双环化合物及其用途的制作方法

1.本发明涉及一种含有6-6双环的化合物衍生物及其用途。根据本发明的化合物通过作为prmt5抑制剂可有效用于预防或治疗由蛋白质精氨酸甲基转移酶5(prmt5)引起的疾病。


背景技术：

2.prmt(蛋白质精氨酸甲基转移酶)是使用辅因子sam(s-腺苷甲硫氨酸)将甲基基团转移到靶蛋白中的精氨酸的酶。到目前为止，共有9种prmt同种型(prmt1-9)已为人所知，且这些主要分为3种类型。已知prmt1、2、3、4、6和8——属于i型prmt——引起精氨酸单甲基化和不对称二甲基化，属于ii型prmt的prmt5和prmt9诱导精氨酸单甲基化和对称二甲基化。同时，prmt7——iii型prmt——主要引起精氨酸的单甲基化。prmt诱导细胞核和细胞质中存在的各种底物的甲基化，从而调节细胞中的重要生物学过程，例如细胞增殖、分化和剪接。
3.prmt5是ii型prmt中主要的精氨酸甲基转移酶。它与甲基小体蛋白50(mep50)形成功能复合物，以引起靶蛋白的甲基化。prmt5通过甲基化靶蛋白(包括细胞核中的组蛋白和诸如p53、nfκb、pi3k/akt和craf的非组蛋白)参与白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、肺癌和乳腺癌的形成。具体而言，众所周知，prmt5的癌症形成是随着肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭和迁移的促进而发生的。此外，根据多篇报道，已知prmt5的表达越高，癌症患者的预后越差。相反，已经观察到当prmt5的表达受到抑制时，肿瘤细胞的增殖可受到抑制。
4.同时，最近有报道称，prmt5也可以介导癌症以外的疾病。


技术实现要素：

5.技术问题本发明的目的是提供显示优异的prmt5抑制作用的基于6-6双环的新型化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐。
6.本发明的另一个目的是提供药物组合物，其包含上述基于6-6双环的新型化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
7.问题的解决方案为实现上述目的，本发明提供下式1表示的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐：[式1]
其中x是ch或n；n是0到2的整数；r1是-d-r9或，其中d是直接键、-ch
2-、-o-或-c≡c-；r9是卤素、羟基、烷基、羟烷基、二烷基氨基烷基、饱和或不饱和杂环基或饱和杂环基-烷基；饱和或不饱和杂环基可以被一个或多个选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基和饱和杂环基的取代基取代；r
10
和r
11
各自独立地为氢、烷基、环烷基、羟烷基、环烷基-烷基、烷基羰基、羟烷基羰基、芳烷基、饱和杂环基、饱和或不饱和杂环基-烷基、不饱和杂环基-羰基或饱和杂环基-烷基羰基；或者r
10
和r
11
与它们所连接的氮(n)原子一起可以形成饱和或不饱和杂环基；饱和或不饱和杂环基可以被一个或多个选自羟基、氧代、甲酰基(-cho)、氰基、烷基、烷氧基、羟烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基烷基、氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基烷基氨基、烷氧基烷基烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基和4至10元饱和杂环基的取代基取代；r2为氢或卤素；r3为氢、卤素或烷基，或当n为2时，与它们所连接的碳(c)原子一起可形成环烷基；r4、r5、r6和r7各自独立地为氢或烷基；和r8是氢、卤素、烷基、烷氧基或氨基。
[0008]
除非另有说明，本文使用的术语“烷基”，单独或与附加术语组合使用(例如卤代烷基)，是指具有例如1至7个直链或支链碳原子的饱和脂族烃基的基团。例如，烷基可以包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基和1,2-二甲基丙基，但不限于此。
[0009]
除非另有说明，本文使用的术语“环烷基”，单独或与附加术语组合使用(例如，环烷基-烷基)，是指具有例如3至7个碳原子的饱和脂族烃基的环状基团。例如，环烷基可包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，但不限于此。
[0010]
除非另有说明，本文使用的术语“芳基”是指具有例如6至12个碳原子的芳烃基团。例如，芳基可以包括苯基和萘基，但不限于此。
[0011]
除非另有说明，本文使用的术语“烷氧基”是指具有例如1至7个碳原子的烷基氧基。
[0012]
除非另有说明，本文使用的术语“卤代”，单独或与附加术语组合使用(例如卤代烷基)，是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)基团。
[0013]
除非另有说明，本文中使用的术语“氧代”是指=o的基团(即，具有双键的氧)。两个氧代基团可以替换为硫(s)原子以形成磺酰基。
[0014]
除非另有说明，本文使用的术语“饱和或不饱和杂环基”是指3至24元烃，其为不饱和或部分或完全饱和的，形成单环或稠环，并具有一个或多个杂原子，例如1至8个选自氮(n)、氧(o)和硫(s)的杂原子。具体地，杂环基可以是具有1-3个杂原子的4-10元烃。杂环可以包括桥结构或螺结构。此外，不饱和杂环基可以包括芳烃如杂芳基。
[0015]
根据本发明的一个实施方案，杂环基可以是吡啶基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基、二
烷基、二(c
1-c7烷基)氨基-c
1-c7烷氧基、二(c
1-c7烷基)氨基羰基和饱和杂环基。
[0021]
根据本发明的另一个方面，在上述式1中，r1是;r
10
和r
11
各自独立地为氢、c
1-c7烷基、c
3-c7环烷基、羟基-c
1-c7烷基、c
3-c7环烷基-c
1-c7烷基、c
1-c7烷基羰基，羟基-c
1-c7烷基羰基、c
6-c
12
芳基-c
1-c7烷基、饱和杂环基、饱和或不饱和杂环基-c
1-c7烷基、不饱和杂环基-羰基或饱和杂环基-c
1-c7烷基羰基；或者r
10
和r
11
与它们所连接的氮(n)原子一起可以形成饱和或不饱和杂环基；杂环基为4-10元饱和或不饱和烃，具有1-3个选自n、o和s的杂原子。
[0022]
根据本发明的另一个方面，在上述式1中，r1是;r
10
和r
11
各自独立地为氢、c
1-c7烷基、c
3-c7环烷基、羟基-c
1-c7烷基、c
3-c7环烷基-c
1-c7烷基、c
1-c7烷基羰基、羟基-c
1-c7烷基羰基、c
6-c
12
芳基-c
1-c7烷基、饱和杂环基、饱和或不饱和杂环基-c
1-c7烷基、不饱和杂环基-羰基或饱和杂环基-c
1-c7烷基羰基；或者r
10
和r
11
与它们所连接的氮(n)原子一起可以形成饱和或不饱和杂环基；和杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、噁唑烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6基、硫代吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂环庚烷基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛基、5,6,8,8a-四氢噁唑并[3,4-a]吡嗪基、氮杂环庚烷基、6,8-二氢-5h-咪唑并[1,2-a]吡嗪基和氧杂环丁烷。
[0023]
根据本发明的另一个方面，在上述式1中，r2为氢或卤素；r3是氢、卤素或c1-c7烷基；或者当n为2时，与它们所连接的碳(c)原子一起可以形成c
3-c7环烷基；r4、r5、r6和r7各自独立地为氢或c
1-c7烷基；和r8是氢、卤素、c
1-c7烷基、c
1-c7烷氧基或氨基。
[0024]
根据本发明的式1化合物的代表性实例可包括表1中所示的化合物，但不限于此。
[0025]
[表1]
由于根据本发明的化合物可以具有不对称碳中心和不对称轴或不对称平面，它们可以作为基本上纯的对映异构体，例如r和s对映异构体，以及所有光学和立体异构体形式，包括混合物外消旋体存在，其所有异构体和化合物均在本发明范围内。对于纯对映异构体，由式1表示的此类对映异构体及其药学上可接受的盐的对映异构体过量可优选为60�或更多，更优选为95�或更多，最优选为98�或更多。
[0026]
术语“ee”是指对映异构体过量。例如，特定化合物中的一种对映异构体以比其他对映异构体更大量的该化合物中对映异构体混合物存在。对映异构体富集形式可包括特定化合物的对映异构体化合物，其中特定化合物的对映异构体混合物中的单一对映异构体浓度为相对于化合物的其他对映异构体至少50%、更通常地至少60%、70%、80%或90%或更多(例如，》95%、》97%、》98%、》99%、》99.5%)。
[0027]
在本文中，除非另有说明，式1表示的化合物用作指明包括式1表示的所有化合物、其光学异构体、立体异构体、同位素变体，及其药学上可接受的盐。
[0028]
在本文中，术语“同位素变体”是指在构成该化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的同位素的化合物。例如，化合物的同位素变体可以是放射性标记的；氢原子可以选自氢、氘和氚；并且可以包含碳-13(
13
c)、氮-15(
15
n)等。
[0029]
根据本发明的式1化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体可以形成药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括酸或碱加成盐及其立体化学异构体形式。盐可以包括在待施用的受试者中保持母体化合物的活性并且不会引起不希望的效果的任何盐，但不限于此。盐包括无机盐和有机盐，并且可以是酸加成盐——例如乙酸、硝酸、天冬氨酸、磺酸、硫酸、马来酸、谷氨酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、邻苯二甲酸、单宁酸、酒石酸、氢溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乙磺酸、乳酸、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、草酸、丁酸、依地酸钙、樟脑磺酸、碳酸、氯苯甲酸、柠檬酸、依地酸、甲苯磺酸、依他尼酸、ecylinic acid、富马酸、gluceptic acid、双羟萘酸、葡糖酸、glycollarsanylic acid、甲基硝酸、聚半乳糖醛酸、hexyllisorcynonic acid、丙二酸、氨基磺酸、hydrabamic acid、盐酸、氢碘酸、羟基萘酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、扁桃酸、estolinic acid、粘酸、环烷酸、粘康酸、对硝基甲磺酸、环己磺酸、泛酸、一氢磷酸、二氢磷酸、水杨酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲磺酸或theoclic acid。此外，碱式盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐如铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，具有有机碱如苄星、n-甲基-d-葡糖胺的盐和海巴明盐，以及具有氨基酸如精氨酸和赖氨酸的盐。此外，盐形式可以通过用适当的碱或酸处理转化为游离形式。如本文所用，术语“另外的盐”可以理解为包括可从式1表示的任何化合物及其盐得到的溶剂合物。这些溶剂合物的例子是水合物或醇合物。
