杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用的制作方法

技术特征：
1.一种具有通式(i)所示的化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、多晶型物或异构体，x1，x2可以独立地选自n、cr1；x3可以独立地选自不存在、n、cr1；键a、b为单键或者双键；r1独立地选自h、氰基、卤素、c
1-6
烷基、cooh、conh2、nhcoh、conhr2、or2或-nhr2；r2独立地选自h、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、3-6元杂环烷基、-or3、-nr3r4、-c(o)nr3r4，其中所述的烷基、环烷基或杂环烷基任选被氰基、卤素、-or5、-nr5r6、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或3-6元杂环烷基；w独立地选自-c
0-4
烷基-、-cr7r
8-、-c
1-2
烷基(r7)(oh)-、-c(o)-、-cr7r8o-、-ocr7r
8-、-scr7r
8-、-cr7r8s-、-nr
7-、-nr7c(o)-、-c(o)nr
7-、-nr7c(o)nr
8-、-cf
2-、-o-、-s-、-s(o)
m-、-nr7s(o)
2-、-s(o)2nr
7-；y不存在或选c
3-8
环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个g1所取代；z独立地选自氰基、-nr
12
cn、键c为双键或者三键；当c为双键时，r
a
、r
b
和r
c
各自独立地选自h、氰基，卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或3-6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个g1所取代；r
a
和r
b
或r
b
和r
c
任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；当键c为三键时，r
a
和r
c
不存在，r
b
独立选自h、氰基，卤素、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或3-6元杂环基被一个或多个g2所取代；r
12
独立地选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基或3-6元杂环基，其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个g3所取代；g1、g2和g3各自独立选自氰基，卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳香基、-or
13
、-oc(o)nr
13
r
14
、-c(o)or
13
、-c(o)nr
13
r
14
、-c(o)r
13
、-nr
13
r
14
、-nr
13
c(o)r
14
、-nr
13
c(o)nr
14
r
15
、-s(o)
m
r
13
或-nr
13
s(o)
m
r
14
，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氰基，卤素、c
1-6
烷基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、c
3-8
环烷基或3-8元杂环基、c
6-10
芳基、5-10元杂芳香基、-or
16
、-oc(o)nr
16
r
17
、-c(o)or
16
、-c(o)nr
16
r
17
、-c(o)r
16
、-nr
16
r
17
、-nr
16
c(o)r
17
、-nr
16
c(o)nr
17
r
18
、-s(o)
m
r
16
或-nr
16
s
(o)
i
r
17
的取代基所取代；r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r
10
、r
11
、r
13
、r
14
、r
15
、r
16
、r
17
和r
18
各自独立选自氢、氰基、卤素、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；且m为1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其前药、稳定同位素衍生物、药学上可接受的盐，多晶型物或异构体及其混合物形式。3.其选自如下化合物，或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合和形式。4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或者3所述的一种新型bruton's酪氨酸激酶抑制剂或其异构体、水合物、稳定同位素衍生物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。7.权利要求1和或者3所述的一种新型bruton's酪氨酸激酶抑制剂或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为bruton's酪氨酸激酶抑制剂。9.权利要求1和或者3所述的一种新型bruton's酪氨酸激酶抑制剂或其异构体、水合
物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或者权利要求4至6中任一项所述的药物组合物在治疗或者预防bruton's酪氨酸激酶相关疾病的药物中的应用。10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述bruton's酪氨酸激酶相关疾病选自下组：急性淋巴细胞白血病(all)、慢性粒细胞白血病(cml)、套细胞淋巴瘤(mcl)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。

技术总结
本发明涉及一种新型Bruton's酪氨酸激酶抑制剂，该抑制剂是一类含有多芳香杂环结构的化合物，包括式(I)和(II)所示的化合物或其异构体、稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，同时公开了该类化合物的制备方法和使用这些新型化合物治疗或者预防Bruton's酪氨酸激酶相关疾病如急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性粒细胞白血病(CML)、套细胞淋巴瘤(MCL)、大肠癌、类风湿关节炎、抗器官移植排异、抗牛皮癣、红斑狼疮等。红斑狼疮等。红斑狼疮等。


技术研发人员：梁永宏 曾兆森 严文广 凌苑 熊方均
受保护的技术使用者：药雅科技(上海)有限公司
技术研发日：2021.02.23
技术公布日：2022/8/29