用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统的制作方法

1.本发明涉及用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统。


背景技术：

2.生物医药品大致可分为生物新药、生物改良药物(biobetters)、生物仿制药(biosimilar)，与化学合成药物相比，副作用少，研发所需的临床前数据少，产品疗效和安全性易于预测，临床成功率较高，因此全球范围内正在进行积极的技术开发。
3.生物制药过程包括初始候选物质及细胞株开发、培养工序(upstream processing，usp)、纯化工序(downstream processing，dsp)及成品工序步骤，特别是，在生物仿制药(biosimilar)产品生产的情况下，培养工序(usp)及纯化工序(dsp)中的工序优化(processing optimization)直接关系到价格竞争力，因此现有情况是，人们越来越关注以低成本、高纯度及高产量来优化制备生物仿制药的工艺。
4.其中，培养工序相当于解冻细胞株之后从最初小于1升的烧瓶的阶段至15000升以上的生产生物反应器的最终阶段通过约6周的细胞分裂持续增加细胞的个体数的过程，在这种情况下，作为使用的培养方法，包括分批培养(batch culture)、流加培养(fed-batch culture)、连续培养(continuous culture)、灌注培养(perfusion culture)等。
5.并且，纯化工序是通过各种层析和过滤的操作使用来以高纯度、高效率从混有细胞和细胞碎片的培养液提取用于医药品的蛋白质的过程，在该过程中，通过层析及过滤进行柱纯化、病毒去除、超滤/渗滤等工序。
6.另一方面，在如上所述的培养工序及纯化工序中使用的配置和装置从材料方面上可分为不锈钢(stainless steel，ss)和使用一次性袋或管的一次性使用(sigle-use，su)，其中，包括不锈钢材料的装置配置的ss工序系统具有容易较大规模(large scale)实施、低运行成本(operation cost)、易于自动化(automation)的优点，但初始安装成本高，易受污染，容易出现因生物反应器(bioreactor，生物反应器)大规模化而导致的纯化工序中的瓶颈现象(downstream bottleneck phenomenon)。
7.最近开始推出的su工序系统采用体积在0.1～2000升之间的一次性袋或管作为装置配置，与ss工序系统相比，初始安装成本相对较低，并且可以在发生污染的情况下仅更换相应部分，因此具有抗污染能力较强的优点，但规模扩展(scale up)方面上存在局限性，并且被指出因频繁更换袋件而造成的持续运行成本、设备更换过程中投入大量劳动力等缺点。
8.现今在生物制药(biopharma)领域中，越来越多的公司为临床试验、商业药物提供合同定制生产机构(contract manufacturing organization，cmo)，并且从细胞株开发到工艺开发、规模扩展和商业化生产的一站式服务正在完善。
9.为了满足生物制药cmo业务中各类客户的需求，因多产品生产和频繁更换(更换(change over))而需要很大的灵活性(flexibility)，但在以往广泛使用的ss工序系统的情况下，无法随时更换生物反应器，因此存在生产容量必须与已安装的装置相匹配的问题。
并且，纯化工序中的容量也应随着培养工序的规模扩展而增加，但用于纯化的柱(column)一般尺寸有限(2.0m)，因此频繁出现纯化工序中的瓶颈现象，存在难以灵活应对客户需求的问题。


技术实现要素：

10.发明要解决的问题
11.鉴于上述问题，本发明旨在适当反映生物制药cmo业务中各种客户的需求，并确保因多品种生产和频繁更换(change over)而引起的灵活性。因此，旨在提供用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统，在用于制备抗体医药品的培养单元及纯化单元的装置配置中，选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置由选自一次性使用(su)袋及不锈钢(stainless steel，ss)中的至少一种材料制成，选自培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置由ss材料制成，从而同时获得ss工序系统及su工序系统的优点，通过培养单元和纯化单元的独立运行来防止交叉污染，并且设计布置工序系统，以使通过使用控制部来使从单独的培养单元排出的流出液流流入至少一个纯化单元中，以防止纯化工序中的瓶颈现象。
12.并且，本发明所要解决的技术问题不限于上述的技术问题，本发明所属领域的普通技术人员通过以下的描述可以清楚地理解其他未提及的技术问题。
13.用于解决问题的手段