[0030]
除非另有说明，否则本说明书中使用的术语和缩写具有其原始含义。
[0031]
本发明还提供了制备式1化合物的方法。在下文中，将基于示例性反应方案描述制备式1化合物的方法，以更好地理解本发明。然而，应当理解，本领域普通技术人员可以通过各种方法使用基于式1的结构的已知化合物或可以容易地由其制备的化合物来制备式1的化合物，并且应当理解所有的方法可以包括在本发明的范围内。也就是说，式1的化合物可以通过任意组合本说明书中描述的或现有技术中公开的几种合成方法来制备，因此以下关于制备式1的化合物的方法的描述仅是示例性的，并且如有必要，可以选择性地改变单位操作的顺序，本发明的制备方法的范围不限于此。
[0032]
[反应方案1]在一般的合成方法中，引入环氧乙烷的中间体3由起始原料2通过取代反应得到，化合物1a可以通过加成四氢异喹啉得到。另外，通过使用化合物1a作为中间体，可以在钯条件下通过buchwald-hartwig胺化反应得到胺基被取代的最终化合物1b。
[0033]
[反应方案2]作为另一种合成方法，其中烷基和烯基被取代的最终化合物1c可以使用化合物1a作为起始原料在钯条件下通过suzuki偶联反应得到。
[0034]
[反应方案3]作为又一合成方法，溴基被羟基取代的中间体4可以通过在钯条件下使用氢氧化钾和使用化合物1a作为起始原料得到，然后可以得到其中醚基通过取代反应取代的最终化合物1d。
[0035]
根据本发明的另一方面，提供了用于预防或治疗与prmt5抑制相关的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的所述化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐作为活性成分，连同药学上可接受的载体。此外，具有根据需要在体内转化为式1化合物的各种形式的前药也在本发明的范围内。药物组合物可以进一步包括一种或多种选自药学上可接受的载体、稀释剂和佐剂的添加剂。
[0036]
如本文所用，术语“治疗”是指当用于具有症状的受试者时疾病进展的中断、延迟或缓解。
[0037]
如本文所用，术语“预防”是指减少疾病的可能性或消除疾病的可能性。
[0038]
如本文所用，术语“药物组合物”可以包括除根据本发明的活性化合物之外的其他化学组分，例如载体、稀释剂、赋形剂等。因此，如果需要，药物组合物可以包括药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。药物组合物有助于将活性化合物施用到生物体中。用于施用包含化合物的药物组合物的多种技术是已知的，其中所述技术包括口服、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用，但不限于此。此外，该药物组合物可以是灭菌的，可以进一步包括佐剂如防腐剂、稳定剂、水合或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，还可以包括其他治疗有用的物质，并且可以根据混合、制粒或包衣的常规方法来配制。
[0039]
如本文所用，术语“载体”是指促进将化合物注射到细胞或组织中的化合物。例如，二甲亚砜(dmso)是一种常见的载体，用于容易地将大量有机化合物输入到生物体的细胞或组织中。
[0040]
如本文所用，术语“稀释剂”是指稳定目标化合物的生物活性形式并在溶解该化合物的水中稀释的化合物。溶解在缓冲液中的盐在本领域用作稀释剂。常用的缓冲液是模拟人体溶液盐形式的磷酸盐缓冲盐水。由于缓冲盐能够在低浓度下控制溶液的ph值，因此缓冲稀释剂很少改变化合物的生物活性。
[0041]
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不损害化合物的生物活性和物理性质的性质。
[0042]
此外，药物组合物可以是用于预防和/或治疗与prmt5抑制相关的疾病的组合物。与prmt5抑制相关的疾病可以是例如癌症、血液病、自身免疫病、炎性疾病或神经退行性疾病，并且可以包括已知与prmt5相关的任何疾病。
[0043]
癌症包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤、良性单克隆丙种球蛋白病、胆管癌、膀胱癌、乳腺癌、脑癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、泪腺肿瘤、支气管癌、宫颈癌、颅咽管瘤、结直肠癌、上皮癌、上皮细胞瘤、内皮肉瘤、子宫内膜癌、食道癌、巴雷特腺癌、尤文氏肉瘤、眼癌、胆囊癌、胃癌、胃肠道间质瘤(gist)、头颈癌、口腔癌(口腔鳞状细胞癌，oscc)、喉癌、造血系统癌、血管母细胞瘤、炎性肌成纤维细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌、肝癌、肺癌、骨髓增生异常综合征(mds)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(mpd)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(cml)、慢性中性粒细胞白血病(cnl)、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经内分泌癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状腺癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、甲状腺癌、尿道癌、阴道癌和外阴癌。脑癌可以包括但不限于脑膜瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、成胶质细胞瘤和脑转移癌。
[0044]
血液病可以是血红蛋白血症或镰状细胞性贫血，但不限于此。
[0045]
自身免疫病可包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风性关节炎、退行性关节病、骨关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、幼年性关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒、遗尿、嗜酸性粒细胞疾病、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、消化道出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎和嗜酸性结肠炎。
[0046]
所述炎性疾病可包括但不限于痤疮相关炎症、再生障碍性贫血、溶血性自身免疫
性贫血、鼻炎、哮喘、多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉炎、takayasu氏动脉炎、结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、肌萎缩侧索硬化、自身免疫病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、i型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、湿疹、湿疹过敏反应、烧伤、皮炎、瘙痒、子宫内膜异位症、感染、缺血性心脏病、肾小球肾炎、牙龈炎、易怒、偏头痛、紧张性头痛、术后肠梗阻、败血症期间肠梗阻、特发性血小板减少性紫癜、膀胱疼痛综合征、消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃出血、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃炎、嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎、胃炎、腹泻、胃食管反流病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、旁路结肠炎、白塞综合征、不确定性结肠炎、炎症性肠综合征(ibs)、狼疮、瘀斑、重症肌无力和心肌缺血。
[0047]
神经退行性疾病可包括但不限于运动神经元病、皮克病、阿尔茨海默病、艾滋病相关性痴呆、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、视网膜色素沉着、脊髓性肌萎缩和小脑变性。
[0048]
药物组合物可以配制成各种口服或胃肠外剂型。例如，药物组合物可以配制成任何口服给药的剂型，例如片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂或酏剂。根据每种制剂的通常配置，用于口服给药的制剂可以包括例如药学上可接受的载体，例如稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸，或润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁盐或钙盐，和/或聚乙二醇，以及活性成分。
[0049]
此外，当用于口服给药的制剂为片剂时，该制剂可以包括粘合剂例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷，并且任选地可以包括崩解剂例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐、沸腾混合物和/或吸收剂、着色剂、调味剂或甜味剂。
[0050]
当药物组合物配制成肠胃外剂型时，药物组合物可以通过例如皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射或胸腔内注射的胃肠外给药方法给药。药物组合物可通过将活性成分——即式1的化合物或其光学异构体、立体异构体或同位素变体或其药学上可接受的盐与稳定剂或在水中的缓冲剂混合，制备为溶液或混悬剂，并且溶液或混悬剂可以制备为安瓿或小瓶的单位剂型。
[0051]
此外，药物组合物可以被灭菌或进一步包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、水合剂或乳化促进剂、用于控制渗透压的盐和/或缓冲剂，或其他治疗有用的试剂，并且可以根据混合、制粒或包衣的常规方法来配制。
[0052]
对于包括人在内的哺乳动物，活性成分——即，式1的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，可以0.1至500mg/kg(体重)，优选0.5至100mg/kg(体重)每天的有效量包含在药物组合物中，并且药物组合物可以每天一次或两次分开并通过口服或胃肠外途径给药。
[0053]
发明的有益效果根据本发明，提供了基于6-6双环的显示优异prmt5抑制作用的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐。因此，此类化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药学上可接受的盐，可有效用于预防或治疗与prmt5抑制相关的疾病，例如癌症、血液病、自身免疫病、炎性疾病或神经退行性疾病。
[0054]
此外，根据本发明的化合物，或其光学异构体、立体异构体或同位素变体，或其药
学上可接受的盐可具有改善的血脑屏障渗透性、优异的功效或改善的药代动力学性质。
具体实施方式
[0055]
在下文中，通过以下实施例更详细地解释本发明。然而，必须理解，本公开的保护范围不限于这些实施例。
[0056]
