一种溴夫定起始物料异构体单晶及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶及其制备方法和应用。


背景技术：

2.溴夫定(brivudine,bvdu)是德国berlin-chemie ag(menarini group)公司研发的一种嘧啶核苷类衍生物，可有效抑制水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，简称vzv)，主要用于免疫功能正常的带状疱疹患者的治疗。溴夫定的化学名为(e)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧核苷，化学结构由脱氧尿苷和与5位碳相连的2-溴乙烯基侧链两部分组成，脱氧尿苷为母核部分，分子中含有三个手性碳原子，构型为1'r,3's,4'r，2-溴乙烯基侧链中的双键为反式结构。
3.目前，溴夫定制备时使用的起始物料通常为2'-脱氧核苷类物质，由于2'-脱氧核苷类物质存在异构体，对溴夫定质量的控制，确保溴夫定原料药物的安全性有一定的不利影响，因此，有必要对2'-脱氧核苷类物质的异构体进行研究。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶及其制备方法和应用。本发明提供的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶能够为抗病毒药物溴夫定的合成工艺中异构体杂质的控制提供依据，从而确保溴夫定原料药的安全性、有效性及质量可控性。
5.为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
6.本发明提供了一种α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的制备方法，包括以下步骤：
7.将α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶解于重结晶溶剂中，得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液，所述重结晶溶剂为四氢呋喃和水；
8.将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液静置进行溶剂挥发，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，所述溶剂挥发为：将盛放有所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液的结晶容器的开口密封，在密封开口的密封件上设置多个通气口。
9.优选的，所述通气孔的个数与所述密闭开口的密封件的面积之比为(10～20)个:3cm2，每个所述通气孔的直径为0.5～1.5mm。
10.优选的，所述四氢呋喃和水的体积比为3:(1.5～2.5)。
11.优选的，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷的质量和重结晶溶剂的体积之比为0.1g:(6～11)ml。
12.优选的，所述溶解的温度为55～65℃，所述溶解的保温时间为0.2～3h。
13.优选的，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液后，进行所述溶剂挥发之前，还包括将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液进行热过滤，得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液，将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液静置进行溶剂挥发，所述热过滤的温度为35～45℃。
14.优选的，进行所述溶剂挥发的温度为室温，进行所述溶剂挥发的时间为3～7天。
15.本发明提供上述技术方案所述的制备方法制备得到的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的晶胞参数为：单斜晶系，空间群为p21，单晶晶胞参数为α＝90
°
,β＝116.2990(10)
°
,γ＝90
°
,z＝2。
16.优选的，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶分子中手性中心的绝对构型为{c7(r),c9(r),c10(s)}。
17.本发明提供上述技术方案所述的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶在溴夫定质量检测中的应用。
18.本发明提供一种α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的制备方法，包括以下步骤：将α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶解于重结晶溶剂中，得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液，所述重结晶溶剂为四氢呋喃和水；将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液静置进行溶剂挥发，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，所述溶剂挥发为：将盛放有所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液的结晶容器的开口密封，在密封开口的密封件上设置多个通气口。本发明提供的制备方法以四氢呋喃和水作为单晶的培养溶剂，通过将结晶容器的开口密封，并设置多个通气孔的方法控制溶剂挥发的速率，从而控制α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷晶体的成核和生长过程，成功制备得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，为抗病毒药物溴夫定的合成工艺中异构体杂质的控制提供依据，从而确保溴夫定原料药的安全性、有效性及质量可控性。