14.在本文中，提供用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统，该混合系统包括至少一个培养单元(cultivation unit)及至少一个纯化单元(purification unit)，作为用于培养工序的装置配置，至少一个培养单元(cultivation unit)包括：用于预制备培养基的培养基配制罐(media preparation tank，mp)；培养基储存罐(media hold tank，mh)，从所述培养基配制罐接收培养基并储存培养基；供给管线，使包含解冻的细胞和培养基(culture media)的供入液流(feeding stream)流入生物反应器；至少一个生物反应器(bioreactor)，具有搅拌装置，从所述供入液流接收解冻的细胞和培养基，并通过细胞分裂增加细胞个体数；以及排出管线，使包含所述生物反应器中培养的细胞的培养液作为流出液流(effluent stream)排出，作为用于纯化工序的装置配置的至少一个纯化单元(purification unit)包括：用于预制备缓冲液的缓冲液配制罐(buffer preparation tank，bp)；缓冲液储存罐(buffer hold tank，bh)，从所述缓冲液配制罐接收缓冲液并储存缓冲液；层析，使用从所述培养单元接收的培养液和从所述缓冲液储存罐接收的缓冲液来除去混入培养液中的杂质以提高目标蛋白质的纯度；以及至少一个过滤装置，布置在进行所述层析之前或之后以进行缓冲液交换和浓缩(filtration system)，其中，在所述培养单元及纯化单元的装置配置中，选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置由选自一次性使用袋(single-use bag，sub)及不锈钢(stainless steel，ss)中至少一种材料制成，选自所述培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置由ss材料制成。
15.并且，在本文中，布置于同一线上的一个培养单元和一个纯化单元构成一个单元套件(suite unit)，所述培养单元和纯化单元独立运行，处于所述一个单元套件中的培养单元与选自同一单元套件中的纯化单元和另一个单元套件中的纯化单元中的至少一个纯化单元相连接，以避免纯化工序中的瓶颈现象。
16.并且，在本文中，提供用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统，其中，所述混合系统具有多层结构，其中布置一个单元套件的层(floor)由多个层形成，通过控制部的控制，沿每个培养单元的排出管线排出的流出液流(effluent stream)水平流入位于同一层的同一套件中的纯化单元中，垂直流入位于不同层的另一套件中的纯化单元中。
17.并且，在本文中，提供用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统，其中，所述纯化单元的层析为选自亲和(affinity)层析、离子交换层析、疏水性相互作用层析及混合模式层析中的一种或它们的组合。
18.并且，在本文中，提供用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统，其中，所述纯化单元的层析为对从所述培养单元接收的培养液进行初级纯化的阳离子交换层析；对从所述阳离子交换层析回收的培养液进行二次纯化的疏水性相互作用层析；以及对从所述疏水性相互作用层析回收的培养液进行三次纯化的阴离子交换层析进行依次连接的层析。
19.并且，在本文中，提供用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统，其中，所述过滤装置为选自超滤过滤器及渗滤过滤器中至少一种过滤器。
20.并且，在本文中，所述混合系统为用于制备选自由阿巴伏单抗(abagovomab)、阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、喷替酸阿妥莫单抗(altumomab pentetate)、马安那莫单抗(anatumomab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿西莫单抗(arcitumomab)、托西珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、依妥莫单抗(ectumomab)、贝利木单抗(belimumab)、贝纳利珠单抗(benralizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗(brentuximab)、卡那单抗(canakinumab)、卡罗单抗(capromab)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、卡妥索单抗(catumaxomab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、泰坦-克利妥珠单抗(clivatuzumab