亲环蛋白抑制剂及其用途的制作方法

亲环蛋白抑制剂及其用途


背景技术：

1.本发明涉及环孢菌素类似物及其用于治疗或预防疾病或障碍、特别是与细胞损伤或细胞死亡相关的疾病或病症的用途，所述细胞损伤或细胞死亡可能由多种不同的原因引起，诸如缺血或缺血再灌注损伤、或毒素、感染或机械创伤。具体地，本发明涉及可以作为有效亲环蛋白d抑制剂提供的化合物。
2.众所周知，急性炎症涉及各种细胞(中性粒细胞、巨噬细胞)和细胞外(补体、组胺)因子的复杂相互作用，这些因子响应于pamp(病原体激活的分子模式)和damp(损伤激活的分子模式)信号来解决最初的损伤。亲环蛋白a已被证明具有趋化因子的功能，可促进白细胞迁移以支持炎性反应，并且阻断亲环蛋白a显示对急性炎症的动物模型有益。最近描述了一种伴随细胞死亡和组织坏死的严重炎症形式。现在有大量证据支持线粒体膜上一个称为线粒体通透性转换孔(mptp)的孔的开放，对于这种坏死性炎症的发作和维持是至关重要的。这种mptp开放的关键调节物是亲环蛋白d(cypd)，并且cypd抑制剂在预防与坏死性炎症相关的组织损伤方面显示出良好的活性。mptp的开放和随后坏死性细胞死亡的开始是由细胞内钙水平升高触发的，所述细胞内钙水平升高是由多种因素引起的，包括过度的生理信号(例如噪声创伤、兴奋性毒性)、氧化应激、缺氧、胆盐毒素等。值得注意的是，发现cypd的遗传消融或药物抑制针对由于心脏组织缺血-再灌注损伤引起的组织降解具有保护作用，这表明cypd抑制是更普遍的缺血-再灌注损伤的可行药物靶点。在小鼠模型中，亲环蛋白d缺失显示针对由严重缺血-再灌注损伤引起的肾脏损伤具有显著的保护作用(am j physiol renal physiol 297:f749
–
f759,2009)。与野生型对照相比，这种保护作用在亲环蛋白d敲除动物的肾功能改善(如通过血清肌酐水平所测量)和组织损伤(通过组织学测量)方面是明显的。类似地，在由施用肾毒性药物引起的肾脏损伤小鼠模型中(am j physiol renal physiol.2019年9月1日；317(3):f683-f694)，与野生型动物相比，其中亲环蛋白d被敲除的动物对氧化应激和低甲基化的抗性更强，并且具有更低的肾毒性指征。
3.在使用亲环蛋白d敲除小鼠以及采用亲环蛋白抑制剂的药理学策略进行的研究中，已经明确证明线粒体通透性转换孔(mptp)(线粒体内膜中的非特异性通道)的开放是由各种损伤引起的细胞死亡中的基本事件。此外，抑制亲环蛋白d可以防止mptp的开放，这样对线粒体功能有保护作用并保持细胞活力。
4.环孢菌素a是一种以其免疫抑制特性而为人熟知的化合物，但也描述了其他生物学特性。环孢菌素a具有以下化学结构：
[0005][0006]
还制备了环孢菌素a的生物活性衍生物。例如，us 6,583,265、ep 0484281、ep 0194972描述了具有包括免疫抑制、抗寄生虫和抗病毒特性在内的各种特性的环孢菌素衍生物。另外的例子包括us 6,809,077，其描述了位置1处具有修饰的环孢菌素衍生物，以及包含所述化合物的治疗方法，诸如用于预防受试者的器官移植排斥和治疗自身免疫性疾病。
[0007]
us 6,583,265描述了环孢菌素衍生物，其在环孢菌素大环的位置3处进行了修饰。具体地，us 6,583,265公开了化合物1：
[0008][0009]
wo 2019/016572 a1还描述了用于治疗或预防急性或慢性炎性障碍的化合物1。
[0010]
本发明的一个目的是提供另外的环孢菌素类似物，特别是可以用于抑制亲环蛋白(例如亲环蛋白a、b、d)以及与其相关的疾病和病症的类似物。基于以下对本发明、实施例和权利要求的描述，本发明的其他目的将变得清楚。


技术实现要素：

[0011]
在第一方面，本发明涉及式1的化合物，
[0012][0013]
或其药学上可接受的盐，其中：
[0014]
n选自2和5之间的整数；r1和r2独立地选自h、c1至c6烷基，或者其中r1和r2可以连接在一起以形成c3至c6环烷基或杂环烷基环；r3是乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基；并且其中r4是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，并且其中所述取代任选地是一个或多个独立地选自以下的取代基：c1至c6烷基、卤素、卤代烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基和杂芳基。
[0015]
在相关方面，本发明提供了式2的化合物
[0016][0017]
如所描述的，其中r1和r2、r3和r4可以如针对式1或其具体实施方案所定义。
[0018]
在另外的方面，本发明提供了所述化合物作为亲环蛋白抑制剂的用途。在又另外的方面，本发明提供了所述化合物在治疗或预防与细胞损伤或细胞死亡相关的疾病或病症(诸如器官损伤或器官衰竭)的方法中的用途。
具体实施方式
[0019]
本发明在第一方面涉及式1的化合物或其药学上可接受的盐，
[0020][0021]
其中：
[0022]
n是选自2和5之间的整数；
[0023]
r1和r2独立地选自h、c1至c6烷基，或者其中r1和r2可以连接在一起以形成c3至c6环烷基或杂环烷基环；
[0024]
r3是乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基；并且
[0025]
其中r4是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，并且其中所述取代任选地是一个或多个独立地选自以下的取代基：c1至c6烷基、卤素、卤代烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基和杂芳基。
[0026]
根据本公开文本的环孢菌素化合物是环孢菌素a化合物(其在大环的位置3处的肌氨酸残基处包含氨基烷氧基取代基)，和在大环的位置1处包含mebmt的衍生物，例如如针对以上式1所描述和定义。如本文所用的关于环孢菌素大环的位置编号是指出现在环孢菌素核心中的11个氨基酸残基的常用命名和编号分配。以环孢菌素a为基础，氨基酸残基可以如下编号：甲基-丁烯基-苏氨酸，其可以缩写为mebmt(1)、氨基丁酸(2))；肌氨酸，其可以缩写为sar(3)、n-甲基亮氨酸(4)、缬氨酸(5)、n-甲基亮氨酸(6)、丙氨酸(7)、d-丙氨酸(8)、n-甲基亮氨酸(9)、n-甲基亮氨酸(10)、n-甲基缬氨酸(11)。
[0027]
在一个实施方案中，氨基烷氧基肌氨酸取代基如式1中所描述。在任选的实施方案中，此取代基的烷氧基(即-(ch2)
n-)部分的氢原子也可以独立地被取代基(诸如烷基取代基(例如甲基)，或诸如本文所述的另一个取代基)替代。例如，氨基烷氧基肌氨酸取代基可以是1-氨基-2-甲基-2-丙酰基取代基。
[0028]
如本文所用的术语“h”是指氢。
[0029]
如本文所用的术语“c1至c6烷基”被定义为处于任何异构构型的包含1至6个碳原子的饱和或不饱和烷基烃部分。包括直链、线性烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、正丁基、1-戊基、正己基。还包括支链烷基(即支链c3至c6烷基)，诸如异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2-戊基、3-戊基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基的异构体。“c1至c6烷基”的定义还包括环状异构体，诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。不饱和c1至c6烷基的例子包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基和己烯基，以及其他烯基或亚烷基部分，例如包含一个或多个双键，例如戊二烯基。术语“c3至c
6”烷基应被类似地理解，但表示包含一系列3至6个碳原子的部分。在优选的实施方案中，烷基取代基是诸如以上定义的未取代的烃部分。在任选的实施
方案中，c1至c6烷基可以被一个或多个诸如以下定义的取代基取代，其中一个或多个氢原子被与所述取代基的键替代。
[0030]
在一个实施方案中，式1的r1或r2中的至少一个是c1至c6烷基。在另一个实施方案中，r1和r2两者均是-ch3(甲基)。在一个特定实施方案中，n是2，并且r1和r2两者均是-ch3(甲基)。
[0031]
在一些实施方案中，两个相邻的r1和r2取代基可以连接在一起，从而一起形成环，例如c3至c6环烷基环。如本文所用的“环烷基”是饱和或不饱和的非芳香烃环。在本发明的式1或2的化合物的上下文中，由相邻的r1和r2取代基连接在一起形成环而形成的部分的例子可以包括氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶。在任选的实施方案中，环烷基部分可以被一个或多个诸如以下定义的取代基取代，其中一个或多个氢原子被与所述取代基的键替代。
[0032]
当用于描述化合物或取代基时，术语“杂”意指一个或多个碳原子被氧、氮或硫原子替代。在本公开文本的另外的实施方案中，取代基r1和r2可以连接在一起以形成杂环烷基环，例如c3至c6杂环烷基环。除非另外指明，否则“杂环烷基”是指形成环状结构的至少一部分，并且其中至少一个或多个碳原子被氧、氮或硫原子替代(并且在c3至c6杂环烷基环的情况下包含3至6个碳原子)的饱和或不饱和非芳香环。例如，取代基r1和r2可以连接在一起以形成a，a可以是4元、5元或6元饱和非芳香环，其除了如式1中所表征r1和r2连接的氮之外，还包含至少一个杂原子。杂环烷基环可以包含至少一个选自o、n或s的杂原子。在一个特定实施方案中，r1和r2连接在一起以形成吗啉残基。在又另外的实施方案中，整数n是2，并且r1和r2连接在一起以形成吗啉残基。
[0033]
在本发明的一个实施方案中，如由式1定义的化合物的r4是芳基或取代的芳基。
[0034]
如本文所用的术语“芳基”是指具有一个(单环)或多个(例如双环)芳香环的碳环环系；例子可以包括但不限于：苯基、萘基、蒽基等。在一个实施方案中，r4是萘或取代的萘。芳基环基团可以在任何一个环原子上与化合物或分子连接。
[0035]
术语“取代的”芳基是指如下的芳基部分或基团，其中一个或多个氢独立地被至少一个或多个(例如两个、三个或更多个)取代基(包括但不限于c1至c6烷基、卤素、卤代烷基、羟基(-oh)、c1至c6烷氧基、氨基(-nh2)、单烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳基和杂芳基)替代。所述一个或多个取代基可以在未与化合物或分子连接的芳基部分的任何一个环原子上。
[0036]
在另一个实施方案中，r4是被一个或多个选自c1至c6烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基(-nh2)、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基和杂芳基的取代基取代的芳基(例如苯基或萘基)。
[0037]
可与“卤代基(halo)”互换的术语“卤素(halogen)”是指氯、溴、碘或氟原子。“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的烷基取代基。在一个实施方案中，取代基可以是c
1-c6卤代烷基，例如三氟烷基，诸如三氟甲基(-cf3)。
[0038]