19.本发明提供上述技术方案所述的制备方法制备得到的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的晶胞参数为：单斜晶系，空间群为p21，单晶晶胞参数为α＝90
°
,β＝116.2990(10)
°
,γ＝90
°
,z＝2。本发明提供的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，为抗病毒药物溴夫定的合成工艺中异构体杂质的控制提供依据，从而确保溴夫定原料药的安全性、有效性及质量可控性。
附图说明
20.图1为本发明实施例1制备得到的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯
基)-2'-脱氧尿苷单晶的分子结构图；
21.图2为本发明实施例1制备的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的偏光显微镜(plm)照片；
22.图3为本发明实施例1制备的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的显微镜照片；
23.图4为为本发明实施例1制备的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶结构模型的计算和实测xrpd的叠图，图4中，bvdu1-z2为实验过程中的命名，与最终确定的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷(α-l-bvdu1)结构一致。
具体实施方式
24.本发明提供了一种α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的制备方法，包括以下步骤：
25.将α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶解于重结晶溶剂中，得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液，所述重结晶溶剂为四氢呋喃和水；
26.将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液静置进行溶剂挥发，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，所述溶剂挥发为：将盛放有所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液的结晶容器的开口密封，在密封开口的密封件上设置多个通气口。
27.在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
28.本发明将α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶解于重结晶溶剂中，得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液，所述重结晶溶剂为四氢呋喃和水。
29.在本发明中，所述四氢呋喃和水的体积比优选为3:(1.5～2.5)，更优选为3:2。
30.在本发明中，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷的质量和重结晶溶剂的体积之比优选为0.1g:(6～11)ml，更优选为0.1g:10ml。
31.在本发明中，所述溶解的温度优选为55～65℃，具体优选为55℃、60℃或65℃。
32.在本发明中，所述溶解优选在加热回流的条件下进行。
33.在本发明中，所述溶解的保温时间优选为0.2～3h，具体优选为0.2h。
34.在本发明中，所述溶解优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的具体实施过程没有特殊要求。
35.在本发明中，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液后，进行所述溶剂挥发之前，本发明优选还包括将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液进行热过滤，得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液，将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液静置进行溶剂挥发，所述热过滤的温度为35～45℃。
36.在本发明中，所述热过滤使用的滤纸的直径优选为2cm的圆形滤纸。
37.在本发明中，所述热过滤的温度优选为35～45℃，具体优选为35℃、40℃或45℃。
38.在本发明中，所述热过滤得到α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液的温度优选为为35～45℃，具体优选为35℃、40℃或45℃。
39.得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液或滤液后，本发明将所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液或滤液静置进行溶剂挥发，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶，所述溶剂挥发为：将盛放有所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷溶液的结晶容器的开口密封，在密封开口的密封件上设置多个通气口。