以下实施例中使用的缩写和术语如下：binap：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘cs2co3:碳酸铯nabh3cn：氰基硼氢化钠naot-bu：叔丁醇钠pd(dppf)cl2：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)pd(dba)2：双(二亚苄基丙酮)钯(0)pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)tbuxphos：2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨xphos：2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯实施例1:6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例1-1：6-溴-2-[[(2r)-环氧乙烷-2-基]甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将6-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮(3.6 g, 15.92 mmol)溶于二甲基甲酰胺中，在0
°
c加入60%氢化钠(828mg,20.7mmol)，搅拌30分钟。向反应溶液中缓慢加入(r)-(-)-间硝基苯磺酸缩水甘油酯(4.95g，19.11mmol)，然后在室温下搅拌。向反应混合物中加入甲醇以终止反应，并加入乙酸乙酯。反应混合物用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，通过快速色谱法得到2g标题化合物。
[0057]
实施例1-2： 6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将6-溴-2-[[(2r)-环氧乙烷-2-基]甲基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(2 g, 7.09 mmol)溶解在53 ml异丙醇中，并逐滴加入四氢异喹啉(0.89 ml, 7.09 mmol)，之后在80
°
c搅拌。在反应完成后，减压下干燥溶剂，通过快速色谱法得到2.2 g标题化合物。
[0058]
1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.57
ꢀ–ꢀ
7.49 (m, 2h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 4.29
ꢀ–ꢀ
4.20 (m, 1h), 3.91 (dd, j = 13.7, 4.0 hz, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.67 (m, 4h), 3.39 (dd, j = 13.6, 7.7 hz, 1h), 3.04 (t, j = 6.8 hz, 2h), 2.97
ꢀ–ꢀ
2.85 (m, 4h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 2h)。
[0059]
实施例2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-吡咯烷-1-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
将实施例1中得到的6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮(100 mg, 0.24 mmol)、吡咯烷(0.12 ml, 0.96 mmol)、pd2(dba)
3 (11 mg, 0.01 mmol)、naot-bu (35 mg, 0.03 mmol)和binap (15 mg, 0.02 mmol)溶解在4ml甲苯中并在120
°
c的微波中搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。减压干燥溶剂并通过快速色谱法纯化，得到40mg标题化合物。
[0060]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.76 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.51 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.36 (s, 1h), 4.28
ꢀ–ꢀ
4.18 (m, 1h), 3.87 (dd, j = 14.0, 4.3 hz, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.61 (m, 4h), 3.36 (d, j = 6.0 hz, 4h), 2.97-2.91 (m, 6h), 2.76
ꢀ–ꢀ
2.61 (m, 2h), 2.14
ꢀ–ꢀ
2.00 (m, 4h)。
[0061]
实施例3：6-(环己基氨基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用环己胺代替吡咯烷。
[0062]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 7.92 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.53
ꢀ–ꢀ
7.40 (m, 1h), 7.36 (d, j = 1.9 hz, 1h), 7.12 (qd, j = 8.4, 7.3, 4.0 hz, 3h), 7.05
ꢀ–ꢀ
6.91 (m, 1h), 4.12 (ddt, j = 10.1, 7.0, 3.5 hz, 1h), 3.96
ꢀ–ꢀ
3.68 (m, 5h), 3.62 (d, j = 14.9 hz, 2h), 3.45 (ddd, j = 20.6, 13.8, 6.6 hz, 2h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 6h), 2.77
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 2.53 (dd, j = 12.3, 10.1 hz, 2h), 1.35
ꢀ–ꢀ
1.10 (m, 4h), 0.99
ꢀ–ꢀ
0.71 (m, 2h)。
[0063]
实施例4：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-吗啉代-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用吗啉代替吡咯烷。
[0064]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.82 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.07 (m, 3h), 7.05 (d, j = 7.0 hz, 1h), 6.91 (dd, j = 8.7, 2.5 hz, 1h), 6.78 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.23 (td, j = 7.3, 3.8 hz, 1h), 3.93
ꢀ–ꢀ
3.81 (m, 5h), 3.79
ꢀ–ꢀ
3.64 (m, 4h), 3.40
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.29 (t, j = 4.9 hz, 4h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.96 (m, 2h), 2.92 (d, j = 5.5 hz, 2h), 2.87 (t, j = 5.5 hz, 2h), 2.69
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h)。
[0065]
实施例5：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(四氢吡喃-4-基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用四氢吡喃-4-胺代替吡咯烷。
[0066]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 7.88 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.23
ꢀ–ꢀ
7.04 (m, 3h), 7.06
ꢀ–ꢀ
6.93 (m, 1h), 6.51 (dd, j = 8.6, 2.4 hz, 1h), 6.31 (d, j = 2.3 hz, 1h), 4.17
ꢀ–ꢀ
3.39 (m, 14h), 2.80
ꢀ–ꢀ
2.48 (m, 4h), 2.04 (d, j = 12.7 hz, 3h), 1.51 (td, j = 14.4, 7.4 hz, 3h)。
[0067]
实施例6：6-(环己基甲基氨基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物除了使用环己基甲胺代替吡咯烷。
[0068]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 7.86 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.12 (qd, j = 8.5, 7.2, 3.9 hz, 3h), 7.07
ꢀ–ꢀ
6.94 (m, 1h), 6.49 (dd, j = 8.6, 2.4 hz, 1h), 6.28 (d, j = 2.4 hz, 1h), 4.10 (d, j = 7.7 hz, 2h), 3.93
ꢀ–ꢀ
3.57 (m, 5h), 3.48 (dd, j = 13.9, 6.0 hz, 1h), 2.99 (t, j = 6.1 hz, 2h), 2.90 (d, j = 6.4 hz, 4h), 2.78
ꢀ–ꢀ
2.48 (m, 3h), 1.91
ꢀ–ꢀ
1.49 (m, 7h), 1.40
ꢀ–ꢀ
1.12 (m, 3h), 0.98 (q, j = 11.8 hz, 2h)。
[0069]
实施例7：6-(苄基氨基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物除了使用苯甲胺代替吡咯烷。
[0070]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 7.88 (d, j = 8.4 hz, 1h), 7.41
ꢀ–ꢀ
7.20 (m, 5h), 7.12 (qd, j = 8.6, 7.3, 4.0 hz, 3h), 7.04
ꢀ–ꢀ
6.93 (m, 1h), 6.55 (dd, j = 8.6, 2.4 hz, 1h), 6.34 (d, j = 2.3 hz, 1h), 4.44 (s, 1h), 4.37 (s, 2h), 4.11 (dt, j = 10.7, 4.3 hz, 1h), 3.90
ꢀ–ꢀ
3.74 (m, 2h), 3.66 (qd, j = 14.7, 13.7, 6.6 hz, 3h), 3.46 (dd, j = 14.0, 6.0 hz, 1h), 2.88 (q, j = 7.7, 6.4 hz, 5h), 2.77
ꢀ–ꢀ
2.47 (m, 3h)。
[0071]
实施例8：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-吡啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
(dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.76
ꢀ–ꢀ
3.57 (m, 4h), 3.33 (d, j = 21.3 hz, 1h), 2.89 (dq, j = 15.4, 6.3 hz, 6h), 2.68
ꢀ–ꢀ
2.55 (m, 2h)。
[0101]
实施例23：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用四氢吡喃-4-基甲胺代替吡咯烷。
[0102]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.69 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.20
ꢀ–ꢀ
6.96 (m, 4h), 6.54 (dd, j = 8.7, 2.3 hz, 1h), 6.39 (d, j = 2.3 hz, 1h), 4.21 (tt, j = 7.7, 4.6 hz, 1h), 3.97 (dd, j = 11.4, 4.6 hz, 2h), 3.86 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.78
ꢀ–ꢀ
3.59 (m, 4h), 3.49
ꢀ–ꢀ
3.33 (m, 4h), 3.05 (d, j = 6.8 hz, 2h), 2.88 (dt, j = 19.7, 6.1 hz, 6h), 2.69
ꢀ–ꢀ
2.57 (m, 2h), 1.89 (dqt, j = 14.8, 10.9, 6.0 hz, 1h), 1.79
ꢀ–ꢀ
1.68 (m, 1h), 1.33 (qd, j = 14.6, 13.4, 5.8 hz, 2h)。
[0103]
实施例24：6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]乙酮代替吡咯烷。
[0104]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.69 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.94 (m, 4h), 6.55 (dd, j = 8.6, 2.3 hz, 1h), 6.44
ꢀ–ꢀ
6.30 (m, 1h), 4.55 (d, j = 13.2 hz, 1h), 4.21 (tt, j = 7.8, 4.6 hz, 1h), 3.95 (d, j = 13.8 hz, 1h), 3.86 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.79
ꢀ–ꢀ
3.58 (m, 4h), 3.34 (d, j = 21.4 hz, 1h), 3.09 (dd, j = 14.0, 4.3 hz, 3h), 2.89 (dt, j = 15.3, 5.9 hz, 6h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.55 (m, 3h), 2.11 (s, 3h), 1.88 (dd, j = 19.9, 13.8 hz, 3h), 1.40
ꢀ–ꢀ
1.06 (m, 2h)。
[0105]
实施例25：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇代
替吡咯烷。
[0106]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.69 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.28
ꢀ–ꢀ
6.96 (m, 4h), 6.60 (dd, j = 8.6, 2.3 hz, 1h), 6.52
ꢀ–ꢀ
6.31 (m, 1h), 4.21 (dq, j = 7.9, 4.8, 4.0 hz, 1h), 3.87 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.48 (m, 4h), 3.37 (s, 1h), 3.16 (s, 2h), 2.90 (dd, j = 17.7, 5.9 hz, 6h), 2.73
ꢀ–ꢀ
2.55 (m, 2h), 1.27 (s, 6h)。
[0107]
实施例26：n-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]吡啶-3-甲酰胺的合成以与实施例18中相同的方式合成标题化合物，除了使用吡啶-3-甲酰胺代替吡咯烷-2-酮。
[0108]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 9.11 (d, j = 2.3 hz, 1h), 8.75 (d, j = 4.9 hz, 1h), 8.45
ꢀ–ꢀ
8.28 (m, 1h), 7.95 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.79 (d, j = 2.1 hz, 1h), 7.64 (ddd, j = 24.1, 8.2, 3.5 hz, 2h), 7.19
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 4.27 (tt, j = 8.0, 4.6 hz, 1h), 3.91 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.86
ꢀ–ꢀ
3.67 (m, 4h), 3.40 (dd, j = 13.8, 7.6 hz, 1h), 3.14
ꢀ–ꢀ
2.98 (m, 2h), 2.92 (dt, j = 9.5, 4.8 hz, 4h), 2.78
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 2h)。
[0109]
实施例27：n-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]吡啶-4-甲酰胺的合成以与实施例18中相同的方式合成标题化合物，除了使用吡啶-4-甲酰胺代替吡咯烷-2-酮。
[0110]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.86
ꢀ–ꢀ
8.65 (m, 2h), 8.05
ꢀ–ꢀ
7.88 (m, 3h), 7.81 (d, j = 2.1 hz, 1h), 7.68 (dd, j = 8.5, 2.1 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
6.94 (m, 4h), 4.28 (tt, j = 8.0, 4.6 hz, 1h), 3.92 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.87
ꢀ–ꢀ
3.71 (m, 4h), 3.41 (dd, j = 13.8, 7.6 hz, 1h), 3.08 (q, j = 8.7, 7.0 hz, 2h), 2.93 (p, j = 5.5, 4.6 hz, 4h), 2.76
ꢀ–ꢀ
2.65 (m, 2h)。
[0111]
实施例28：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3,5-二甲基-1-哌啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用3,5-二甲基哌啶代替吡咯烷。
[0112]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.76 (t, j = 8.0 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 4h), 6.86 (dd, j = 8.9, 2.6 hz, 1h), 6.77
ꢀ–ꢀ
6.65 (m, 1h), 4.22 (tt, j = 7.7, 4.6 hz, 1h), 3.86 (ddd, j = 11.9, 8.0, 4.0 hz, 3h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.52 (m, 4h), 3.36 (d, j = 7.7 hz, 1h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.83 (m, 6h), 2.73
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 2h), 2.33 (t, j = 12.0 hz, 2h), 1.84 (d, j = 13.0 hz, 1h), 1.73 (qp, j = 10.5, 3.8, 2.8 hz, 2h), 1.08
ꢀ–ꢀ
0.88 (m, 6h), 0.79 (q, j = 12.1 hz, 1h)。
[0113]
实施例29：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用2,6-二甲基哌嗪代替吡咯烷。
[0114]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.80 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 4h), 6.89 (dd, j = 8.9, 2.5 hz, 1h), 6.76 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.22 (tt, j = 7.9, 4.5 hz, 1h), 3.88 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 6h), 3.36 (d, j = 7.5 hz, 1h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.80 (m, 8h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 2h), 2.37 (t, j = 11.5 hz, 2h), 1.18 (d, j = 6.3 hz, 6h)。
[0115]
实施例30：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(四氢呋喃-3-基甲基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用四氢呋喃-3-基甲胺代替吡咯烷。
[0116]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.71 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.55 (dd, j = 8.7, 2.3 hz, 1h), 6.40 (d, j = 2.3 hz, 1h), 4.21 (tt, j = 7.8, 4.5 hz, 1h), 3.88 (dp, j = 13.0, 4.8 hz, 3h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.67 (m, 4h), 3.67
ꢀ–ꢀ
3.54 (m, 2h), 3.33 (d, j = 21.3 hz, 1h), 3.14 (d, j = 7.4 hz, 2h), 2.87 (dt, j = 18.1, 6.1 hz, 6h), 2.68
ꢀ–ꢀ