术语“羟基”是指-oh基团。在一些实施方案中，氢可以被取代，例如被本领域中的羟基保护基团取代。术语“烷氧基”等意指烷基化的羟基取代基，即其中氢被烷基替代。“c1至c6烷氧基”是指用诸如以上定义的c1至c6烷基替代氢。例子包括甲氧基、异丙氧基、苯氧基或叔丁氧基。
[0039]
术语“氨基”是指-nh2基团。在一些实施方案中，一个或多个氢可以被取代，例如被
保护基团或一个或多个另外的取代基(诸如烷基)取代。术语“单烷基氨基”是指其中一个氢被烷基(例如诸如以上定义的c1至c6烷基)替代的氨基(即-nhr，其中r是烷基)。“二烷基氨基”是指其中两个氢独立地被烷基替代的氨基(即-nrr'，其中r和r'是烷基，它们可以相同(例如二甲氨基)或不同)。
[0040]“硫代烷基”是指基团-sr”，其中r”是烷基，诸如以上定义的c1至c6烷基。如本文所用的术语“羧基”是指基团-c(o)-ra，其中ra可以选自氢、烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基(例如-och3)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基等。如本文所用的术语“烷氧基羰基”是指基团-oc(o)-ra，其中ra选自烷基(例如c1至c6烷基，例如甲基)、芳基、杂芳基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基等。
[0041]
在其他实施方案中，取代的芳基环上的取代可以在相邻的碳原子上，其中取代基部分连接以形成环，诸如本文定义的环烷基或杂环烷基。
[0042]
在特定实施方案中，式1的化合物中的r4是苯基或取代的苯基，其中所述取代任选地是一个或多个独立地选自以下的取代基：c1至c6烷基(例如甲基或叔丁基)、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、c1至c6烷氧基(例如甲氧基、苯氧基或叔丁氧基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基(例如二甲氨基)、硫代烷基、硝基、氰基、羧基(例如-cooch3)、烷氧羰基(例如乙酰氧基)、芳基(例如苯基)和杂芳基。
[0043]
在另外的实施方案中，r4是单取代的苯基，例如对位取代的苯基(例如对甲苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基)，或者可替代地，其邻位/间位异构体。在替代的实施方案中，r4是二-或三取代的苯基。在又另外的实施方案中，r4是苯基，并且被一个或多个选自c1至c6烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基(-nh2)、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基和杂芳基的取代基取代。
[0044]
在另外的实施方案中，如由式1定义的化合物的r4是杂芳基或取代的杂芳基。
[0045]
术语“杂芳基”是指具有一个或多个(例如双环)芳香环的环状芳香环系，其中一个环原子被至少一个选自s、o和n的原子替代，剩余的原子是碳。环状芳香环系可以例如包含五至十个环原子，并且可以包含一个、两个或更多个环。“取代的杂芳基”是指杂芳基部分，其中一个或多个氢原子独立地被至少一个或多个(例如两个、三个或更多个)如本文所定义的取代基替代。杂芳基可以在到化合物的任何环原子上与化合物连接。
[0046]
在一个实施方案中，如针对式1的化合物定义的r4是杂芳基，并且选自吡啶、吡咯、吡嗪、嘧啶、噻吩、噻唑、噁唑、异噁唑、呋喃、喹啉、吡唑和咪唑，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1至c6烷基、卤素、卤代烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基和杂芳基。
[0047]
在式1的化合物的另一个实施方案中，n是2(即提供-2-二取代的氨基乙氧基)。
[0048]
具体地，本发明可以涉及式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2，即式2的化合物：
[0049][0050]
其中取代基r1、r2、r3和r4是根据如上所述实施方案或优选方案中的任一个或组合来定义的。
[0051]
在式1和式2的化合物的一个特定实施方案中，r3是乙基。在关于式1或式2的化合物的又另外的实施方案中，r3是乙基，并且r1和r2选自烷基，优选c
1-c6烷基，其中r1和r2可以相同(例如两者均是甲基)，或者可替代地，其中r1和r2独立地选自(即不同)c
1-c6烷基。具体地，本发明可以涉及式2的化合物，其中r3是乙基，r1和r2两者均是甲基(-ch3)，并且r4如上述任一实施方案中所定义。
[0052]
在根据本发明的其他实施方案中，由式1或式2定义的化合物的基团r3选自异丙基、正丙基和1-羟乙基。
[0053]
在更具体的实施方案中，本公开文本可以涉及选自以下的式2的化合物或其药学上可接受的盐：
[0054]
[0055][0056]
在又另一方面，本公开文本还涉及一种用于制备根据式1和2的化合物的方法。在一个实施方案中，所述化合物可以通过包括化合物形成反应的方法来制备，其中所述反应包括使用三氟甲磺酸铜和氨基醇。氨基醇可以是式3的化合物：
[0057][0058]
其中取代基x和z可以独立地选自h、烷基(例如c
1-c6烷基，例如甲基)、取代的烷基，例如取代的c1至c6烷基，或者其中x和z可以连接在一起以形成c3至c6环烷基或杂环烷基环；并且其中整数n、r1、r2如本文所述实施方案中的任一个或组合中所定义。在一个实施方案中，式3的x和z是h，并且r1、r2如本文所述实施方案中的任一个或组合中所定义。在又另一个实施方案中，x和z两者均是h；r1和r2两者均是烷基，例如c
1-c6烷基，例如甲基，并且n是2。
[0059]
在另一方面，根据本公开文本的化合物可以通过包括使环孢菌素a中间体与氨基醇化合物(诸如式3的化合物)反应的方法来制备或获得，所述中间体在3(肌氨酸)位置处包含离去基团。在另一个实施方案中，如本文所述的化合物可以根据包括以下的过程或方法获得：a)使环孢菌素化合物，例如环孢菌素a与二吡啶基二硫化物反应以形成硫代吡啶基环孢菌素中间体(例如[(2
’‑
(2-硫代吡啶基)-sar]
3-环孢菌素a)；和b)在三氟甲磺酸铜的存在下使所述中间体与氨基醇化合物反应。氨基醇可以是根据以上式3定义的化合物。可以使用的氨基醇化合物的例子包括但不限于吗啉乙醇或二甲氨基乙醇。根据本发明的化合物的制备方法可以进一步包括步骤c)：使步骤b)中获得的化合物与包含烯基部分的化合物(例如苯乙烯化合物；或乙烯基芳烃或杂芳烃化合物)和催化剂(例如格拉布斯催化剂)反应。
[0060]
预期除了如式中指定或描述的立体中心之外，本发明的化合物可以包括它们的所有对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其他混合物，以及多晶型物、溶剂化物、水合物、络合物和盐。除非另外指明，否则还预期在本发明范围内的包含一个或多个不对称中心(没有在式中指定或描述或者在本文中命名/描述)的化合物也包括所有对映异构体、非对映异构体、其混合物、外消旋或其他形式。当前公开文本中双键的表示是指如所描述的异构体，然而任选地，也可以包括其他的z(或e)异构体。本发明的上下文中还包括使用任何光学纯的或立体化学纯的立体异构体，以及立体异构体的任何组合，如通过本领域熟知的方法所测定或制备。
[0061]
任选地，本发明的化合物还可以包括其同位素，此类化合物中原子被同位素替代，诸如氢被氘替代，或者碳被碳-13替代。
[0062]
如本文所定义的，药学上可接受的化合物是通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均不是不希望的化合物，并且是可接受的并且与人类的药物用途相容。
[0063]
药学上可接受的盐是诸如本文所提供的化合物的盐，其保留了其生物特性，并且无毒，并且与药物用途相容。
[0064]
根据本公开文本的盐可以由向式1、式2的化合物或本文所述的任一种特定化合物中添加酸而产生。所得的酸加成盐可以包括与以下形成的那些：乙酸、2,2-二氯乙酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、乙醇酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如，苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、( )樟脑酸、樟脑-磺酸、( )-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如d-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如d-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如( )-l-乳酸和(
±
)-dl-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-l-苹果酸)、(
±
)-dl-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如( )-l-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。具体地，酸加成盐可以包括衍生自以下的那些：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；有机酸，诸如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸和芳基磺酸。
[0065]
本发明的化合物可以用于疾病或医学病症的治疗或预防，以及药物的制造。
[0066]
如本文所用，术语“疗法”可以与术语“治疗”同义使用，涉及能够实现疾病、病症或与所述疾病或病症相关的症状的治愈、改善、改进、控制、进展控制、进展预防、复发预防的治疗性干预。
[0067]
如本文所理解的，可以与术语“预防(prophylaxis)”互换使用的术语“预防(prevention)”是指使用化合物或组合物来预防疾病、病症或症状的发生，或显著降低疾病、病症或症状发生的可能性，以及预防例如疾病、病症或相关症状的进一步复发。所述术语的含义还包括在疾病、病症或相关症状的最初改善后或在疾病、病症或相关症状的原因最初消除后，预防所述疾病、病症或症状的进展。
[0068]
具体地，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防亲环蛋白介导的疾病或病症。
[0069]
具体地，如本文所述的化合物可以用作亲环蛋白(尤其是亲环蛋白a(cypa)和/或亲环蛋白d(cypd))的抑制剂。在一个实施方案中，所述化合物用作亲环蛋白d的抑制剂，例如，以抑制亲环蛋白d的治疗相关量提供或施用。如本文中通常理解的，术语“治疗有效量”是当施用至受试者(例如人类受试者)以治疗或预防疾病或病症时足以实现其这种治疗或预防的量。
[0070]
这些亲环蛋白的过表达与各种疾病和病症，特别是人类的炎性疾病有关或相关。例如，亲环蛋白a已被证明具有趋化因子的功能，可促进白细胞迁移以支持炎性反应，并且阻断亲环蛋白a已显示对急性炎症的动物模型有益。现在有大量证据还支持线粒体膜上一
