳基、8-14元双环稠环杂环基、9-14元稠环三环杂芳基、9-14元稠环三环杂环基。
[0037]
进一步优选的，环b选自c6芳基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、7元单环杂芳基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、6元/6元双环稠芳基、4元/4元双环稠杂芳基、4元/5元双环稠杂芳基、5元/4元双环稠杂芳基、5元/5元双环稠杂芳基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、4元/6元双环稠杂芳基、6元/4元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基、4元/4元双环稠杂环基、4元/5元双环稠杂环基、5元/4元双环稠杂环基、5元/5元双环稠杂环基、5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、4元/6元双环稠杂环基、6元/4元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基、5元/6元/6元三环稠杂芳环基、6元/5元/6元三环稠杂芳环基、6元/6元/5元三环稠杂芳环基、5元/5元/6元三环稠杂芳环基、5元/6元/5元三环稠杂芳环基、6元/5元/5元三环稠杂芳环基、6元/6元/6元三环稠杂芳环基、5元/6元/6元三环稠杂环基、6元/5元/6元三环稠杂环基、6元/6元/5元三环稠杂环基、5元/5元/6元三环稠杂环基、5元/6元/5元三环稠杂环基、6元/5元/5元三环稠杂环基、6元/6元/6元三环稠杂环基、6元/6元/6元三环稠芳基，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量为1个、2个或3个；上述基团任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；其中n选自0、1、2和3。
[0038]
优选的，环b选自以下结构，所述结构任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自0、1、2和3：
[0039][0040]
更进一步优选的，环b选自以下结构，所述结构任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自0、1、2和3：
[0041][0042]
更进一步优选的，环b选自以下结构，所述结构任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3：
[0043][0044]
更进一步优选的，环b选自所述结构任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1或2。
[0045]
优选的，r
b-环b选自以下结构：
[0046][0047]
再更进一步优选的，r
b-环b选自以下结构：
[0048][0049]
在本发明的一个优选实施方案中，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、c
1-4
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-c
1-4
烷基-c
6-12
芳基、-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-c
6-12
芳基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-4
烷基-c
6-12
芳基、-nh-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-o-c
1-4
烷基-c
6-12
芳基和-o-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基；所述c
1-4
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-10元杂环基、c
6-12
芳基、5-10元杂芳基、-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-c
1-4
烷基-c
6-12
芳基、-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-c
6-12
芳基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-4
烷基-c
6-12
芳基、-nh-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-o-c
1-4
烷基-c
6-12
芳基和-o-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
烷硫基、c
1-6
羟烷基。
[0050]
进一步优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-10元杂环基、-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-4
烷基-4-10元杂环基和-o-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基；所述c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-10元杂环基、-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷
基、-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-nh-c
3-8
环烷基、-nh-4-10元杂环基、-nh-5-10元杂芳基、-nh-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-10元杂环基、-nh-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-c
3-8
环烷基、-o-c
1-4
烷基-4-10元杂环基和-o-c
1-4
烷基-5-10元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c(o)c
1-3
烷基、c
1-6
烷基、c
1-6
羟烷基。
[0051]
进一步优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、c
1-4
烷基、c
5-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烯基、7-8元双环杂环基、-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-nh-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烯基、-nh-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基；所述杂环烷基、杂环烯基、杂环基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个；所述c
1-4
烷基、c
5-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烯基、7-8元双环杂环基、-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-nh-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烯基、-nh-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c(o)c
1-3
烷基、c
1-4
烷基、c
1-3
羟烷基。
[0052]
进一步优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、c
1-4
烷基、c
5-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烯基、7-8元双环杂环基、-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-nh-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烯基、-nh-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基；所述杂环烷基、杂环烯基、杂环基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个或2个；所述c
1-4
烷基、c
5-6
环烷基、c
1-4
烷氧基、c
1-4
烷硫基、c
1-4
羟烷基、4-6元杂环烷基、4-6元杂环烯基、7-8元双环杂环基、-c
1-4
烷基-c
3-6
环烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-nh-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、-nh-c
1-4
烷基-4-6元杂环烯基、-nh-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nhch3、-n(ch3)(ch3)、-c(o)ch3、甲基、乙基、羟甲基。
[0053]
进一步优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-10元杂环基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-4-6元杂环基、-ch
2-5-6元杂芳基、-nhch
2-环丙基、-nhch
2-环丁基、-nhch
2-环戊基、-nhch
2-4-6元杂环基、-nhch
2-5-6元杂芳基、-nh-环丙基、-nh-环丁基、-nh-环戊基、-nh-4-6元杂环基、-nh-5-6元杂芳基、-och
2-环丙基、-och
2-环丁基、-och
2-环戊基、-och
2-4-6元杂环基和-och
2-5-6元杂芳基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-10元杂环基、-ch
2-环丙基、-ch
2-环丁基、-ch
2-环戊基、-ch
2-4-6元杂环基、-ch
2-5-6元杂芳基、-nhch
2-环丙基、-nhch
2-环丁基、-nhch
2-环戊基、-nhch
2-4-6元杂环基、-nhch
2-5-6元杂芳基、-nh-环丙基、-nh-环丁基、-nh-环戊基、-nh-4-6元杂环基、-nh-5-6元杂芳基、-och
2-环丙基、-och
2-环丁基、-och
2-环戊基、-och
2-4-6元杂环基和-och
2-5-6元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nhch3、-n(ch3)(ch3)、-c(o)ch3、甲基、乙基、羟甲基。
[0054]
优选的，rb选自如下结构：卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
[0055][0056]
所述上述结构为未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、硝基、氧代基、-nhch3、-n(ch3)(ch3)、-c(o)ch3、甲基、乙基、羟甲基。
[0057]
进一步优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、甲硫基、
[0058]
进一步优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、
[0059]
最优选的，rb选自卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、氧代基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、甲硫基、
[0060]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自9-10元双环杂芳基和9-10元双环杂环基，所述9-10元双环杂芳基和9-10元双环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1或2；rb选自卤素、氧代基、c
1-6
烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂
环烷基、c
5-6
环烷基、4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、c
5-6
环烷基、4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、c
1-4
烷基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个或2个。
[0061]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自9-10元双环杂芳基和9-10元双环杂环基，所述9-10元双环杂芳基和9-10元双环杂环基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1或2；rb选自卤素、氧代基、c
1-4
烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、c
5-6
环烷基、4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基，所述c
1-6
烷基、-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基、c
5-6
环烷基、4-6元杂环烷基、-c
1-4
烷基-5-6元杂芳基、-o-c
1-4
烷基-4-6元杂环烷基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、甲基；所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个或2个。
[0062]
在本发明的一个优选实施方案中，r1选自4-12元杂环基、5-12元杂芳基；所述4-12元杂环基、5-12元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、-nh-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基。
[0063]
优选的，r1选自5-10元杂环基、6-10元杂芳基；所述5-10元杂环基、6-10元杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、-nh-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
羟烷基。
[0064]
进一步优选的，r1选自5-6元杂环烷基、9-10元双环杂环基、6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基；所述杂环烷基、杂环基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个；所述5-6元杂环烷基、9-10元双环杂环基、6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、-nh-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
羟烷基。
[0065]
进一步优选的，r1选自5-6元杂环烷基、5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基、6元单环杂芳基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基；所述杂环烷基、杂环基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个；所述5-6元杂环烷基、5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基、6元单环杂芳基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、-nh-c(o)ch3、-ch2nhch3、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、羟甲基。
[0066]
在本发明的一个优选实施方案中，r1选自4-12元杂环基、5-12元杂芳基和c
6-12
芳基；所述4-12元杂环基、5-12元杂芳基和c
6-12
芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、氧代基、-nh(c
1-3
烷基)、-n(c
1-3
烷基)(c
1-3
烷基)、-c
1-3
烷基-nh2、-nh-c(o)c
1-3
烷基、-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
烷硫基、c
1-3
羟烷基。
[0067]
优选的，r1选自5-10元杂环基、6-10元杂芳基和c
6-10
芳基；所述5-10元杂环基、6-10
元杂芳基和c
6-10
芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代基、-nhch3、-n(ch3)(ch3)、-nh-c(o)ch3、-c(o)ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基。
[0068]
优选的，r1为单环、双环或三环，双环或三环包括螺环和稠环；更优选的，环b为单环或双环。
[0069]
优选的，r1选自苯基、5-7元单环杂芳基、5-7元单环杂环基、萘基、8-14元双环杂芳基、8-14元双环杂环基。
[0070]
优选的，r1选自苯基、5-7元单环杂芳基、5-7元单环杂环基、萘基、8-14元双环稠环杂芳基、8-14元双环稠环杂环基。
[0071]
进一步优选的，r1选自c6芳基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、7元单环杂芳基、5元单环杂环基、6元单环杂环基、7元单环杂环基、6/6元双环稠芳基、4元/4元双环稠杂芳基、4元/5元双环稠杂芳基、5元/4元双环稠杂芳基、5元/5元双环稠杂芳基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、4元/6元双环稠杂芳基、6元/4元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基、4元/4元双环稠杂环基、4元/5元双环稠杂环基、5元/4元双环稠杂环基、5元/5元双环稠杂环基、5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、4元/6元双环稠杂环基、6元/4元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基，上述杂环基、杂芳基中的杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量为1个、2个或3个；上述r1基团未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代基、-nhch3、-n(ch3)(ch3)、-nh-c(o)ch3、-c(o)ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基。
[0072]
更进一步优选的，r1选自如下结构，其为未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、氧代基、-nhch3、-n(ch3)(ch3)、-nh-c(o)ch3、-c(o)ch3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基：
[0073][0074]
更进一步优选的，r1选自如下结构：
[0075][0076]
最优选的，r1选自如下结构：
[0077][0078]
在本发明的一个优选实施方案中，r1选自6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个；所述6元单环杂芳基、9-10元双环杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、-nh-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
羟烷基。
[0079]
优选的，r1选自6元单环杂芳基、9元双环杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为n，杂原子数量为1个或2个；所述6元单环杂芳基、9元双环杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：其为未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、卤代c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基。
[0080]
进一步优选的，r1选自6元单环杂芳基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基；所述杂芳基中的杂原子为n，杂原子数量为1个或2个；所述5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：其为未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
1-3
羟烷基。
[0081]
进一步优选的，r1选自如下结构
其为未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：氟、氯、溴、-ch2nhch3、甲基、羟甲基。
[0082]
进一步优选的，r1选自如下结构：
[0083][0084]
在本发明的一个优选实施方案中，r2和r3独立地选自氢、甲基；或者r2和r3与它们连接的原子共同形成5元或6元杂环。
[0085]
优选的，r2和r3独立地选自氢、甲基；或者r2和r3与它们连接的原子共同形成5元杂环烷基或6元杂环烷基，所述杂环烷基中的杂原子为n，杂原子数量为2个。
[0086]
进一步优选的，r2和r3独立地选自氢、甲基；或者r2和r3与它们连接的原子共同形成5元杂环烷基或6元杂环烷基，所述杂环烷基中的杂原子为n，杂原子数量为2个，x为s。
[0087]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自苯基，所述苯基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3；r1选自5-10元双环杂环基、6-10元双环杂芳基；所述5-10元双环杂环基、6-10元双环杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、-nh-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
羟烷基。
[0088]
优选地，环b选自苯基，所述苯基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3；r1选自9-10元双环杂环基、9-10元双环杂芳基；所述9-10元双环杂环基、9-10元双环杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、-nh-c(o)c
1-3
烷基、卤代c
1-6
烷基、-c
1-3
烷基-nh-c
1-3
烷基、-c
1-3
烷基-n(c
1-3
烷基)c
1-3
烷基、c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、c
1-3
烷氧基、c
1-3
羟烷基。
[0089]
进一步优选地，环b选自苯基，所述苯基任选地被n个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同，其中n选自1、2和3；r1选自5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基；所述杂环基、杂芳基中的杂原子为o或n，杂原子数量为1个、2个或3个；所述5元/6元双环稠杂环基、6元/5元双环稠杂环基、6元/6元双环稠杂环基、5元/6元双环稠杂芳基、6元/5元双环稠杂芳基、6元/6元双环稠杂芳基未取代或分别被下列取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、-nh-c(o)ch3、-ch2nhch3、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、羟甲基。
[0090]
在本发明的一个优选实施方案中，环b选自苯基，所述苯基任选地被2个rb取代，当多个rb同时出现时，每个rb可以相同或不同；rb选自甲基、
r1选自被c
1-3
烷基中的一个或多个任意取代的吡啶基。
[0091]
优选地，r
b-环b选自以下结构：
[0092]
r1选自被甲基中的一个或多个任意取代的吡啶基。
[0093]
在本发明的一个优选实施方案中，式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐选自如下化合物：
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103][0104]
本发明的目的还包括提供制备式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
[0105]
所述化合物可通过下述步骤制备。
[0106]
通用步骤一：
[0107][0108]
通用步骤二：
[0109][0110]
通用步骤三：
[0111][0112]
其中，上述制备方法中，所示化合物中各取代基定义如前所述。
[0113]
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
[0114]
本发明还提供一种药用组合物，其包含本发明所示式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
[0115]
本发明化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂。
[0116]
本发明的目的还包括提供本发明所示式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗由polq介导的疾病的药物中的用途。
[0117]
在一些实施例中，所述polq介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病。
[0118]
进一步地，本发明提供的用途，其中所述癌症或肿瘤包含实体瘤和血液瘤；所述实体瘤包含乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、食管癌、头颈部癌、肺癌；所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病。
[0119]
本发明的目的还包括提供一种预防和/或治疗由polq介导的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明所述药物组合物；进一步地，所述polq介导的疾病为癌症或肿瘤相关疾病；进一步地，本发明提供的用途，其中所述癌症或肿瘤包含实体瘤和血液瘤；所述实体瘤包含乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌(包含胃肠结合部癌症)、食管癌、头颈部癌、肺癌；所述血液瘤包含淋巴瘤和白血病。
[0120]
本发明的通式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐可与另外的一种、两种或多种用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点调节剂组合施用。
[0121]
进一步地，所述另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点调节剂包含parp抑制剂、atr抑制剂、atm抑制剂、wee1抑制剂、拓扑异构酶抑制剂以及dna损伤类化疗药。
[0122]
进一步地，所述dna损伤类化疗药包含顺铂、博莱霉素、吉西他滨、多西他赛；所述拓扑异构酶抑制剂包含依托泊苷、伊立替康。
[0123]
本发明的通式(i)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐可与另外的一种、两种或多种用于治疗癌症或肿瘤的治疗手段(如放疗)联合使用。
[0124]
当将本发明化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐与另外的用于治疗癌症或肿瘤的抗癌剂或免疫检查点抑制剂组合施用时，本发明化合物或其可药用盐可提供增强的抗癌作用。
[0125]
定义
[0126]
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
[0127]
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键，即＝o。
[0128]
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即c
1-10
烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(c
1-8
烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即c
1-6
烷基)，例如“c
1-6
烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
[0129]
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即c
2-10
烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(c
2-8
烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即c
2-6
烯基)、2-5个碳原子(即c
2-5
烯基)、2-4个碳原子(即c
2-4
烯基)、2-3个碳原子(即c
2-3
烯基)、2个碳原子(即c2烯基)，例如“c
2-6
烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
[0130]
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即c
2-10
炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(c
2-8
炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即c
2-6
炔基)、2-5个碳原子(即c
2-5
炔基)、2-4个碳原子(即c
2-4
炔基)、2-3个碳原子(即c
2-3
炔基)、2个碳原子(即c2炔基)，例如“c
2-6
炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
[0131]
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即c
3-12
环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(c
3-10
环烷基)，进一步优选3-6个碳原子(c
3-6
环烷基)、4-6个碳原子(c
4-6
环烷基)、5-6个碳原子(c
5-6
环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
[0132]
除另有规定外，术语“烷氧基”指-o-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1-6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
[0133]
除另有规定外，术语“烷硫基”指将上述“烷氧基”中的氧换为硫，即-s-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、叔丁硫基、戊硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基等。。
[0134]
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指f、cl、br、i。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括ccl3、cf3、chcl2、ch2cl、ch2br、ch2i、ch2cf3、cf2cf3等。
[0135]
除另有规定外，术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环、双环或多环环状烃取代基，为非芳香结构，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自n、o或s，其余环原子为c。优选包含3-12个环原子，进一步优选包含3-10个环原子，或3-8个环原子，或3-6个环原子，或4-6个环原子，或5-6个环原子。杂原子优选1-4个，更优选1-3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。双环或多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。双环或多环的“杂环基”包括其中一个环为芳香环，其它环为非芳香性环的情况，包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是单环的(单环杂环基)环系统，或者稠合的(稠杂环基或杂稠环基)、桥接的(杂桥环基或桥环杂环基)或螺接的(杂螺环基或螺环杂环基)环系统，如双环系统(双环杂环基)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。双环杂环基可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。在一些实施方案中，杂环基还包括其中如上所定义的杂环基与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上；或者，在一些实施方案中，杂环基还包括如上所定义的杂环基与一个或多个芳基/杂芳基稠合的环系统，其中附接点是在该芳基/杂芳基或杂环基环上；或者，在一些实施方案中，如上所定义的杂环基与一个或多个如上所定义的杂环基稠合的环系统，其中附接点是在任一杂环基环上。在上述情况下，该杂环基环系统的元数为稠合后环系统的环原子数。在一些实施方案中，杂环基是任选取代的，例如，未取代的(未取代的杂环基)或被一个或多个取代基取代的(取代的杂环基)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括(但不限于)氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括(但不限于)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和2,5-二氧代吡咯烷基。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)二氧环戊烷基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基各2-氧代噁唑烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及四氢噻喃基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)哌嗪基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)和二噁烷基(dioxanyl)。含有3个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)三嗪烷基(triazinanyl)、噁二嗪烷基(oxadiazinanyl)、噻二嗪烷基(thiadiazinanyl)、噁噻嗪烷基(oxathiazinanyl)和二噁嗪烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括(但不限于)氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个c6芳基环
上的示例性5元杂环基(在此又称为5,6-双环杂环基)包括(但不限于)二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个c6芳基环上的示例性6元杂环基(在此又称为6,6-双环杂环基)包括(但不限于)四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
[0136]
除另有规定外，术语“稠环基”、“稠环”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的芳香性、非芳香性的饱和或部分不饱和的环体系。“稠环”的示例性实例包括(但不限于)等。
[0137]
除另有规定外，术语“稠杂环基”、“稠环杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的非芳香性的、饱和或部分不饱和的环体系，环原子包含一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，杂原子个数为1个、2个、3个或更多个。“稠环杂环基”的示例性实例包括(但不限于)的示例性实例包括(但不限于)等。
[0138]
除另有规定外，术语“稠环杂芳环基”、“稠环杂芳基”、“稠杂芳环基”、“稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的芳香性的环体系，环原子包含一个或多个独立地选自氧、氮和硫的杂原子，杂原子个数为1个、2个、3个或更多个。“稠环杂芳基”的示例性实例包括(但不限于)等。
[0139]
除另有规定外，术语“螺环基”、“螺环”是指仅含有一个螺碳原子的、饱和的、一价脂肪族烃基，其可以包含6-14个环碳原子，优选包含7-10个环碳原子。螺环基包括3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元螺环基等，其中螺原子分别计入每个环的元数。螺环基的示例性实例包括(但不限于)等。
[0140]
除另有规定外，术语“杂螺环基”、“螺环杂环基”是指仅含有一个螺碳原子的、饱和的、一价脂肪族基团，其可以包含6-14个环原子，优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自n、o和s。杂螺环基包括3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元和5元/6元杂螺环基等，其中螺原子分别计入每个环的元数。杂螺环基的示例性实例包括(但不限于)
等。
[0141]
除另有规定外，术语“桥环基”、“桥环”是指多环的、任意两个环共用两个不直接相连的环碳原子的、一价脂肪族烃基，其可以包含5-20个环碳原子，优选包含6-14个环碳原子，更优选包含7-10个环碳原子，并且可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。桥环基包括双环、三环、四环或多环桥环基，优选双环、三环或四环桥环基，更优选双环或三环桥环基。桥环基的示例性实例包括(但不限于)
[0142]
除另有规定外，术语“杂桥环基”、“桥环杂环基”是指多环的、任意两个环共用两个不直接相连的环原子的、一价脂肪族基团，其可以包含5-14个环原子，优选包含6-14个环原子，更优选包含7-10个环原子，其中包含1-4个环杂原子，优选包含1-3个(即1个、2个或3个)环杂原子，且杂原子独立地选自n、o和s，并且可以包含一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。杂桥环基包括双环、三环、四环或多环杂桥环基，优选双环、三环或四环杂桥环基，更优选双环或三环杂桥环基。杂桥环基的示例性实例包括(但不限于)
[0143]
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自n、o或s。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
[0144]
除另有规定外，术语“芳基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
[0145]
除另有规定外，术语“杂芳基”表示含有5-16元结构，优选5-14元结构、5-12元结构、5-10元结构、5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环、双环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自o、n或s，杂原子数量优选为1个、2个或3个。双环或多环杂环基包括稠环杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
[0146]
除另有规定外，术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
[0147]
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2h和3h；碳同位素：
13
c和
14
c；氯同位素：
35
cl和
37
cl；氟同位素：
18
f；碘同位素：
123
i和
125
i；氮同位素：
13
n和
15
n；氧同位素：
15
o,
17
o和
18
o和硫同位素
35
s。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是3h和
13
c，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2h)的取代，能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术像合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
[0148]
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
[0149]
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以
依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
[0150]
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
[0151]
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的r、s构型，双键的(z)、(e)异构体，和(z)、(e)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
[0152]
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
[0153]
除另有规定外，术语“任选取代”指所述基团的可取代位点的氢未被取代，或被一个或多个取代基所取代，所述取代基优先选自下组的取代基：卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、叠氮基、氧代基、羧基、c
2-6
链烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、c
6-14
芳基或5-10元杂芳环基，其中，所述c
2-6
链烯基、c
2-6
炔基、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-10
环烷基、c
3-10
环烷基磺酰基、3-10元杂环烷基、c
6-14
芳基或5-10元杂芳环基可任选地被选自卤素、羟基、氨基、氰基、c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基中的一个或多个所取代，所述氧代基是指相同取代位的两个h被同一个o替代形成双键。
[0154]
除另有规定外，术语“治疗”涵盖了对患者疾病、病症和病况的任何治疗，包括：(a)抑制疾病、病症和病况的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病、病症和病况的症状，即，导致疾病或症状消退；或(c)改善或消除疾病、病症和病况或与所述疾病相关的一个或多个症状。
[0155]
本发明的有益效果为：
[0156]
本发明设计了一类结构新颖的化合物，为polq抑制剂类的药物的发展提供了一个新的方向。体外酶活抑制活性研究显示，本发明化合物对polq酶都具有较强的抑制作用，可作为治疗polq介导的疾病的前景化合物。herg试验表明，本发明化合物对herg通道没有明显的抑制作用，具有较低的心脏毒性。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
[0157]
制备实施例、实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
[0158]
dppa叠氮磷酸二苯酯
[0159]
tea三乙胺
[0160]
dcm二氯甲烷
[0161]
tfa三氟乙酸
[0162]
xphos2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
[0163]
dmfn,n
’‑
二甲基甲酰胺
[0164]
b2pin2联硼酸频那醇酯
[0165]
pd(dppf)cl2[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
[0166]
dioxane二氧六环
[0167]
mscl甲磺酰氯
[0168]
boc2o二碳酸二叔丁酯
[0169]
dce1,2-二氯乙烷
[0170]
thf四氢呋喃
[0171]
tbdpscl叔丁基二苯基氯硅烷
[0172]
dmp邻苯二甲酸二甲酯
[0173]
tbaf四丁基氟化铵
[0174]
dmso二甲基亚砜
[0175]
nbsn-溴代丁二酰亚胺
[0176]
tert-butylnitrite亚硝酸叔丁酯
[0177]
dmapn,n-二甲基吡啶-4-胺
[0178]
edcl1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0179]
lah氢化铝锂
具体实施方式
[0180]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
[0181]
本发明的化合物结构是通过核磁共振(nmr)或/和液质联用色谱(lc-ms)或/和液相色谱(hplc)来确定的。nmr的测定使用的仪器是wuhanzhongkeniujinmagneticresonancetecnologyco.，ltdquantum-i，400mhz；lc-ms使用的仪器是agilent，1290infinityⅱ；hplc使用的仪器是thermo，ultimate3000。
[0182]
制备hplc条件一(碳酸氢铵作为添加剂)：仪器：shimadzu；泵：lc-20ap；检测器：spd-20a；波长：214nm&254nm；柱型号：ultimatexb-c18，50*250mm，10um(parp-05)；流动相：a：10mm碳酸氢铵，b：乙腈；运行时间：30min；流速：70ml/min。
[0183]
制备hplc条件二(甲酸作为添加剂)：仪器：shimadzu；泵：lc-20ap；检测器：spd-20a；波长：214nm&254nm；柱型号：ultimatexb-c18，50*250mm，10um(parp-05)；流动相：a：0.1％甲酸，b：乙腈；运行时间：30min；流速：70ml/min。
[0184]
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按
照本领域已知的方法来合成。
[0185]
中间体的制备：
[0186]
中间体a：1-(6-氯吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的制备
[0187][0188]
第一步：将6-甲基吡啶-3-羧酸(10.00g,72.9mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(500ml)中，依次加入三乙胺(22.08g,218.7mmol,3.0eq)和叠氮磷酸二苯酯(26.60g,109.4mmol,1.5eq)，室温反应过夜，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，饱和氯化铵水溶液(60ml x 3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝4:1～1:1)得到化合物a1(9.78g,收率:100％)。ms(esi):m/z 135.1(m h)