40.在本发明中，本发明优选将温度为35～45℃的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液直接静置进行溶剂挥发。所述静置时，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷滤液自然降温至室温。
41.在本发明中，所述通气孔的个数与所述密闭开口的密封件的面积之比优选为(10～20)个:3cm2，更优选为15个:3cm2。
42.在本发明中，每个所述通气孔的直径优选为0.5～1.5mm。
43.在本发明中，进行所述溶剂挥发的温度优选为室温。
44.在本发明中，进行所述溶剂挥发的时间优选为3～7天。
45.在本发明中，所述溶剂挥发后得到重结晶溶液，本发明优选对所述重结晶溶液进行后处理，得到所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行固液分离、洗涤和干燥，在本发明中，所述固液分离优选为过滤，本发明对所述过滤的具体实施方式没有特殊要求。在本发明中，所述洗涤优选为淋洗，在本发明中，所述洗涤用溶剂优选为四氢呋喃和水的混合溶剂，所述所述四氢呋喃和水的体积比优选为3:(1.5～2.5)，更优选为3:2。在本发明中，所述淋洗用溶剂和所述溶解时用溶剂的体积之比优选为1:5。在本发明中，所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为30℃，所述真空干燥的时间优选为0.15h。
46.本发明提供上述技术方案所述的制备方法制备得到的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶。
47.在本发明中，本发明优选使用bruker d8 venture型单晶衍射仪(液态金属ga靶光源,)120k温度条件下进行测量。衍射数据收集的最低θ角度为2.607
°
，最高θ角度为58.085
°
。基于2.61
°
《θ《58.08
°
角度范围内收集到9777个衍射点，采用saint(version:8.38a)程序对其进行指标化(difference vectors方法)以确定本发明提供的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的晶胞参数以及取向矩阵。衍射数据最高分辨率dmin(ga)截断至数据收完整度(基于点群)为99.35％，数据平均信噪比(i/σ)为28.0。
48.在本发明中，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的晶胞参数为：单斜晶系，空间群为p21，单晶晶胞参数为单晶的晶胞参数为：单斜晶系，空间群为p21，单晶晶胞参数为α＝90
°
,β＝116.2990(10)
°
,γ＝90
°
,,z＝2。
49.在本发明中，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶分子中手性中心的绝对构型为{c7(r),c9(r),c10(s)}。
50.在本发明中，单晶结构解析显示本发明提供的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的不对称结构单元由2个化合物α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷分子所构成，且在晶体学上独立，晶胞中不含任何溶剂分子或结晶水分子。
51.在本发明中，所述α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶为六边形晶体。
52.本发明提供上述技术方案所述的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶在溴夫定质量检测中的应用。
53.为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的上述技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
54.实施例1
55.将α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷(简称为α-l-bvdu1)白色固体粉末0.1g加入到6ml四氢呋喃与4ml纯化水的混合溶剂中，搅拌，加热至回流(回流温度控制为55℃)，搅拌0.2h完全溶解，降温至45℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，每个小孔的直径为0.5mm，密封开口的封口膜的面积为3cm2；自然降至室温，静置长单晶6天后，过滤，单晶用2ml溶剂淋洗，真空干燥时间0.15h，干燥温度30℃，得到α-l-bvdu1单晶，回收率为11.25％。
56.图1为本发明实施例1制备得到的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的分子结构图；图2为本发明实施例1制备的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的偏光显微镜(plm)照片；图3为本发明实施例1制备的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶的显微镜照片；图4为为本发明实施例1制备的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷单晶结构模型的计算和实测xrpd的叠图，图4中，vdu1-z2为实验过程中的命名，与最终确定的α-l-3',5'-双(对氯苯甲酰基)-5-(2-溴乙烯基)-2'-脱氧尿苷(α-l-bvdu1)结构一致。