个称为线粒体通透性转换孔(mptp)的孔的开放，对于严重炎症形式(坏死性炎症)的发作和维持是至关重要的。这种mptp开放的关键调节物是亲环蛋白d，并且抑制cypd在预防与坏死性炎症相关的组织损伤方面显示出良好的活性。mptp的开放和随后坏死细胞死亡的开始是由细胞内钙水平升高触发的，所述细胞内钙水平升高是由多种因素引起的，包括氧化应激、缺氧、胆盐毒素等。因此，对cypd的药理抑制可以针对由于器官组织缺血-再灌注损伤引起的组织降解具有保护作用。
[0071]
已经发现，如实施例中所证明的，根据本公开文本的化合物作为亲环蛋白(特别是亲环蛋白d)的抑制剂是出人意料地有效的。所述化合物因此可以用于治疗或预防疾病或病症，其中升高的亲环蛋白水平或活性与所述疾病或病症相关、促成或导致所述疾病或病症。具体地，可以根据本发明治疗或预防的亲环蛋白介导的疾病或病症可以是亲环蛋白-d介导的疾病或病症。例如，所述疾病或病症可能是由线粒体功能障碍引起的，例如由于mptp开放上调。
[0072]
在一个实施方案中，根据本公开文本的化合物可以用作细胞保护剂(例如用于预防或减少细胞损伤或死亡)，或用作线粒体保护剂(例如用于预防或减少线粒体功能障碍或损伤)。
[0073]
亲环蛋白介导的疾病或病症通常是与炎症反应、细胞损害、损伤和/或细胞死亡(例如坏死)相关的疾病和病症，并且可以包括但不限于下文进一步描述的疾病和病症。
[0074]
在一个实施方案中，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防与细胞损伤或细胞死亡相关的疾病或病症，例如细胞坏死(未编程的细胞死亡，与细胞膜完整性的丧失和细胞组分向细胞外基质的释放相关)。细胞损伤和细胞死亡可能是例如损伤、感染、梗塞、炎症、缺血、暴露于毒素、温度创伤、物理创伤等的后果或诱导的。
[0075]
如本文所理解的，术语“细胞”或“细胞的”也可以指细胞的集合或聚集体，即细胞组织。所述组织可以与特定器官(诸如肾脏、肝脏、心脏、肺以及通常在待治疗的受试者中发现的其他器官)相关联或位于其中。
[0076]
在一个实施方案中，根据本发明的化合物可以用于治疗或预防器官衰竭或器官损伤。所述器官可以选自肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、肠、角膜、皮肤、脑和神经组织。神经组织的例子是例如中枢或周围神经组织。在一个实施方案中，所述器官是肾脏。如本文所理解的，器官衰竭或器官损伤可以指受试者的一个、两个或多个器官的衰竭或损伤。例如，肾脏衰竭或损伤可以是指受试者或患者的一个肾脏的状况，但任选地也可以是两个肾脏的状况。在一个实施方案中，所述化合物可以用于治疗和/或预防多器官衰竭(例如，肾脏、肺和肝衰竭)。
[0077]
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗肾脏疾病或病症，即肾疾病或病症。肾脏疾病或病症的特征可以是，例如肾脏或肾脏组织的功能异常或受损。肾功能异常或受损可以根据本领域的标准临床诊断方法来确定，例如但不限于测量肾功能标记物，诸如血尿素氮和/或血清肌酐。在另外的实施方案中，根据本发明的化合物可以用于预防和/或治疗缺血，即如本文所述的组织或器官的缺血。当组织区域的血液供应被切断或中断，导致组织缺氧或供氧不足等时，通常会发生缺血或缺血性损伤。缺血性损伤的发生可能是由于以下和/或是以下的结果：例如但不限于心肌梗塞、中风和其他血栓形成事件。组织在缺氧条件下可以存活的时间长短不一，但最终缺血组织可能会坏死。在一个实
施方案中，所述化合物可以用于治疗心肌缺血、肾缺血、脑缺血或肝缺血。
[0078]
缺血性损伤可能发生在血管被交叉夹住的手术过程中，也可能发生在移植的器官中。缺血-再灌注(复氧)损伤是在一段时间的缺血或缺氧(缺氧、低氧)后，血液供应恢复到组织时引起的组织损伤。不受理论的束缚，认为在缺血期期间血液中氧气和营养物质的缺乏会造成其中循环恢复导致炎症和氧化损伤的状况。
[0079]
在一个实施方案中，根据本发明的化合物可以用于治疗或预防缺血-再灌注损伤。缺血-再灌注损伤可能与外科手术相关，或者是外科手术的结果。
[0080]
外科手术可以是移植手术。缺血-再灌注损伤可能发生在受体受试者或供体受试者中。在器官或器官组织移植中，在将器官或组织从供体的血液供应中移除直到将器官或组织重新连接到供体受体的血液供应之间有一段时间。在一些情况下，器官可能需要长途运输到手术地点，这增加了器官损伤的可能性。在一个实施方案中，本发明涉及本文所述化合物用于治疗或预防与器官移植相关或作为器官移植结果的缺血-再灌注损伤的用途。
[0081]
在一个实施方案中，将本发明的化合物施用至器官移植受体(例如肾脏移植受体)。
[0082]
在又另外的实施方案中，缺血-再灌注损伤是肾缺血-再灌注损伤，其可以例如由外科手术引起，在所述外科手术中供应肾脏的血管在所述外科手术(诸如肾脏移植)的至少一部分的持续时间内被夹住。在一个实施方案中，如本文所述的化合物用于预防或治疗急性肾脏损伤。
[0083]
肾脏移植手术存在诸如急性肾脏损伤(可能由肾缺血诱发或引起)和肾缺血-再灌注损伤等状况的风险。肾缺血可由动脉闭塞、休克和肾脏移植引起，并且可导致肾细胞死亡和肾脏衰竭。在另外的实施方案中，如本文所述的化合物用于预防或治疗与肾脏移植手术相关或由其引起的急性肾脏损伤。例如，在移除供体肾脏后，肾脏组织可能由于血流损失(缺血)而经受氧气匮乏，并且在血流重新开始时，可能进一步接着发生缺血肾组织的损伤(再灌注损伤)。通过施用可以用作保护剂的化合物，通过有效抑制亲环蛋白d和防止缺血性应激后的mptp开放来预防这种损伤，可以有助于提高移植器官的生存力。
[0084]
在其他实施方案中，本发明可以涉及如本文所述化合物用于治疗或预防肝脏或心脏的缺血-再灌注损伤(任选地是所述器官或器官组织移植的结果或与所述器官或器官组织移植相关)的用途。
[0085]
根据本公开文本，如上文定义的化合物或其药学上可接受的盐可以用于例如制造药物，用于保存器官和/或保护器官免受器官损伤，诸如在移植手术期间。
[0086]
在使用所述化合物的情况下(例如在包含所述化合物的药物的制造中)，并且进一步在移植手术的情况下，可以在将器官从所述器官供体移植到所述器官受体之前、期间和/或之后，将所述化合物或药物施用至器官供体和/或器官受体。
[0087]
在一个实施方案中，可以将本发明的化合物在移除供体器官之前施用至供体受试者，例如通过全身施用，例如注射或输注。可替代地，或除此之外，可以将根据本发明的化合物在从个体移除器官之后并且在移植或再附接之前施用至器官。例如，可以将所述化合物添加到(或包含在)放置器官的流体中；并且/或者可以将如本文所述的化合物添加到(或包含在)在器官内和/或通过器官再循环的流体中。
[0088]
在另一个实施方案中，可以将根据本发明的化合物在手术开始之前施用至受试
者，例如在移植手术开始之前施用至器官移植受体。在又另外的实施方案中，可以将所述化合物在手术期间和/或也在手术之后施用，例如在移植受体的情况下，在移植期间和/或之后施用。在又另外的实施方案中，可以将所述化合物在移植过程和/或恢复期的整个过程中施用至供体(任选地切除的器官)以及受体。
[0089]
如本文所用的术语“供体”或“器官供体”是指将从中取出器官(或器官组织)的受试者。所述供体可以是活体供体。可替代地，供体可以是临床死亡供体，术语“临床死亡”是技术人员通常理解的，并由例如如适用于人类受试者的本领域的标准临床和/或法律指南定义。
[0090]
此外，术语“受试者”或“患者”可以互换使用，并且在一个实施方案中，是指人类受试者。类似地，如本文所用的术语“器官供体”或“器官受体”等可以指人受试者。这些术语也可以指其他动物，诸如其他哺乳动物。在另外的实施方案中，本发明还可以应用于例如，农场动物或其他兽医受试者，特别是哺乳动物，诸如猫、狗、灵长类动物、马、牛和猪。本发明也可以应用于转基因动物(例如转基因猪)，其中此类动物具有适用于人类移植的器官。
[0091]
本发明化合物的全身剂量可以在器官移除之前施用至器官供体。这允许器官在移除之前接受保护剂量的化合物，从而通过保护器官在移除过程中以及一直到移植到供体受体及移植到供体受体的过程中免受损伤来保护器官。在从供体中取出多于一个器官的情况下，这种全身剂量确保每个器官接受一定剂量的所述化合物。系统剂量也更有可能向待移植的器官组织提供均匀剂量的所述化合物。在供体合法死亡的情况下，所述剂量可以大于正常给予至活受试者的剂量。
[0092]
可以在器官移除手术前不久或在器官移除手术期间施用所述化合物。例如，可以在手术前最多8、7、6、5、4、3、2或1小时施用本发明的化合物。
[0093]
此外，或者可替代地，器官受体可以在接受器官之前直接接受一定剂量的本发明化合物，使得他们的血液供应含有保护剂量的本发明化合物，从而保护移植的器官或身体部位在手术后免受损伤。
[0094]
在如上文所述化合物(或方法或用途)的实施方案中，所述器官可以是任何可移植的器官，并且可以是例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、肠、角膜、皮肤、脑和神经组织。
[0095]
如上所述，本公开文本提供了作为亲环蛋白抑制剂的化合物的施用，以预防、治疗、改善和/或减少对器官的损伤。任选地，所述治疗也可以用于治疗和预防对身体部位(诸如四肢、手、脚、手指或脚趾)的损伤。例如，在涉及断肢的事故中，在身体部位与血液供应断开直到身体部位与血液供应重新连接之间有一段时间。在此时间段期间，也有可能出现缺血-再灌注损伤。在一些情况下，身体部位和患者可能需要长途运输到手术地点，这增加了在重新附接之前、期间和之后损伤的可能性。在身体部位的情况下，这些可以从同一个体上切断并重新附接，或者可以作为移植物给予至第二个个体。当身体部位从受试者切断时，所述切断可以是完全的或部分的。部分切断可以是例如切断血液供应，但身体部位例如经由皮肤、骨骼或肌肉组织保持附接。可以将所述化合物(i)施用至被切断的身体部位；和/或(ii)在身体部位重新附接之前，施用至受试者；和/或(iii)在身体部位重新附接期间或之后，施用至受试者。
[0096]
可以任选地将本发明的化合物与一种或多种其他活性物质一起施用。
[0097]
在另外的方面，本公开文本还可以提供本文所述的化合物(即式1或式2的化合物
或其特定实施方案)，用于治疗或预防受试者的肾脏病症或疾病，所述受试者暴露于能够诱导所述肾脏病症或疾病的肾毒素，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
[0098]
肾毒素是能够破坏或损害受试者的一个或两个肾脏及其相关组织的功能的化合物或物质。在本公开文本的一个实施方案中，能够诱导肾脏病症或疾病的肾毒素是肾毒性药物物质。
[0099]
如本文所用，术语“肾毒性药物物质”是活性药物成分，或药理或诊断活性化合物或化合物的混合物，可用于预防、诊断、稳定、治疗或管理病症、障碍或疾病的医学或治疗应用，并且能够破坏、损害或降低肾功能。可以将肾毒性药物物质作为包含所述肾毒性药物物质或肾毒性物质的混合物以及一种或多种非药理学活性赋形剂或载体的药物或药用剂型提供或施用至受试者。具体地，肾毒性药物物质可以是受剂量限制的药物物质，其中由于其潜在的肾毒性副作用，用于其指示的治疗或诊断应用的施用在单次和/或累积剂量下给出的阈值剂量量方面受到限制。肾毒性药物物质还可以被进一步定义为根据其处方信息肾毒性被列为副作用或不良反应的药物物质，和/或其中其用于其预期治疗/诊断应用的处方用途包括用于以下的咨询：监测其所施用的受试者中的肾毒性药物物质的剂量浓度(例如其血清浓度)和/或受体受试者的肾功能，例如与肾毒性相关的体征和标记物。
[0100]