tetraxetan)、达克珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库利珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依法利珠单抗(efalizumab)、伊瑞西珠单抗(etaracizumab)、厄马索单抗(ertumaxomab)、法索单抗(fanolesomab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉姆单抗(gemtuzumab)、吉利妥昔单抗(girentuximab)、戈利木单抗(golimumab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、英夫利昔单抗(infliximab)、易普利单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫罗单抗(muromonab)、莫罗单抗(muromonab)-cd3、那他珠单抗(natalizumab)、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥玛珠单抗(omalizumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕木单抗(panitumumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、沙妥莫单抗(satumomab)、硫索单抗(sulesomab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏妥昔单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、柏达鲁单抗(brodalumab)、安芦珠单抗(anrukinzumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、达雷妥尤单抗
(dalotuzumab)、登赛珠单抗(demcizumab)、加尼妥单抗(ganitumab)、伊珠单抗(inotuzumab)、玛弗利木单抗(mavrilimumab)、帕克莫单抗(moxetumomab pasudotox)、利妥木单抗(rilotumumab)、西法木单抗(sifalimumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、乌瑞芦单抗(urelumab)、阿法链道酶(adornase alfa)、利比(rebif)、贝卡普勒明(becaplermin)、阿替普酶(alteplase)、拉罗尼酶(laronidase)、阿法西普(alefacept)、阿柏西普(aflibercept)、雷昔库单抗(raxibacumab)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、贝卡普勒明浓缩物(becaplermin concentrate)、干扰素β(interferon beta)-1b、肉毒毒素(botulinum toxin type)a、拉布立酶(rasburicase)、门冬酰胺酶(asparaginase)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依那西普(etanercept)、重组阿糖苷酶β(agalsidase beta)、复合α干扰素(interferon alfacon)-1、干扰素α(interferon alfa)-2a、阿那白滞素(anakinra)、肉毒毒素(botulinum toxin type)b、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、非格司亭(filgrastim)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukin diftitox)、聚乙二醇干扰素α(peginterferon alfa)-2a、阿地白介素(aldesleukin)、重组人阿法脱氧核糖核酸酶(dornase alfa)、干扰素β(interferon beta)-1a、贝卡普勒明(becaplermin)、重组瑞替普酶(reteplase)、干扰素α(interferon alfa)-2、替奈替普酶(tenecteplase)、替加色罗α(drotrecogin alfa)、利纳西普(rilonacept)、罗米司亭(romiplostim)、甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素(methoxypolyethylene glycol-epoetin beta)、c1酯酶(esterase)抑制剂、艾度硫酸酯酶(idursulfase)、重组阿葡糖苷酶α(alglucosidase alfa)、阿巴西普(abatacept)、加硫酶(galsulfase)、帕利夫明(palifermin)及干扰素γ(interferon gamma)-1b组成的组中至少一种抗体医药品的系统。
21.发明效果
22.根据本发明的混合系统，在用于制备抗体医药品的培养单元及纯化单元的装置配置中，选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置可由选自一次性使用(su)袋及不锈钢(stainless steel，ss)中的至少一种材料制成，选自培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置可由ss材料制成，从而可同时获得ss工序系统及su工序系统的优点，并且可通过培养单元和纯化单元的独立运行，来防止交叉污染。