.
[0189]
第二步：将化合物a1(5.00g,37.27mmol,1.0eq)，6-氯吡嗪-2-胺(5.30g,41.00mmol,1.1eq)溶于甲苯(200ml)，置换氩气，反应液升温至110℃搅拌6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩去除甲苯，用乙酸乙酯洗涤，过滤，干燥得到中间体a 1-(6-氯吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(6.23g,收率:63.4％)。ms(esi):m/z 264.0(m h)

.
[0190]
中间体b：6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺的制备
[0191][0192]
第一步：将4-溴-2-甲基苯酚(1.00g,5.35mmol,1.0eq)溶于n,n
’‑
二甲基甲酰胺(20ml)中，在0℃下缓慢加入氢化钠(235mg,9.63mmol,60％purity,1.0eq)，搅拌10分钟后加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(709mg,5.89mmol,1.1eq)，升温至100℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，加冰水(50ml)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe 100％～pe:ea＝4:1)得到化合物b1(1.45g,收率:100％)。ms(esi):m/z 271.1(m h)

.
[0193]
第二步：将化合物b1(2.20g,8.11mmol,1.0eq)，联硼酸频那醇酯(3.09g,12.2mmol,1.5eq)，醋酸钾(2.39g,24.3mmol,3.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(290mg,0.4mmol,0.05eq)加入二氧六环(40ml)中，氩气保护下升温至100℃搅拌16小时。减压浓缩反应液，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe 100％～pe:ea＝10:1)得到化合物b2(2.58g,收率:100.0％)。ms(esi):m/z 319.2(m h)

.
[0194]
第三步：将化合物b2(4.69g,14.77mmol,1.0eq)，6-氯吡嗪-2-胺(1.91g,14.77mmol,1.0eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.08g,1.48mmol,0.1eq)和
无水碳酸钠(3.13g,29.54mmol,2.0eq)依次加入到二氧六环/水(200ml/50ml)的混合溶液中，氩气置换3次，升温至90℃搅拌6小时。待反应液冷却至室温，加入水(30ml)，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝4:1～1:1)得到中间体b 6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-胺(2.80g,收率:66.6％)。ms(esi):m/z 286.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.22(s,1h),7.86
–
7.74(m,3h),7.05(d,j＝9.2hz,1h),6.42(s,2h),4.54(d,j＝6.0hz,2h),4.33(d,j＝5.6hz,2h),4.08(s,2h),2.22(s,3h),1.39(s,3h).
[0195]
中间体c：6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸的制备
[0196][0197]
将6-氯吡嗪-2-羧酸(249mg,1.57mmol,1eq)和化合物b2(500mg,1.57mmol,1eq)，碳酸钠(332mg,3.14mmol,2eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(57mg,0.079mmol,0.05eq)加入到二氧六环(10ml)和水(1ml)的混合溶液中，置换氮气，反应液加热至100℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(dcm:meoh＝1:1)得到中间体c 6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-羧酸(200mg，收率:40.8％)。ms(esi):m/z 315.1(m h)

.
[0198]
实施例1
[0199]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0200][0201]
第一步：5-溴-1h-吲哚(534mg,2.72mmol,1eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，冰水浴冷至0℃，加入氢化钠(131mg,3.27mmol,60％purity,1.2eq)。在冰浴下反应30分钟后加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(361mg,3.00mmol,1.1eq)，加完后反应液升温至90℃搅拌18小时。将反应液倒入100ml冰水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝10:1～5:1)得到化合物1a(570mg,收率:74.5％)。ms(esi):m/z 280.0(m h)

.
[0202]
第二步：化合物1a(310mg,1.11mmol,1eq)，乙酸钾(327mg,3.33mmol,3eq)，联硼酸频那醇酯(423mg,1.67mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg,0.055mmol,0.05eq)依次加入到二氧六环(10ml)中，氩气置换三次后加热至100℃反应过夜。浓缩反应液，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝3:1)得到化合物1b(355mg,收率:97.3％)。ms(esi):m/z 328.2(m h)

.
[0203]
第三步：中间体a(285mg,1.08mmol,1eq)，化合物1b(354mg,1.08mmol,1eq)，碳酸钾(299mg,2.16mmol,2eq)依次加入到二氧六环(5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.11mmol,0.1eq)，氩气置换三次后升温至100℃反应18小时。反应液冷却至室温，加乙酸乙酯(20ml)稀释，饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到粗品再加3ml乙醇加热回流30分钟，慢慢冷却至室温，过滤干燥得到标题化合物1 1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(55mg,收率:11.9％)。ms(esi):m/z 429.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),9.77(s,1h),8.87(s,1h),8.85(s,1h),8.53(d,j＝2.4hz,1h),8.34(s,1h),7.94
–
7.89(m,2h),7.73(d,j＝8.4hz,1h),7.51(d,j＝3.2hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.62(d,j＝3.2hz,1h),4.62(d,j＝6.0hz,2h),4.46(s,2h),4.23(d,j＝5.6hz,2h),2.43(s,3h),1.21(s,3h).
[0204]
实施例2
[0205]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0206][0207]
第一步：将3-甲基-3-氧杂环丁基甲醇(4g,39.17mmol,1eq)和三乙胺(5.95g,58.76mmol,1.5eq)溶于二氯甲烷(50ml)中，于0℃下缓慢滴加甲磺酰氯(4.71g,41.13mmol,1.05eq)，滴加完毕后25℃反应2小时。反应液旋干，油泵抽干，得到化合物2a(5.6g,31.07mmol,79.3％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.52(d,j＝6.4hz,2h),4.43(d,j＝6.4hz,2h),4.32(s,2h),3.08(s,3h),1.40(s,3h).
[0208]
第二步：将5-溴吲唑(1g,5.08mmol,1eq)，化合物2a(1.01g,5.58mmol,1.1eq)和碳酸钾(2.1g,15.23mmol,3eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，反应液加热至50℃反应16小时。反应液加水(100ml)稀释，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用柱层析分离(pe:ea＝10:1)得到化合物2b(840mg,2.99mmol,58.8％)。ms(esi):m/z 281.0(m h)

.1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86(s,1h),7.78
(d,j＝1.2hz,1h),7.78(d,j＝1.2hz,1h),7.37(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),4.70(d,j＝6.0hz,2h),4.45(s,2h),4.34(d,j＝6.0hz,2h),1.15(s,3h).
[0209]
第三步：将化合物2b(100mg,0.35mmol,1eq)溶于二氧六环(5ml)中，依次加入醋酸钾(70mg,0.71mmol,2eq)，联硼酸频那醇酯(180mg,0.71mmol,2eq)和[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.018mmol,0.05eq)，置换氮气，反应液加热至90℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝5:1)得到化合物2c(116mg,收率:100％)。ms(esi):m/z 329.2(m h)

.
[0210]
第四步：将化合物2c(120mg,0.37mmol,0.8eq)，中间体a(120mg,0.46mmol,1eq)，[1,1
’‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.02mmol,0.05eq)和碳酸钠(97mg,0.91mmol,2eq)依次加入到二氧六环(5ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中，置换氮气，反应液加热至100℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到标题化合物2 1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(52mg,收率:32.4％)。ms(esi):m/z 430.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.76
–
9.75(m,2h),8.95(s,1h),8.92(s,1h),8.54
–
8.52(m,2h),8.26(d,j＝0.8hz,1h),8.15(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.92
–
7.89(m,2h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),4.71
–
4.70(m,4h),4.28(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),1.15(s,3h).
[0211]
实施例3
[0212]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0213][0214]
第一步：6-溴-1,2,3,4-四氢喹啉(1.00g,4.71mmol,1eq)溶于n,n'-二甲基甲酰胺(10ml)中，将氢化钠(302mg,7.54mmol,60％purity,1.6eq)加入到上述溶液中，室温搅拌30分钟后，加入3-(氯甲基)-3-甲基氧乙烷(852mg,7.07mmol,1.5eq)，混合物室温搅拌过夜。缓慢加入25ml冰水淬灭反应。乙酸乙酯萃取，盐水(15ml)洗一次，水(15ml)洗一次，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩后得到化合物3a(1.39g,收率:99.6％)。ms(esi):m/z 296.0(m h)

.
[0215]
第二步：化合物3a(1.38g,4.66mmol,1eq)，联硼酸频那醇酯(1.77g,6.99mmol,1.5eq)，1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(205mg,0.28mmol,0.06eq)和醋酸钾(1.37g,13.98mmol,3eq)依次加入无水二氧六环(25ml)中，氩气置换三次，反应液升温至80℃搅拌过夜。反应液直接减压浓缩，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝6:1)得到化合物3b(950mg,收率:59.4％)。ms(esi):m/z 344.2(m h)

.
[0216]
第三步：化合物3b(200mg,0.58mmol,1eq)，中间体a(184.35mg,0.7mmol,1.2eq)，碳酸钾(161.05mg,1.17mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(42mg,0.058mmol,0.1eq)依次加入到二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶液中，氩气氛围下加热到90℃搅拌过夜。反应液冷却后加水(5ml)，水相用二氯甲烷萃取，有机相减压浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到粗产品(150mg)，再用反向制备色谱pre-hplc(0.01％fa in water,mecn)纯化得到化合物3 1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(106.19mg,收率:40.7％)。ms(esi):m/z 445.3(m h)

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),9.64(s,1h),8.67(s,1h),8.66(s,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h),7.88(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.74
–
7.62(m,2h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),6.70(d,j＝8.8hz,1h),4.53(d,j＝5.6hz,2h),4.18(d,j＝6.0hz,2h),3.50(s,2h),3.28
–
3.21(m,2h),2.77(t,j＝6.2hz,2h),2.40(s,3h),1.90
–
1.85(m,2h),1.29(s,3h).
[0217]
实施例4
[0218]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)二氢吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0219][0220]
第一步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(1.00g,5.05mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10ml)中，依次加入3-甲基-3-醛基-1-氧杂环丁烷(606mg,6.05mmol,1.2eq)和醋酸(1ml)，反应液在室温下搅拌30分钟后，加入醋酸硼氢化钠(2.14g,10.10mmol,2.0eq)，室温下继续搅拌过夜。反应液分别用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物用快速硅胶柱层析分离(pe:dcm＝3:1～1:1)得到化合物4a(531mg,收率:37.3％)。ms(esi):m/z 282.0(m h)

.
[0221]
第二步：将化合物4a(480mg,1.71mmol,1.0eq)，联硼酸频那醇酯(651mg,2.56mmol,1.5eq)，醋酸钾(419mg,4.27mmol,2.5eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(125mg,0.17mmol,0.1eq)，依次加入到二氧六环(4ml)中，氩气氛围下加热至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，硅藻土过滤，减压浓缩。残留物用制备薄层色谱分离(pe:ea＝4:1)得到化合物4b(263mg,收率:47％)。ms(esi):m/z 330.2(m h)

.
[0222]
第三步：将化合物4b(213mg,0.65mmol,1.0eq)，中间体a(188mg,0.71mmol,
1.1eq)，碳酸钠(137mg,1.29mmol,2.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(47mg,0.06mmol,0.1eq)依次加入到二氧六环/水(5ml,4/1)的混合溶液中，氩气置换3次，加热至90℃搅拌3小时。加入乙酸乙酯(20ml)稀释，硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。用乙酸乙酯(15ml)洗涤，干燥得到化合物4 1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)二氢吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(32.71mg,收率:11.7％)。ms(esi):m/z 431.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),9.83(s,1h),8.81(d,j＝1.6hz,1h),8.69(s,1h),8.54(d,j＝2.8hz,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.81
–
7.78(m,2h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),6.62(d,j＝9.2hz,1h),4.49(d,j＝6.0hz,2h),4.28(d,j＝5.6hz,2h),3.45(t,j＝8.8hz,2h),3.36(s,2h),3.04(t,j＝8.4hz,2h),2.42(s,3h),1.34(s,3h).
[0223]
实施例5和实施例6
[0224]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(化合物5)的合成：
[0225]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-1h-苯并[d]咪唑-6-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(化合物6)的合成：
[0226][0227]
化合物5和化合物6的合成方法同实施例1的合成方法，第一步用5-溴-1h-苯并咪唑代替5-溴-1h-吲哚，第一步反应得到两种异构体，最后一步用反向制备色谱pre-hplc(0.01％fa in water,mecn)纯化得到标题化合物5和标题化合物6。
[0228]
化合物5：ms(esi):m/z 430.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.85(s,1h),9.77(s,1h),8.93(d,j＝0.4hz,1h),8.92(s,1h),8.55
–
8.51(m,1h),8.42(d,j＝1.6hz,2h),8.04(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.92(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.89
–
7.83(m,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.61(d,j＝6.0hz,2h),4.55(s,2h),4.26(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),1.25(s,3h).
[0229]
化合物6：ms(esi):m/z 430.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.77(s,1h),9.72(s,1h),8.97(s,1h),8.95(s,1h),8.54(d,j＝2.4hz,1h),8.44(s,2h),7.98(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),7.90(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.62(d,j＝6.0hz,2h),4.58(s,2h),4.27(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),1.25(s,3h).
[0230]
实施例7
[0231]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-2-羰基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0232][0233]
化合物7的合成方法同实施例1的合成方法，第一步用6-溴-1,2,3,4-四氢-2-喹啉
酮代替5-溴-1h-吲哚。化合物7：ms(esi):m/z 459.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.72(s,2h),8.93(s,1h),8.84(s,1h),8.52(s,1h),8.01
–
7.87(m,3h),7.40(d,j＝8.4hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),4.53(d,j＝5.6hz,2h),4.16(s,2h),4.06(d,j＝5.6hz,2h),3.02
–
2.92(m,2h),2.71
–
2.60(m,2h),2.43(s,3h),1.27(s,3h).
[0234]
实施例8
[0235]
1-(6-(1-((3-甲基噁丁环-3-基)甲基)-2-羰基-1,2-二氢喹啉-6-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0236][0237]
化合物8的合成方法同实施例1的合成方法，第一步用6-溴喹啉-2-酮代替5-溴-1h-吲哚。化合物8：ms(esi):m/z 457.3(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),9.67(s,1h),9.02(s,1h),8.94(s,1h),8.53(d,j＝2.8hz,1h),8.50(d,j＝2.0hz,1h),8.28(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),8.06(d,j＝9.6hz,1h),7.90(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.75(d,j＝9.2hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.76(d,j＝9.6hz,1h),4.57(d,j＝6.4hz,2h),4.40(s,2h),4.09(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),1.38(s,3h).
[0238]
实施例9
[0239]
1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(四氢呋喃-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0240][0241]
第一步：将6-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(400mg,1.89mmol,1eq)，二氢-3(2h)-呋喃酮(195mg,2.27mmol,1.2eq)，氯化锌(26mg,0.189mmol,0.1eq)加入甲醇(15ml)中，再室温下加入氰基硼氢化钠(226mg,3.78mmol,2eq)，室温继续搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中，水相用乙酸乙酯萃取,合并有机相，硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe/ea＝3/1)得到化合物9a(570mg,收率:106.9％)。ms(esi):m/z 282.1(m h)

.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.26
–
7.19(m,2h),6.89(d,j＝7.9hz,1h),4.05
–
3.94(m,2h),3.83(dd,j＝16.0,8.1hz,1h),3.73(dd,j＝8.6,6.8hz,1h),3.65(d,j＝14.9hz,1h),3.54(d,j＝14.9hz,1h),3.23
–
3.10(m,1h),2.88(t,j＝5.8hz,2h),2.83
–
2.74(m,1h),2.71
–
2.62(m,1h),2.21
–
2.08(m,1h),2.01
–
1.87(m,1h).
[0242]
第二步：室温下，向1,4-二氧六环(10ml)中加入化合物9a(580mg,2.06mmol,1eq)，联硼酸频那醇酯(0.78g,3.08mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(150mg,0.21mmol,0.1eq)和醋酸钾(610mg,6.17mmol,3eq)。混合物在氮气保护下加热至100℃搅拌2小时。将反应液浓缩，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe/ea＝3/1)得到化合物9b(500mg,收率:73.7％)。ms(esi):m/z 330.2(m h)