如本文所理解的，短语“暴露于肾毒素”或类似短语可以指在治疗病症、症状或疾病的历程期间受试者暴露于肾毒素，其中出于治疗或诊断目的向受试者施用一种或多种剂量的肾毒素，诸如本文各种实施方案中定义的肾毒性药物物质中的任一种或组合。如本文所用的短语“暴露于肾毒素”还包括受试者对肾毒素的任何意外暴露，例如但不限于意外暴露，诸如针刺伤，或环境/意外情况，诸如可能导致内源性肾毒素释放和/或积聚的物理创伤或长期物理应激。
[0101]
如本文所理解的，术语“药物物质”及其属类、族或种类可以指药物物质本身，以及其任何药学上可接受的盐、水合物、衍生物或前药。例如，术语“庆大霉素”也可以包括其常见的可商购的形式，硫酸庆大霉素。类似地，术语“氨基糖苷类”可与术语“氨基糖苷类抗生素”互换，例如是指本领域中属于其共同定义或分类的任何化合物。
[0102]
在一个特定实施方案中，所述肾毒性药物物质是化学治疗剂。所述化学治疗剂优选地是用于治疗受试者癌症(例如用于靶向和杀死肿瘤细胞)的细胞毒性剂或抗肿瘤剂。在一个具体实施方案中，所述化学治疗剂选自铂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂或奈达铂)、蒽环类(例如道诺霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星)、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素、环磷酰胺、卡培他滨、阿糖胞苷、吉西他滨、异环磷酰胺、白介素-2、链脲霉素、吉妥珠单抗、奥佐米星、美法仑、甲氨蝶呤、培美曲塞、普卡霉素和三甲曲沙。
[0103]
优选地，所述化学治疗剂是顺铂。顺铂是一种铂络合物，用于治疗多种癌症，包括卵巢癌、肺癌、头部癌、颈癌、睾丸癌和膀胱癌。然而，高剂量受到限制，因为顺铂可诱导累积和剂量依赖性肾毒性。顺铂被肾小管细胞(尤其是内皮层和外髓质的近端肾小管细胞)吸收。这些细胞和部位经受损伤和坏死细胞损失，从而导致急性肾脏损伤和肾功能损害。随着顺铂治疗历程的重复，肾毒性变得更加严重，并且降低顺铂肾毒性的方法包括使用6至8小时静脉水合输注。在本公开文本的具体实施方案中，式1的化合物用于治疗和/或预防顺铂诱导的急性肾脏损伤。
[0104]
在一个实施方案中，将式1(或式2)的化合物或其药学上可接受的盐施用至经历癌
症治疗的受试者，其中所述癌症治疗包括向受试者施用化学治疗剂。在一个实施方案中，受试者可以在接受一定剂量的化学治疗剂(例如一定剂量的顺铂)之前被施用一定剂量的根据本公开文本的化合物。也可以将式1(或式2)的化合物在化学治疗的整个治疗历程中施用，或者可以施用至用化学治疗剂进行癌症治疗的受试者，所述受试者已经在暴露于所述化学治疗药物之后或由于暴露于所述化学治疗药物而患上肾脏病症或疾病。所述化学治疗药物可以是顺铂。
[0105]
在本公开文本的另一个实施方案中，肾毒性药物物质可以是抗微生物剂。优选地，所述抗微生物剂是对细菌(例如革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌)有活性的抗生素药剂。在一个实施方案中，所述抗微生物剂可以选自氨基糖苷类、β-内酰胺类、多肽类抗生素、糖肽类抗生素、肽模拟物类抗生素、外膜蛋白靶向抗生素和抗真菌剂(例如两性霉素b)及其组合。
[0106]
在一个具体实施方案中，式1的化合物或式2的化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗由暴露于肾毒性药物物质诱导的肾脏病症或疾病，其中所述药物物质是氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素特别用于临床管理和治疗细菌感染，特别是革兰氏阴性细菌感染。已经发现氨基糖苷类可促成肾小管细胞损伤和坏死。如本文所述的化合物可以用于保护接受氨基糖苷类抗生素治疗的受试者的肾功能。在一个实施方案中，氨基糖苷类抗生素选自庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、安普霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素和西索米星。在优选的实施方案中，氨基糖苷类抗生素是庆大霉素。庆大霉素以注射(肌内或静脉)形式施用，用于治疗由葡萄球菌属物种、柠檬酸杆菌属物种、肠杆菌属物种、大肠杆菌、克雷伯氏菌属-肠杆菌属-沙雷氏菌属物种、变形杆菌属物种和铜绿假单胞菌引起的严重感染。虽然作为抗生素有效，但由于其潜在的不良肾影响和肾毒性，它的使用需要由临床医生仔细监测和控制，肾毒性表征为肾功能标记物诸如血尿素氮(bun)、血清肌酐的升高或少尿。庆大霉素的给药需要仔细监测、调整和密切监测，尤其是对肾功能受损的患者，以便维持治疗相关但不过多的药物水平。
[0107]
在一个实施方案中，根据本发明的化合物可以用作防止肾功能降低(特别是庆大霉素诱导的肾脏病症，即急性肾脏损伤)的保护剂。在本公开文本的一个特定实施方案中，式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治疗和/或预防庆大霉素诱导的急性肾脏损伤。所述化合物或包含所述化合物的药物可以用于治疗患有需要用庆大霉素治疗的感染的受试者，其中所述受试者被施用庆大霉素。在一个实施方案中，可以将一定剂量的根据本公开文本的化合物在施用一定剂量的庆大霉素之前施用至受试者。在另一个实施方案中，可以将所述化合物在肾功能降低发作之后，例如在暴露于庆大霉素后，施用至受试者。
[0108]
在另外的实施方案中，抗微生物剂是β内酰胺。β-内酰胺抗生素的例子包括但不限于头孢菌素和青霉素，包括脲基青霉素(例如哌拉西林)、氨基青霉素、羧基青霉素、碳青霉烯类。在本公开文本的上下文中，还包括用β-内酰胺酶抑制剂诸如他唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸的联合治疗。
[0109]
在另一个实施方案中，抗微生物剂是多肽类抗生素、糖肽类抗生素或肽模拟物类抗生素。可以由非核糖体多肽构成的多肽类抗生素的例子包括杆菌肽和多粘菌素，诸如多粘菌素a、b、c、d、e(粘菌素)。糖肽类的例子是万古霉素、替考拉宁。所述抗微生物剂可以基于天然衍生的肽或糖肽，或者可替代地可以是合成的或半合成的，例如具有氨基酸修饰的
肽模拟物化合物。肽模拟物类抗生素的例子是莫瑞伐定，其为一种用于治疗与铜绿假单胞菌相关的严重感染的外膜蛋白靶向抗生素。
[0110]
在一个实施方案中，所述抗微生物剂是莫瑞伐定。在一个实施方案中，将如本文所述的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至患有感染(例如铜绿假单胞菌感染)的受试者，其中所述感染通过施用莫瑞伐定来治疗。在所述实施方案中，可以将如本文所述的一定剂量的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐在施用一定剂量的莫瑞伐定之前施用。也可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐在用莫瑞伐定进行处方治疗的整个历程中施用。
[0111]
在另一个实施方案中，可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至患有感染(例如细菌和/或真菌感染)的受试者，其中所述感染通过向受试者施用抗微生物剂来治疗。在一个实施方案中，受试者可以在接受一定剂量的抗微生物剂之前，例如在接受一定剂量的庆大霉素之前被施用一定剂量的所述化合物。也可以将所述化合物在抗微生物剂的整个治疗历程中施用，或者可以施用至用所述抗微生物剂进行癌症治疗的受试者，所述受试者已经在暴露于所述抗微生物剂之后或由于暴露于所述抗微生物剂而患上肾脏病症或疾病。在所述实施方案中，优选地所述抗微生物剂是氨基糖苷类抗生素，诸如庆大霉素。
[0112]
在另一个实施方案中，所述抗微生物剂是抗真菌剂，其对真菌物种(诸如但不限于曲霉属、念珠菌属、隐球菌属)具有活性，并用于治疗患有真菌感染的受试者。抗真菌剂的例子包括5-氟胞嘧啶、两性霉素b、氟康唑和卡泊芬净。
[0113]
在又另一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是血压控制药物或药剂，诸如ace(血管紧张素转换酶)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。可以将如本文所述的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至患有高血压或需要降低血压的病症的受试者，其中所述病症通过向受试者施用所述血压控制药物或药剂来治疗。ace抑制剂的例子包括但不限于卡托普利、雷米普利、贝那普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利。血管紧张素受体阻滞剂的例子包括但不限于坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和氯沙坦。
[0114]
在另一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是大环内酯免疫抑制剂。这些化合物也被称为大环内酯免疫抑制剂，可以用于预防或治疗器官移植受体的病症或疾病，诸如器官移植排斥。在一个实施方案中，所述大环内酯免疫抑制剂是他克莫司或mtor抑制剂，诸如西罗莫司(雷帕霉素)。
[0115]
在另一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是hiv蛋白酶抑制剂。可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至被诊断或患有hiv或相关病症的受试者，其中所述hiv或相关病症通过向受试者施用hiv蛋白酶抑制剂来治疗。hiv蛋白酶抑制剂的例子包括但不限于茚地那韦和利托那韦。
[0116]
在一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是消化性溃疡药物或药剂。可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至被诊断或患有溃疡(例如胃溃疡)的受试者，其中溃疡通过向受试者施用消化性溃疡药物或药剂来治疗。消化性溃疡药物的例子包括但不限于甲氰咪胍、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
[0117]
在一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是非甾体抗炎药(nsaid)。可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至患有疼痛、发热和/或炎症的受试者，其中所述
疼痛、发热和/或炎症通过向受试者施用非甾体抗炎药(nsaid)来治疗。可替代地，也可以将根据本公开文本的化合物施用至已服用了过量nsaid的受试者。nsaid的例子包括但不限于布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸和阿司匹林。
[0118]
在一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是缓泻药。可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐施用至患有便秘的受试者，其中所述便秘通过向受试者施用缓泻药来治疗。可替代地，也可以将根据本公开文本的化合物施用至已服用了过量缓泻药的受试者。在本公开文本的上下文中，缓泻药的例子是磷酸钠。