2.52 (m, 3h), 2.10 (tp, j = 11.2, 5.4 hz, 1h), 1.69 (dq, j = 13.4, 7.0 hz, 1h).实施例31：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-哌啶基甲基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
(dd, j = 10.9, 7.5 hz, 1h), 3.36 (d, j = 7.4 hz, 1h), 3.00
ꢀ–ꢀ
2.79 (m, 7h), 2.66
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 3h), 1.89
ꢀ–ꢀ
1.73 (m, 3h), 1.64 (qt, j = 12.6, 4.5 hz, 1h), 1.30
ꢀ–ꢀ
1.16 (m, 1h)。
[0126]
实施例37：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-羟基-1-哌啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-羟基哌啶代替吡咯烷。
[0127]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.20
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.89 (dd, j = 8.8, 2.5 hz, 1h), 6.76 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.22 (tt, j = 7.7, 4.7 hz, 1h), 3.95
ꢀ–ꢀ
3.58 (m, 8h), 3.37 (d, j = 7.5 hz, 1h), 3.13
ꢀ–ꢀ
2.79 (m, 8h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.55 (m, 2h), 1.95 (dq, j = 12.6, 4.0 hz, 2h), 1.59 (dtd, j = 13.2, 9.6, 3.8 hz, 2h)。
[0128]
实施例38：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3-羟基-1-哌啶基)
‑ꢀ
3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用3-羟基哌啶代替吡咯烷。
[0129]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.87 (dd, j = 8.8, 2.5 hz, 1h), 6.74 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.22 (tt, j = 7.7, 4.6 hz, 1h), 3.87 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.57 (m, 7h), 3.36 (d, j = 7.5 hz, 1h), 3.01
ꢀ–ꢀ
2.77 (m, 8h), 2.69
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 2.00 (d, j = 5.0 hz, 1h), 1.87 (dh, j = 12.8, 4.3 hz, 1h), 1.63 (dtt, j = 14.2, 10.6, 3.9 hz, 1h), 1.48 (tdd, j = 12.0, 9.0, 4.0 hz, 1h)。
[0130]
实施例39：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-噁唑烷-3-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用噁唑烷代替吡咯烷。
[0131]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.49 (dd, j = 8.6, 2.4 hz, 1h), 6.36 (d, j = 2.4 hz, 1h), 4.27
ꢀ–ꢀ
4.13 (m, 3h), 3.88 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.61 (m, 5h), 3.47 (t, j = 6.4 hz, 2h), 3.40
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.81 (m, 7h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 2h)。
[0132]
实施例40：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3-甲基吗
啉-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用3-甲基吗啉代替吡咯烷。
[0133]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.85 (dd, j = 8.8, 2.5 hz, 1h), 6.72 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.22 (tt, j = 7.6, 4.6 hz, 1h), 4.02 (td, j = 12.5, 11.6, 5.3 hz, 2h), 3.88 (dd, j = 13.7, 4.2 hz, 1h), 3.83
ꢀ–ꢀ
3.60 (m, 7h), 3.40
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 2h), 3.18 (td, j = 12.2, 3.8 hz, 1h), 3.01
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 6h), 2.68
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 1.16 (d, j = 6.6 hz, 3h)。
[0134]
实施例41：n-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-2-羟基-乙酰胺的合成以与实施例18中相同的方式合成标题化合物，除了使用2-羟基乙酰胺代替吡咯烷-2-酮。
[0135]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.91 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.69 (d, j = 2.1 hz, 1h), 7.57 (dd, j = 8.4, 2.1 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.09 (m, 3h), 7.06 (d, j = 5.8 hz, 1h), 4.27 (tt, j = 8.1, 4.7 hz, 1h), 4.15 (s, 2h), 3.90 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.85
ꢀ–ꢀ
3.67 (m, 4h), 3.41 (dd, j = 13.8, 7.5 hz, 1h), 3.04 (q, j = 8.6, 7.0 hz, 2h), 2.95 (s, 4h), 2.77
ꢀ–ꢀ
2.66 (m, 2h)。
[0136]
实施例42：n-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]乙酰胺的合成以与实施例18中相同的方式合成标题化合物，除了使用乙酰胺代替吡咯烷-2-酮。
[0137]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.62 (d, j = 2.1 hz, 1h), 7.45 (dd, j = 8.6, 2.1 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 4.24 (tt, j = 7.6, 4.6 hz, 1h), 3.90 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.83
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 4h), 3.37 (dd, j = 13.7, 7.6 hz, 1h), 3.07
ꢀ–ꢀ
2.81 (m, 6h), 2.69
ꢀ–ꢀ
2.60 (m, 2h), 2.16 (s, 3h)。
[0138]
实施例43：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(吗啉代甲基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
2.67
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 1.92 (p, j = 5.9 hz, 2h)。
[0162]
实施例55：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-甲基哌嗪-2-酮代替吡咯烷。
[0163]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.84 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 4h), 6.87 (dd, j = 8.8, 2.5 hz, 1h), 6.80
ꢀ–ꢀ
6.62 (m, 1h), 4.22 (dh, j = 10.4, 5.6, 5.0 hz, 1h), 3.95 (s, 2h), 3.88 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.60 (m, 6h), 3.54 (t, j = 5.4 hz, 2h), 3.37 (d, j = 7.4 hz, 1h), 3.04 (s, 3h), 3.02
ꢀ–ꢀ
2.81 (m, 6h), 2.69
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 2h)。
[0164]
实施例56：4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例8中相同的方式合成标题化合物，除了使用(1-叔丁氧基羰基-3,6-二氢-2h-吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯代替4-吡啶基硼酸。
[0165]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.91 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.44 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.35 (s, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
6.96 (m, 4h), 6.25 (s, 1h), 4.32
ꢀ–ꢀ
4.20 (m, 1h), 4.11 (s, 2h), 3.92 (dd, j = 13.7, 4.1 hz, 1h), 3.77 (d, j = 16.8 hz, 4h), 3.66 (s, 2h), 3.39 (dd, j = 13.7, 7.7 hz, 1h), 3.10
ꢀ–ꢀ