.
[0243]
第三步：将中间体a(150mg,0.54mmol,1eq)，化合物9b(225mg,0.68mmol,1.2eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg,0.054mmol,0.1eq)，碳酸钠(180.88mg,1.71mmol,3eq)溶于二氧六环(4ml)和水(2ml)中，氮气保护下，在100℃搅拌2小时。向反应液倒入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(dcm/meoh＝10/1)得到粗品，再用反向制备色谱pre-hplc(0.01％fa in water,mecn)纯化得到标题化合物9(10mg,收率:4.1％)。ms(esi):m/z 431.3(m h)

.1h nmr(400mhz,meod)δ8.73(s,2h),8.57(d,j＝2.5hz,1h),8.04(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),7.93
–
7.88(m,2h),7.37
–
7.30(m,2h),4.15
–
3.94(m,5h),3.83(dd,j＝16.0,8.1hz,1h),3.64
–
3.56(m,1h),3.24
–
3.11(m,4h),2.53(s,3h),2.41
–
2.32(m,1h),2.17
–
2.07(m,1h).
[0244]
实施例10
[0245]
1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(噁丁环-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡嗪-2-基)脲
[0246][0247]
化合物10的合成方法同实施例9的合成方法，第一步用3-氧杂环丁酮代替二氢-3(2h)-呋喃酮。化合物10：ms(esi):m/z 417.3(m h)

.1h nmr(400mhz,meod)δ8.71(s,1h),8.69(s,1h),8.59(d,j＝2.5hz,1h),8.03(dd,j＝8.5,2.6hz,1h),7.90
–
7.82(m,2h),7.34
–
7.26(m,2h),4.83(t,j＝6.7hz,2h),4.75(t,j＝6.3hz,2h),3.83
–
3.76(m,1h),3.67(s,2h),3.09(t,j＝6.0hz,2h),2.76(t,j＝6.0hz,2h),2.53(s,3h).
[0248]
实施例11
[0249]
(r)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(1,2,4a,5-四氢-4h-苯并[b][1,4]氧杂联氮基[4,3-d][1,4]噁嗪-8-基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0250][0251]
第一步：(s)-2-羟甲基吗啉盐酸盐(900mg,5.86mmol,1eq)，1,2-二氟-4-硝基苯(932mg,5.86mmol,1eq)溶于二甲基亚砜(100ml)中，加入氢氧化钾(1.64g,29.29mmol,
4eq)。混合物在室温搅拌3小时后升温至60℃反应18小时。反应液冷却后倒入水(300ml)中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用水、盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝20:1～5:1)得到化合物11a(620mg,收率:39.2％)。ms(esi):m/z 237.1(m h)

.
[0252]
第二步：化合物11a(560mg,2.37mmol,1eq)，二碳酸二叔丁酯(776mg,3.56mmol,1.5eq)，依次加入到甲醇(20ml)中，加入钯碳(60mg,10％)，氢气置换三次后室温反应过夜。反应液过滤，浓缩得到化合物11b(660mg,收率:90.9％)。ms(esi):m/z 307.2(m h)

.
[0253]
第三步：化合物11b(720mg,2.35mmol,1eq)溶于二氯甲烷(3ml)，滴加三氟乙酸(3ml)，混合物在室温搅拌2小时。旋干溶剂后再溶于二氯甲烷(30ml)，加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，搅拌半小时后分层，有机相干燥后旋干，粗品用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝5:1～1:1)得到化合物11c(360mg,收率:74.3％)。ms(esi):m/z 207.2(m h)

.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ6.49(d,j＝8.4hz,1h),6.30
–
5.93(m,2h),4.45(s,1h),4.05(d,j＝10.4hz,1h),3.85(d,j＝11.2hz,1h),3.74(d,j＝9.4hz,1h),3.59
–
3.44(m,1h),3.35(d,j＝12.4hz,2h),3.09(t,j＝10.5hz,1h),2.82(d,j＝9.2hz,1h).
[0254]
第四步：化合物11c(360mg,1.75mmol,1eq)加入水(10ml)中，加入氢溴酸(0.6ml,48％水溶液)，冰浴降温至0℃搅拌0.5小时。滴加亚硝酸钠(133mg,1.92mmol,1.05eq)的水溶液(0.5ml)。0℃反应0.5小时，再加入溴化亚铜(751mg,5.24mmol,3eq)，0℃反应2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝10:1～5:1)得到化合物11d(76mg,收率:16.1％)。ms(esi):m/z 270.0(m h)

.
[0255]
第五步：化合物11d(75mg,0.28mmol,1eq)，乙酸钾(55mg,0.56mmol,2eq)，联硼酸频那醇酯(106mg,0.42mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg,0.03mmol,0.1eq)依次加入到二氧六环(2ml)中，氩气置换三次后加热至100℃反应过夜。浓缩反应液，残留物用快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝4:1)得到化合物11e(63mg,收率:70.9％)。ms(esi):m/z 318.2(m h)

.
[0256]
第六步：中间体a(53mg,0.2mmol,1eq)，化合物11e(63mg,0.2mmol,1eq)，碳酸钠(43mg,0.4mmol,2eq)依次加至二氧六环(1ml)和水(0.2ml)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(5mg,0.02mmol,0.1eq)，氩气置换三次后升温100℃反应18小时。反应液冷却后加乙酸乙酯(20ml)，饱和盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用制备薄层层析分离纯化(ea/pe＝9:1)得到标题化合物11(25mg,收率:11.9％)。ms(esi):m/z 419.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),9.88(s,1h),8.91(s,1h),8.74(s,1h),8.55
–
8.49(m,1h),7.93
–
7.85(m,1h),7.60(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47(d,j＝2.0hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝8.8hz,1h),4.30
–
4.27(m,1h),4.00
–
3.96(m,1h),3.95
–
3.85(m,2h),3.73(d,j＝11.6hz,1h),3.66
–
3.56(m,1h),3.27
–
3.14(m,2h),2.79(dd,j＝12.0,3.6hz,1h),2.42(s,3h).
[0257]
实施例12
[0258]
(s)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(1,2,4a,5-四氢-4h-苯并[b][1,4]氧杂联氮基[4,3-d][1,4]噁嗪-8-基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0259][0260]
化合物12的合成方法同实施例11的合成方法，第一步用(r)-2-羟甲基吗啉盐酸盐代替(s)-2-羟甲基吗啉盐酸盐。化合物12：ms(esi):m/z 419.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),9.91(s,1h),8.93(s,1h),8.74(s,1h),8.54(d,j＝2.4hz,1h),7.88(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.60(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.47(d,j＝2.0hz,1h),7.21(d,j＝8.4hz,1h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),4.30
–
4.26(m,1h),4.00
–
3.96(m,1h),3.95
–
3.87(m,2h),3.77
–
3.68(m,1h),3.64
–
3.58(m,1h),3.25
–
3.16(m,2h),2.83
–
2.76(m,1h),2.42(s,3h).
[0261]
实施例13
[0262]
1-(6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)脲的合成：
[0263][0264]
第一步：将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(500mg,2.5mmol,1eq)溶于甲苯(4ml)中，加入氨基甲酸叔丁酯(2.6g,22mmol,8.7eq)，醋酸钯(62mg,0.28mmol,0.1eq)，碳酸铯(1.6g,5mmol,2eq)和xphos(120mg,0.25mmol,0.1eq)。置换氮气三次，反应液加热至110℃搅拌16小时。浓缩反应液，残留物用快速硅胶柱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到化合物13a(873mg,收率:100％)。ms(esi):m/z 234.1(m h)

.
[0265]
第二步：将化合物13a(873mg,3.73mmol,1eq)加入到三氟乙酸(3ml)中，反应液在室温下搅拌1小时。浓缩反应液，残留物用快速硅胶柱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到化合物13b(100mg,收率:20％)。ms(esi):m/z 134.1(m h)

.
[0266]
第三步：将中间体c(157mg,0.5mmol,1eq)溶于甲苯(5ml)中，加入化合物13b(100mg,0.75mmol,1.5eq)，三乙胺(152mg,1.5mmol,3eq)和叠氮磷酸二苯酯(275.2mg,1.0mmol,2eq)。混合物加热至100℃搅拌5小时。浓缩反应液，残留物用反向制备色谱pre-hplc(0.01％fa in water,mecn)纯化得到标题化合物13(8mg，收率:3.6％)。ms(esi):m/z 445.1(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81
–
9.79(m,2h),9.15
–
9.14(m,1h),8.90(s,1h),8.81(s,1h),7.97
–
7.92(m,3h),7.71(dd,j＝9.6,0.8hz,1h),7.18
–
7.14(m,1h),7.12(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),6.60(dd,j＝2.2,1.0hz,1h),4.56(d,j＝5.6hz,2h),4.35(d,j＝6.0hz,2h),4.14(s,2h),2.27(s,3h),1.41(s,3h).
[0267]
实施例14
[0268]
1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-3-(6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0269][0270]
将咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(100mg,0.62mmol,1eq)，中间体b(194mg,0.68mmol,1.1eq)，叠氮磷酸二苯酯(339mg,1.24mmol,2eq)和三乙胺(187mg,1.85mmol,3eq)加入到甲苯(5ml)中，90℃条件下搅拌5小时。浓缩反应液，残留物用快速硅胶柱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到标题化合物14(7.8mg,收率:3.2％)。ms(esi):m/z 445.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.78(s,1h),9.76(s,1h),9.09
–
9.07(m,1h),8.91(s,1h),8.81(s,1h),8.03(s,1h),7.96
–
7.94(m,2h),7.59
–
7.57(m,1h),7.54
–
7.53(m,1h),7.17
–
7.15(m,1h),7.10(dd,j＝9.6,2.0hz,1h),4.56(d,j＝5.6hz,2h),4.35(d,j＝5.6hz,2h),4.14(s,2h),2.27(s,3h),1.41(s,3h).
[0271]
实施例15
[0272]
1-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-3-(6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0273][0274]
化合物15的合成方法同实施例14的合成方法，用咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸代替咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸。化合物15：ms(esi):m/z 445.1(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.84(s,1h),8.92(s,1h),8.80(s,1h),8.47(d,j＝7.2hz,1h),7.98
–
7.92(m,2h),7.85
–
7.80(m,2h),7.44(s,1h),7.14(d,j＝9.2hz,1h),6.90(d,j＝7.2hz,1h),4.54(d,j＝5.6hz,2h),4.33(d,j＝6.0hz,2h),4.12(s,2h),2.26(s,3h),1.40(s,3h).
[0275]
实施例16
[0276]
1-(2-甲基-2h-吲唑-6-基)-3-(6-(3-甲基-4-((3-甲基噁丁环-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0277][0278]
化合物16的合成方法同实施例13的合成方法，第三步用2-甲基-6-氨基-2h-吲唑代替化合物13b。化合物16：ms(esi):m/z 459.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.42(s,1h),9.93(s,1h),9.02(s,1h),8.78(s,1h),8.25(s,1h),7.96
–
7.92(m,3h),7.66
–
7.62(m,1h),7.15(d,j＝9.2hz,1h),7.02(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),4.56(d,j＝5.6hz,2h),4.35(d,j
＝5.6hz,2h),4.13(s,2h),4.12(s,3h),2.28(s,3h),1.41(s,3h).
[0279]
实施例17
[0280]
1-(6-(4-((3-甲基氧乙烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0281][0282]
第一步：将2-氨基-5-溴苯酚(2.00g,10.64mmol,1.0eq)溶于1,2-二氯乙烷(50ml)，加入3-甲氧基乙烷-3-甲醛(1.06g,10.64mmol,1.0eq)，氰基硼氢化钠(2.00g,31.91mmol,3.0eq)，室温下搅拌8小时。将体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后残留物用快速硅胶柱层析(100％pe～pe:ea＝10:1)分离，得到化合物17a(1.29g,收率:44.6％)。ms(esi):m/z 272.0(m h)

.
[0283]
第二步：化合物17a(1g,3.67mmol,1eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺(50ml)中，室温下加入碳酸钾(1.50g,11.02mmol,3eq)，随后加入1,2-二溴乙烷(2.0g,11.02mmol,3eq)。混合物加热到100℃，搅拌过夜。混合物冷至室温，加入乙酸乙酯(200ml)稀释，然后用水洗，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩后，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝9:1)，得到化合物17b(540mg,收率:49.3％)。ms(esi):m/z 298.0(m h)

.
[0284]
第三步：将化合物17b(483mg,1.62mmol,1.0eq)，联硼酸频那醇酯(617mg,2.43mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(118mg,0.16mmol,0.1eq)和醋酸钾(397mg,4.05mmol,2.5eq)依次加入二氧六环(5ml)中，氩气置换3次，升温至100℃搅拌2小时，硅藻土过滤，减压浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1～4:1)得到化合物17c(237mg,收率:42.4％)。ms(esi):m/z 346.2(m h)

.
[0285]
第四步：将化合物17c(227mg,0.66mmol,1.0eq)，中间体a(191mg,0.72mmol,1.1eq)，碳酸铯(428mg,1.315mmol,2.0eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(48mg,0.07mmol,0.1eq)依次加入二氧六环-水(4:1,5ml)的混合溶液中，氩气置换3次，升温至100℃反应2小时。待体系冷却至室温，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，甲醇洗涤，过滤，收集滤饼，真空干燥得到标题化合物17(177.77mg,收率:60.3％)。ms(esi):m/z 447.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),9.65(s,1h),8.75(s,1h),8.70(s,1h),8.50(s,1h),7.90(d,j＝8.4hz,1h),7.53(d,j＝8.0hz,1h),7.44(s,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),6.87(d,j＝8.8hz,1h),4.55(d,j＝5.2hz,2h),4.23(d,j＝6.0hz,4h),3.53(s,2h),3.36(s,2h),2.43(s,3h),1.32(s,3h).
[0286]
实施例18
[0287]
1-(6-(4-((3-甲基氧乙烷-3-基)甲基)-3-氧代-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0288][0289]
第一步：7-溴-2h-苯并[b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮(301mg,1.32mmol,1eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺(10ml)中，冰浴下加入氢化钠(60％,106mg,2.64mmol,2eq)，保温反应30分钟后加入3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(175mg,1.45mmol,1.1eq)，加完升温80℃反应18小时。将反应液冷却后倒入冰水中(50ml)，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。有机相用饱和食盐水洗(50ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1～5:1)得到化合物19a(160mg,收率:38.8％)。ms(esi):m/z 312.0(m h)

.
[0290]
第二步：化合物19a(160mg,0.51mmol,1eq)，乙酸钾(100mg,1.02mmol,2eq)，联硼酸频那醇酯(194mg,0.77mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg,10％)依次加入到二氧六环(5ml)中，氩气置换三次后加热至100℃反应过夜。反应液用快速硅胶色谱层析分离(ea:pe＝3:20～3:10)得到化合物19b(150mg,收率:82.4％)。ms(esi):m/z 360.2(m h)

.
[0291]
第三步：中间体a(74mg,0.28mmol,1eq)，化合物19b(151mg,0.42mmol,1.5eq)，碳酸钠(60mg,0.56mmol,2eq)依次加至二氧六环(5ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15mg,10％)，氩气置换三次后升温100℃反应3小时。反应液冷却后加乙酸乙酯(20ml)，有机相用饱和盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥后过滤旋干，粗品用快速硅胶色谱层析分离(ea)纯化得到粗品，再经制备pre-hplc纯化(c18,0.01％hcooh in water,mecn)，得到标题化合物19(30mg,收率:23.3％)。ms(esi):m/z 461.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.71(s,1h),8.97(s,1h),8.87(s,1h),8.52(d,j＝2.4hz,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.79(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.76(d,j＝2.0hz,1h),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.77(s,2h),4.54(d,j＝6.0hz,2h),4.17(s,2h),4.10(d,j＝6.0hz,2h),2.43(s,3h),1.30(s,3h).
[0292]
实施例19
[0293]
1-(6-{1-[反式-2-羟基氯戊基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0294][0295]
第一步：将氯化锌(1.62g,11.89mmol,2eq)溶于水(20ml)中，缓慢加入5-溴-2,3-二氢吲哚(1.77g,8.92mmol,1.5eq)和1,2-环氧戊烷(500mg,5.94mmol,1equiv)的乙腈(10ml)溶液中，氮气保护，升温至90℃，搅拌2小时。加乙酸乙酯(50ml)稀释反应液，萃取分层，有机相浓缩得粗品，粗品用快速硅胶色谱层析分离纯化(ea％＝0～30％)得到化合物49a(900mg,收率:53.7％)。ms(esi):m/z 282.1(m h)

.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.16
–
7.09(m,2h),6.41(d,j＝8.9hz,1h),4.24(q,j＝6.8hz,1h),3.70(dd,j＝15.3,8.2hz,1h),3.48
–
3.31(m,2h),2.95(t,j＝8.3hz,2h),2.05
–
1.76(m,4h),1.71
–
1.58(m,3h).
[0296]
第二步：在100ml烧瓶中，加入化合物49a(900mg,3.19mmol,1eq)，联硼酸频哪醇酯(1.21g,4.78mmol,1.5eq)，醋酸钾(939mg,9.57mmol,3eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(233mg,0.32mmol,0.1eq)和二氧六环(20ml)，氮气保护下，升温至100℃，搅拌2小时。用水(100ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释反应液，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。用快速硅胶色谱层析分离(ea％＝0～70％)得到化合物49b(500mg,收率:47.6％)。ms(esi):m/z 330.2(m h)

.
[0297]
第三步：将化合物49b(100mg,0.304mmol,1eq)，中间体a(160.17mg,0.608mmol,2eq)，碳酸钠(64.12mg,0.608mmol,2eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44.59mg,0.0609mmol,0.2eq)加入到二氧六环(5ml)和水(0.5ml)的混合溶液中，置换氮气，反应液加热至100℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液旋蒸浓缩，用10ml n,n-二甲基甲酰胺溶解后重新过滤，送制备处理。残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物49(18.80mg,收率:14.4％)。ms(esi):m/z 430.5(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.05(s,1h),9.72(s,1h),8.73(s,1h),8.72(s,1h),8.59(d,j＝2.4hz,1h),7.98
–
7.95(m,1h),7.84
–
7.76(m,2h),7.32(d,j＝8.4hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),4.93(s,1h),4.17
–
4.10(m,1h),3.81
–
3.75(m,1h),3.64
–
3.57(m,2h),3.04(t,j＝8.4hz,2h),2.49(s,3h),1.96
–
1.84(m,2h),1.80
–
1.73(m,1h),1.69
–
1.53(m,3h)
[0298]
实施例20
[0299]
1-(6-{1-[反式-4-羟基吡咯烷-3-基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0300][0301]
第一步：在50ml单口瓶中加入5-溴二氢吲哚(1.00g,5.05mmol,1eq)和thf(20ml)，冰浴下加入氢化钠(60％,404mg,10.10mmol,2eq)，搅拌20分钟加入叔-丁基6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯(1.40g,7.57mmol,1.5eq)，95℃反应6小时。加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，污水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1～4:1)得到化合物50a(1.175g,收率:60.7％)。ms(esi):m/z 383.1(m h)

.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(s,2h),6.37(d,j＝8.9hz,1h),4.39(dd,j＝10.7,5.2hz,1h),3.90(dd,j＝11.7,5.5hz,1h),3.73
–
3.69(m,2h),3.55
–
3.21(m,4h),2.96(t,j＝8.3hz,2h),2.35(s,1h),1.46(s,9h).
[0302]
第二步：在100ml单口瓶中加入化合物50a(500mg,1.30mmol,1eq)，联硼酸频那醇酯(398mg,1.57mmol,1.2eq)，pd(dppf)cl2(191mg,0.26mmol,0.2eq)，醋酸钾(512mg,5.22mmol,4eq)和1,4-二氧六环(30ml)。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌8小时。加水稀释，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝4:1～3:1)得到化合物50b(299mg,收率:43.4％)。ms(esi):m/z 431.4(m h)

.
[0303]
第三步：将化合物50b(279mg,0.65mmol,1eq)，中间体a(167.2mg,0.65mmol,1eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(92.83mg,0.13mmol,0.2eq)和无水碳酸钠(137.73mg,1.3mmol,2eq)依次加入到二氧六环/水(15ml/1.5ml)的混合溶液中，氮气保护，升温至100℃搅拌16小时。有机层用饱和食盐水(30ml)洗，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物，有机相减压浓缩得粗产品。粗产品用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝4:1)，所得馏分通过减压旋蒸除去溶剂，得到化合物50c(200mg,收率:57.9％)。ms(esi):m/z 531.8(m h)

.
[0304]
第四步：将4m盐酸二氧六环(4ml,1mmol,2.63eq)加入到化合物50c(200mg,0.38mmol,1eq)的二氯甲烷(5ml)溶液中，氮气保护，25℃搅拌2小时。反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物50(59mg,收率:36.0％)。ms(esi):m/z 432.2(m h)