[0119]
在又另一个实施方案中，所述肾毒性药物物质是造影剂。造影剂是一种用作用于可视化内部器官或组织的诊断工具的物质。可以静脉施用所述造影剂。在一个具体实施方案中，所述造影剂是碘化造影剂，例如但不限于泛影酸盐、碘酞酸盐、碘海醇、碘克沙醇或碘帕醇。可以将式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗造影剂诱导的急性肾脏损伤或肾病，并且可以施用至正在经历、已经历或需要使用造影剂(诸如碘化造影剂)进行诊断的受试者。
[0120]
在一个实施方案中，有待用根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐治疗或施用的受试者可能被施用肾毒性药物作为治疗方法或用于体内诊断应用。在其他实施方案中，受试者可能接受多于一种的肾毒性药物物质。例如，用式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐治疗或施用的受试者可以同时接受多于一种的药物物质，例如作为联合治疗，或者可替代地，作为针对不同病症或与病症或疾病相关的不同方面或症状的分开治疗。在一个实施方案中，被施用根据本公开文本的化合物的受试者可能正在经历用肾毒性药物物质和第二种另外的药物物质(例如哌拉西林/他唑巴坦)的特定组合的治疗历程，任选地其中所述第二种另外的药物物质也是肾毒性药物物质。在一个实施方案中，用一种肾毒性药物进行治疗可能会使另一种(肾毒性)药物物质的肾毒性风险易发生或增加。在其他实施方案中，受试者在施用本公开文本的化合物的时间段内可能正在接受多于一种的药物物质。
[0121]
在本公开文本的另一个实施方案中，能够诱导肾脏病症或疾病的肾毒素是内源性肾毒素。如本文所定义的，内源性肾毒素是由受试者内源性产生的分子或物质(例如蛋白质)，而不是外部施用的，与上述肾毒性药物物质相反，所述肾毒性药物物质可以被认为是外源性毒素。内源性肾毒素可以在正常生理和稳态条件下以非肾毒性浓度或量存在于受试者或受试者的血液或血清中，然而，在升高的水平下，即高于阈值或基线浓度时，可能变得具有肾毒性，降解或分解为肾毒性组分和/或触发细胞或炎症反应事件，从而导致肾毒性发作和肾脏组织损伤。
[0122]
在一个实施方案中，内源性肾毒素是肌红蛋白，以及任选的与肌红蛋白相关的任何分解或降解产物或释放的组分。肌红蛋白是一种在肌肉组织中发现的氧和铁结合蛋白。高水平的肌红蛋白及其相关组分可能对肾脏小管细胞具有直接毒性，并且还可导致肾血管收缩、小管内管型形成及其他病变。
[0123]
横纹肌溶解是一种以骨骼肌组织损伤或分解为特征的病症，其中所述骨骼肌组织的内容物被释放到循环中。高水平肌红蛋白的释放还与肌红蛋白尿的有关状况相关。其中内源性细胞组分可能变得具有肾毒性的其他状况包括但不限于诸如溶血(红细胞溶解，其中受损红细胞的内容物例如血红素被释放到循环中)，以及还有肿瘤溶解或骨髓瘤的状况。癌症患者的肿瘤可能会溶解(例如在化学治疗历程中)，并将肿瘤细胞内容物释放到循环和
肾脏中。
[0124]
具体地，受试者可能患有横纹肌溶解或有患横纹肌溶解及其相关病症的风险，并且由于多种因素，特别是身体活动或创伤，有暴露于内源性肾毒素(诸如肌红蛋白)的风险。在一个实施方案中，式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗由暴露于内源性肾毒素诱导的肾脏病症或疾病(例如横纹肌溶解或肌红蛋白尿诱导的急性肾脏损伤)，并被施用至已经历过或正在遭受以下任一种或其组合的受试者：物理创伤、挤压损伤、极端体力消耗或活动、温度极限、暴露于电流，以及可能导致肌肉组织损伤和肌肉纤维和/或血细胞破裂的其他活动或事件。
[0125]
在另外的相关实施方案中，可以将根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐在暴露于或参与与横纹肌溶解发作相关或有发作风险的活动(例如，极端体力活动或消耗)之前施用至受试者。极端或体力活动或消耗可以是例如剧烈运动，其引起或导致骨骼肌损伤以及任选的严重脱水。
[0126]
可能有横纹肌溶解发作风险的受试者包括暴露于毒素或药物物质(诸如可能会引起或导致肌病的他汀类药物)的受试者。任选地，式1(或式2)的化合物或其药学上可接受的盐也可以用于预防或治疗遗传性肌病受试者的横纹肌溶解及其相关病症或疾病。
[0127]
在另一个实施方案中，提供了式1(或式2)的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗横纹肌溶解溶血、肌红蛋白尿，或任选的肿瘤溶解或骨髓瘤诱导的急性肾脏损伤或衰竭。
[0128]
在一个实施方案中，可以接受施用根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐的受试者可以具有升高的血清和/或尿液肌红蛋白水平，即血清和/或尿液中升高的肌红蛋白浓度。可替代地，或此外，所述受试者还可以具有以下中的任一种或组合：肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、钙、钾、磷酸盐的血清水平升高，即血清浓度升高；表明存在肌肉损伤。在另外的相关实施方案中，被提供式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐的受试者的血清肌酸磷酸激酶水平比基线高至少5倍。
[0129]
如本文所定义的，与肌酸磷酸激酶的血清浓度水平结合使用的术语“基线”是指对于个体临床上可适用的或预期的血清肌酸磷酸激酶水平或范围，所述个体尚未暴露于肾毒素，或肾毒性水平或内源性肾毒素(例如肌红蛋白)的浓度，其考虑了可能由于诸如但不限于年龄组、性别、现有共病等的标准中的任一个或组合引起的可变性。血清肌酸磷酸激酶或任何其他标记物的基线值或基线范围可以在熟练临床医生的知识范围内，或者可以基于本领域的常用方法来确定。
[0130]
在一个实施方案中，将肾毒性药物物质重复施用至受试者。换句话说，所述药物物质被施用多于一次，即至少两次。可以将所述肾毒性药物物质在一段时间内(诸如在临床确定的治疗期历程中)以规则的间隔施用。在一些实施方案中，可以将所述肾毒性药物物质在至少3天或至少7天的一段时间内每天施用至少一次，或者可以在7与10天之间每天施用至少一次。在可替代的实施方案中，可以将所述肾毒性药物物质施用一次，例如用于诊断用途。
[0131]
如本文所述的式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防和/或治疗受试者中由肾毒性药物物质或内源性肾毒素诱导的肾脏病症或疾病。在优选的实施方案中，肾脏病症或疾病是肾毒素诱导的急性肾脏损伤或肾脏衰竭。在一个实施方案中，所诱导
的急性肾脏损伤是肾前急性肾脏损伤，例如与流向肾脏的血流减少相关。例如，ace抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可损害肾灌注。nsaid也可降低肾小球滤过率。在另外的实施方案中，所诱导的急性肾脏损伤是固有的，对肾脏的细胞或组织造成损伤，包括对肾小球、肾小管(急性肾小管损伤或坏死)、间质和/或脉管系统造成损伤。急性肾小管损伤或坏死可例如由于细胞毒性药物物质在肾小管细胞中的积聚或定位而发生。
[0132]
在一个实施方案中，可以将如本文所述的化合物，例如根据式1或根据式2的化合物，或其药学上可接受的盐，施用至具有预先存在的病症或疾病的受试者，这增加了受试者在暴露于如本文所定义的肾毒素时患上肾脏病症或疾病的风险。例如，受试者可能患有现有病症或共病，诸如在器官诸如肺(例如慢性阻塞性肺阻塞)、肝脏(例如慢性肝脏疾病)或心脏(例如冠状动脉疾病或心力衰竭)中存在的功能障碍或损伤，和/或可能最近已经历了与所述器官相关的大手术。在另外的实施方案中，受试者是老年患者(高龄)和/或患有糖尿病。
[0133]
在另外的实施方案中，受试者也可能患有已存在的肾脏病症，例如慢性肾脏疾病；多囊肾脏疾病、肾脏结石或肾脏炎症。任选地，受试者具有肾损害史，和/或需要透析。
[0134]
在又另外的实施方案中，可以将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至肾功能降低的受试者。肾功能降低的特征可以是以下任一种或组合：血尿素氮(bun)水平比基线高至少1.5至3倍，和/或血清肌酐水平比基线高至少1.5至3倍，和/或少尿。在一个实施方案中，受试者的肾功能降低，其特征在于血清肌酐和bun水平比基线高至少2倍。
[0135]
如本文所定义的，与肌酐的血清水平(即血清浓度)和/或血尿素氮(bun)水平(即血尿素氮浓度)结合使用的术语“基线”可以指在开始暴露于肾毒性药物物质之前(例如在包括施用肾毒性药物物质的治疗方案之前)为受试者确定的这些肾功能标记物的基线值。在受试者在暴露于肾毒素之前和肾功能降低发作之前没有测量血清肌酐或bun水平的情况下，术语“基线”可以指临床上可适用的或预期的血清肌酐和/或血尿素氮值，或尚未暴露于肾毒素的个体的值范围，其考虑了可能由于诸如但不限于年龄组、性别、现有共病等的标准引起的可变性。这些基线值或值的范围可以在熟练临床医生的知识范围内，和/或可以在本领域的普通方法内确定。
[0136]
在一个实施方案中，在受试者暴露于肾毒性药物物质之前，可以向受试者施用式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐。如本文所理解的，在暴露之前施用式1或式2的化合物是指在施用第一剂量的肾毒性药物之前施用第一剂量的所述化合物。
[0137]
另外，在一些实施方案中，可以在施用任何剂量的肾毒性药物物质之前施用一定剂量的根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐，诸如在肾毒性药物物质在其规定的治疗历程中被重复(例如多于一次)施用的情况下。因此，可以在肾毒性药物物质的连续剂量之间的时间段内施用所述化合物的剂量。任选地，可以在肾毒性药物物质的连续剂量之间的时间段内施用多于一个剂量的根据本公开文本的化合物。
[0138]
在一个实施方案中，本公开文本提供了用于预防或治疗由如本文所定义的肾毒性药物物质诱导的肾脏病症或疾病(例如急性肾脏损伤)的根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐，其中在第一时间段期间向受试者重复施用所述化合物或其药学上可接受的盐，所述第一时间段在其中所述受试者暴露于所述肾毒性药物物质或被重复施用所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与之重叠。如本文所用，“重复”是指施用或暴露至
少两次，即多于一次。所述时间段可以被理解为临床上确定为例如在病症、障碍或疾病的预防、稳定、治疗或管理中与预期药理效应在治疗上相关的治疗历程或时间段。
[0139]
如本文所用，除非在前面或后面有时间、时间间隔的指示或量的指示，否则术语“剂量(dose)”或“剂量(dosage)”本身是指如本文所述化合物或其药学上可接受的盐或药物物质的单一或单位剂量。例如，“每日剂量”或“每天剂量”是指在一天(24小时)的历程内施用的如本文所述的化合物或药物物质的总剂量量。如果每天仅施用一次一个剂量，则每日剂量可以仅包括一个剂量，但也可以是基于一天内施用的多个单位剂量总和的总量，例如，在一天内以两个或更多个时间间隔施用多于一个单位剂量的情况下。剂量之间的间隔可以是，例如，大约每12小时施用两个剂量，或者大约每8小时施用三个剂量。还如本文所用，化合物的剂量可以指式1的化合物或其药学上可接受的盐的单位剂量，但也可以适用于包含所述单位剂量的化合物或其药学上可接受的盐的药物或组合物或剂型。