2.97 (m, 2h), 2.90 (dd, j = 18.0, 5.4 hz, 4h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.61 (m, 2h), 2.57 (s, 2h), 1.51 (s, 9h)。
[0166]
实施例57：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例56中得到的4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代
‑ꢀ
3,4-二氢异喹啉-6-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯 (44 mg, 0.08 mmol)溶解在4ml二氯甲烷中，加入过量的4m盐酸(二噁烷溶液)溶液，并在室温下搅拌。反应完成后，反应混合物用2n naoh溶液中和，用异丙醇和二氯甲烷(1:10)的混合溶液萃取，得到19mg标题化合物。
[0167]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.93 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.46 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.38 (s, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 6.31 (d, j = 4.5 hz, 1h), 4.26 (t, j = 5.6 hz, 1h), 3.92 (dd, j = 13.7, 4.1 hz, 1h), 3.86
ꢀ–ꢀ
3.66 (m, 6h), 3.40 (dd, j = 13.7, 7.7 hz, 1h), 3.30 (d, j = 6.0 hz, 2h), 3.12
ꢀ–ꢀ
2.99 (m, 2h), 2.91 (dd, j = 15.5, 5.4 hz, 4h), 2.76
ꢀ–ꢀ
2.60 (m, 4h)。
[0168]
实施例58：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-哌嗪-1-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例53中得到的4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0169]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.96
ꢀ–ꢀ
6.87 (m, 1h), 6.79 (s, 1h), 4.23 (dp, j = 8.4, 4.8 hz, 1h), 3.88 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.64 (m, 4h), 3.37 (dd, j = 11.5, 5.9 hz, 5h), 3.04 (t, j = 5.0 hz, 4h), 3.01
ꢀ–ꢀ
2.83 (m, 6h), 2.66 (dd, j = 6.1, 4.0 hz, 2h)。
[0170]
实施例59：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例58中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-哌嗪-1-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮 (18 mg, 0.04 mmol)、三乙胺 (12 μl, 0.08 mmol)和甲磺酰氯 (4 μl, 0.05 mmol)溶解在3ml二氯甲烷中，在室温下搅拌。通过向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液终止反应，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。减压干燥溶剂，通过快速色谱法进行纯化，得到7mg标题化合物。
[0171]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.83 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.03 (m, 4h), 6.95 (d, j = 9.2 hz, 1h), 6.83 (d, j = 2.4 hz, 1h), 4.25 (s, 1h), 3.88 (dd, j = 13.9, 4.2 hz, 1h), 3.83
ꢀ–ꢀ
3.65 (m, 4h), 3.51
ꢀ–ꢀ
3.42 (m, 4h), 3.42
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 6h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.85 (m, 8h), 2.75
ꢀ–ꢀ
2.62 (m, 2h)。
[0172]
实施例60：4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸甲酯的合成
3,4-二氢异喹啉-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将实施例56中得到的4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-3,6-二氢-2h-吡啶-1-甲酸叔丁酯 (85 mg, 0.16 mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入钯-碳，边充入氢气边搅拌。反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤。减压干燥溶剂，通过快速色谱法进行纯化，得到5mg标题化合物。
[0179]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, j = 7.9 hz, 1h), 7.25 (d, j = 7.6 hz, 2h), 7.20
ꢀ–ꢀ
7.02 (m, 4h), 4.25 (t, j = 11.9 hz, 3h), 3.94
ꢀ–ꢀ
3.81 (m, 2h), 3.74 (tt, j = 12.6, 6.5 hz, 3h), 3.43 (td, j = 13.8, 13.0, 7.9 hz, 1h), 3.12
ꢀ–ꢀ
2.67 (m, 10h), 1.84 (d, j = 13.1 hz, 2h), 1.63 (qd, j = 12.5, 4.2 hz, 3h), 1.50 (s, 9h)。
[0180]
实施例64：[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-异丙基哌嗪代替吡咯烷。
[0181]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.80 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 6.95
ꢀ–ꢀ
6.86 (m, 1h), 6.78 (s, 1h), 4.25 (d, j = 12.4 hz, 1h), 3.89 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 4h), 3.37 (t, j = 5.3 hz, 6h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.78
ꢀ–ꢀ
2.69 (m, 4h), 2.65 (t, j = 5.1 hz, 2h), 1.15 (d, j = 6.5 hz, 6h)。
[0182]
实施例65：4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酸乙酯的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用哌嗪-1-甲酸乙酯代替吡咯烷。
[0183]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.98
ꢀ–ꢀ
6.88 (m, 1h), 6.87
ꢀ–ꢀ
6.74 (m, 1h), 4.18 (hept, j = 8.1 hz, 3h), 3.89 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.83
ꢀ–ꢀ
3.54 (m, 7h), 3.37 (d, j = 13.3 hz, 6h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.76 (m, 6h), 2.64 (t, j = 5.0 hz, 2h), 1.30 (t, j = 7.1 hz, 3h)。
(h, j = 7.6, 7.2 hz, 2h), 2.48 (dt, j = 20.9, 5.1 hz, 4h), 2.10 (s, 3h)。
[0190]
实施例69：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例59中相同的方式合成标题化合物，除了使用丙酰氯代替甲磺酰氯。
[0191]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.82 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.93 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.80 (s, 1h), 3.89 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.62 (m, 8h), 3.38 (dd, j = 16.1, 5.9 hz, 6h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.57 (m, 2h), 2.48 (q, j = 7.5 hz, 2h), 1.16 (t, j = 7.5 hz, 3h)。
[0192]
实施例70：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例59中相同的方式合成标题化合物，除了使用异丁酰氯代替甲磺酰氯。
[0193]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.82 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.91 (dd, j = 8.8, 2.5 hz, 1h), 6.79 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.22 (dq, j = 7.9, 4.8, 3.9 hz, 1h), 3.88 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 8h), 3.43
ꢀ–ꢀ
3.31 (m, 5h), 3.08
ꢀ–ꢀ
2.80 (m, 7h), 2.68
ꢀ–ꢀ
2.57 (m, 2h), 1.14 (d, j = 6.6 hz, 6h)。
[0194]
实施例71：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪-1-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例59中相同的方式合成标题化合物，除了使用新戊酰氯代替甲磺酰氯。