.1h nmr(400mhz,meod)δ8.55(s,1h),8.52
–
8.49(m,2h),8.43(s,1h),8.07
–
8.04(m,1h),7.79
–
7.76(m,2h),7.29(d,j＝8.4hz,1h),6.74(d,j＝8.4hz,1h),4.61
–
4.60(m,1h),4.11
–
4.08(m,1h),3.74
–
3.69(m,1h),3.58
–
3.47(m,4h),3.28(d,j＝2.4hz,1h),3.09(t,j＝8.4hz,2h),2.50(s,3h).
[0305]
实施例21
[0306]
1-(6-(1-((3-羟基氧杂环丁-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡
啶-3-基)脲的合成：
[0307][0308]
第一步：将3-氧杂环丁酮(2.1g,29.1mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液在氮气保护下冷却至0℃，保持内部温度低于10℃，将乙烯基溴化镁(1m in thf,50ml,50.0mmol)逐滴加入。将反应混合物搅拌10分钟，然后使其升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵(200ml)中。将混合物搅拌5分钟，分离各层，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗产品用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝3/2)得到化合物52a(600mg,收率:20.6％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.36
–
6.26(m,1h),5.47
–
5.40(m,1h),5.30
–
5.27(m,1h),4.74
–
4.68(m,4h),3.55(s,1h).
[0309]
第二步：在-78℃下，将化合物52a(450mg,4.49mmol)的二氯甲烷(5ml)和甲醇(45ml)溶液用臭氧流鼓泡20分钟后加入三苯基膦(3.0g)，将混合物在-78℃下搅拌6小时。反应完成后，升温至室温，过滤，滤液减压浓缩除去多余的试剂得到化合物52b(3.2g,粗品)，直接用于下一步。
[0310]
第三步：向100ml烧瓶中依次加入化合物52b(2.06g,20.2mmol,20.0eq)，5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(200mg,1.01mmol,1.0eq)，二氯甲烷(30ml)和冰醋酸(0.2ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(428.03mg,2.02mmol,2.0eq),然后在室温下搅拌30分钟。反应完成后，加入水(2ml)淬灭反应，减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝3/2)得到化合物52c(180mg,收率:62％)。ms(esi):m/z 283.8(m h)

.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27
–
7.15(m,2h),6.46(d,j＝8.4hz,1h),4.73(d,j＝7.2hz,2h),4.57(d,j＝7.2hz,2h),3.43(s,2h),3.37(t,j＝8.4hz,2h),3.10(s,1h),3.00(t,j＝8.4hz,2h).
[0311]
第四步：在氮气保护条件下，向500ml烧瓶中依次加入化合物52c(198mg,0.7mmol,1.0eq)，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼环戊烷-2-基硼酸(265.42mg,1.05mmol,1.5eq)，乙酸钾(136.77mg,1.39mmol,2.0eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51.57mg,0.105mmol,0.1eq)和二氧六环(5ml)。将混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，降温至室温，减压浓缩除去多余的试剂得到粗产品。粗产品用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝1/1)得到化合物52d(150mg,收率:64％)。ms(esi):m/z 332.0(m h)

.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59(d,j＝8.0hz,1h),7.57(s,1h),6.59(d,j＝8.0hz,1h),4.74(d,j＝7.2hz,2h),4.59(d,j＝7.2hz,2h),3.51(s,2h),3.39(t,j＝8.4hz,2h),3.08(s,1h),3.02(t,j＝8.4hz,2h),1.33(s,12h).
[0312]
第五步：在氮气保护条件下，向化合物52d(129.17mg,0.39mmol,1.0eq)，中间体a(92.55mg,0.35mmol,0.9eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20.43mg,0.035mmol,0.01eq)的二氧六环(3ml)和水(0.3ml)的溶液中加入碳酸钠(82.67mg,0.79mmol,2.0eq)。将所得混合物在100℃下反应3小时。反应完全后，冷却至室温。反应液加水(50ml)稀释，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水(150ml)清洗，随后用无水硫酸钠干燥。过滤除去不溶物，有机相减压浓缩得粗产品。粗产品用快速硅胶色谱层析分离(dcm/meoh＝10/1)得到标题化合物52(80mg,收率:45％)。ms(esi):m/z 432.8(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.98(s,1h),9.70(s,1h),8.72(d,j＝8.8hz,2h),8.53(d,j＝2.4hz,1h),7.94
–
7.89(m,1h),7.83
–
7.79(m,2h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),5.95(s,1h),4.53
–
4.43(m,4h),3.61(t,j＝8.4hz,2h),3.46(s,2h),3.04(t,j＝8.4hz,2h),2.45(s,3h).
[0313]
实施例22
[0314]
1-[6-(1-{[3-(羟甲基)氧杂环丁-3-基]甲基}-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)吡嗪-2-基]-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0315][0316]
第一步：将3,3-双羟甲基-1-氧杂环丁烷(1g,8.46mmol,1eq)溶于四氢呋喃(60ml)中，0℃下搅拌，加入钠氢(60％,338mg,8.46mmol,1eq)，在氮气保护下于室温搅拌30分钟后，再于0℃下加入叔丁基二苯基氯硅烷(2.33g,8.46mmol,1.0eq)，室温下搅拌1小时。用水淬灭，再用二氯甲烷萃取3次，减压浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(100％pe～pe:ea＝63:37)得到化合物53a(2.0g,收率:66.2％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71
–
7.65(m,4h),7.40
–
7.47(m,6h),4.50
–
4.39(m,4h),3.95(s,4h),2.46(s,1h),1.09(s,9h).
[0317]
第二步：将化合物53a(1.0g,0.28mmol,1eq)溶于二氯甲烷(5ml)中，再加入戴斯马丁试剂(2.37g,5.60mmol,2eq)于0℃下搅拌反应1小时。用二氯甲烷转移反应液，上旋蒸直接拉干，得到化合物53b(0.90g)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.84(s,1h),7.65
–
7.61(m,5h),7.51
–
7.47(m,5h),4.68(d,j＝6.4hz,2h),4.45(d,j＝6.4hz,2h),4.17(s,2h),1.00(s,9h).
[0318]
第三步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(335mg,1.69mmol,1eq)溶于二氯甲烷(6ml)
中，于0℃下加入化合物53b(0.90g,2.54mmol,1.5eq)和醋酸(0.6ml)，置换氮气后于30℃条件下搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(716mg,3.38mmol,2eq)，于30℃条件下搅拌17小时。将反应液过滤浓缩拌样，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝79:21)得到化合物53c(800mg,收率:88.0％)。ms(esi):m/z 535.8(m h)

.
[0319]
第四步：将化合物53c(800mg,1.49mmol,1eq)，联硼酸频那醇酯(757mg,2.98mmol,2eq)，醋酸钾(366mg,3.74mmol,2.5eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(218mg,0.299mmol,0.2eq)溶于1,4-二氧六环(8ml)，置换氮气后于100℃下搅拌4小时。硅藻土过滤，滤液，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝4:1)得到化合物53d(600mg,收率:68.9％)。ms(esi):m/z 583.8(m h)

.
[0320]
第五步：将化合物53d(300mg,0.51mmol,1eq)，中间体a(135mg,0.51mmol,1eq)，碳酸钠(109mg,1.028mmol,2eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(75mg,0.103mmol,0.2eq)加入到二氧六环(10ml)和水(1ml)的混合溶液中，置换氮气，反应液加热至100℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，上旋蒸拉干，得到化合物53e(300mg,收率:85.2％)，直接用于下一步反应。ms(esi):m/z 684.8(m h)

.
[0321]
第六步：将化合物53e(250mg,0.365mmol,1eq)和四丁基氟化铵(0.73ml,0.73mmol,2eq)溶于四氢呋喃(10ml)中，于室温下，在氮气保护中搅拌2小时。浓缩，用10ml n,n-二甲基甲酰胺溶解后过滤，经反向制备色谱pre-hplc纯化得到标题化合物53(61.19mg,收率:37.0％)。ms(esi):m/z 447.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.67(s,1h),8.72(s,1h),8.69(s,1h),8.51(d,j＝2.4hz,1h),7.90
–
7.88(m,1h),7.80
–
7.77(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.63(d,j＝8.8hz,1h),5.02
–
4.98(m,1h),4.42
–
4.37(m,4h),3.67(d,j＝5.2hz,2h),3.49(t,j＝8.4hz,2h),3.41(s,2h),3.03(t,j＝8.4hz,2h),2.43(s,3h).
[0322]
实施例23
[0323]
1-(6-(1-((3-甲基氧代烷-3-基)甲基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(吡唑[1,5-a]吡啶-6-基)尿素的合成：
[0324][0325]
第一步：在化合物4b(2.5g,7.59mmol,1.0eq)的1.4-二氧六环(30ml)和水(3ml)中，加入6-氯吡嗪-2-羧酸(1.44g,9.11mmol,1.2eq)，碳酸钠(2.01g,18.9mmol,2.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(648mg,0.8mmol,0.1eq)。氮气保护下100℃搅拌3小时，抽滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(dcm/meoh＝10/1)得到化合物59a(1.1g,收率:44.5％)。ms(esi):m/z 326.0(m h)

.
[0326]
第二步：在化合物59a(110mg,0.34mmol,1.0eq)的甲苯(10ml)中，加入化合物13b(50mg,0.37mmol,1.1eq)，三乙胺(105mg,1.03mmol,3.0eq)，叠氮磷酸二苯酯(189mg,0.69mmol,2.0eq)。氮气保护下100℃搅拌15小时。反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物59(15mg,收率:9.7％)。ms(esi):m/z 456.3(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.74(s,1h),9.16(s,1h),8.76(s,1h),8.72(s,1h),7.95
(d,j＝2.4hz,1h),7.82
–
7.81(m,2h),7.73(d,j＝9.6hz,1h),7.12(dd,j＝9.6,2.0hz,1h),6.65
–
6.63(m,1h),6.62
–
6.61(m,1h),4.51(d,j＝5.6hz,2h),4.31(d,j＝5.6hz,2h),3.48(t,j＝8.4hz,2h),3.39(s,2h),3.07(t,j＝8.4hz,2h),1.36(s,3h).
[0327]
实施例24
[0328]
1-(6-(1-((3-甲基氧代烷-3-基)甲基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡啶-6-基)脲的合成：
[0329][0330]
第一步：向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(2.5g,12.69mmol,1.0eq)，二甲基亚砜(1.66g,21.19mmol,1.67eq)和三乙胺(3.85g,38.07mmol,3.0eq)的甲醇(50ml)溶液中加入双三苯基磷二氯化钯(891mg,3.807mmol,0.1eq)。反应液在100℃一氧化碳(16atm)条件下搅拌反应16小时。反应完全后，将反应液冷却至25℃。反应液浓缩后用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝1/1)得到化合物60a(2.0g,收率:89％)。ms(esi):m/z 177.0(m h)

.1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.20(s,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.62
–
7.55(m,1h),6.76(s,1h),3.90(s,3h).
[0331]
第二步：向化合物60a(700mg,3.97mmol,1.0eq)的甲醇(5ml)溶液中加入氢氧化钠(794.69mg,19.87mmol,3.0eq)的水(5ml)溶液。反应液在110℃条件下搅拌反应1小时。反应完全后，将反应液冷却至25℃。通过减压旋蒸除去甲醇，并用水(20ml)稀释，用1m稀盐酸调节反应液ph＝4，析出物过滤，滤饼用水洗，滤饼旋干得到化合物60b(500mg,收率:77％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.29(s,1h),9.15(s,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.77(d,j＝4.0hz,1h),7.60
–
7.55(m,1h),6.74(s,1h).
[0332]
第三步：向化合物60b(500mg,3.08mmol,1.0eq)的甲醇(5ml)溶液中加入钯碳(140mg,10％湿钯碳)。反应液在氢气条件下，40℃搅拌反应16小时。反应完全后，将反应液冷却至25℃。反应液通过硅藻土层过滤，滤液旋干得到化合物60c(500mg,收率:97％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.82(s,1h),7.34(d,j＝1.6hz,1h),6.02
–
5.94(m,1h),4.27
–
4.20(m,1h),4.15
–
4.07(m,1h),3.11
–
3.00(m,1h),2.87
–
2.69(m,2h),2.17
–
2.05(m,1h),1.94
–
1.81(m,1h).
[0333]
第四步：在100ml单口瓶中将化合物4b(2g,6.07mmol,1eq)加入1,4-二氧六环(30ml)和水(3ml)的混合溶剂中，再加入6-氯吡嗪-2-胺(1.97g,15.17mmol,2.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(500mg,0.60mmol,0.1eq)，碳酸钠(1.28g,12.12mmol,2.0eq)，反应体系置换氮气后，在100℃下搅拌16个小时。将反应液过滤浓缩拌样，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝1:1)得到化合物60d(1.5g,收率:83.4％)。ms(esi):m/z 297.0(m h)

.
[0334]
第五步：向化合物60c(100mg,0.34mmol,1.0eq)，化合物60d(112.14mg,0.68mmol,
2.0eq)和三乙胺(102.22mg,1.02mmol,3.0eq)的甲苯(4ml)溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(112.15mg,0.68mmol,2.0eq)。反应液在100℃氮气条件下搅拌反应16小时。反应完全后，将反应液冷却至25℃。过滤，滤液旋干得粗产品，粗产品通过制备反向制备色谱per-hplc分离纯化得到标题化合物60(30mg,收率:19.4％)。ms(esi):m/z459.8(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.41(s,1h),8.61(s,1h),8.59(s,1h),7.93(d,j＝6.0hz,1h),7.69
–
7.67(m,1h),7.65
–
7.60(m,1h),7.40(d,j＝2.0hz,1h),6.56(d,j＝8.4hz,1h),6.05(d,j＝1.6hz,1h),4.48(d,j＝5.6hz,2h),4.36
–
4.25(m,4h),4.05
–
4.00(m,1h),3.43(t,j＝8.4hz,2h),3.36
–
3.34(m,2h),3.01(t,j＝8.4hz,2h),2.92
–
2.85(m,2h),2.10
–
2.04(m,1h),2.03
–
1.93(m,1h),1.32(s,3h).
[0335]
实施例25
[0336]
1-(1h-吲唑-6-基)-3-(6-(3-甲基-4-((3-甲基氧基-3-基)甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0337][0338]
化合物70的合成方法同实施例13的合成方法，第三步用6-氨基吲唑代替化合物13b。化合物70：ms(esi):m/z 445.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.89(s,1h),10.02(s,1h),9.73(s,1h),8.90(s,1h),8.80(s,1h),8.06(s,1h),7.98
–
7.94(m,3h),7.70(d,j＝8.4hz,1h),7.17(d,j＝9.2hz,1h),6.96(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),4.56(d,j＝5.6hz,2h),4.35(d,j＝5.6hz,2h),4.14(s,2h),2.28(s,3h),1.42(s,3h).
[0339]
实施例26
[0340]
1-(6-(3-甲基-4-(甲基((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)氨基)苯基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0341]
[0342]
第一步：2-氯吡啶-3-氨基甲醛(2.00g,14.13mmol,1eq)溶于3m的盐酸(4ml)中，加入30％双氧水(0.5ml)，微波100℃搅拌2小时，lcms显示反应完全，反应液用碳酸氢钠固体调节ph至7，有固体析出，过滤，用少量乙醇重结晶得到化合物109a(1.20g,收率:69％)。ms(esi):m/z 124.1(m h)

.
[0343]
第二步：化合物109a(1.70g,13.81mmol,1eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺(20ml)中，加入碳酸铯(9.00g,27.62mmol,2eq)，搅拌20分钟后加入碘甲烷(3.92ml,27.62mmol,2eq)，室温搅拌过夜。lcms显示反应完全，反应液直接减压浓缩干后用硅胶拌样，用快速硅胶色谱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到化合物109b(1.10g,收率:58.1％)。ms(esi):m/z 138.1(m h)

.
[0344]
第三步：化合物109b(1.10g,8.02mmol,1eq)和4-溴-2-甲基苯胺(2.98g,16.04mmol,2eq)溶于甲醇(20ml)中，分批加入氰基硼氢化钠(960mg,16.04mmol,2eq)，室温搅拌过夜。lcms显示反应完全，反应液，用快速硅胶色谱层析分离(dcm:meoh＝10:1)得到化合物109c(1.3g,收率:52.8％)。ms(esi):m/z 307.0(m h)

.
[0345]
第四步：化合物109c(300mg,0.98mmol,1eq)，碳酸铯(636mg,1.95mmol,2eq)溶于n,n-二甲基甲酰胺(3ml)中，室温搅拌30分钟，滴加碘甲烷(208mg,1.46mmol,1.5eq)，室温搅拌过夜。lcms显示反应完全，反应液直接减压浓缩干，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1)得到化合物109d(150mg,收率:45.2％)。ms(esi):m/z 321.0(m h)

.
[0346]
第五步：化合物109d(130mg,0.4mmol,1eq)，联硼酸频那醇酯(154mg,0.61mmol,1.5eq)，醋酸钾(80mg,0.81mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(30mg,0.04mmol,0.1eq)依次加入二氧六环(5ml)中，100℃氩气保护下搅拌过夜。lcms显示反应完全，反应液直接减压浓缩干后直接用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝1:1)得到化合物109e(80mg,收率:53.7％)。ms(esi):m/z 369.3(m h)

.
[0347]
第六步：化合物109e(80mg,0.22mmol,1eq)，中间体a(52mg,0.2mmol,0.9eq)，碳酸铯(142mg,0.43mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.022mmol,0.1eq)依次加入二氧六环(5ml)和水(0.5ml)的混合溶液，氩气保护下100℃搅拌过夜。lcms显示反应完全，反应液过滤后经硅胶制备板纯化(ea:pe＝9:1,uv254nm)得到粗品，再经反向制备色谱pre-hplc纯化得到标题化合物109(3.61mg,收率:3.5％)。ms(esi):m/z 470.2(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.97(s,1h),9.78(s,1h),8.88(s,1h),8.79(s,1h),8.53(d,j＝2.4hz,1h),7.92
–
7.85(m,3h),7.63(dd,j＝6.8,2.0hz,1h),7.44(dd,j＝6.8,2.0hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),6.24(t,j＝6.8hz,1h),3.97(s,2h),3.46(s,3h),2.71(s,3h),2.43(s,3h),2.34(s,3h).
[0348]
实施例27
[0349]
1-(6-(3-甲基-4-(甲基((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)氨基)苯基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0350][0351]
第一步：将1-甲基-1h-吡唑-3-甲醛(5.00g,45.41mmol,1.0eq)，4-溴-2-甲基苯胺(8.45g,45.41mmol,1.0eq)溶于甲醇(200ml)中，冰水浴下分批加入氰基硼氢化钠(7.13g,113.52mmol,2.5eq)，升至室温反应过夜。lcms监测显示有产物生成，将反应体系减压浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1～4:1)得到化合物111a(1.47g,收率:11.6％)。ms(esi):m/z 280.0(m h)

.
[0352]
第二步：化合物111a(150mg,0.54mmol,1eq)加至n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，氩气置换，在冰浴下加入氢化钠(60％,43mg,1.087mmol,2eq)，保温反应半小时后加入碘甲烷(152mg,1.07mmol,2eq)封管后升温90℃反应3小时。反应液降至室温后加水(30ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干，粗品用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1～3:1)得到化合物111b(150mg,收率:71％)。ms(esi):m/z 294.0(m h)

.
[0353]
第三步：化合物111b(135mg,0.46mmol,1eq)，乙酸钾(135mg,1.38mmol,3eq)，联硼酸频那醇酯(175mg,0.69mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(14mg,10％)依次加入到二氧六环(5ml)中，氩气置换三次后加热至100℃反应18小时。lcms监测产物生成，反应液冷却后垫硅藻土过滤，硅胶拌样后用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝3:20～3:10)得到化合物111c(140mg,收率:81％)。ms(esi):m/z 342.2(m h)

.
[0354]
第四步：中间体a(61mg,0.23mmol,1eq)，化合物111c(118mg,0.35mmol,1.5eq)，碳酸钠(73mg,0.69mmol,3eq)依次加至二氧六环(1.8ml)和水(0.2ml)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,10％)，氩气置换三次后升温至100℃反应5小时。lcms监测原料反应完全，反应液加乙酸乙酯(10ml)，饱和盐水(10ml)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗品经反向制备色谱pre-hplc纯化得到标题化合物111(5mg,收率:4.9％)。ms(esi):m/z 443.3(m h)