[0140]
在一个实施方案中，在向受试者施用一定剂量的肾毒性药物物质之前，可以在24小时或更短时间内向受试者施用一定剂量的根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，在向受试者施用一定剂量的氨基糖苷类(例如庆大霉素)之前，可以在24小时或更短时间内向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐。
[0141]
在一个实施方案中，将如本文所述的化合物，例如式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐，在肾功能降低发作之后施用至受试者。肾功能降低的发作可以表征为升高水平的血清肌酐和/或血尿素氮(bun)和/或少尿等生理标记物。在一个实施方案中，所述肾功能降低的发作可以表征为血尿素氮水平比基线高至少1.5至3倍和/或血清肌酐水平比基线高至少1.5至3倍和/或少尿。在一个实施方案中，受试者的肾功能降低，其特征在于血清肌酐和bun水平比基线高至少2倍。
[0142]
在一个实施方案中，肾功能降低的发作可能是由于暴露于肾毒性药物物质。例如，在用肾毒性药物物质治疗的历程期间，由于肾毒性药物物质的累积(例如血药浓度或定位于特定肾脏细胞或组织)，即暴露于累积剂量的肾毒性药物物质，受试者可能突然患上肾损害或功能障碍。在用肾毒性药物物质治疗的历程期间出现或恶化的疾病或病症的共病可促成肾功能降低的发作，从而导致急性肾脏损伤。在其他实施方案中，肾功能降低的发作可能是由于暴露于内源性肾毒素，例如如上述任一个实施方案中所述，以及在导致内源性肾毒素积聚的任何上述条件下。
[0143]
当在本文中使用时，与属性或值(诸如剂量量)结合的术语“约”等包括确切的属性或精确值，以及通常被认为落入与技术领域以及测量或确定所述属性或值的方法相关的正常或可接受的可变性范围内的任何属性或值。所述术语允许任何变化，这些变化在常规实践中将允许所评价的产品被认为在哺乳动物中与所述强度或剂量的要求保护的产品具有生物等效性。
[0144]
在另外的方面，本公开文本提供了如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或降低暴露于诸如上述任一个实施方案或实施方案组合中所定义的肾毒素(例如肾毒性药物物质或内源性肾毒素)的受试者中比基线高至少1.5至3倍的血尿素氮水平和/或比基线高至少1.5至3倍的血清肌酐水平。
[0145]
在另外的实施方案中，例如式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防或用于降低暴露于肾毒素的受试者中比基线高至少2倍的血尿素氮和血清肌酐水平，其
中所述肾毒素是肾毒性药物物质(例如庆大霉素，或本文所述物质的任一种或组合)。在又另外的实施方案中，式1、式2的化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防和/或降低暴露于肾毒素的受试者中比基线高至少1.5至3倍的血尿素氮和血清肌酐水平，其中所述肾毒素是氨基糖苷类抗生素，优选庆大霉素。
[0146]
在另一个实施方案中，式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐用于降低受试者(例如暴露于肾毒性药物物质(例如庆大霉素)或内源性肾毒素的受试者)的血尿素氮和/或血清肌酐水平，任选地其中在施用一定剂量(例如第一剂量)的式1的化合物或式2的化合物之后，所述血尿素氮和/或血清肌酐水平降低。在施用(例如，第一)剂量的式1的化合物或式2的化合物之前和之后，可以通过使用本领域已建立的方法比较测量的bun和血清肌酐值来确定bun和血清肌酐的降低。
[0147]
应当理解，式1的化合物或式2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，或它们在治疗或预防方法(如本文所述的任一个实施方案或实施方案的组合中所述)中的用途，也可以提供用于制造或制备适于并规定用于所述用途或治疗和/或预防方法的药物或药剂。
[0148]
根据本公开文本的化合物或其药学上可接受的盐可以经肠道或肠胃外施用至受试者。在一个实施方案中，所述化合物或者包含所述式1或式2的化合物或其盐的组合物或药物可以适于施用或可以肠胃外施用，例如通过静脉注射或皮下或肌内注射，或通过静脉或皮下输注。在可替代的实施方案中，所述化合物或包含所述化合物的组合物或药物可以适于施用，或者可以经肠道(例如口服)施用至受试者。
[0149]
本发明还可以涉及药物或药物组合物，其包含根据本文上述实施方案中的任一个或组合的化合物(例如式1或式2的化合物或其药学上可接受的盐)、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药物或组合物可以包含治疗有效量、或者一个或多个单位剂量的所述化合物。可以将包含所述化合物的药物或药物组合物通过任何上述施用方法配制成适用于或适于注射或输注的剂型。可替代地，对于口服施用，可以将包含根据本公开文本的化合物的药物或药物组合物提供为适用于或适于口服施用的剂型，例如但不限于片剂、胶囊、囊形片(gelcap)或膜。所述药物或药物组合物可以根据本文所述的任何治疗或预防方法或用途来使用。
[0150]
以下编号项目的列表是本公开文本中包括的实施方案：
[0151]
1.一种式1的化合物或其药学上可接受的盐，
[0152]
[0153]
其中：
[0154]
n是选自2和5之间的整数；
[0155]
r1和r2独立地选自h、c1至c6烷基，或者其中r1和r2可以连接在一起以形成c3至c6环烷基或杂环烷基环；
[0156]
r3是乙基、1-羟乙基、异丙基或正丙基；并且
[0157]
其中r4是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，并且其中所述取代任选地是一个或多个独立地选自以下的取代基：c1至c6烷基、卤素、卤代烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基和杂芳基。
[0158]
2.根据项目1所述的化合物，其中r1或r2中的至少一个是c1至c6烷基。
[0159]
3.根据项目2所述的化合物，其中r1和r2两者均是-ch3。
[0160]
4.根据项目1所述的化合物，其中r1和r2连接在一起以形成c3至c6环烷基或杂环烷基环。
[0161]
5.根据项目4所述的化合物，其中r1和r2连接在一起以形成吗啉基残基。
[0162]
6.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中n是2。
[0163]
7.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3是乙基；或者
[0164]
其中r3是乙基，n是2，并且r1和r2两者均是-ch3(甲基)。
[0165]
8.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r3是异丙基、正丙基或1-羟乙基；或者
[0166]
其中r3是异丙基、正丙基或1-羟乙基，n是2，并且r1和r2两者均是-ch3(甲基)。
[0167]
9.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r4是芳基或取代的芳基。
[0168]
10.根据前述项目中任一项所述的化合物，其中r4是苯基或取代的苯基，其中所述取代任选地是一个或多个独立地选自以下的取代基：c1至c6烷基(例如甲基或叔丁基)、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、c1至c6烷氧基(例如甲氧基、苯氧基或叔丁氧基)、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基(例如二甲氨基)、硫代烷基、硝基、氰基、羧基(例如-cooch3)、烷氧羰基(例如乙酰氧基)、芳基(例如苯基)和杂芳基。
[0169]
11.根据项目1至9中任一项所述的化合物，其中r4是萘或取代的萘。
[0170]
12.根据项目1至8中任一项所述的化合物，其中r4是杂芳基或取代的杂芳基。
[0171]
13.根据项目12所述的化合物，其中所述r4选自吡啶、吡咯、吡嗪、嘧啶、噻吩、噻唑、噁唑、异噁唑、呋喃、喹啉、吡唑和咪唑，任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：c1至c6烷基、卤素、卤代烷基、羟基、c1至c6烷氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、硫代烷基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基和杂芳基。
[0172]
14.根据项目1所述的化合物，其中所述化合物或其药学上可接受的盐具有式2，并且选自：
[0173][0174][0175]
15.根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造例如用于治疗疾病或病症，例如肾疾病或病症的药物方面的用途。
[0176]
16.根据项目1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗亲环蛋白介导的疾病或病症，例如亲环蛋白介导的肾脏疾病或病症的药物方面的用途。
[0177]
17.根据项目1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗与细胞损伤或细胞死亡相关的疾病或病症的药物方面的用途。
[0178]
18.根据项目15至17所述的用途，其中与细胞损伤或细胞死亡相关的疾病或病症是器官衰竭或器官损伤。
[0179]
19.根据项目18所述的用途，其中所述器官选自肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、肠、角膜、皮肤、脑和神经组织。
[0180]
20.根据项目15至19中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症是缺血-再灌注损伤。
[0181]
21.根据项目20所述的用途，其中所述缺血-再灌注损伤是肾缺血-再灌注损伤。
[0182]
22.根据项目15至19中任一项所述的用途，其中所述疾病或病症是急性肾脏损伤。
[0183]
23.根据项目22所述的用途，其中所述急性肾脏损伤与肾脏移植相关，或者是肾脏移植的结果。
[0184]
24.根据项目15至23中任一项所述的用途，其中药物被施用至器官移植受体。
[0185]
25.根据项目15至24中任一项所述的用途，其中所述药物适于口服施用，或适于通过静脉注射或输注施用。
[0186]
26.根据项目15-25中任一项所述的用途，其中在将器官从器官供体移植到器官受体之前、期间和/或之后，将所述药物施用至所述器官供体和/或所述器官受体。
[0187]
27.根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于保存器官和/或保护器官免受器官损伤的药物方面的用途，所述用途包括在从器官供体移除所述器官之前向所述器官供体；和/或在所述器官移植之前、期间或之后向器官受体施用所述化合物。