[0195]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.70 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.05
ꢀ–ꢀ
6.88 (m, 4h), 6.80 (dd, j = 8.9, 2.5 hz, 1h), 6.68 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.11 (tt, j = 7.9, 4.6 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.68 (m, 5h), 3.68
ꢀ–ꢀ
3.51 (m, 4h), 3.23 (d, j = 5.3 hz, 5h), 2.90
ꢀ–ꢀ
2.69 (m, 6h), 2.59
ꢀ–ꢀ
2.40 (m, 2h), 1.21 (s, 9h).实施例72：5-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
hz, 2h), 3.43 (dd, j = 13.9, 7.1 hz, 1h), 3.19
ꢀ–ꢀ
2.92 (m, 6h), 2.92
ꢀ–ꢀ
2.77 (m, 2h)。
[0201]
实施例75：2-氯-6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以与实施例1中相同的方式合成标题化合物，除了使用2-氯-7,8-二氢-6h-1,6-萘啶-5-酮代替6-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮。
[0202]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.23 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.43 (d, j = 8.2 hz, 1h), 7.15
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 4.24 (qt, j = 12.3, 6.0 hz, 1h), 3.93
ꢀ–ꢀ
3.70 (m, 5h), 3.41 (dd, j = 13.8, 7.8 hz, 1h), 3.16 (t, j = 6.8 hz, 2h), 2.91 (tt, j = 10.1, 4.6 hz, 4h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 2h)。
[0203]
实施例76：6-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例72中得到的5-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0204]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.79 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.31
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.60 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.52
ꢀ–ꢀ
6.37 (m, 1h), 4.71 (d, j = 22.1 hz, 2h), 4.26 (s, 1h), 3.86 (t, j = 6.1 hz, 2h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.42 (m, 5h), 2.98 (s, 5h), 2.75 (q, j = 7.1, 6.0 hz, 2h), 2.27
ꢀ–ꢀ
1.91 (m, 6h)。
[0205]
实施例77：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3-哌啶基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例77-1：3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替吡咯烷。
[0206]
实施例77-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3-哌啶基氨基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例77-1中得到的3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例
57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0207]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.70 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.57 (dd, j = 8.6, 2.3 hz, 1h), 6.44 (s, 1h), 4.21 (tt, j = 7.9, 4.6 hz, 1h), 3.86 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.79
ꢀ–ꢀ
3.58 (m, 4h), 3.50 (td, j = 9.4, 4.6 hz, 1h), 3.38
ꢀ–ꢀ
3.30 (m, 1h), 3.26 (d, j = 3.7 hz, 1h), 3.01 (dt, j = 13.0, 4.0 hz, 1h), 2.88 (dt, j = 18.9, 6.1 hz, 6h), 2.65 (td, j = 9.8, 8.7, 3.8 hz, 3h), 2.46 (dd, j = 12.2, 9.4 hz, 1h), 2.12
ꢀ–ꢀ
2.01 (m, 1h), 1.84 (dt, j = 13.5, 4.0 hz, 1h), 1.66 (ddt, j = 21.0, 14.0, 7.0 hz, 1h), 1.54
ꢀ–ꢀ
1.39 (m, 1h)。
[0208]
实施例78：4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯代替吡咯烷。
[0209]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.77 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 4h), 6.73 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.59 (s, 1h), 4.28
ꢀ–ꢀ
4.09 (m, 1h), 3.87 (dd, j = 13.8, 4.3 hz, 1h), 3.79
ꢀ–ꢀ
3.57 (m, 9h), 3.37 (d, j = 6.4 hz, 4h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 6h), 2.73
ꢀ–ꢀ
2.55 (m, 2h), 1.95 (dq, j = 19.3, 6.2 hz, 2h), 1.34 (d, j = 44.1 hz, 9h)。
[0210]
实施例79：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-甲基-3-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-2-酮代替吡咯烷。
[0211]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 4h), 6.84 (dd, j = 8.9, 2.6 hz, 1h), 6.72 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.25 (d, j = 22.5 hz, 3h), 3.87 (dd, j = 13.8, 4.3 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.62 (m, 6h), 3.62
ꢀ–ꢀ
3.53 (m, 2h), 3.39
ꢀ–ꢀ
3.31 (m, 1h), 2.93 (d, j = 17.9 hz, 7h), 2.86 (t, j = 5.8 hz, 2h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 2h), 1.90 (p, j = 5.3 hz, 2h)。
[0212]
实施例80：6-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
实施例80-1：6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例78中得到的4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0213]
实施例80-2：6-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例80-1中得到的6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例59中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
[0214]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (dd, j = 8.8, 4.3 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.75 (t, j = 7.3 hz, 1h), 6.66
ꢀ–ꢀ
6.53 (m, 1h), 4.22 (dt, j = 8.2, 5.2 hz, 1h), 3.93
ꢀ–ꢀ
3.61 (m, 11h), 3.49 (q, j = 5.2, 4.8 hz, 2h), 3.41
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 2.93 (ddt, j = 20.0, 10.9, 6.8 hz, 6h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 2h), 2.15
ꢀ–ꢀ
1.87 (m, 5h).实施例81：6-(5-乙酰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例76中得到的6-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例59中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
[0215]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.22
ꢀ–ꢀ
7.04 (m, 4h), 6.59 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.52
ꢀ–ꢀ
6.41 (m, 1h), 4.70 (d, j = 22.3 hz, 2h), 4.29 (q, j = 6.1, 5.5 hz, 1h), 3.97 (s, 2h), 3.85 (dd, j = 13.8, 4.4 hz, 1h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.50 (m, 4h), 3.49