23.并且，根据本发明的混合系统，通过设计布置工序系统，以使通过使用控制部来使从单独的培养单元排出的流出液流流入至少一个纯化单元中，以防止纯化工序中的瓶颈现象。
24.因此，在抗体制药中采用所述混合系统的情况下，可提高工序的经济性和效率性，可实现更高效的智能工厂(smart factory)。
附图说明
25.图1为简要示出根据本发明一实施例在抗体医药品制备工序中适当地设计布置由su一次性袋及ss材料的装置配置的混合(hybrid)系统。
26.图2为简要示出混合(hybrid)系统，其中，根据本发明另一实施例设计布置由一个培养单元及一个纯化单元组成的一个套件(suite)被布置成多个层的多层结构、以及使从所述一个培养单元排出的流出液流流入至少一个纯化单元的装置配置。
27.图3为简要示出混合(hybrid)系统，其中，根据本发明另一实施例通过控制部使沿每个培养单元的排出管线排出的流出液流水平流入位于同一层的同一套件中的纯化单元中，垂直流入位于不同层的另一套件中的纯化单元中。
具体实施方式
28.本文使用的术语仅用于描述示例性实施例，并不旨在限制本发明。除非上下文另有明确规定，否则单数表达包括复数表达。应理解的是，在本文中，“包括”、“具备”或“具有”等术语旨在表示存在实施的特征、步骤、结构要素或它们的组合，而不是预先排除一个或多个其他特征或步骤、结构要素或它们的组合的存在或附加可能性。
29.并且，当本发明中提及各层或要素形成于各层或要素的“上”或“上方”时，是指各层或要素直接形成于各层或要素上，或者是指在各层之间、对象体、基材上可额外地形成其他层或要素。
30.发明可以添加各种修改并可具有各种形式，在下文中示例性地详细描述特定实施例。然而，这并不旨在将发明限制为特定的公开形式，应理解为包括本发明的精神和技术范围内的所有修改、等同物和替代物。
31.应理解的是，在本发明中，在整个说明书及发明要求保护范围中使用的术语“套件(suite)”是指一个单位空间，在该单位空间中设计布置有为培养或纯化工序提供的一系列装置配置，例如生物反应器、供给管线、排出管线、各种传感器、端口、阀门等。
32.并且，在本发明中，在整个说明书及发明要求保护范围中使用的术语“部”可以指软件或硬件结构要素，并且“部”可以执行某些功能。然而，“部”并不意味着限定于软件或硬件。“部”可以被配置为驻留在可寻址存储介质上，并且可以被配置为刷新一个或多个处理器。因此，作为一例，“部”包括诸如软件结构要素、面向对象软件结构要素、类结构要素及任务结构要素之类的结构要素、进程、函数、属性、过程、子程序、程序代码段、驱动程序、固件、微代码、电路、数据、数据库、数据结构、表、数组及变量。结构要素和“部”内部提供的功能可以组合成更少数量的结构要素和“部”，或者进一步分离为附加结构要素和“部”。
33.根据本发明一实施例，“部”可以实现为处理器和存储器。术语“处理器”应广义地解释为包括通用处理器、中央处理单元(cpu)、微处理器、数字信号处理器(dsp)、控制器、微控制器、状态机等。在一些情况下，“处理器”可以指专用半导体(asic)、可编程逻辑器件(pld)、现场可编程门阵列(fpga)等。术语“处理器”是指处理设备的组合，例如dsp和微处理器的组合、多个微处理器的组合、一个或多个微处理器与dsp核的组合，或任何其他此类配置。
34.术语“存储器”应广义解释为包括能够存储电子信息的任何电子组件。术语“存储器”包括随机存取存储器(ram)、只读存储器(rom)、非易失性随机存取存储器(nvram)、可编程只读存储器(prom)、可擦除编程只读存储器(eprom)、电可擦写prom(eeprom)、闪存、磁或光数据存储、寄存器等各种类型的处理器可读介质。若处理器能够从存储器读取信息和/或将信息写入存储器，则称存储器处于与处理器进行电子通信的状态。集成在处理器中的存储器处于与处理器进行电子通信的状态。
35.以下，进一步详细描述根据本发明的具体实施例的用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统。
36.确保套件内的灵活性(intra suite flexibility)
37.根据本发明一实施例的用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统包括至少一个培养单元(cultivation unit)及至少一个纯化单元(purification unit)，作为用于培养工序的装置配置的至少一个培养单元(cultivation unit)包括：用于预制备培养基的培养基配制罐(media preparation tank)；培养基储存罐，从所述培养基配制罐接收培养基并储存培养基(media hold tank)；供给管线，使包含解冻的细胞和培养基(culture media)的供入液流(feeding stream)流入生物反应器；至少一个生物反应器(bioreactor)，具有搅拌装置，从所述供入液流接收解冻的细胞和培养基，并通过细胞分裂增加细胞个体数；以及排出管线，使包含从所述生物反应器培养的细胞的培养液作为流出液流(effluent stream)排出，