[0188]
28.根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐用于保存器官和/或保护器官免受器官损伤的用途，所述用途包括在从器官供体移除所述器官之前向所述器官供体；和/或向器官施用所述化合物。
[0189]
29.一种保存或保护器官免受器官损伤的方法，其中所述方法包括以下步骤：在从器官供体移除所述器官之前向所述器官供体；和/或向器官施用根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
[0190]
30.根据项目27-29中任一项所述的用途或方法，其中所述器官选自肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、肠、角膜、皮肤、脑和神经组织。
[0191]
31.根据项目27-30中任一项所述的用途或方法，其中所述供体是活体供体，或者其中所述供体是临床死亡供体。
[0192]
32.根据项目27-31中任一项所述的用途或方法，其中将所述化合物通过静脉注射或输注施用至所述供体和/或受体。
[0193]
33.根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防和/或治疗受试者的肾脏病症或疾病的药物方面的用途，所述受试者暴露于能够诱导所述肾脏病症或疾病的肾毒素，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
[0194]
34.根据项目33所述的用途，其中所述肾毒性药物物质选自抗微生物剂、癌症化学治疗剂、包括ace抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的血压药剂、大环内酯免疫抑制剂、hiv蛋白酶抑制剂、消化性溃疡药剂、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、缓泻药和造影剂。
[0195]
35.根据项目34所述的用途，其中所述肾毒性药物物质是化学治疗剂，选自铂(例如卡铂、顺铂、奥沙利铂或奈达铂)、蒽环类(例如道诺霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星)、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素、环磷酰胺、阿糖胞苷、卡培他滨、吉西他滨、异环磷酰胺、白介素-2、链脲霉素、吉妥珠单抗、奥佐米星、美法仑、甲氨蝶呤、培美曲塞、普卡霉素和三甲曲沙。
[0196]
36.根据项目35所述的用途，其中所述受试者正在经历癌症治疗，其中所述癌症治疗包括向所述受试者施用所述化学治疗剂。
[0197]
37.根据项目34所述的用途，其中所述肾毒性药物物质是选自以下的抗微生物剂：氨基糖苷类(例如庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、安普霉素、链霉素、卡那霉素、新霉素、西索米星)、β-内酰胺类(例如他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦)、多肽类抗生素(例如多粘菌素，诸如多粘菌素a、b、c、d、e(粘菌素)、糖肽类抗生素(例如万古霉素)、外膜蛋白靶向抗生素(例如莫瑞伐定)、抗真菌剂(例如两性霉素b)及其组合。
[0198]
38.根据项目37所述的用途，其中所述抗微生物剂是庆大霉素。
[0199]
39.根据项目33至38中任一项所述的用途，其中所述受试者患有感染，并且其中通过向所述受试者施用所述抗微生物剂来治疗所述感染。
[0200]
40.根据项目34所述的用途，其中所述血压药剂是ace抑制剂，任选地选自卡托普利、贝那普利、依那普利、福辛普利和雷米普利；或血管紧张素受体阻滞剂，任选地选自坎地沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和氯沙坦。
[0201]
41.根据项目34所述的用途，其中所述hiv蛋白酶抑制剂选自茚地那韦和利托那韦。
[0202]
42.根据项目34所述的用途，其中所述消化性溃疡药剂选自甲氰咪胍、埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
[0203]
43.根据项目34所述的用途，其中所述非甾体抗炎药选自布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸和阿司匹林。
[0204]
44.根据项目34所述的用途，其中所述缓泻药选自磷酸钠。
[0205]
45.根据项目34所述的用途，其中所述肾毒性药物物质是造影剂，任选地是碘化造影剂(例如碘酞酸盐或碘克沙醇或碘海醇)。
[0206]
46.根据项目33所述的用途，其中所述内源性肾毒素是肌红蛋白；并且任选地，其中所述受试者的肌酸磷酸激酶血清水平比基线水平高至少5倍。
[0207]
47.根据项目46中任一项所述的用途，其中所述受试者已经经历或正在遭受物理创伤或挤压伤、暴露于电流、极端体力消耗或活动以及温度极限。
[0208]
48.根据项目46或47中任一项所述的用途，其中所述药物在暴露于与横纹肌溶解发作相关或有发作风险的活动(例如，极端体力活动)或参与所述活动之前施用至所述受试者。
[0209]
49.根据项目33至45中任一项所述的用途，其中将所述肾毒性药物物质重复施用至所述受试者；任选地，其中将所述肾毒性药物物质在至少3天或7天的时间段内施用至少两次，任选地至少每天一次。
[0210]
50.根据项目33至49中任一项所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病是肾毒素诱导的急性肾脏损伤或肾脏衰竭。
[0211]
51.根据项目33至50中任一项所述的用途，其中所述肾脏病症或疾病选自横纹肌溶解、溶血、肌红蛋白尿，或任选的肿瘤溶解或骨髓瘤诱导的急性肾脏损伤。
[0212]
52.根据项目33至51中任一项所述的用途，其中所述受试者具有预先存在的病症或疾病，所述病症或疾病增加了受试者在暴露于所述肾毒素时患上肾脏病症或疾病的风险，任选地其中所述预先存在的肾脏病症是慢性肾脏疾病；进一步任选地，其中所述受试者具有肾损害史或需要透析。
[0213]
53.根据项目52所述的用途，其中所述受试者的肾功能降低，任选地其中所述受试者具有比基线高至少1.5至3倍的血尿素氮水平，和/或比基线高至少1.5至3倍的血清肌酐水平，和/或少尿。
[0214]
54.根据项目33至53中任一项所述的用途，其中将所述药物在所述受试者暴露于所述肾毒性药物物质之前施用至所述受试者；任选地，其中在向所述受试者施用一定剂量的所述肾毒性药物物质之前的24小时或更短时间内，向所述受试者施用一定剂量的所述药物，进一步任选地，其中在在向所述受试者施用所述肾毒性药物物质之前的约6小时或更短
时间内，并且任选地约2小时或更短时间内，向所述受试者施用一定剂量的所述药物。
[0215]
55.根据项目33至54中任一项所述的用途，其中将所述药物在以以下任一项或其组合为特征的肾功能降低发作后施用至所述受试者：血尿素氮水平比基线高至少1.5至3倍、血清肌酐水平比基线高至少1.5至3倍，以及少尿。
[0216]
56.根据项目55所述的用途，其中将一定剂量的所述药物在肾功能降低发作后1至24小时施用至所述受试者。
[0217]
57.根据项目33至56中任一项所述的用途，其中将所述药物在第一时间段期间重复施用至受试者，所述第一时间段在其中所述受试者重复暴露于所述肾毒性药物物质的第二时间段之前开始并与之重叠。
[0218]
58.根据项目1所定义的化合物i或其药学上可接受的盐在制造用于预防和/或降低暴露于肾毒素的受试者中比基线高至少1.5至3倍的血尿素氮水平和/或比基线高至少1.5至3倍的血清肌酐水平的药物方面的用途。
[0219]
59.根据项目58所述的用途，其中所述肾毒素如项目33至35、37至38或项目40至46中任一项所定义。
[0220]
60.根据项目58或59所述的用途，其中所述受试者如项目33、36、39、46至47、52或53中任一项所定义。
[0221]
61.根据项目58至60所述的用途，其中将所述药物如项目48至51或项目54至57中任一项所定义地施用。
[0222]
62.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述受体、供体和/或受试者是人。
[0223]
63.根据前述项目中任一项所述的用途，其中所述药物被调整或配制用于通过输注或注射施用，优选皮下、肌内或静脉注射或静脉或皮下输注；或者被调整或配制用于口服施用。
[0224]
64.根据项目1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，用作药剂，任选地用作治疗疾病或病症例如肾疾病或病症的药剂。
[0225]
65.根据项目64所述的用于所述用途的化合物，用作亲环蛋白抑制剂(例如亲环蛋白a和/或亲环蛋白d，或优选亲环蛋白d)；优选地用于预防和/或治疗亲环蛋白介导的疾病或病症，例如亲环蛋白介导的肾脏疾病或病症。
[0226]
66.根据项目64或65所述的用于所述用途的化合物，其中所述用途包括预防和/或治疗与细胞损伤或细胞死亡相关的疾病或病症。
[0227]
67.根据项目66所述的用于所述用途的化合物，其还包括根据项目18至26所述特征中的任一个或组合。
[0228]
68.根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，用于保存器官和/或保护器官免受器官损伤，所述用途包括在从器官供体移除所述器官之前向所述器官供体和/或在所述器官移植之前、期间或之后向器官受体施用所述化合物。
[0229]
69.根据项目76所述的用于所述用途的化合物，其还包括如针对项目30至32所定义的特征中的任一个或任何组合。
[0230]
70.根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防和/或治疗受试者的肾脏病症或疾病，所述受试者暴露于能够诱导所述肾脏病症或疾病的肾毒素，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。
[0231]
71.根据权利要求80所述的用于所述用途的化合物，其还包括根据项目33至63中定义的特征中的任一个或任何组合。
[0232]
72.一种用于治疗疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用根据项目1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐；例如，其中所述肾脏疾病或病症。
[0233]
73.一种用于抑制亲环蛋白或用于通过抑制亲环蛋白来治疗或预防亲环蛋白介导的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用根据项目1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，任选地其中所述亲环蛋白是亲环蛋白a和/或其中所述亲环蛋白是亲环蛋白d。
[0234]
74.根据项目72或73所述的方法，其中所述疾病或病症与细胞损伤或细胞死亡相关。
[0235]
75.根据项目74所述的方法，其还包括根据项目18至26所定义特征中的任一个或组合。
[0236]