57.对所获得的α-l-bvdu1单晶进行观察、单晶衍射测试：
58.使用bruker d8 venture型单晶衍射仪(液态金属ga靶光源,venture型单晶衍射仪(液态金属ga靶光源,)120k温度条件下进行。衍射数据收集的最低θ角度为2.607
°
，最高θ角度为58.085
°
。基于2.61
°
《θ《58.08
°
角度范围内收集到9777个衍射点，采用saint(version:8.38a)程序对其进行指标化(difference vectors方法)以确定该晶体的晶胞参数以及取向矩阵。衍射数据最高分辨率dmin(ga)截断至数据收完整度(基于点群)为99.35％，数据平均信噪比(i/σ)为28.0。
59.分析结果表明：单晶同属于单斜晶系，p21空间群。但其单胞参数为：分析结果表明：单晶同属于单斜晶系，p21空间群。但其单胞参数为：单晶结构解析显示该α-l-bvdu1单晶的不对称结构单元由2个化合物α-l-bvdu1分子所构成(它们在晶体学上独立，分别标为α-l-bvdu1分子a和分子b)，不含任何溶剂分子或结晶水分子。其分子中手性中心的绝对构型为{c7(r),c9(r),
c10(s)}。
60.实施例2
61.将α-l-bvdu1白色固体粉末0.1g加入到6ml四氢呋喃与4ml纯化水的混合溶剂中，搅拌，加热至回流(回流温度控制为60℃)，搅拌0.2h完全溶解，降温至45℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，每个小孔的直径为0.5mm，密封开口的封口膜的面积为3cm2；自然降至室温，静置长单晶6天后，过滤，单晶用2ml溶剂淋洗，真空干燥时间0.15h，干燥温度30℃，得到α-l-bvdu1单晶，回收率为10.51％。
62.所获得的单晶呈无色固体，经单晶衍射测试证明得到本发明的α-l-bvdu1单晶。
63.实施例3
64.将α-l-bvdu1白色固体粉末0.1g加入到6ml四氢呋喃与4ml纯化水的混合溶剂中，搅拌，加热至回流(回流温度控制为65℃)，搅拌0.2h完全溶解，降温至45℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，每个小孔的直径为0.5mm，密封开口的封口膜的面积为3cm2；自然降至室温，静置长单晶6天后，过滤，单晶用2ml溶剂淋洗，真空干燥时间0.15h，干燥温度30℃，得到α-l-bvdu1单晶，回收率为9.27％。
65.所获得的单晶呈无色固体，经单晶衍射测试证明得到本发明的α-l-bvdu1单晶。
66.实施例4
67.本实施例的制备方法与实施例1相同，区别仅在于纯化水的用量为5ml，回流温度控制在60℃，搅拌0.2h完全溶解，静置长单晶10天后，得到α-l-bvdu1单晶，回收率6.35％。
68.所获得的单晶呈无色固体，经单晶衍射测试证明得到本发明的α-l-bvdu1单晶。
69.实施例5
70.本实施例的制备方法与实施例1相同，区别仅在于四氢呋喃的用量为6.5ml，回流温度控制在60℃，搅拌0.2h完全溶解，静置长单晶5天后，得到α-l-bvdu1单晶，回收率5.02％。
71.所获得的单晶呈无色固体，经单晶衍射测试证明得到本发明的α-l-bvdu1单晶。
72.对比例1
73.本对比例的制备方法与实施例1相同，区别仅在于过滤温度为50℃，静置长单晶6天后，观察结果。未获得单晶。
74.对比例2
75.本对比例的制备方法与实施例1相同，区别仅在于过滤温度为25℃，静置长单晶6天后，观察结果。未获得单晶。
76.对比例3
77.将α-l-bvdu1白色固体粉末0.1g加入到8ml甲醇-2ml水中，搅拌，加热至回流，搅拌0.5h完全溶解，降温至40℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，自然降至室温，静置长单晶6天后，未获得单晶。
78.对比例4
79.将α-l-bvdu1白色固体粉末0.1g加入到8ml乙醇-2ml水中，搅拌，加热至回流，搅拌0.5h完全溶解，降温至40℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，自然降至室温，静置长单晶6天后，未获得单晶。
80.对比例5
81.将α-l-bvdu1白色固体粉末0.1g加入到8ml-2ml水异丙醇中，搅拌，加热至回流，搅拌0.5h完全溶解，降温至40℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，自然降至室温，静置长单晶6天后，未获得单晶。
82.对比例6
83.将α-l-bvdu1白色固体粉末0.1g加入到10ml乙酸乙酯中，搅拌，加热至回流，搅拌0.5h完全溶解，降温至35℃，趁热过滤，滤液转至10ml锥形瓶中，用封口膜封口并扎15个小孔，自然降至室温，静置长单晶6天后，未获得单晶。
84.本发明提供的溴夫定起始物料异构体α-l-bvdu1单晶的培养方法以四氢呋喃-水的混合溶剂作为重结晶溶剂，采用四氢呋喃-水溶剂体系进行单晶培养，得到单晶后进行了结构解析，最终确定分子中手性中心的绝对构型为{c7(r),c9(r),c10(s)}。而且本发明在单晶培养过程中采用了甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水、乙酸乙酯-水、乙腈-水、二氯甲烷、丙酮-水、四氢呋喃-水、甲基环戊烷等多种溶剂进行单晶培养，仅在四氢呋喃-水溶剂体系中析出六边形晶体。本发明提供的α-l-bvdu1单晶为抗病毒药物-溴夫定的合成工艺中异构体杂质的控制提供依据，从而确保药物的安全性、有效性及质量可控性。
85.尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。