38.作为用于纯化工序的装置配置的至少一个纯化单元(purification unit)包括：用于预制备缓冲液的缓冲液配制罐(buffer preparation tank)；缓冲液储存罐(buffer hold tank)，从所述缓冲液配制罐接收缓冲液并储存缓冲液；层析，使用从所述培养单元接收的培养液和从所述缓冲液储存罐接收的缓冲液来除去混入培养液中的杂质以提高目标蛋白质的纯度；以及至少一个过滤装置，布置在进行所述层析之前或之后以进行缓冲液交换和浓缩(filtration system)，其中，在所述培养单元及纯化单元的装置配置中，选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置可由选自一次性使用(single-use，su)袋(bag)及不锈钢(stainless steel，ss)中至少一种材料制成，选自所述培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置可由ss材料制成。
39.更详细而言，抗体医药品制备工序包括：初始候选物质及细胞株的开发、培养工序(usp)、纯化工序(dsp)及成品工序的步骤。
40.首先，培养工序(usp)相当于解冻细胞株之后从最初小于1升的烧瓶的阶段至15000升以上的生产生物反应器的最终阶段通过约6周的细胞分裂持续增加细胞个体数的过程。
41.根据本发明一实施例，作为用于培养工序的装置配置的集合，培养单元(cultivation unit)可包括：用于预制备培养基的培养基配制罐(media preparation tank)；培养基储存罐(media hold tank)，从培养基配制罐接收培养基并储存培养基；供给管线，使包含解冻的细胞和培养基(culture media)的供入液流(feeding stream)流入生物反应器中；至少一个生物反应器，具有搅拌装置，从供入液流接收解冻的细胞和培养基，并通过细胞分裂增加细胞个体数；以及排出管线，使包含从所述生物反应器培养的细胞的培养液作为流出液流(effluent stream)排出。
42.接着，纯化工序(dsp)相当于通过各种层析和过滤器的操作使用来以高纯度、高效率从混有细胞和细胞碎片的培养液提取用于医药品的蛋白质的过程。
43.根据本发明一实施例，作为用于纯化工序的装置配置的集合，纯化单元(purification unit)可包括：用于预制备缓冲液的缓冲液配制罐(buffer preparation tank)；缓冲液储存罐(buffer hold tank)，从缓冲液配制罐接收缓冲液并储存缓冲液；层析，使用从培养单元接收的培养液和从缓冲液储存罐接收的缓冲液来除去混入培养液中的杂质以提高目标蛋白质的纯度；以及至少一个过滤装置(filtration system)，布置在进行层析之前或之后以进行缓冲液交换和浓缩。
44.另一方面，在所述培养工序及纯化工序中使用的配置和装置在材料方面上可以分为不锈钢(stainless steel，ss)和使用一次性袋或管的一次性使用(sigle-use，su)，其中，包括不锈钢材料的装置配置的ss工序系统具有相对容易大规模(large scale)实施、低运行成本(operation cost)、易于自动化(automation)的优点，但初始安装成本高，易受污染，容易出现因生物反应器(bioreactor，生物反应器)大规模化而导致的纯化工序中的瓶颈现象(downstream bottleneck phenomenon)。
45.最近开始推出的su工序系统采用体积在0.1～2000升之间的一次性袋或管作为装置配置，与ss工序系统相比，初始安装成本相对较低，并且可以在发生污染的情况下仅更换相应部分，因此具有抗污染能力较强的优点，但规模扩展(scale up)方面上存在局限性，并且被指出因频繁更换袋件而造成的持续运行成本、设备更换过程中投入大量劳动力等缺点。
46.本发明人发现，在构成用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的培养和装置单元的装置配置中，当选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置由选自su一次性袋及不锈钢中至少一种材料制成，并且选自培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置由ss材料制成时，可同时获得ss工序系统及su工序系统的优点，并且，当使培养单元及纯化单元独立运行时，可防止交叉污染，进而，当设计布置工序系统以使用控制部来使从单独的培养单元排出的流出液流流入至少一个纯化单元中时，可防止纯化工序中的瓶颈现象，由此完成本发明。
47.具体而言，根据本发明一实施例，在培养单元及纯化单元的装置配置中，选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置可由选自一次性使用(single-use，su)袋(bag)及不锈钢(stainless steel，ss)中至少一种材料制成，并且选自所述培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置可由ss材料制成(参照图1)。