.1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.87(s,1h),9.75(s,1h),8.86(s,1h),8.79(s,1h),8.53(s,1h),7.94
–
7.83(m,3h),7.59(d,j＝2.4hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,1h),6.09(d,j＝2.4hz,1h),4.03(s,2h),3.79(s,3h),2.67(s,3h),2.43(s,6h).
[0355]
实施例28
[0356]
1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-{6-[1-(吡咯烷-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基}脲盐酸盐的合成：
[0357][0358]
第一步：将5-溴二氢吲哚(2.00g,10.1mmol,1equiv.)，1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(2.81g,15.15mmol,1.5equiv.)溶于甲醇(100ml)。反应室温搅拌2小时后加入醋酸(3ml)，然后分批加入氰基硼氢化钠(3.02g,50.49mmol,5equiv.)。反应体系搅拌过夜。lcms显示反应完全，旋干溶剂，加水溶解，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速硅胶色谱层析分离得到化合物114a(3.3g,收率：89％)。ms(esi):m/z 367.19(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(s,2h),6.33(d,j＝8.8hz,1h),4.10
–
3.93(m,1h),3.76
–
3.46(m,2h),3.44
–
3.25(m,4h),2.94(t,j＝8.3hz,2h),2.17
–
1.96(m,2h),1.44(s,9h).
[0359]
第二步：将化合物114a(1.00g,2.72mmol,1equiv.)，联硼酸频那醇酯(830mg,3.27mmol,1.2equiv.)，pd(dppf)cl2(398mg,0.55mmol,0.2equiv.)，醋酸钾(1.069g,10.89mmol,4equiv.)加到1，4-二氧六环(30ml)。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌8小时。旋干溶剂，加水溶解，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝20:1～10:1)得到化合物114b(612mg，收率：54％)。ms(esi):m/z 415.42(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.67
–
7.48(m,2h),6.48(t,j＝9.6hz,1h),4.34
–
4.14(m,1h),3.75
–
3.50(m,2h),3.50
–
3.29(m,4h),2.96(t,j＝8.3hz,2h),2.20
–
2.05(m,2h),1.45(s,9h),1.35
–
1.29(m,12h).
[0360]
第三步：在100ml单口瓶中加入114b(512mg,1.24mmol,1equiv.)，中间体a，pd(dppf)cl2(342mg,0.12mmol,0.1equiv.)，碳酸钾(342mg,2.47mmol,2equiv.)，1,4-二氧六环(20ml)和水(5ml)。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌4小时。旋干溶剂，加水溶解，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经反向制备色谱pre-hplc制备得到化合物114c(330mg，收率：50％)。ms(esi):m/z 516.38(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.54(s,2h),8.39(s,1h),8.02(d,j＝8.7hz,1h),7.80
–
7.70(m,2h),7.28(d,j＝8.6hz,1h),6.65(d,j＝8.3hz,1h),4.31(d,j＝7.7hz,1h),3.70
–
3.49(m,4h),3.40(dd,j＝11.1,6.4hz,2h),3.05(t,j＝8.1hz,2h),2.49(d,j＝9.1hz,3h),2.17(d,j＝8.6hz,2h),1.48(d,j＝2.3hz,9h).
[0361]
第四步：在10ml单口瓶中加入化合物114c(100mg,0.19mmol,1equiv.)，氯化氢乙酸乙酯溶液(4m,10ml)，室温搅拌2小时，lcms显示反应完全，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20ml)洗涤，干燥，得到标题化合物114(39.40mg，收率：46％)。ms(esi):m/z 416.39(m h)

；1h nmr
(400mhz,dmso-d6)δ11.25(s,1h),10.07(s,1h),9.51(d,j＝31.3hz,2h),9.07
–
8.89(m,2h),8.79(s,1h),8.31(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),7.85(dd,j＝18.3,8.2hz,3h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),4.50
–
4.45(m,1h),3.64
–
3.48(m,2h),3.47
–
3.28(m,2h),3.19(m,2h),3.03(t,j＝8.3hz,2h),2.69(s,3h),2.26
–
1.97(m,2h).
[0362]
实施例29
[0363]
3-(6-氯吡啶-3-基)-1-(6-{1-[(3-甲基氧杂环己烷-3-基)甲基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)尿素的合成：
[0364][0365]
第一步：在5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(1g,5.05mmol,1.0equiv.)的二氯甲烷(20ml)中，加入3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(606mg,6.06mmol,1.2equiv.)，冰醋酸(0.1ml,1.67mmol,0.33equiv.)，三乙酰氧基硼氢化钠(2.13g,10.1mmol,2.0equiv.)。氮气保护下，25℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，反应液中加入水(30ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝8/1)纯化，得到化合物115a(1.4g，收率：98％)。ms(esi):m/z 283.8(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.17-7.15(m,2h),6.32(d,j＝8.0hz,1h),4.60(d,j＝5.6hz,2h),4.45(d,j＝5.6hz,2h),3.40(t,j＝8.4hz,2h),3.24(s,2h),3.00(t,j＝8.4hz,2h),1.43(s,3h).
[0366]
第二步：在化合物115a(1.4g,4.96mmol,1.0equiv.)的1.4-二氧六环(20ml)溶液中，加入联硼频那醇酯(1.9g,7.44mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(1.2g,12.4mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(397mg,0.49mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌3小时，lcms显示反应完全，冷却至室温，反应液中加入水(30ml)，用乙酸乙酯萃取，无数硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)纯化，得到化合物115b(900mg，收率：55％)。ms(esi):m/z 330.0(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.55(d,j＝7.8hz,1h),7.51(s,1h),6.41(d,j＝7.8hz,1h),4.57(d,j＝5.8hz,2h),4.40(d,j＝5.8hz,2h),3.40(t,j＝8.4hz,2h),3.29(s,2h),3.00(t,j＝8.4hz,2h),1.37(s,3h),1.31(s,12h).
[0367]
第三步：在化合物115b(2.5g,7.59mmol,1.0equiv.)的1.4-二氧六环(30ml)和水(3ml)中，加入6-氯吡嗪-2-羧酸(1.44g,9.11mmol,1.2equiv.)，碳酸钠(2.01g,18.9mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(648mg,0.8mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌3小时。lcms显示反应完全，过滤，滤液浓缩。残留物用快
速硅胶色谱层析分离(dcm/meoh＝10/1)纯化，得到化合物115c(1.1g，收率：44.5％)。ms(esi):m/z 326.0(m h)

。
[0368]
第四步：在化合物115c(50mg,0.15mmol,1.0equiv.)的甲苯(tol，2ml)中，加入6-氯吡啶-3-胺(24mg,0.18mmol,1.2equiv.)，三乙胺(47mg,0.46mmol,3.0equiv.)，叠氮磷酸二苯酯(85mg,0.31mmol,2.0equiv.)。氮气保护下100℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物115(12mg，收率：17.3％)。ms(esi):m/z 451.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso)：δ10.07(s,1h),9.77(s,1h),8.76(s,1h),8.73(s,1h),8.52(d,j＝2.8hz,1h),8.08(dd,j＝8.8,2.8hz,1h),7.82-7.80(m,2h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),6.64(d,j＝9.2hz,1h),4.51(d,j＝5.6hz,2h),4.30(d,j＝5.6hz,2h),3.47(t,j＝8.0hz,2h),3.42(s,2h),3.08(d,j＝8.0hz,2h),1.35(s,3h).
[0369]
实施例30
[0370]
1-(6-{7-甲氧基-1-[(3-甲基氧乙烷-3-基)甲基]-1h-吲唑-5-基}吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0371][0372]
第一步：在2-甲氧基-6-甲基苯胺(1.0g,7.29mmol,1.0equiv.)的乙腈(10ml)中，加入n-溴代丁二酰亚胺(1.69g,9.48mmol,1.3equiv.)，25℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝5/1)纯化，得到化合物116a(650mg，收率41.3％)。ms(esi):m/z 215.8(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ6.86(d,j＝1.2hz,1h),6.81(d,j＝2.0hz,1h),3.85(s,3h),2.16(s,3h).
[0373]
第二步：在化合物116a(500mg,2.31mmol,1.0equiv.)的甲苯(20ml)中，加入冰醋酸(972mg,16.2mmol,7.0equiv.)，醋酸钾(1.8g,18.5mmol,8.0equiv.)，亚硝酸叔丁酯(358mg,3.47mmol,1.5equiv.)。氮气保护下25℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)纯化，得到化合物116b(200mg，收率：38％)。ms(esi):m/z 229.0(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(s,1h),7.47(d,j＝1.2hz，1h),6.82(s,1h),3.97(s,3h).
[0374]
第三步：在化合物116b(180mg,0.79mmol,1.0equiv.)的n,n-二甲基甲酰胺(5ml)中，0度下加入钠氢(80mg,2.0mmol,2.5equiv.,纯度60％)，3-(氯甲基)-3-甲基氧乙烷
(144mg,1.19mmol,1.5equiv.)。氮气保护下25℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，反应液中加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)纯化，得到化合物116c(90mg，收率：36.5％)。ms(esi):m/z 310.8(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.85(s,1h),7.42(d,j＝1.2hz,1h),6.78(d,j＝1.2hz,1h),4.79(s,2h),4.76(d,j＝6.0hz,2h),4.33(d,j＝6.0hz,2h),3.94(s,3h),1.20(s,3h).
[0375]
第四步：在化合物116c(200mg,0.64mmol,1.0equiv.)的1.4-二氧六环(20ml)中，加入联硼频那醇酯(243mg,0.96mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(157mg,1.6mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(49mg,0.06mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌3小时。lcms显示反应完全，反应液中加入水(30ml)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)纯化，得到化合物116d(190mg，收率：82.5％)。ms(esi):m/z 359.0(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),7.87(s,1h),7.11(s,1h),4.87(s,2h),4.83(d,j＝6.0hz,2h),4.36(d,j＝6.0hz,2h),4.02(s,3h),1.39(s,12h),1.26(s,3h).
[0376]
第五步：在化合物116d(190mg,0.53mmol,1.0equiv.)的1.4-二氧六环(10ml)和水(2ml)中，加入中间体a(168mg,0.64mmol,1.2equiv.)，碳酸钠(140mg,1.32mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(40mg,0.05mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，过滤，滤液浓缩。残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物116(45mg，收率：18.9％)。ms(esi):m/z 460.3(m h)

；1h nmr(en1079-081-p)(400mhz,dmso)：δ9.66-9.64(m,2h),8.93(s,1h),8.88(s,1h),8.48(d,j＝2.8hz,1h),8.15(s,1h),8.05(s,1h),7.84(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.50(d,j＝1.2hz,1h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),4.78(s,2h),4.60(d,j＝6.0hz,2h),4.18(d,j＝6.0hz,2h),4.00(s,3h),2.38(s,3h),1.09(s,3h).
[0377]
实施例31
[0378]
1-(6-{1-[2-(二甲胺)乙基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲甲酸盐的合成：
[0379][0380]
第一步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(500mg,2.52mmol,1equiv.)，2-(二甲氨基)乙醛.盐酸盐(405.57mg,3.28mmol,1.3equiv.)，氯化锌(34.41mg,0.25mmol,0.1equiv.)溶于甲醇(10ml)中，室温搅拌2小时，lcms显示反应完全，将反应液倒入饱和nahco3(200ml)，用
乙酸乙酯萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品。粗品用用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1～dcm/meoh＝10/1)得到化合物117a(260mg，收率：38.3％)。ms(esi):m/z 269.10(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.19
–
7.10(m,2h),6.34(d,j＝8.8hz,1h),3.40(t,j＝8.4hz,2h),3.20(t,j＝7.0hz,2h),2.95(t,j＝8.3hz,2h),2.61(t,j＝7.0hz,2h),2.37(s,6h).
[0381]
第二步：向二氧六环(6ml)中加入化合物117a(200mg,0.74mmol,1equiv.)，联硼酸频那醇酯(283.02mg,1.11mmol,1.5equiv.)，乙酸钾(218.75mg,2.23mmol,3equiv.)和pd(dppf)cl2(51.22mg,0.07mmol,0.1equiv.)。氮气保护，加热至100℃，搅拌2小时。向反应液中加50ml乙酸乙酯稀释，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品用快速硅胶色谱层析分离(先乙酸乙酯/石油醚＝0～90％，后甲醇/二氯甲烷＝0～11％)，得到化合物117b(100mg,粗品)。ms(esi):m/z 317.2(m h)

.
[0382]
第三步：将化合物117b(100mg,0.32mmol,1equiv.)，中间体a(91.71mg,0.35mmol,1.1equiv.)，碳酸钠(67.83mg，0.64mmol,2.0eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23.39mg,0.03mmol,0.1equiv.)依次加入到二氧六环和水(5ml,4:1)的混合溶液中，氮气置换3次，升温至100℃搅拌3小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(50ml)稀释，过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品经过c18柱纯化(乙腈/水＝0～80％，水相含0.1％wt甲酸)，得到标题化合物117(15mg，收率：11.2％)。ms(esi):m/z 418.2(m h)

；1h nmr(400mhz,meod)δ8.56(s,1h),8.53(s,1h),8.52(s,1h),8.44(s,1h),8.03(dd,j＝8.4,2.7hz,1h),7.78(d,j＝9.9hz,2h),7.28(d,j＝8.5hz,1h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),3.54(t,j＝8.4hz,2h),3.47(t,j＝6.5hz,2h),3.10(dd,j＝10.7,6.7hz,4h),2.71(s,6h),2.50(s,3h).
[0383]
实施例32
[0384]
1-(6-(1-(2-羟丙基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0385][0386]
第一步：将5-溴二氢吲哚(1.00g,5.0mmol,1.0equiv.)溶于无水thf(10ml)溶液中，氮气保护在0℃下加入氢化钠(0.4g,10.0mmol,60％purity,2equiv.)，搅拌10min后缓慢滴加入环氧丙烷(0.44g,7.5mmol,1.5equiv.)，升至室温搅拌16小时。反应液冷却至室温，加冰水(10ml)猝灭，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝5:1)得到化合物118a(800mg，收率：61.5％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.13(s,1h),7.09(d,j＝8.4hz 1h),6.39(d,j＝8.4hz,1h),4.69(d,j＝4.4hz,1h),3.97
–
3.78(m,1h),3.55
–
3.40(m,2h),2.96-2.88(m,4h),1.14
–
1.07(d,j＝6.0hz,3h).
[0387]
第二步：将化合物118a(871mg,3,43mmol,1.1equiv.)，醋酸钾(611mg,6.24mmol,2.0equiv.)，和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(226mg,0.31mmol,0.1equiv.)加入到1，4-二氧六环(10ml)溶液中，氮气保护下100℃下搅拌反应16小时。减压浓缩反应液，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝5:1)得到化合物118b(700mg,收率：73.9％)。ms(esi):m/z 304.0(m h)

.
[0388]
第三步：在化合物118b(200mg,0.66mmol,1.0equiv.)的二氧六环(10ml)溶液中，加入中间体a(192mg,0.73mmol,1.1equiv.)和碳酸钠(140mg,1.32mmol,2.0equiv.)的水溶液(2ml)，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51.2mg,0.07mmol,0.1equiv.)，100℃下搅拌反应16小时。lcms显示反应完全，反应液降至室温，浓缩，残留物加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝1/9)分离，得到标题化合物118粗品100mg，再用反向制备色谱pre-hplc分离纯化得标题化合物118(42.53mg,0.105mmol,收率16.9％)。ms(esi):m/z 405.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.99(s,1h),9.69(s,1h),8.69(s,1h),8.67(s,1h),8.56(s,1h),7.93(d,j＝8.8hz,1h),7.79-7.71(m,2h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),6.55(d,j＝8.0hz,1h),4.73(s,1h),3.93-3.88(m,1h),3.58(t,j＝8.4hz,2h),3.09-3.04(m,2h),3.01(t,j＝8.8hz,2h),2.48(s,3h),1.11(d,j＝6.4hz,3h).
[0389]
实施例33
[0390]
(s)-1-(6-(1-((3-甲基氧环己烷-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(哌啶-3-基)尿素的合成：
[0391][0392]
第一步：在100ml单口瓶中将化合物60d(500mg,1.69mmol,1equiv.)加入甲苯(10ml)的溶剂中，再加(3s)-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-3-羧酸(580.2mg,2.53mmol,1.5eq)，叠氮磷酸二苯酯(927.5mg,3.37mmol,2.0eq)，三乙胺(511.5mg,5.05mmol,3.0eq)，反应体系置换氮气后，在100℃下搅拌16小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤浓缩拌样，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝1:1)得到化合物119a(370mg，收率为42.0％)。ms(esi):m/z 523.0(m h)

.
[0393]
第二步：在100ml单口瓶中将化合物119a(100mg,0.19mmol,1equiv.)加入二氯甲烷(10ml)的溶剂中，再滴加三氟乙酸(2ml,17.54mmol,183.3eq)，反应体系置换氮气后，在25℃下搅拌1小时得到红棕色液体。lcms显示反应完全，将反应液拉干，然后用n,n-二甲基甲酰胺溶清，经反向制备色谱pre-hplc(甲酸作为添加剂)分离纯化得到标题化合物119(54.52mg,收率69.4％)。ms(esi):m/z 423.4(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.61(s,1h),8.52(s,1h),8.22-8.12(m,1h),7.81-7.74(m,2h),6.61(d,j＝8.4hz,1h),4.50(d,j＝5.6hz,2h),4.30(d,j＝5.6hz,2h),3.90
–
3.80(m,2h),3.37(s,2h),3.22-3.14(m,2h),3.08
–
2.92(m,3h),2.83
–
2.69(m,2h),1.96-1.86(m,1h),1.82-1.71(m,1h),1.66
–
1.48(m,2h),1.35(s,3h).
[0394]
实施例34
[0395]
1-(6-{1-[(3-甲基氧代烷-3-基)甲基]-1h，2h，3h吡咯[2,3-b]吡啶-5-基]吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0396][0397]
第一步：在5-溴-1h,2h,3h-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg,2.52mmol,1.0equiv.)的n,n'-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入氢化钠(202mg,纯度60％,5.05mmol,2.0equiv.)，室温搅拌30min后，加入3-氯甲基-3-甲基氧杂环丁烷(454mg,3.77mmol,1.5equiv.)，25℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，缓慢加入冰水(10ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液、水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(洗脱剂：pe/ea＝3/1)纯化，得到化合物120a(450mg，收率：63.3％)。ms(esi):m/z 282.9(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.87(d,j＝1.2hz,1h),7.26(d,j＝1.2hz,1h),4.64(d,j＝6.0hz,2h),4.42(d,j＝6.0hz,2h),3.57
–
3.53(m,4h),3.03(t,j＝8.4hz,2h),1.39(s,3h).
[0398]
第二步：在化合物120a(300mg,1.03mmol,1.0equiv.)的1.4-二氧六环(15ml)中，加入联硼频那醇酯(404mg,1.59mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(260mg,2.65mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(80mg,0.1mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌3小时。lcms显示反应完全，抽滤，浓缩，得到粗品化合物120b(310mg，收率：70.8％)直接用于下一步。ms(esi):m/z 249.0(m h)

.
[0399]
第三步：在化合物120b(300mg,1.21mmol,1.0equiv.)的1.4-二氧六环(10ml)和水(1ml)中，加入中间体a(383mg,1.45mmol,1.2equiv.)，碳酸钠(320mg,3.02mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(97mg,0.12mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌15小时。lcms显示反应完全，过滤，滤液浓缩。残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物120(11mg，收率：2.1％)。ms(esi):m/z 432.3(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.57(s,1h),9.15(s,1h),8.73(s,1h),8.66(d,j＝2.4hz,1h),8.60(s,1h),8.46(s,1h),8.18(s,1h),7.94(dd,j＝8.8,2.4hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),4.19(d,j＝12.8hz,1h),4.02-3.96(m,3h),3.44-3.43(m,1h),3.40(s,2h),3.35-3.32(m,2h),3.23(d,j＝12.8hz,1h),2.42(s,3h),1.05(s,3h).
[0400]
实施例35
[0401]
3-(6-甲基吡啶-3-基)-1-{6-[1-(恶唑烷-3-基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基}脲的合成：
[0402][0403]
第一步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(500mg,2.52mmol,1equiv.)，恶唑烷-3-酮(326mg,3.79mmol,1.5equiv.)，氯化锌(34mg,0.24mmol,0.1equiv.)加入甲醇(10ml,100.0％)中，在室温下加入氰基硼氢化钠(302mg,4.71mmol,2equiv.)，室温继续搅拌1小时。lcms显示反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中淬灭，用乙酸乙酯萃取,有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)得到化合物121a(600mg，收率：88.8％)。ms(esi):m/z 268.10(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20
–
7.12(m,2h),6.36(d,j＝8.1hz,1h),4.19(ddd,j＝14.9,7.5,4.4hz,1h),4.24-4.15(m,1h),4.07-3.98(m,1h),3.89
–
3.84(m,1h),3.79(dd,j＝15.7,8.4hz,1h),3.46(dd,j＝16.6,8.2hz,1h),3.38(dd,j＝16.6,8.2hz,1h),2.94(t,j＝8.3hz,1h),2.25-2.13(m,1h),2.07
–
1.94(m,1h).
[0404]
第二步：将化合物121a(600mg,2.24mmol,1equiv.)，双联嚬哪醇硼酸酯(852.31mg,3.36mmol,1.5equiv.)，pd(dppf)cl2(80mg)，koac(700mg)溶于1,4-dioxane(10ml,100％)中，氮气保护下，100℃反应2小时。lcms显示反应完全，将反应液倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)得到化合物121b(400mg，收率：56.7％)。ms(esi):m/z 316.24(m h)