76.一种用于保存器官和/或保护器官免受器官损伤的方法，其包括在从器官供体移除所述器官之前向所述器官供体和/或在所述器官移植之前、期间或之后向器官受体施用根据项目1-14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐。
[0237]
77.根据项目76所述的方法，其还包括如针对项目30至32所定义特征中的任一个或任何组合。
[0238]
78.一种用于预防和/或治疗受试者的肾脏病症或疾病的方法，所述受试者暴露于能够诱导所述肾脏病症或疾病的肾毒素，其中所述肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素，并且其中所述方法包括向所述受试者施用根据项目1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0239]
79.根据项目98所述的方法，其中所述方法包括根据项目33至63所定义的特征中的任一个或组合。
[0240]
80.一种药物组合物，其包含根据项目1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0241]
81.根据项目80所述的药物组合物在预防和/或治疗根据前述项目中任一项或组合所述的疾病或病症方面的用途，或在制造用于预防和/或治疗根据上述项目中任一项或组合所述的疾病或病症的药物方面的用途。
[0242]
82.根据项目80所述的药物组合物，用于根据前述项目中任一项所述的用途中的任一种或组合来使用。
[0243]
83.根据前述项目中任一项所述的方法，例如一种预防和/或治疗方法，或一种保存和/或保护方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用根据项目80所述的药物组合物。
[0244]
84.一种式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4如项目1至14所述的任一个特征或组合所定义，并且其中氨基烷氧基肌氨酸取代基的-(ch2)
n-部分的一个或多个氢原子独立地被取代基(例如烷基取代基(例如甲基)或如本文所述的另一个取代基)替代。
[0245]
85.根据项目84所述的化合物用于制造根据如项目15至63所定义特征中的任一个或组合的药物的用途。
[0246]
86.一种制备根据项目1至14所定义的式1或2的化合物中任一种或如项目84所定义的化合物的方法，所述方法包括步骤a)：使环孢菌素a中间体例如硫代吡啶基中间体与氨基醇化合物和任选的三氟甲磺酸铜反应。
[0247]
87.根据项目86所述的方法，其中所述氨基醇是式3的化合物：
[0248][0249]
其中取代基x和z可以独立地选自h、烷基(例如c
1-c6烷基，例如甲基)、取代的烷基，例如取代的c1至c6烷基，或者其中x和z可以连接在一起以形成c3至c6环烷基或杂环烷基环；并且其中整数n、r1、r2如项目1-14中定义的特征中的任一个或组合所定义。
[0250]
88.根据项目86-87所述的方法，其包括由步骤a)获得的化合物的反应，所述反应包括烯基或乙烯基化合物和催化剂，例如格拉布斯催化剂。以下实施例用于说明本发明，然而不应理解为限制本发明的范围。
[0251]
实施例
[0252]
实施例1-化合物的制备
[0253]
诸如上文所述的化合物2至6可以由上述化合物1制备。化合物1的制备例如在wo2019/016572a1中描述。
[0254]
化合物2的制备
[0255][0256]
将格拉布斯催化剂(20mg，0.0236mmol)添加到化合物1(50mg，0.0388mmol)在1.5ml dcm中的溶液中。在室温下将烯烃v3(92mg，0.7760mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液浓缩并通过色谱法纯化以给出所需产物化合物2(1h-nmr(400mhz cdcl3，δ(ppm))：5.99，肌氨酸残基)；hrms电喷雾(m 1)1366.6；1367.6)；根据同位素分布的质量(1364.94(100％)、1365.94(77.9％))。
[0257]
化合物3
[0258][0259]
将格拉布斯催化剂(100mg，0.118mmol)添加到化合物1(200mg，0.155mmol)在1.5ml ccl4中的溶液中。在70℃下将烯烃v2(534mg，3.101mmol)滴加到混合物中。将所得混合物在70℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液浓缩并通过柱色谱法纯化以给出所需产物化合物3(1h-nmr(400mhz cdcl3，δ(ppm))：6.17，肌氨酸残基)；hrms电喷雾(m 1)1420.70；1422.25；根据同位素分布的质量1418.91(100％)、1419.92(77.9％))。
[0260]
化合物4
[0261][0262]
将格拉布斯催化剂(20mg，0.0236mmol)添加到化合物1(50mg，0.0388mmol)在1.5ml dcm中的溶液中。在室温下将烯烃v8(85mg，0.7753mmol)滴加到混合物中。将混合物在40℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液浓缩并通过色谱法纯化以给出所需产物化合物4((1h-nmr(400mhz cdcl3，δ(ppm))：5.99，肌氨酸残基)；hrms电喷雾(m 1)1358.5；1359.4；根据同位素分布的质量，1356.88(100％)、1357.89(74.6％))。
[0263]
化合物5
[0264][0265]
在室温下，将格拉布斯催化剂(20mg，0.0236mmol)添加到化合物1(50mg，0.0388mmol)在1.5ml dcm中的溶液中。将烯烃v9(104mg，0.7753mmol，20.0当量)滴加到混合物中。将混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液浓缩并通过色谱法纯化以给出所需产物化合物5((1h-nmr(400mhz cdcl3，δ(ppm))：5.99，肌氨酸残
基)；hrms电喷雾(m 1)1382.6；1383.6；根据同位素分布的质量1380.94(100％)、1381.94(77.9％))。
[0266]
化合物6
[0267][0268]
将格拉布斯催化剂(400mg，0.466mmol)添加到化合物1(500mg，0.388mmol)在10ml ccl4中的溶液中。向混合物中滴加烯烃v14(1.2g，7.753mmol)在5ml ccl4中的溶液。将混合物在40℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物过滤。将滤液浓缩并通过色谱法纯化以给出所需产物化合物6(1h-nmr(cdcl3)：δ(ppm)5.95，肌氨酸残基)；hrms电喷雾(m 1)1402.10；1403.15；根据同位素分布的计算质量1400.94(100％)1401.94(81.1％))。
[0269]
实施例2-功能性和抑制性测定
[0270]
进行了使用人重组酶的亲环蛋白a和d肽基-脯氨酰异构酶功能测定(ppiase测定)，以及采用和未采用亲环蛋白a的钙调磷酸酶抑制测定。还在透化hepg2中，在钙保留能力(crc)测定中测试了所述化合物。将环孢菌素a在所有测定中用作对照。
[0271]
将所述化合物作为干粉或油提供，并在100％dmso中制成10mm储备溶液。随后在100％dmso中稀释，以用于所有测定。
[0272]
亲环蛋白肽基-脯氨酰异构酶功能性测定
[0273]
测量使用agilent 8453分光光度计进行。在精密玻璃试管中，将测定缓冲液冷却至10℃(在搅拌下)，并添加来自dmso储备溶液的抑制剂，以得到《1％dmso的最终浓度。获得了空白光谱，然后添加酶和底物，并在5分钟内测量吸光度的变化。将一级速率拟合到吸光度数据，以获得速率常数(由于混合，前10至15s被消除)。由酶促速率减去背景速率来计算催化速率。针对抑制剂浓度绘制在每种抑制剂浓度下一式两份测定的酶速率常数，并且通过sigmaplot的非线性拟合产生了ki。
[0274]
采用和未采用亲环蛋白a的钙调磷酸酶抑制测定
[0275]
这种比色96孔测定被设计用于重组钙调磷酸酶(can)的抑制剂筛选。使用rii磷酸肽底物测定活性，所述底物是已知对钙调磷酸酶最有效和选择性的肽，并且释放的游离磷酸盐的检测基于经典的孔雀石绿测定。cypa和csa形成结合can/钙调素的复合物，这将抑制rii肽的去磷酸化。在存在重组cypa的情况下，在所述测定中筛选环孢菌素样亲环蛋白抑制剂，以确定对钙调磷酸酶活性的抑制。在96孔板中，制备了两个稀释系列，一个含有亲环蛋白a酶(7个点)，而另一个不含亲环蛋白a酶(4个点)。添加测定缓冲液/钙调磷酸酶/钙调素主混合物，随后添加磷酸肽底物(rii)。在30℃下孵育后，通过添加孔雀石绿/钼酸盐试剂停止反应。通过读取620nm处的吸光度，对用释放的磷酸盐形成的有色复合物进行定量。针对抑制剂浓度绘制空白校正数据，以确定ic
50
值。
[0276]
在透化hepg2中的钙保留能力(crc)测定
[0277]
用100μm洋地黄皂苷在含有1mm egta的冰冷缓冲液中使hepg2细胞透化10分钟。经过两个洗涤步骤去除洋地黄皂苷后，在含有0.5μm钙绿5n的180μl测定缓冲液中，以每孔1e6个细胞将细胞接种到96孔黑色透明板中。在dmso中将化合物稀释至1000倍最终浓度，在测定缓冲液中以1:100稀释，并按每孔20μl添加到测定中。测定缓冲液含有5mm谷氨酸盐和2.5mm苹果酸盐。立即在flipr tetra
tm
上运行细胞板，每5分钟添加5μl 200μm(5μm)氯化钙，同时每3秒读取板。计算每种化合物浓度下的曲线下面积。计算ec
50
值。
[0278]
对化合物2以及作为对照的参考化合物1和环孢菌素a进行了这些测定。结果总结于下表1-3中：
[0279][0280]
表1亲环蛋白肽基-脯氨酰异构酶功能性测定结果
[0281][0282]
表2-采用和未采用亲环蛋白a的钙调磷酸酶抑制测定-结果
[0283][0284]
表3-在透化hepg2中的钙保留能力(crc)测定-结果
[0285][0286][0287]
观察到(参考表1)，所测试的化合物总体上有效作为人亲环蛋白的抑制剂，特别是抑制人亲环蛋白d。总体上观察到，与环孢菌素a对照相比，亲环蛋白d的抑制作用增强，且水平与参考化合物1相当。
[0288]
如表2所示，与对照环孢菌素a和参考化合物1相比，在存在或不存在亲环蛋白a的情况下，所测试化合物的钙调磷酸酶抑制活性总体上较低。
[0289]
与亲环蛋白a的结合和钙调磷酸酶的抑制与免疫抑制密切相关。不希望受到理论的束缚，认为细胞损伤或死亡，例如细胞坏死和相关疾病或病症是由炎症过程驱动的，其预防或治疗可以通过具有有效抗炎活性但免疫抑制活性水平较低或降低(诸如表征为与亲环蛋白a/钙调磷酸酶的结合降低)的化合物来更好地实现。
[0290]
具体地，认为增加的抑制，尤其是调节线粒体通透性转换孔(ptp)开放的亲环蛋白
d的抑制，可以导致对细胞损伤或细胞死亡的改善的治疗和/或预防，以及因此，在相关的病症或疾病中的改善的预防或治疗。
[0291]
钙保留能力(crc)测定是一种线粒体功能模型，其基于对线粒体通透性转换孔开放的抑制。持续一段时间的ca 超载被认为会触发延长的ptp开放和线粒体功能障碍，从而导致细胞死亡。如上所述的测定基于钙的释放来测量抑制的损失，钙的释放由测定中使用的钙结合染料的荧光报告强度的增加来确定。观察到，与环孢菌素a对照相比，所测试的化合物具有增加的钙保留能力(表3)。