48.作为一例，作为培养单元及纯化单元的装置配置中的关键装置配置(core)的生物反应器(bioreactor)可由su材料制成，考虑到目标医药品和相应工序的特性，层析和过滤装置可灵活地由su材料或ss材料制成，作为需要较大容量的二次装置配置(body)，培养基和缓冲液的配制罐及储存罐可由ss材料制成。另一方面，在本文和发明要求保护范围全文中使用的术语“su(sigle-use)一次性袋(bag)”可以是涵盖su一次性袋以及一次性管(tube)结构的概念。
49.在生物制药合同生产(cmo)中，当生物反应器、层析和过滤装置等关键装置配置采用su材料时，由于su材料较轻且易于更换的特性，可以根据所需抗体医药品的种类和量来改变配置和随时更换。因此，可以方便地按照各种客户的需求来应对多品种生产和频繁更换(change over)，并且具有确保完成工序的套件(suite)中的灵活性的优点(确保套件内的灵活性(intra suite flexibility))。
50.并且，根据体积容量(volume capacity)、调节比(turndown ratio)、传质系数(mass transfer coefficient)等因素，su材料的生物反应器随时轻松更换为针对客户需求、目标产品以及由此而定的工序而优化的设备，并且根据动态结合能力(dynamic binding capacity)、线速度(linear velocity)、浓缩能力(concentration capacity)、流量(flow rate)等因素，层析和过滤装置随时轻松更换为针对客户需求、目标产品以及纯化性能而优化的设备。
51.因此，在cmo业务中，能够以工程上合理的成本为客户提供最佳生产力。
52.并且，当培养工序及纯化工序的装置配置为混合系统时，可以同时获得如下优点，即容易较大规模(large scale)实施、低运行成本(operation cost)、易于自动化(automation)的ss工序系统的优点和初始安装成本相对较低且在发生污染的情况下因仅更换相应部分而具有抗污染能力较强的su系统的优点。进而，在配置混合系统的情况下，当以最接近方式布置设计套件(suite)中布置的关键装置配置(core)和二次装置配置(body)时，可快速移送液体，而且还可使当组装用于连接装置配置之间的管(tube)时所需的人力最小化。
53.确保跨套件灵活性(inter suite flexibility)
54.在根据本发明的另一实施例的用于制备抗体医药品的培养工序及纯化工序的混合系统中，布置于同一线上的一个培养单元和一个纯化单元构成一个单元套件(suite unit)，所述培养单元和纯化单元独立运行，处于所述一个单元套件中的培养单元可与选自同一单元套件中的纯化单元和另一个单元套件中的纯化单元中的至少一个纯化单元相连接，以避免纯化工序中的瓶颈现象。
55.更详细而言，一个单元套件是包括一个培养单元的一个纯化单元的单位空间，所述培养单元及纯化单元水平布置在同一条线上，培养单元和纯化单元可按顺序布置。
56.然而，即使培养单元和纯化单元未布置在一个单元套件中，也独立运行，因此一个单元套件中的培养单元不一定必须与同一单元套件中的纯化单元相连接，可与选自同一单元套件中的纯化单元和另一个单元套件中的纯化单元中的至少一个纯化单元相连接。
57.作为一例，在所述混合系统中，可具有多层结构，其中布置一个单元套件的层(floor)由多个层形成，通过控制部的控制，沿每个培养单元的排出管线排出的流出液流(effluent stream)可水平流入位于同一层的同一套件中的纯化单元中，可垂直流入位于不同层的另一套件中的纯化单元(参照图2)。
58.另一方面，在本文中，术语“水平流入”不应理解为培养单元的排出管线本身必须水平形成而使流出液流水平移动，即使排出管线由混合水平和垂直的方式构成，但只要是流入位于同一层(同一套件内)的纯化单元中，也可理解为“水平流入”，术语“垂直流入”应理解为培养单元的排出管线进入设置在与同一套件不同层的套件中的纯化单元。
59.另一方面，当所述流出液流沿排出管线输送到较高位置时，可使用清洁无油空气(clean and oil free air，coa)输送，当输送到较低位置时，可以通过重力(gravity)输送。
60.在传统的生物制药工序中，工序通常以培养单元及纯化单元以1：1匹配的形式配置。在此情况下，由于纯化工序(dsp)中使用的层析柱容量(capacity)限制(最大)，因此即使在培养工序(usp)部分中通过扩展规模来确保到高生产率，也在纯化工序中出现未得到有效的处理的根深蒂固的瓶颈现象。作为一例，层析工序的容量(capacity)不足需要2个以上的层析工序循环(cycles)，因此导致工序时间延迟。
61.反之，在根据本发明的混合系统中，在扩展规模的培养单元中培养的细胞流入非运行中的至少一个纯化单元，例如，两个或三个纯化单元，以便实现同时纯化，因此可灵活地进行纯化工序，由此，可有效防止纯化工序中的瓶颈现象。
62.作为一例，当将多个纯化单元匹配到一个培养工序以生产作为人源化igg1单克隆
抗体的曲妥珠单抗(trastuzumab)时，与培养单元和纯化单元以1：1匹配的传统工序系统相比，可创新性地缩短(例如，1天(day))工序时间(确保跨套件灵活性(inter suite flexibility))。