；1h nmr(en1084-59-p1a,cdcl3,400mhz)δ7.56(d,j＝7.9hz,1h),7.51(s,1h),6.47(d,j＝7.9hz,1h),4.36
–
4.25(m,1h),4.06-3.96(m,1h),3.93(dd,j＝9.4,4.0hz,1h),3.85(dd,j＝9.4,6.6hz,1h),3.79(dd,j＝15.6,8.3hz,1h),3.52
–
3.46(m,1h),3.44
–
3.36(m,1h),2.95(t,j＝8.4hz,2h),2.26-2.13(m,1h),2.09
–
1.92(m,1h),1.31(s,12h).
[0405]
第三步：将化合物121b(200mg,0.63mmol,1eq)，中间体a(167.3mg,0.63mmol,1eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(92.7mg,0.13mmol,0.2eq)和无水碳酸钠(134.5mg,1.27mmol,2eq)依次加入到二氧六环/水(20ml/2ml)的混合溶液中，氮气保护，升温至100℃搅拌16小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物121(62.42mg，收率：23.6％)。ms(esi):m/z 417.0(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.94(s,1h),9.67(s,1h),8.73(s,1h),8.69(s,1h),8.52(d,j＝2.4hz,1h),7.90(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.80-7.78(m,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),4.43-4.37(m,1h),3.91
–
3.89(m,1h),3.83
–
3.75(m,2h),3.71-3.65(m,1h),3.53
–
3.44(m,2h),2.98(t,j＝8.4hz,2h),2.43(s,3h),2.19-2.13(m,1h),2.01
–
1.90(m,
1h).
[0406]
实施例36
[0407]
(1-{6-[1-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0408][0409]
第一步：5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(1.00g,5.07mmol,1eq)溶于二氯甲烷(15ml)中，2-甲基丙醛(402mg,5.58mmol,1.1eq)，醋酸(1ml)加入上述混合液中，25℃搅拌30min后，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.15g,10.14mmol,2eq)加入该反应液，室温搅拌16小时。lcms显示反应完全，二氯甲烷萃取，盐水洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝5:1)纯化得化合物122a(1.1g，收率：85.7％)。ms(esi):m/z 254.9(m h)

.
[0410]
第二步：将化合物122a(450mg,1.77mmol,1.5eq)，醋酸钾(290mg,2.95mmol,2.5eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(173mg,0.24mmol，0.2eq)依次加入到二氧六环(4ml)中，氮气保护下升温至100℃搅拌3小时，lcms显示反应完全，待反应体系冷却至室温，经硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝4：1)得到化合物122b(243mg,收率：68.3％)。ms(esi):m/z 302.0(m h)

.
[0411]
第三步：将化合物122b(100mg,033mmol,1.0eq)，中间体a(87.53mg,0.33mmol,1eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(48.53mg,0.66mmol,0.2eq)和无水碳酸钠(70.37mg,0.66mmol,2.0eq)依次加入到二氧六环/水(10ml/1ml)的混合溶液中，氮气保护，升温至100℃搅拌16小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物122(16.13mg，收率：12.1％)。ms(esi):m/z 403.0(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.96(s,1h),9.67(s,1h),8.70(s,1h),8.68(s,1h),8.53(d,j＝2.4hz,1h),7.91(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.78-7.76(m,2h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),6.56(d,j＝8.4hz,1h),3.49(t,j＝8.8hz,2h),3.03(t,j＝8.8hz,2h),2.94(d,j＝7.2hz,2h),2.44(s,3h),1.99-1.94(m,1h),0.94(d,j＝6.4hz,6h).
[0412]
实施例37
[0413]
1-(6-(1-(3-甲基氧乙烷-3-羰基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0414][0415]
第一步：将3-甲基-3-羧基-1-氧杂环丁烷(100mg,0.86mmol,1equiv.)加入n,n-二甲基甲酰胺(6ml)的溶剂中，再加5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(255.85mg,1.29mmol,1.5equiv.)，n,n-二甲基吡啶-4-胺(126.25mg,1.03mmol,1.2eq)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(294.12mg,1.89mmol,2.2eq)，反应体系置换氮气后，在25℃下搅拌16个小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝1:1)得到化合物123a(110mg，收率：43.2％)。ms(esi):m/z 295.8(m h)

.
[0416]
第二步：将化合物123a(110mg,0.37mmol,1equiv.)加入1,4-二氧六环(8ml)的溶剂中，再加联硼酸频那醇酯(188.64mg,0.74mmol,2.0equiv.)，醋酸钾(91mg,0.93mmol,2.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(27mg,0.037mmol,0.1eq)，反应体系置换氮气后，在100℃下搅拌3个小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝1:1)得到化合物123b(120mg，收率：94.5％)。ms(esi):m/z 344.0(m h)

.
[0417]
第三步：将化合物123b(120mg,0.35mmol,1equiv.)加入1,4-二氧六环(8ml)和水(0.8ml)的混合溶剂中，再加3-(6-氯吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)脲(138mg,0.52mmol,1.5eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(26mg,0.035mmol,0.1eq),碳酸钠(74mg,0.70mmol,2.0eq),反应体系置换氮气后，在100℃下搅拌16个小时。lcms显示反应完全，将反应液用硅藻土过滤后浓缩，经反向制备色谱pre-hplc纯化得到目标化合物123(9.11mg，收率：6％)。ms(esi):m/z 445.6(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.80-9.73(m,2h),8.92(s,1h),8.82(s,1h),8.51(d,j＝2.4hz,1h),8.01(s,1h),7.98-7.94(m,1h),7.91-7.87(m,1h),7.64-7.52(m,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.99(d,j＝6.0hz,1h),4.29(d,j＝5.6hz,1h),3.88(t,j＝8.2hz,1h),3.22(t,j＝8.0hz,1h),2.43(s,3h),1.71(s,3h).
[0418]
实施例38
[0419]
1-{6-[1-(2-羟基-2-甲基丙基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0420]
[0421]
第一步：在50ml单口瓶中加入5-溴二氢吲哚(1g,5.05mmol,1equiv.)和thf(20ml,100％)，冰浴下加入氢化钠(404mg,10.10mmol,2equiv.)，搅拌2分钟加入甲基环氧丙烷(546mg,7.57mmol,1.5equiv.)，室温反应过夜。lcms显示反应完全，加水(30ml)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1～5:1)分离纯化得到化合物124a(1109mg，收率：90.4％)。ms(esi):m/z 270.11(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(s,1h),7.13(dd,j＝8.3,2.1hz,1h),6.40(d,j＝8.3hz,1h),3.52(t,j＝8.5hz,2h),3.06
–
2.91(m,4h),1.28(s,6h).
[0422]
第二步：在100ml单口瓶中加化合物124a(500mg,1.85mmol,1equiv.)，联硼酸频那醇酯(563.96mg,2.22mmol,1.2equiv.)，pd(dppf)cl2(271mg,0.37mmol,0.2equiv.)，醋酸钾(726.51mg,7.4mmol,4equiv.)和1,4-二氧六环(40ml)。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌8小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂，用水溶解，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝20:1～10:1)得到化合物124b(152mg，收率：26％)。ms(esi):m/z 318.25(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.56(d,j＝7.9hz,1h),7.53(s,1h),6.53(d,j＝7.9hz,1h),3.56(t,j＝8.5hz,2h),3.05(s,2h),3.01(t,j＝8.5hz,2h),1.32(s,12h),1.29(s,6h).
[0423]
第三步：将化合物124b(123mg,0.39mmol,1.0eq)，中间体a(102.24mg,0.39mmol,1.0eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(56.74mg,0.078mmol,0.2eq)和无水碳酸钠(82.19mg,0.78mmol,2.0eq)依次加入到二氧六环/水(10ml/1ml)的混合溶液中，氮气置换3次，升温至100℃搅拌16小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物124(53.7mg，收率33.5％)。ms(esi):m/z 419.3(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.00(s,1h),9.68(s,1h),8.69(s,1h),8.68(s,1h),8.53(d,j＝2.8hz,1h),7.93-7.90(m,1h),7.77-7.76(m,2h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),6.59(d,j＝8.8hz,1h),4.48(s,1h),3.66(t,j＝8.8hz,2h),3.06
–
3.02(m,3h),2.44(s,3h),1.18(s,6h).
[0424]
实施例39
[0425]
3-(6-{1-[(3-甲基氧代烷-3-基)甲基]-2,3-二氧基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0426][0427]
第一步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚-2,3-二酮(2.0g,8.85mmol,1equiv.)，碳酸钾(1.47g,10.62mmol,1.2equiv.)和n,n-二甲基甲酰胺(20ml)，氮气置换后，70℃下搅拌1小时，之后加入碘化钾(734.42mg,4.42mmol,0.5equiv.)和3-氯甲基-3-甲基氧杂环丁烷(1.28g,10.62mmol,1.2equiv.),70℃并搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，然后加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝3:1)得到化合物125a(1.4g，收率：51％)。ms(esi):m/z 312.0(m h)

。
[0428]
第二步：将化合物125a(100mg,0.32mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(2ml)，加入联硼酸频那醇酯(106.44mg,0.42mmol,1.3equiv.)，醋酸钾(94mg,0.96mmol,3.0equiv.和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.02mmol,0.05equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌3小时。将反应液降温至室温，然后过滤，将滤液旋干，得到粗品化合物125b(110mg，收率：94％)。ms(esi):m/z 358.3(m h)

。未经纯化，直接用于下一步。
[0429]
第三步：将化合物125b(110mg,0.31mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(1ml)/水(0.1ml)中，中间体a(73.08mg,0.28mmol,0.9equiv.)，碳酸钠(82mg,0.78mmol,2.5equiv.和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg,0.03mmol,0.1equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌2小时。lcms显示反应完全，反应液降至室温，过滤后,经反向制备色谱pre-hplc分离纯化，得到标题化合物125(7.79mg，收率：5.5％)。ms(esi):m/z 459.1(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.76(s,1h),9.57(s,1h),9.00(s,1h),8.92(s,1h),8.53(d,j＝2.4hz,1h),8.42
–
8.35(m,1h),8.27(d,j＝1.6hz,1h),7.95
–
7.85(m,1h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.61(d,j＝6.0hz,2h),4.21(d,j＝6.0hz,2h),3.93(s,2h),2.43(s,3h),1.37(s,3h).
[0430]
实施例40
[0431]
3-(6-{1-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0432][0433]
第一步：取一微波管，加入化合物125a(600mg,1.93mmol,1equiv.)和水合肼(6.0ml)，然后氮气鼓吹后微波加热120℃搅拌1个小时。将反应液降至室温后，加入水(10ml)稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗(20ml x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝1:1)纯化得到化合物126a(180mg，收率：31.5％)。ms(esi):m/z 297.8(m h)

.
[0434]
第二步：将化合物126a(100mg,0.34mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(2ml)，加入联硼酸频那醇酯(111.47mg,0.44mmol,1.3equiv.)，醋酸钾(100mg,1.02mmol,3.0equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.02mmol,0.05equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌3小时。lcms显示反应完全，将反应液降温至室温，然后过滤，将滤液旋干，得到化合物126b粗品(110mg，收率：94.3％)。ms(esi):m/z 344.0(m h)

。未经进一步纯化，直接用于下一步。
[0435]
第三步：将化合物126b(110mg,0.32mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(1ml,90.91％)/水(0.1ml,9.09％)，加入中间体a(76.05mg,0.29mmol,0.9equiv.)，碳酸钠(85mg,0.8mmol,2.5equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg,0.03mmol,0.1equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌2小时。lcms显示反应完全，反应液降至室温，过滤，滤液浓缩后经反向制备色谱pre-hplc分离纯化得到标题化合物126(46.8mg，收率：32％)。ms(esi):m/z 445.1(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),9.71(s,1h),8.92(s,1h),8.83(s,1h),8.54(d,j＝2.4hz,1h),8.05
–
8.00(m,2h),7.95
–
7.85(m,1h),7.30
–
7.20
(m,2h),4.60(d,j＝6.0hz,2h),4.19(d,j＝6.0hz,2h),3.89(s,2h),3.74(s,2h),2.44(s,3h),1.33(s,3h).
[0436]
实施例41
[0437]
1-(6-(1-((1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0438][0439]
第一步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(500mg,2.52mmol,1equiv.)，1-甲基-1h-吡唑-3-碳醛(416.96mg,3.79mmol,1.5equiv.)，氯化锌(34.41mg,0.25mmol,0.1equiv.)加入甲醇(10ml)中，在室温下加入氰基硼氢化钠(302.03mg,5.05mmol,2equiv.)，室温继续搅拌1小时。lcms显示反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中淬灭，用乙酸乙酯萃取,有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)得到化合物127a(600mg，收率：88.8％)。ms(esi):m/z＝2.231(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27(d,j＝2.2hz,1h),7.15
–
7.11(m,2h),6.48
–
6.43(m,1h),6.12(d,j＝2.2hz,1h),4.23(s,2h),3.87(s,3h),3.37(t,j＝8.4hz,2h),2.92(t,j＝8.4hz,2h).
[0440]
第二步：将化合物127a(600mg,2.05mmol,1equiv.)，双联频那醇硼酸酯(782.24mg,3.08mmol,1.5equiv.)，pd(dppf)cl2(150mg)，醋酸钾(604.62mg,6.16mmol,3equiv.)，溶于二氧六环(10ml)中，氮气保护下，90℃反应3小时。lcms显示反应完全，将反应液倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，用快速硅胶色谱层析分离(pe/etoac＝3/1)纯化得到化合物127b(650mg,收率：93.5％)。ms(esi):m/z 340.30(m h)

；1h nmr(cdcl3,400mhz)δ7.57(d,j＝7.9hz,1h),7.50(s,1h),7.25(d,j＝2.1hz,1h),6.59(d,j＝7.9hz,1h),6.11(d,j＝2.2hz,1h),4.32(s,2h),3.86(s,3h),3.41(t,j＝8.4hz,2h),2.94(t,j＝8.4hz,2h),1.31(s,12h).
[0441]
第三步：将中间体a(150mg,0.54mmol,1equiv.)，化合物127b(289.48mg,0.85mmol,1.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(40mg),碳酸钠(180.88mg,1.71mmol,3equiv.)溶于二氧六环(4ml)和水(2ml)中，氮气保护下，在100℃搅拌3小时。lcms显示反应完全，将反应液倒入水(200ml),用硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤；硅藻土再用二氯甲烷(30ml)和甲醇(8ml)浸泡，抽滤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗品，用快速硅胶色谱层析(dcm/meoh＝10/1)分离纯化得到标题化合物127(78.41mg)。ms(esi):m/z 441.36(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.95(s,1h),9.67(s,1h),8.71(s,1h),8.68(s,1h),8.51(s,1h),7.89(d,j＝6.8hz,1h),7.83
–
7.71(m,2h),
7.59(s,1h),7.22(d,j＝8.3hz,1h),6.75(d,j＝8.2hz,1h),6.13(s,1h),4.31(s,2h),3.79(s,3h),3.46(t,j＝8.3hz,2h),2.97(t,j＝8.0hz,2h),2.42(s,3h).
[0442]
实施例42
[0443]
1-(6-(1-((1h-吡唑-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0444][0445]
化合物128的合成方法同实施例127的合成方法，第一步用1h-吡唑-3-甲醛代替1-甲基-1h-吡唑-3-碳醛。化合物128：ms(esi):m/z 427.36(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.58(brs,1h),9.93(s,1h),9.67(s,1h),8.72(s,1h),8.69(s,1h),8.52(d,j＝2.6hz,1h),7.89(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.82
–
7.75(m,2h),7.59(s,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.77(d,j＝8.3hz,1h),6.17(d,j＝2.1hz,1h),4.38(s,2h),3.46(t,j＝8.5hz,2h),2.98(t,j＝8.4hz,2h),2.43(s,3h).
[0446]
实施例43
[0447]
1-(6-(1-((1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0448][0449]
化合物129的合成方法同实施例127的合成方法，第一步用1-甲基-1h-吡唑-5-甲醛代替1-甲基-1h-吡唑-3-碳醛。化合物129：ms(esi):m/z 441.33(m h)

；1h nmr(400mhz,meod)δ8.58(s,1h),8.56(d,j＝2.4hz,1h),8.46(s,1h),8.03(dd,j＝8.5,2.7hz,1h),7.80(d,j＝5.8hz,2h),7.40(d,j＝1.9hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,1h),6.79(d,j＝8.8hz,1h),6.26(d,j＝1.9hz,1h),4.45(s,2h),3.88(s,3h),3.40(t,j＝8.4hz,2h),3.07(t,j＝8.3hz,2h),2.50(s,3h).
[0450]
实施例44
[0451]
1-(6-(1-异丁基-1h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0452][0453]
第一步：将5-溴-1h-吲唑(200mg,1.02mmol,1.0equiv.)和碳酸钾(211mg,1.53mmol,1.5equiv.)置于双口反应瓶中，然后加入10ml的dmf，最后在搅拌下滴加溴基异丁烷(210mg,1.53mmol,1.5equiv.)。反应液升温到120℃，搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，加入10ml的蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1)纯化，得到化合物130a(154mg,收率：59.9％)。ms(esi):m/z 252.8(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.93(d,j＝0.8hz,1h),7.86(dd,j＝2.0,0.4hz,1h),7.43(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),4.15(d,j＝7.2hz,2h),2.38-2.27(m,1h),0.91(d,j＝6.8hz,6h).
[0454]
第二步：将化合物130a(130mg,0.52mmol,1.0equiv.)，联硼酸频那醇酯(197mg,0.77mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(101mg,1.03mmol,2.0equiv.)，和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg,0.05mmol,0.1equiv.)加入到二氧六环(10ml)溶液中，氮气保护下100℃下搅拌反应5小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝10:1)得到化合物130b(89mg,收率：57.5％)。ms(esi):m/z301.0(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ8.27(s,1h),8.00(s,1h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.38(d,j＝8.4hz,1h),4.17(d,j＝7.2hz,2h),2.34-2.29(m,1h),1.37(s,12h),0.91(d,j＝6.8hz,6h).
[0455]
第三步：氮气保护下，在化合物130b(70mg,0.24mmol,1.0equiv.)的1,4-二氧六环(10ml)溶液中，加入中间体a(71mg,0.27mmol,1.1equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(17.1mg,0.023mmol,0.1equiv.)，最后加入碳酸钠(59mg,0.49mmol,2.0equiv.)的水溶液(1ml)。反应液升温到100℃，搅拌反应16个小时。lcms显示反应完全，反应液降至室温，浓缩，残留物加入水(20ml)，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物通过用快速硅胶色谱层析分离(dcm:meoh＝15:1)分离，得到标题化合物130(35.54mg，收率：36.8％)。ms(esi):m/z 402.2(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.86(s,1h),9.84(s,1h),8.94(s,1h),8.89(s,1h),8.53
–
8.51(m,2h),8.21(s,1h),8.11(d,j＝8.8hz,1h),7.89(dd,j＝8.0,2.4hz,1h),7.85(d,j＝8.8hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),4.26(d,j＝7.2hz,2h),2.42(s,3h),2.28-2.21(m,1h),0.87(d,j＝6.4hz,6h).
[0456]
实施例45
[0457]
1-{6-[1-(2-氰基-2,2-二甲基乙基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基}-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0458][0459]
第一步：将5-溴-1-[(3-{[(叔丁基二苯基硅基)氧]甲基}氧代烷-3-基)甲基]-2,3-二氢-1h-吲哚(180mg,0.64mmol,1eq)，联硼酸频那醇酯(327.45mg,1.29mmol,2eq)，醋酸钾(158.19mg,1.61mmol,2.5eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(93.66mg,0.128mmol,0.2eq)溶于3ml的1,4-二氧六环中，置换氮气后于85℃下搅拌3小时。lcms显示反应完全，用硅藻土过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝100:1到90:10)得到化合物131a(162mg，收率：77.6％)。ms(esi):m/z 327.2(m h)