63.另一方面，所述沿每个培养单元的排出管线排出的流出液流流入至少一个纯化单元是通过控制部来控制的，所述控制部可以包括选自处理器及存储器中至少一种装置配置，处理器可以执行存储在存储器中的指令。另一方面，处理器可以包括例如中央处理单元(cpu)、图形处理设备(gpu)或两者均包括，作为一例，可以为通过所述控制部中的处理器及存储器来使所述工序运行成为自动化(调整和控制)的形式。作为一例，根据本发明一实施例的控制部可以为可编辑逻辑控制器(programmable logic controller，plc)。
64.另一方面，根据本发明一实施例的所述纯化单元的层析可以为选自亲和(affinity)层析、离子交换层析、疏水性相互作用层析及混合模式层析中的一种或它们的组合。
65.层析用于执行从通过宿主细胞制备的抗体产物(主要活性抗体、异构体抗体、宿主细胞蛋白质(hcp)、来源于宿主细胞的dna和细胞生长因子等)来去除宿主细胞蛋白质、来源于宿主细胞的dna等以制备高质量的抗体群体的作用，作为一例，所述纯化单元的层析可以为对从所述培养单元接收的培养液进行初级纯化的阳离子交换层析；对从所述阳离子交换层析回收的培养液进行二次纯化的疏水性相互作用层析；以及对从所述疏水性相互作用层析回收的培养液进行三次纯化的阴离子交换层析依次连接的层析，但不限定于此，可根据客户需求和抗体医药品种类及生产量来进行各种设计修改。
66.另一方面，根据本发明一实施例的过滤装置可以为选自超滤过滤器及渗滤过滤器中至少一种过滤器。
67.超滤过滤器(ultrafiltration filter，uf)是指用半透膜处理溶液或悬浮液的任何技术配置，该半透膜在使溶剂或小溶质分子通过的同时保留大分子，超滤过滤器可用于增加溶液或悬浮液中的大分子的浓度。
68.渗滤过滤器(diafiltration filter，df)是指与特定过滤类别相关的技术结构，其通过用溶剂稀释来重新过滤滞留物(retentate)以减少可溶性渗透物(permeate)中的组分，其中，渗滤过滤器可用于改变ph、离子强度、盐成分、缓冲剂组成、或大分子的溶液或悬浮液的其他特性。
69.另一方面，所述培养单元及纯化单元的每一个还可配置用于中间储存中间产品(product)和工艺液体的产品(product)储存罐(product hold tank)，所述产品(product)储存罐可由ss材料制成。另一方面，纯化单元还可包括用于病毒灭活、病毒清除的一系列装置配置。
70.另一方面，根据本发明一实施例的所述混合系统可以为用于制备选自由阿巴伏单抗(abagovomab)、阿昔单抗(abciximab)、阿达木单抗(adalimumab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、阿妥莫单抗(altumomab)、喷替酸阿妥莫单抗(altumomab pentetate)、马安那莫单抗(anatumomab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿西莫单抗(arcitumomab)、托西珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝妥莫单抗(bectumomab)、依妥莫单抗(ectumomab)、贝利木单抗(belimumab)、贝纳利珠单抗(benralizumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、本妥昔单抗
(brentuximab)、卡那单抗(canakinumab)、卡罗单抗(capromab)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、卡妥索单抗(catumaxomab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、泰坦-克利妥珠单抗(clivatuzumab tetraxetan)、达克珠单抗(daclizumab)、地诺单抗(denosumab)、依库利珠单抗(eculizumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依法利珠单抗(efalizumab)、伊瑞西珠单抗(etaracizumab)、厄马索单抗(ertumaxomab)、法索单抗(fanolesomab)、芳妥珠单抗(fontolizumab)、吉姆单抗(gemtuzumab)、吉利妥昔单抗(girentuximab)、戈利木单抗(golimumab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、伊戈伏单抗(igovomab)、英夫利昔单抗(infliximab)、易普利单抗(ipilimumab)、拉贝珠单抗(labetuzumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、莫罗单抗(muromonab)、莫罗单抗(muromonab)-cd3、那他珠单抗(natalizumab)、奈昔木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥玛珠单抗(omalizumab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕利珠单抗(palivizumab)、帕木单抗(panitumumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、沙妥莫单抗(satumomab)、硫索单抗(sulesomab)、异贝莫单抗(ibritumomab)、替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托珠单抗(tocilizumab)、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、优特克单抗(ustekinumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏妥昔单抗(votumumab)、扎芦木单抗(zalutumumab)、柏达鲁单抗(brodalumab)、安芦珠单抗(anrukinzumab)、巴匹珠单抗(bapineuzumab)、达雷妥尤单抗(dalotuzumab)、登赛珠单抗(demcizumab)、加尼妥单抗(ganitumab)、伊珠单抗(inotuzumab)、玛弗利木单抗(mavrilimumab)、帕克莫单抗(moxetumomab pasudotox)、利妥木单抗(rilotumumab)、西法木单抗(sifalimumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、乌瑞芦单抗(urelumab)、阿法链道酶(adornase alfa)、利比(rebif)、贝卡普勒明(becaplermin)、阿替普酶(alteplase)、拉罗尼酶(laronidase)、阿法西普(alefacept)、阿柏西普(aflibercept)、雷昔库单抗(raxibacumab)、阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)、贝卡普勒明浓缩物(becaplermin concentrate)、干扰素β(interferon beta)-1b、肉毒毒素(botulinum toxin type)a、拉布立酶(rasburicase)、门冬酰胺酶(asparaginase)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依那西普(etanercept)、重组阿糖苷酶β(agalsidase beta)、复合α干扰素(interferon alfacon)-1、干扰素α(interferon alfa)-2a、阿那白滞素(anakinra)、肉毒毒素(botulinum toxin type)b、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、非格司亭(filgrastim)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukin diftitox)、聚乙二醇干扰素α(peginterferon alfa)-2a、阿地白介素(aldesleukin)、重组人阿法脱氧核糖核酸酶(dornase alfa)、干扰素β(interferon beta)-1a、贝卡普勒明(becaplermin)、重组瑞替普酶(reteplase)、干扰素α(interferon alfa)-2、替奈替普酶(tenecteplase)、替加色罗α(drotrecogin alfa)、利纳西普(rilonacept)、罗米司亭(romiplostim)、甲氧基聚乙二醇促红细胞生成素(methoxypolyethylene glycol-epoetin beta)、c1酯酶(esterase)抑制剂、艾度硫酸酯酶(idursulfase)、重组阿葡糖苷酶α(alglucosidase alfa)、阿巴西普(abatacept)、加硫酶(galsulfase)、帕利夫明(palifermin)及干扰素γ(interferon gamma)-1b组成的组中至少一种用于制备抗体医药品的系统，可以在抗体药物的整个制造工序中以各种方式应用，
例如生物新药、改良生物医药品(生物改良药)及生物仿制药。
71.在如上所述的本发明的混合系统中，用于制备抗体医药品的培养单元及纯化单元的装置配置中选自生物反应器、层析及过滤装置中的至少一种装置由选自一次性使用(su)袋及不锈钢(stainless steel，ss)中的至少一种材料制成，选自培养基和缓冲液的配制罐及储存罐中至少一种装置由ss材料制成，从而可同时获得ss工序系统及su工序系统的优点，并且可通过培养单元和纯化单元的独立运行来防止交叉污染。
72.并且，在本发明的混合系统中设计布置工序系统，以便使用控制部使从单独的培养单元排出的流出液流流入至少一个纯化单元中以防止纯化工序中的瓶颈现象。
73.因此，当在抗体制药中采用所述混合系统时，可提高工序的经济性和效率性，并且可实现更高效的智能工厂(smart factory)。
74.以上，对本发明的具体实施例进行了说明和图示，但对本技术领域的普通技术人员而言显而易见的是，本发明不限定于所描述的实施例，并且可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种修改和变形。因此，不应从本发明的技术精神或观点单独理解这些修改例或变形例，并且修改的实施例应被认为属于本发明的发明要求保护范围。