。
[0460]
第二步：将化合物131a(50mg,0.153mmol,1eq)和中间体a(80.82mg,0.307mmol,2eq)，碳酸钠(32.54mg,0.307mmol,2eq)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22.46mg,0.0307mmol,0.2eq)加入到二氧六环(2ml)和水(0.2ml)的混合溶液中，置换氮气，反应液加热至100℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，过滤，滤液旋蒸浓缩，用3ml的n,n-二甲基甲酰胺溶解后重新过滤，再用反向制备色谱pre-hplc纯化得到标题化合物131(37.1mg，收率：25.7％)。ms(esi):m/z 428.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.93(s,1h),9.69(s,1h),8.75(s,1h),8.72(s,1h),8.54(d,j＝2.4hz,1h),7.92(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.82-7.78(m,2h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),6.78(d,j＝9.2hz,1h),3.69(t,j＝8.8hz,2h),3.36(s,2h),3.08(t,j＝8.4hz,2h),2.44(s,3h),1.40(s,6h).
[0461]
实施例46
[0462]
3-(6-{7-氟-1-[(3-甲基噁丁环-3-基)甲基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0463][0464]
第一步：将7-氟-1h-吲哚(3g,22.2mmol,1equiv.)加到醋酸(22ml)中，分批加入氰基硼氢化钠(2.79g,44.4mmol,2equiv.)。室温反应过夜，lcms显示反应完全，反应体系倒入naoh溶液(2m,270ml)中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经快速硅胶色谱层析分离(pe)得化合物132a(1914mg，收率：62.9％)。ms(esi):m/z 138.07(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.90(dd,j＝7.3,0.9hz,1h),6.82
–
6.77(m,1h),6.63(ddd,j＝8.1,7.4,4.7hz,1h),3.61(t,j＝8.4hz,2h),3.07(t,j＝8.4hz,2h).
[0465]
第二步：将化合物132a(1.5g,10.94mmol,1equiv.)加到乙腈(80ml)中，冰浴下滴
加n-溴代丁二酰亚胺(1.95g,10.94mmol,1equiv.)的乙腈溶液(15ml)，室温反应2小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝33:1)得化合物132b(1.97g，收率：83.4％)。ms(esi):m/z 216.04(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.01(dd,j＝1.6,0.8hz,1h),6.99
–
6.91(m,1h),3.62(t,j＝8.5hz,2h),3.06(t,j＝8.5hz,2h).
[0466]
第三步：将化合物132b(500mg,2.31mmol,1equiv.)，3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(348mg,3.47mmol,1equiv.)，醋酸(1ml)加到甲醇(20ml)中，然后分批加入氰基硼氢化钠(727mg,11.57mmol,5equiv.)。室温反应体系搅拌过夜。lcms显示反应完全，加水(50ml)淬灭反应，旋干有机溶剂，然后用酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用快速硅胶色谱层析分离纯化得到化合物132c(304mg,收率：43.8％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.03
–
6.84(m,2h),4.61(d,j＝5.8hz,2h),4.38(d,j＝5.8hz,2h),3.46(s,2h),3.37(t,j＝8.7hz,2h),3.02(t,j＝8.6hz,2h),1.42(s,3h).
[0467]
第四步：将化合物132c(304mg,1.01mmol,1equiv.)，联硼酸频那醇酯(309mg,1.22mmol,1.2equiv.)，pd(dppf)cl2(148mg,0.203mmol,0.2equiv.)，醋酸钾(398mg,4.05mmol,4equiv.)加到1,4-二氧六环(20ml)中。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌8小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝33:1～20:1)得到化合物132d(200mg,收率：56.9％)。ms(esi):m/z 348.28(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.03(s,1h),6.94(s,1h),4.64(d,j＝5.7hz,2h),4.37(d,j＝5.7hz,2h),3.39(s,2h),3.23(t,j＝8.7hz,2h),2.96(t,j＝8.6hz,2h),2.25(s,3h),1.49(s,3h).
[0468]
第五步：将化合物132d(100mg,0.288mmol,1equiv.)，中间体a(84mg,0.32mmol,1.1equiv.)，pd(dppf)cl2(21mg,0.029mmol,0.1equiv.)，碳酸钾(80mg,0.58mmol,2equiv.)加到1,4-二氧六环(6ml)和水(1.5ml)中。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌4小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂，用快速硅胶色谱层析分离(dcm:meoh＝15:1)得到标题化合物132(51mg，收率：39.5％)。ms(esi):m/z 449.32(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),9.66(s,1h),8.80(s,1h),8.73(s,1h),8.51(s,1h),7.89(d,j＝8.5hz,1h),7.64(d,j＝13.0hz,2h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),4.52(d,j＝5.5hz,2h),4.27(d,j＝5.5hz,2h),3.54(s,2h),3.47(t,j＝8.6hz,2h),3.09(t,j＝8.5hz,2h),2.43(s,3h),1.36(s,3h).
[0469]
实施例47
[0470]
3-{咪唑[1,2-a]吡啶-7-基}-1-(6-{1-[(3-甲基氧乙烷-3-基)甲基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)脲的合成：
[0471][0472]
在氮气保护搅拌条件下，向化合物60d(182.77mg,0.62mmol，1.0eq.)，咪唑并[1,2-a]吡啶-7-羧酸(150mg,0.93mmol,1.5eq.)和叠氮磷酸二苯酯(254.57mg,0.93mmol，1.5eq.)的甲苯(5.0ml)溶液中加入三乙胺(187.21mg，1.85mmol，3.0eq.)。反应液在110℃条件下搅拌反应16小时，lcms显示反应完全，溶剂旋干，通过tlc板分离(二氯甲烷：甲醇＝
8:1，rf＝0.5)纯化，得到标题化合物133(8.63mg，收率：3.2％)。ms(esi):m/z 456.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.04(s,1h),9.68(s,1h),8.77(s,1h),8.71(s,1h),8.49(d,j＝7.6hz,1h),7.83-7.80(m,4h),7.46(s,1h),6.93-6.88(m,1h),6.63(d,j＝8.8hz,1h),4.50(d,j＝5.6hz,2h),4.29(d,j＝5.6hz,2h),3.47(t,j＝8.8hz,2h),3.37(s,2h),3.06(t,j＝8.4hz,2h),1.34(s,3h).
[0473]
实施例48
[0474]
1-(6-(1-(2-羟丙基)-1h-吲唑-5-基)吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0475][0476]
化合物134的合成方法同实施例118的合成方法，第一步用5-溴-1h-吲唑代替5-溴二氢吲哚。化合物134：ms(esi):m/z 404.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.76(s,2h),8.94(s,1h),8.91(s,1h),8.52(d,j＝2.8hz,1h),8.51(s,1h),8.20(s,1h),8.11(dd,j＝8.8,1.6hz,1h),7.91(dd,j＝8.4,2.6hz,1h),7.84(d,j＝8.8hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),4.92(d,j＝4.8hz,1h),4.41
–
4.31(m,2h),4.14-4.08(m,1h),2.43(s,3h),1.10(d,j＝6.4hz,3h).
[0477]
实施例49
[0478]
1-(6-{1-[(3s，4s)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-3-基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0479][0480]
将化合物50(30mg,0.07mmol,1equiv.)，三乙酰氧基硼氢化钠(42mg,0.198,3eq),甲醛水溶液(0.3ml,37wt.％in h2o)依次加入到甲醇溶液(3ml)溶液中，氮气保护,25℃搅拌1小时。lcms显示反应完全，用快速硅胶色谱层析分离，得到标题化合物135(4.91mg,收率：15.7％)。ms(esi):m/z 446.3(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.95(s,1h),9.67(s,1h),8.72(s,1h),8.68(s,1h),8.51(d,j＝2.4hz,1h),7.90-7.88(m,1h),7.78-7.76(m,2h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),6.71(d,j＝8.4hz,1h),5.18(s,1h),4.25-4.23(m,1h),3.92-3.88(m,1h),3.57-3.52(m,2h),2.98(t,j＝8.4hz,2h),2.87-2.83(m,1h),2.72-2.62(m,2h),2.43(s,3h),2.28-2.25(m,1h),2.23(s,3h).
[0481]
实施例50
[0482]
3-(6-{7-甲基-1-[(3-甲基噁丁环-3-基)甲基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)脲的合成：
[0483][0484]
第一步：将7-甲基-1h-吲哚(2g,15.25mmol,1equiv.)加到醋酸(15ml)中，分批加入氰基硼氢化钠(1.92g,30.49mmol,2equiv.)。室温反应过夜，lcms显示反应完全，将反应液倒入naoh水溶液(190ml,2m)中淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝33:1)得化合物136a(1678mg,收率：91.8％)。ms(esi):m/z 134.12(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.01(d,j＝7.3hz,1h),6.88(d,j＝7.5hz,1h),6.68(t,j＝7.4hz,1h),3.58(t,j＝8.4hz,2h),3.07(t,j＝8.4hz,2h),2.16(s,3h).
[0485]
第二步：将化合物136a(1.678g,12.60mmol,1equiv.)加到乙腈(80ml)中，冰浴下滴加n-溴代丁二酰亚胺(2.24g,12.60mmol,1equiv.)的乙腈溶液(30ml)，室温反应2小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂，快速柱层析得到化合物136b(1401mg,收率：52.4％)。ms(esi):m/z 212.06(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.07(s,1h),6.98(s,1h),3.58(m,2h),3.05(m,2h),2.09(s,3h).
[0486]
第三步：将化合物136b(1.2g,5.66mmol,1equiv.)，3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(850mg,8.49mmol,1.5equiv.)加到甲醇(50ml)中，分批加入氰基硼氢化钠(711mg,11.32mmol,2equiv.)，室温反应4小时。lcms显示反应完全，加水(50ml)淬灭反应，旋干有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离得化合物136c(587mg,收率：35％)。ms(esi):m/z 296.11(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.03(s,1h),6.94(s,1h),4.64(d,j＝5.7hz,2h),4.37(d,j＝5.7hz,2h),3.39(s,2h),3.23(t,j＝8.7hz,2h),2.96(t,j＝8.6hz,2h),2.25(s,3h),1.49(s,3h).
[0487]
第四步：将化合物136c(323mg,1.09mmol,1equiv.)，联硼酸频那醇酯(332mg,1.31mmol,1.2equiv.)，pd(dppf)cl2(160mg,0.218mmol,0.2equiv.)，醋酸钾(428mg,4.36mmol,4equiv.)加到1,4-二氧六环(20ml)中。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌8小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂后，加水溶解，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝20:1～15:1)得到化合物136d(174mg,收率：46％)。ms(esi):m/z 344.36(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(s,1h),7.32(s,1h),4.65(d,j＝5.7hz,2h),4.38(d,j＝5.8hz,2h),3.53(s,2h),3.31
–
3.19(m,2h),2.97(t,j＝8.7hz,2h),2.30(s,3h),1.48(s,3h),1.32(s,12h).
[0488]
第五步：将化合物136d(174mg,0.51mmol,1equiv.)，中间体a(147mg,0.56mmol,1.1equiv.)，pd(dppf)cl2(37mg,0.05mmol,0.1equiv.)，碳酸钾(140mg,1.01mmol,
2equiv.)加到1,4-二氧六环(8ml)和水(2ml)中。反应体系抽换氮气三次，90℃搅拌4小时。lcms显示反应完全，旋干溶剂，用快速硅胶色谱层析分离(dcm:meoh＝15:1)得到标题化合物136(103mg,收率：45.7％)。ms(esi):m/z 445.37(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.01(s,1h),9.72(s,1h),8.70(s,1h),8.69(s,1h),8.53(d,j＝2.5hz,1h),7.90(dd,j＝8.4,2.7hz,1h),7.64(s,1h),7.58(s,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),4.56(s,1h),4.54(s,1h),4.28(s,1h),4.26(s,1h),3.55(s,2h),3.30(t,j＝8.7hz,2h),3.00(t,j＝8.7hz,2h),2.43(s,3h),2.34(s,3h),1.41(s,3h).
[0489]
实施例51
[0490]
1-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(6-(1-((3-甲基四氢呋喃-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)尿素的合成：
[0491][0492]
第一步：氮气保护下，在氢化铝锂(431mg，11.4mmol,2.5equiv.)的四氢呋喃(10ml)溶液中，干冰/丙酮浴下，-78℃缓慢滴加3-甲基恶唑烷-3-羧酸苄酯(1g,4.54mmol,1.0equiv.)的四氢呋喃(10ml)溶液。缓慢升至25℃，搅拌反应24小时。lcms显示反应完全，缓慢滴加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥，浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝1/1)分离，得到化合物137a(700mg，收率：74.8％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.40
–
7.30(m,5h),4.70(s,2h),3.93
–
3.84(m,2h),3.73(d,j＝8.4hz,1h),3.49(s,2h),3.39(d,j＝8.4hz,1h),1.90
–
1.85(m,1h),1.67
–
1.63(m,1h),1.15(s,3h).
[0493]
第二步：在化合物137a(1.2g,5.82mmol,1.0equiv.)的乙醇(10ml)溶液中，n2保护下加入10％钯碳(200mg.)，h2(15psi)下，25℃搅拌反应15小时。lcms显示反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，用快速硅胶色谱层析分离得到化合物137b(450mg，收率：66.6％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)：δ3.93
–
3.81(m,2h),3.73(d,j＝8.8hz,1h),3.51(s,2h),3.39(d,j＝8.8hz,1h),1.90-1.83(m,1h),1.65
–
1.62(m,1h),1.13(s,3h).
[0494]
第三步：在化合物137b(200mg,1.72mmol,1.0equiv.)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入戴斯-马丁试剂(1.46g,3.33mmol,2.0equiv.)，25℃下搅拌反应2小时。lcms显示反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝1/1)纯化，得到化
合物137c(30mg，收率：15.1％)。1h nmr(400mhz,cdcl3):δ9.57(s,1h),4.09(d,j＝9.2hz,1h),3.95
–
3.85(m,2h),3.47(d,j＝9.2hz,1h),2.35
–
2.28(m,1h),1.75
–
1.69(m,1h),1.24(s,3h).
[0495]
第四步：在化合物137c(150mg,1.31mmol,1.0equiv.)的二氯甲烷(5ml)溶液中，加入5-溴吲哚(260mg,1.31mmol,1.0equiv.)，冰乙酸(8mg,0.13mmol,0.1equiv.)，三乙酰氧基硼氢化钠(610mg,2.62mmol,2.0equiv.)，25℃下搅拌反应15小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，残留物用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝2/1)分离，得到化合物137d(35mg，收率：9.0％)。ms(esi):m/z 298.0(m h)

.
[0496]
第五步：在化合物137d(50mg,0.17mmol,1.0equiv.)的1,4-二氧六环(10ml)中，加入联硼频那醇酯(64mg,0.25mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(42mg,0.43mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌3小时。lcms显示反应完全，反应液过滤，滤液浓缩，残留用快速硅胶色谱层析分离(pe/ea＝3/1)纯化得到化合物137e(40mg，收率：69.0％.)。ms(esi):m/z 343.4(m h)

.
[0497]
第六步：在化合物137e(40mg,0.12mmol,1.0equiv.)的1,4-二氧六环(10ml)和水(1ml)中，加入中间体a(37mg,0.14mmol,1.2equiv.)，碳酸钠(31mg,0.29mmol,2.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol,0.1equiv.)。氮气保护下100℃搅拌3小时。lcms显示反应完全，反应液过滤，滤液浓缩。残留物通过反向制备色谱pre-hplc纯化，得到标题化合物137(20mg，收率：34.3％)。ms(esi):m/z 444.8(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.95(s,1h),9.68(s,1h),8.72(s,1h),8.69(s,1h),8.54(d,j＝2.4hz,1h),7.92(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),7.79-7.77(m,2h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),6.60(d,j＝8.8hz,1h),3.88-3.76(m,2h),3.59-3.52(m,3h),3.39-3.37(m,1h),3.17-3.11(m,2h),3.05(t,j＝8.8hz,2h),2.44(s,3h),1.88-1.78(m,1h),1.74-1.65(m,1h),1.13(s,3h).
[0498]
实施例52
[0499]
1-(6-(羟甲基)吡啶-3-基)-3-(6-(1-((3-甲基氧烷-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)尿素的合成：
[0500][0501]
第一步：向化合物6-(羟甲基)烟酸甲酯(500mg，2.99mmol，1.0eq.)和咪唑(imidazole，610.91mg，8.97mmol，3.0eq.)的n,n-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(1.23g,4.49mmol,1.5eq.)。反应液在30℃条件下搅拌反应16小时，lcms显示
反应完全，反应液浓缩后用快速硅胶色谱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化，得到化合物138a(1.0g，收率：82％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ9.07(d,j＝1.6hz,1h),8.35(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,1h),7.75
–
7.60(m,4h),7.46
–
7.42(m,1h),7.42
–
7.40(m,1h),7.37
–
7.30(m,4h),4.92(s,2h),3.95(s,3h),1.14(s,9h).
[0502]
第二步：向化合物138a(200mg，0.49mmol，1.0eq.)的四氢呋喃(3.0ml)和甲醇(3.0ml)溶液中加入氢氧化锂一水合物(62.14mg,1.47mmol,3.0eq.)的水(3.0ml)溶液。反应液在0℃条件下搅拌反应2小时，反应过程通过tlc板(乙酸乙酯/石油醚＝1/10，rf＝0.4,原料消失)来监控。反应完全后，反应液浓缩后得到化合物138b粗品(300mg)。ms(esi):m/z 391.8(m h)

.
[0503]
第三步：在氮气保护搅拌条件下，向化合物138b(150mg,0.38mmol,1.0eq.)，化合物60d(105.43mg,0.38mmol,1.0eq.)的甲苯(5.0ml)溶液中加入三乙胺(193.6mg，1.9mmol，5.0eq.)。反应液在110℃条件下搅拌反应16小时，lcms显示反应完全，将反应液冷却至室温。反应液浓缩后用快速硅胶色谱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到化合物138c(35mg，收率：13％)。ms(esi):m/z 684.8(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ11.93(s,1h),9.48(s,1h),8.56(s,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h),8.41(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),8.20(s,1h),7.73
–
7.66(m,7h),7.43
–
7.36(m,6h),6.56(d,j＝8.4hz,1h),4.87(s,2h),4.60(d,j＝6.0hz,2h),4.45(d,j＝6.0hz,2h),3.53(t,j＝8.6hz,2h),3.37(s,2h),3.14(t,j＝8.6hz,2h),1.43(s,3h),1.15(s,9h).
[0504]
第四步：在氮气保护条件下向化合物138c(30mg,0.04mmol,1.0equiv.)的四氢呋喃(1.0ml)溶液中加入四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(0.08ml,0.08mmol,2.0eq.)。反应液在20℃条件下搅拌反应1小时，lcms显示反应完全，反应液过滤，滤液浓缩通过反向制备色谱pre-hplc分离纯化得到标题化合物138(11.46mg，收率：64.2％)。ms(esi):m/z 446.8(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)：δ10.04(s,1h),9.72(s,1h),8.74(s,1h),8.70(s,1h),8.63(s,1h),8.05(dd,j＝8.4,2.0hz,1h),7.81-7.76(m,2h),7.51(d,j＝8.8hz,1h),6.63(d,j＝8.8hz,1h),4.57(s,2h),4.49(d,j＝6.0hz,2h),4.29(d,j＝5.6hz,2h),3.50-3.36(m,4h),3.04(t,j＝8.4hz,2h),1.34(s,3h).
[0505]
实施例53
[0506]
1-(6-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)-3-(6-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)吲哚啉-5-基)吡嗪-2-基)脲的合成：
[0507]
[0508]
第一步：将6-甲酰基吡啶-3-羧酸甲酯(500mg,3.03mmol,1equiv.)加入甲醇(20ml)中，再加盐酸甲胺(224.86mg,3.33mmol,1.1equiv.)，搅拌五分钟后，加入氰基硼氢化钠(382mg,6.06mmol,2equiv.)，氮气置换后，30℃搅拌十分钟。加入饱和氯化铵水溶液(10ml)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.98g,9.08mmol,3equiv.)，30℃下搅拌8小时。往反应液加入水(10ml)和乙酸乙酯(30ml)，分液后将有机相用饱和食盐水洗，浓缩之后用快速硅胶色谱层析分离(pe:ea＝5:1)得到化合物139a(320mg，收率：37.7％)。ms(esi):m/z 281.0(m h)

.
[0509]
第二步：将化合物139a(320mg,1.14mmol,1equiv.)溶于甲醇(5ml)/四氢呋喃(5ml)中，再将氢氧化锂一水合物(143.5mg,3.42mmol,3equiv.)溶于水(2.5ml)中加入上述体系，氮气置换后，30℃搅拌1小时。将反应液直接旋干，得到化合物139b粗品(锂盐)。ms(esi):m/z 267.0(m h)

.直接用于下一步。
[0510]
第三步：将化合物60d(350mg,1.18mmol,1equiv.)，化合物139b(314.48mg)，三乙胺(596mg,5.9mmol,5equiv.)加入到甲苯(5ml)，然后滴加入叠氮磷酸二苯酯(325mg,1.18mmol,1equiv.)，氮气置换后，110℃搅拌4小时。将反应液经反向制备色谱pre-hplc)分离纯化得到化合物139c(70mg，收率：10.6％)。ms(esi):m/z 560.8(m h)

.
[0511]
第四步：将化合物139c(70mg,0.13mmol,1equiv.)溶于二氯甲烷(3ml)中，再滴加三氟乙酸(1ml)，然后室温下30℃搅拌半小时。反应液过滤，滤液经用反向制备色谱pre-hplc分离纯化得到标题化合物139(4.54mg，收率：7.3％)。ms(esi):m/z 460.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.02(s,1h),9.75(s,1h),8.93(s,1h),8.79(s,1h),8.77(d,j＝2.4hz,1h),8.72(s,1h),8.10
–
8.00(m,1h),7.85
–
7.75(m,2h),7.48(d,j＝8.0hz,1h),6.62(d,j＝8.0hz,1h),4.55
–
4.45(m,2h),4.32
–
4.28(m,2h),4.26(s,2h),3.46(t,j＝8.0hz,2h),3.37(s,2h),3.04(t,j＝8.0hz,2h),2.63(s,3h),1.34(s,3h).
[0512]
实施例54
[0513]
1-甲基-3-(6-(1-((3-甲基氧环己烷-3-基)甲基)吲哚-5-基)吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0514][0515]
第一步：氮气保护下，将6-甲基吡啶-3-胺(1.00g,9.25mmol,1equiv.)和甲醛(833.09mg,27.74mmol,3equiv.)溶解在20ml的甲醇中，然后将甲醇钠(2.49g,46.24mmol,5equiv.)分批加到反应液中，然后升温到50℃搅拌反应16小时。然后在冰浴下，将硼氢化钠(1.05g,27.74mmol,3equiv.)分批加入到反应液中，然后30℃搅拌反应5小时。lcms显示反应完全，加入20ml的水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤
液浓缩，经快速硅胶色谱柱层析分离(dcm:meoh＝19:1)得到化合物140a(450mg,，收率：39.8％)。ms(esi):m/z 123.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.80(d,j＝2.8hz,1h),6.94(d,j＝8.4hz,1h),6.79(dd,j＝8.4,2.8hz,1h),5.58(s,1h),2.65(d,j＝5.2hz,3h),2.28(s,3h).
[0516]
第二步：氮气保护下，将化合物140a(50.00mg,0.41mmol,1equiv.)和4-硝基苯基羰基氯化物(164.98mg,0.82mmol,2equiv.)置于25ml的双口瓶中，然后加入5ml的thf，最后将三乙胺(207.07mg,2.05mmol,5equiv.)滴加到反应液中，30℃搅拌反应3小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，经tlc大板纯化(pe:ea＝1:2)，得到化合物140b(80mg，收率：67.9％)。ms(esi):m/z 287.8(m h)

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.54-8.52(m,1h),8.24-8.22(m,2h),7.56(s,1h),7.26
–
7.21(m,3h),3.41(s,3h),2.59(s,3h).
[0517]
第三步：氮气保护下，将化合物60d(70.00mg,0.24mmol,1equiv.)溶解在2ml的dmf中，然后将氢化钠(30.00mg,0.71mmol,3equiv.,60％)加入到反应液中，搅拌5分钟后，将化合物140b(81.42mg,0.28mmol,1.2equiv.)加入到反应液中，30℃搅拌反应5小时。lcms显示反应完全，反应液中加入两滴水淬灭，经反向制备色谱pre-hplc分离纯化得到标题化合物140(5.38mg，收率：5.1％)。ms(esi):m/z 445.2(m h)

；1h nmr(400mhz,meod)δ8.84(s,1h),8.45(s,1h),8.36(d,j＝2.4hz,1h),7.64(dd,j＝8.4,2.4hz,1h),7.57(d,j＝8.8hz,2h),7.29(d,j＝8.3hz,1h),6.40(d,j＝8.0hz,1h),4.52(d,j＝6.0hz,2h),4.30(d,j＝6.0hz,2h),3.37(t,j＝8.4hz,2h),3.27(s,3h),3.22-3.20(m,2h),2.91(t,j＝8.4hz,2h),2.47(s,3h),1.30(s,3h).
[0518]
实施例55
[0519]
1-(6-{1-[(3s，4r)-4-羟基恶唑烷-3-基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0520][0521]
第一步：将5-溴-2,3-二氢-1h-吲哚(2g,10.1mmol,1equiv.)溶于四氢呋喃(40ml)中，冰浴下加入氢化钠(60％,808mg,20.2mmol,2.0equiv.)，搅拌30分钟，之后加入3,6-二氧杂双环[3.1.0]己烷(1.3g,15.15mmol,1.5equiv.)，氮气置换后，升温至90℃搅拌6小时。lcms显示反应完全，往反应液中加入水(10ml)淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水反洗，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝1:1)得到化合物141a(2.4g，收率：83.6％)。ms(esi):m/z＝286.0(m h)

；1h nmr
(400mhz,cdcl3)δ7.19
–
7.12(m,2h),6.45
–
6.39(m,1h),4.50
–
4.40(m,1h),4.15
–
4.02(m,2h),4.01
–
3.95(m,1h),3.94
–
3.88(m,1h),3.72(dd,j＝10.8,3.2hz,1h),3.52-3.36(m,2h),2.94(t,j＝8.4hz,2h).
[0522]
第二步：将化合物141a(1g,3.52mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(15ml)，加入联硼酸频那醇酯(1.34g,5.28mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(862mg,8.8mmol,2.5equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(256mg,0.35mmol,0.1equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌3小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤，滤液浓缩，然后经快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝10:1)得到化合物141b(1.3g，收率：66.1％)。ms(esi):m/z 332.2(m h)

.
[0523]
第三步：将化合物141b(100mg,0.3mmol,1equiv.)，中间体a(119.42mg,0.45mmol,1.5equiv.)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol,0.2eq)和无水碳酸钠(96mg,0.90mmol,3.0eq)依次加入到二氧六环/水(10ml/1ml)的混合溶液中，氮气保护，升温至100℃搅拌16小时。lcms显示反应完全，反应液浓缩，残留物通过反向制备色谱prep-hplc纯化，得到标题化合物141(22mg，收率：17.0％)。ms(esi):m/z 432.8(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)(en1078-156-p):δ9.98(s,1h),9.67(s,1h),8.73(s,1h),8.70(s,1h),8.51(d,j＝2.8hz,1h),7.91-7.88(m,1h),7.81
–
7.78(m,2h),7.24(d,j＝8.8hz,1h),6.71(d,j＝8.0hz,1h),5.39(d,j＝4.0hz,1h),4.26-4.25(m,1h),3.98
–
3.88(m,4h),3.57
–
3.44(m,3h),2.98(t,j＝8.4hz,2h),2.42(s,3h).
[0524]
实施例56
[0525]
3-{6-[2-(2-羟丙基)-2h-吲唑-5-基]吡嗪-2-基}-1-(6-甲基吡啶-3-基)尿素的合成：
[0526][0527]
第一步：将化合物134a(200mg,0.787mmol,1.0equiv.)，联硼酸频那醇酯(299.92mg,1.181mmol,1.5equiv.)，醋酸钾(231.71mg,2.361mmol,3.0equiv.)，和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(86.41mg,0.118mmol,0.15equiv.)加入到二氧六环(10ml)溶液中，在氮气保护中，于100℃下搅拌反应16小时。lcms显示反应完全，过滤，滤液减压浓缩，得到化合物142a粗品(400mg)，ms(esi):m/z 303.0(m h)

.未经进一步纯化，直接用于下一步。
[0528]
第二步：在化合物142a(200mg,0662mmol,1equiv.)的1,4-二氧六环(10ml)溶液中，加入中间体a(261.78mg,0.993mmol,1.5equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(96.88mg,0.066mmol,0.1equive)，最后加入碳酸钠(140.33mg,1.324mmol,2equiv.)的水溶液(1ml)，氮气保护下100℃下搅拌反应16个小时。lcms显示反应完全，反应液降至室温，抽滤，浓缩，残留物经制备hplc分离纯化得标题化合物142(2.88mg，收率：1.5％)。ms(esi):m/z 404.2(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),9.78(s,1h),8.94(s,1h),8.89(s,1h),8.56(d,j＝2.8hz,1h),8.51-8.49(m,2h),7.99-7.90(m,2h),7.76(d,j＝9.2hz,1h),7.28(d,j＝8.8hz,1h),5.05(s,1h),4.46-4.30(m,2h),4.18-4.15(m,1h),2.45(s,3h),1.11(d,j＝6.4hz,3h).
[0529]
实施例57
[0530]
3-{6-[1-(2-羟基环戊基)-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基}-1-[(3s)-哌啶-3-基]脲的合成：
[0531][0532]
第一步：将6-溴吡嗪-2-胺(900mg,5.17mmol,1equiv.)，(3s)-1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-3-羧酸(2.37g,10.34mmol,2equiv.)，叠氮磷酸二苯酯(2.8g,10.34mmol,2equiv.)，三乙胺(1.57g,15.51mmol,3.0equiv.)加入甲苯(15ml)。氮气置换后，110℃搅拌4小时。lcms显示反应完全，将反应液浓缩，用二氯甲烷(10ml)溶解，经快速硅胶色谱柱层析分离(pe:ea＝1:1)得到(化合物143a(460mg，收率：21.4％)。ms(esi):m/z 344.0(m h)

.
[0533]
第二步：将化合物143a(100mg,0.25mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(1ml)/水(0.1ml)，加入化合物49b(90.48mg,0.27mmol,1.1equiv.)，碳酸钠(22mg,0.425mmol,1.7equiv.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7mg,0.018mmol,0.07equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌3小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤，滤液浓缩，经tlc板(dcm:meoh＝20:1)分离纯化得到化合物143b(30mg，收率：9.5％)。ms(esi):m/z 523.2(m h)

.
[0534]
第三步：将化合143b(30mg,0.06mmol,1equiv.)溶于二氯甲烷(2ml)，慢慢滴入三氟乙酸(0.4ml)，氮气置换后，25℃下搅拌1小时。lcms显示反应完全，将反应液浓缩，经反向制备色谱pre-hplc，分离纯化得到标题化合物143(5.56mg,0.01mmol,收率22.7％)。ms(esi):m/z 423.3(m h)

；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.47(s,1h),8.25(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.62(s,1h),6.62(d,j＝8.0hz,1h),4.30
–
4.20(m,1h),4.10
–
3.95(m,1h),3.90
–
3.75(m,1h),3.65
–
3.45(m,3h),3.10
–
2.95(m,4h),2.30
–
2.12(m,1h),2.09
–
1.91(m,3h),1.90
–
1.59(m,6h).
[0535]
实施例58
[0536]
3-(6-{1-[(4r)-4-羟基恶唑-3-基]-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基}吡嗪-2-基)-1-[(3s)-哌啶-3-基]尿素的合成：
[0537][0538]
第一步：将化合物143a(100mg,0.25mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(1ml)/水(0.1ml)，加入化合物141b(91.02mg,0.27mmol,1.1equiv.)，碳酸钠(66mg,0.63mmol,2.5equiv.和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg,0.03mmol,0.1equiv.)，氮气
置换后，100℃下搅拌3小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤后，滤液浓缩，经tlc板(dcm:meoh＝20:1)分离纯化得到化合物144a(30mg，收率：11.8％)。ms(esi):m/z 525.2(m h)

.
[0539]
第二步：将化合物144a(30mg,0.06mmol,1equiv.)溶于二氯甲烷(2ml)，慢慢滴入三氟乙酸(0.4ml)，氮气置换后，25℃下搅拌1.5小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤，经反向制备色谱pre-hplc分离纯化得到标题化合物144(7.9mg，收率：30.5％)。ms(esi):m/z 425.3(m h)

；1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.52(s,1h),8.51(s,1h),8.31(s,1h),7.71(d,j＝8.4hz,1h),7.68(s,1h),6.69(d,j＝8.4hz,1h),4.38(s,1h),4.12
–
4.05(m,2h),4.04
–
3.95(m,3h),3.71
–
3.67(m,1h),3.66
–
3.57(m,1h),3.55
–
3.47(m,2h),3.06
–
2.94(m,4h),2.25
–
2.15(m,1h),2.10
–
2.00(m,1h),1.94
–
1.69(m,2h).
[0540]
实施例59
[0541]
(3-(6-{1-[(3-甲基氧代烷-3-基)甲基]-2-氧代-2,3-二氢-1h-吲哚-5-基]吡嗪-2-基)-1-[(3s)-哌啶-3-基]尿素的合成：
[0542][0543]
第一步：将化合物143a(210mg,0.52mmol,1equiv.)溶于二氯甲烷(2ml)，慢慢滴入三氟乙酸(0.4ml)，氮气置换后，20℃搅拌1小时。lcms显示反应完全，将反应液旋干，得到化合物145a粗品(120mg，收率：66.3％)，未经进一步纯化，直接用于下一步。ms(esi):m/z 302.1(m h)

.
[0544]
第二步：将化合物126b(100mg,0.29mmol,1equiv.)溶于1,4-二氧六环(2ml)/水(0.2ml)，加入化合物145a(104.94mg,0.35mmol,1.2equiv.)]]，碳酸钠(77mg,0.73mmol,2.5equiv.和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(22mg,0.03mmol,0.1equiv.)，氮气置换后，100℃下搅拌3小时。lcms显示反应完全，将反应液过滤之后经反向制备色谱pre-hplc，分离纯化后得到标题化合物145(10.99mg，收率：8.6％)。ms(esi):m/z 437.3(m h)

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.63(s,1h),8.72(s,1h),8.63(s,1h),8.29(s,1h),8.20(s,1h),8.09
–
8.03(m,2h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),4.59(d,j＝6.0hz,2h),4.18(d,j＝5.6hz,2h),3.88(s,2h),3.83
–
3.78(m,1h),3.73(s,2h),3.07
–
2.96(m,1h),2.85
–
2.72(m,2h),2.70
–
2.60(m,1h),1.85
–
1.62(m,2h),1.60
–
1.40(m,2h),1.32(s,3h).
[0545]
生物学测试评价
[0546]
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
[0547]
测试例1
[0548]
1、实验目的：
[0549]
本实验的目的是为了检测发明化合物，对polq聚合酶活性抑制的能力。将模板与引物以1:1.1的比例混合，在反应缓冲液中以95℃热处理5分钟，缓慢降温后，以不同浓度的化合物处理polq蛋白，经室温孵育，然后在envision仪器上525/598nm模块测量荧光，读取数据。四参数拟合处理数据得出ic50值，从而计算出化合物的生物活性。
[0550]
2、实验材料与设备：
[0551]
1)材料
[0552]
·
引物[p]:5
′‑
gacgggaagg-3
′
(上海生工)
[0553]
·
模板[t]:5-tamra-ccttcctcccgtgtcttgtaccttcccgtcaggaggaagg-bhq-3
′
(上海生工)
[0554]
·
dna-polymerase:pol theta(上海睿智化学)
[0555]
2)试剂&厂商:
[0556]
·
dntp(10mm),
[0557]
·
mgcl2,thermo fisher#r0971；
[0558]
·
nacl,sigma#10708976001
[0559]
·
bsa,sigma#10％
[0560]
·
dtt,sigma#10197777001；
[0561]
3)耗材:
[0562]
·
assay plate:384well microplate(cat#4514),store at rt
[0563]
·
compound plate:96-well plate-v bottom(haimen qunchao,cat#fpt019),store at rt
[0564]
·
compound plate:384-ldv plate(labcyte,cat#lp-0200),store at rt
[0565]
4)设备:
[0566]
·
liquid handler:echo(labcyte echo550)
[0567]
·
plate reader:envision multiple plate reader(perkin elmer)
[0568]
·
细胞计数仪:counter star(count star-ic-1000)
[0569]
·
co2培养箱:mco-15ac(thermo fisher)
[0570]
·
移液枪:rainin multichannel.pipette:0.2-10μl,5-50μl,20-300μl
[0571]
·
离心机:thermo centrifuge st 40r
[0572]
·
纯水仪:millipore milli-q reference system
[0573]
·
冰箱：haier-20degree freezer
[0574]
3、实验步骤
[0575]
polq的聚合酶活性片段(氨基酸1-987)在sf9昆虫细胞系中表达并纯化，分装后保存于-80℃冰箱中。反应在1
×
的缓冲液体系(20mm tris ph7.8，10mm的mgcl2，50mm kcl，1mm dtt，0.01％tween-20和0.01％bsa)中进行。
[0576]
化合物粉末溶解于dmso至浓度为10mm。将化合物进行3倍梯度稀释，11个测试浓度，用echo将化合物转150nl到384孔反应板中(corning 4514)，反应体系中化合物最高终浓度为10μm，分别在阳性对照和阴性对照中加入150nl的dmso。dmso在反应终体系中含量为1％。
[0577]
将模板
[0578]
5-tamra-ccttcctcccgtgtcttgtaccttcccgtcaggaggaagg-bhq-3
′
(seq idno3)与引物5
′‑
gacgggaagg-3
′
(seq idno3)以1:1.1的比例混合，在热处理反应缓冲液(10mm tris(ph 8.0)，100mm nacl和h2o)中95℃热处理5分钟，缓慢降温。将10μl的polq蛋白和dntp的混合液加入反应板中(polq蛋白终浓度为2.5nm，dntp终浓度为48μm)，室温孵育15分钟。制
备dna混合物(终反应体系为96nm)，转移5μl至反应板中，室温孵育60分钟。孵育结束后在envision上525/598nm模块测定荧光强度并记录数据。化合物的ic50值通过四参数剂量响应方程确定。
[0579]
4、实验结果：
[0580][0581][0582]
备注：a代表ic50《100nμ。
[0583]
以上数据表明：本技术化合物对polq酶具有较强的抑制作用。
[0584]
测试例2herg试验
[0585]
1、实验方法
[0586]
1.1化合物储存
[0587]
化合物管理员接收化合物后将粉末溶解在100％dmso中，配制成20mm储存液。
[0588]
1.2细胞培养和处理
[0589]
稳定表达herg的cho细胞培养于直径35mm的细胞培养皿中，置于37℃，5％co2的培养箱培养。实验当天，吸走细胞培养液，用细胞外液洗一遍后加入0.25％
[0590]
trypsin-edta溶液，在室温下消化3-5分钟。吸走消化液，用细胞外液重悬后将细胞转移到用于电生理记录的实验皿中备用。
[0591]
1.3化合物准备
[0592]
将化合物母液用100％dmso进行稀释，即取10μl化合物母液加入到20μl dmso中，3倍连续稀释成中间浓度。
[0593]
然后再取10μl的化合物中间浓度加入到4990μl细胞外液中，500倍稀释得到需要测试的最终浓度。
[0594]
阳性对照化合物cisapride准备：取150μm的cisapridedmso母液10μl，加入到4990μl细胞外液中，500倍稀释得到需要测试的最终浓度300nm。最终测试浓度中的dmso含量不超过0.2％，此浓度的dmso对herg钾通道没有影响。
[0595]
1.4电生理记录过程
[0596]
稳定表达herg钾通道的cho细胞，在室温下用全细胞膜片钳技术记录herg钾通道电流。玻璃微电极由玻璃电极毛胚(bf150-86-10,sutter)经拉制仪拉制而成，灌注电极内液后的尖端电阻为2-5mω左右，将玻璃微电极插入放大器探头即可连接至膜片钳放大器。钳制电压和数据记录由pclamp 10软件通过电脑控制和记录，采样频率为10khz，滤波频率为2khz。在得到全细胞记录后，细胞钳制在-80mv，诱发herg钾电流(iherg)的步阶电压从-80mv给予一个2s的去极化电压到 20mv，再复极化到-50mv，持续1s后回到-80mv。每10s给予此电压刺激，确定herg钾电流稳定后(1分钟)开始给药过程。化合物每个测试浓度至少给予1分钟，每个浓度至少测试2个细胞(n≥2)。
[0597]
1.5数据处理
[0598]
数据分析处理采用pclamp 10，graphpad prism 5和excel软件。不同化合物浓度对herg钾电流(-50mv时诱发的herg尾电流峰值)的抑制程度用以下公式计算：inhibition％＝[1-(i/io)]
×
100％
[0599]
其中，inhibition％代表化合物对herg钾电流的抑制百分率，i和io分别表示在加药后和加药前herg钾电流的幅度。
[0600]
化合物ic50使用graphpad prism 5软件通过以下方程拟合计算得出：y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logic50-x)*hillslope))
[0601]
其中，x为供试品检测浓度的log值，y为对应浓度下抑制百分率，bottom和top分别为最小和最大抑制百分率。
[0602]
2、实验结果：
[0603]
试验结果表明，本技术化合物具有大于30μm的ic
50
值，在本试验的检测浓度范围内对herg通道没有明显的抑制作用，可一定程度反映本技术化合物具有较低心脏毒性，对药物安全性评估具有积极意义。