ꢀ–ꢀ
3.36 (m, 2h), 3.25 (dd, j = 29.9, 9.3 hz, 1h), 3.14
ꢀ–ꢀ
2.92 (m, 6h), 2.83 (d, j = 8.0 hz, 2h), 2.23
ꢀ–ꢀ
1.89 (m, 5h).实施例82：6-(4-乙酰基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
(m, 2h)。
[0226]
实施例88：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成将实施例75中得到的2-氯-6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮 (100 mg, 0.27 mmol)，和n-乙酰基哌嗪 (100 μl, 1.08 mmol)溶解在乙醇中并在微波管中于110℃搅拌。将反应混合物减压干燥并通过快速色谱法纯化，得到41mg标题化合物。
[0227]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.00 (d, j = 8.9 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.95 (m, 4h), 6.76 (d, j = 9.0 hz, 1h), 4.22 (tt, j = 7.8, 4.6 hz, 1h), 3.94
ꢀ–ꢀ
3.61 (m, 10h), 3.42
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.80 (m, 6h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.54 (m, 2h), 2.17 (s, 3h)。
[0228]
实施例89：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-2-吗啉代-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以与实施例88中相同的方式合成标题化合物，除了使用吗啉代替n-乙酰基哌嗪。
[0229]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.99 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.72 (d, j = 9.0 hz, 1h), 4.21 (dq, j = 7.9, 4.8, 3.9 hz, 1h), 3.91
ꢀ–ꢀ
3.58 (m, 10h), 3.42
ꢀ–ꢀ
3.33 (m, 1h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.80 (m, 6h), 2.68
ꢀ–ꢀ
2.57 (m, 2h)。
[0230]
实施例90：n-[1-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-4-哌啶基]-n-甲基-乙酰胺的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n-甲基-n-(4-哌啶基)乙酰胺代替吡咯烷。
[0231]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.82
ꢀ–ꢀ
7.73 (m, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 6.92 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.79 (d, j = 3.7 hz, 1h), 4.60 (t, j = 12.4 hz, 1h), 4.23 (s, 1h), 4.03 (d, j = 12.4 hz, 2h), 3.88 (dd, j = 13.9, 4.2 hz, 1h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.62 (m, 4h), 3.41
ꢀ–ꢀ
3.35 (m, 1h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.76 (m, 10h), 2.64 (d, j = 7.4 hz, 2h), 2.17 (d, j = 33.1 hz, 3h), 2.07
ꢀ–ꢀ
1.62 (m, 5h)。
[0232]
实施例91：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-四氢吡喃-4-基氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-溴四氢吡喃代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0233]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.92 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.84 (s, 1h), 4.68 (tt, j = 8.4, 4.0 hz, 1h), 4.23 (q, j = 5.7, 5.1 hz, 1h), 3.92 (ddd, j = 29.3, 12.9, 5.2 hz, 3h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.55 (m, 6h), 3.37 (dd, j = 13.7, 7.4 hz, 1h), 3.07
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.77
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 2h), 2.06 (dq, j = 12.5, 3.9 hz, 2h), 1.74 (dtd, j = 12.7, 8.4, 3.7 hz, 2h)。
[0234]
实施例92：n-[1-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-4-哌啶基]乙酰胺的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n-(4-哌啶基)乙酰胺代替吡咯烷。
[0235]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.23
ꢀ–ꢀ
7.04 (m, 4h), 6.93
ꢀ–ꢀ
6.82 (m, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.30 (tt, j = 8.2, 4.6 hz, 1h), 4.00 (s, 2h), 3.95
ꢀ–ꢀ
3.79 (m, 4h), 3.72 (dp, j = 17.8, 6.2 hz, 2h), 3.43 (dd, j = 13.9, 6.9 hz, 1h), 3.12 (t, j = 6.2 hz, 2h), 3.07
ꢀ–ꢀ
2.76 (m, 8h), 1.95 (s, 5h), 1.55 (qd, j = 11.8, 3.8 hz, 2h)。
[0236]
实施例93：6-[(1-乙酰基-3-哌啶基)氨基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例77中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(3-哌啶基氨基) 3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例59中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
[0237]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.71 (dd, j = 12.4, 8.6 hz, 1h), 7.22
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 6.61 (t, j = 10.1 hz, 1h), 6.49 (d, j = 6.4 hz, 1h), 4.22 (t, j = 6.2 hz, 1h), 3.93
ꢀ–ꢀ
3.56 (m, 7h), 3.45
ꢀ–ꢀ
3.13 (m, 4h), 3.02
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.64 (dt, j = 19.5, 6.0 hz, 2h), 2.21
ꢀ–ꢀ
1.97 (m, 3h), 1.92
ꢀ–ꢀ
1.47 (m, 4h).
实施例94：7-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-5,6,8,8a-四氢-1h-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1,5,6,7,8,8a-六氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮代替吡咯烷。
[0238]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.82 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.04 (m, 4h), 6.95 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.84 (s, 1h), 4.52 (t, j = 8.4 hz, 1h), 4.25 (dt, j = 7.7, 4.8 hz, 1h), 4.16
ꢀ–ꢀ
3.98 (m, 3h), 3.87 (q, j = 14.1 hz, 4h), 3.73 (dtd, j = 19.2, 12.7, 5.3 hz, 3h), 3.39 (dd, j = 13.9, 7.3 hz, 1h), 3.23 (td, j = 12.7, 3.7 hz, 1h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.66 (m, 10h)。
[0239]
实施例95：6-[(1-乙酰基-4-哌啶基)氧基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用(1-乙酰基-4-哌啶基)甲磺酸酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0240]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.94 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.86 (s, 1h), 4.75 (dt, j = 7.7, 3.7 hz, 1h), 4.23 (p, j = 6.9, 6.4 hz, 1h), 3.96
ꢀ–ꢀ
3.65 (m, 7h), 3.63
ꢀ–ꢀ
3.46 (m, 2h), 3.43
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.08
ꢀ–ꢀ
2.77 (m, 6h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.54 (m, 2h), 2.14 (s, 3h), 2.10
ꢀ–ꢀ
1.92 (m, 2h), 1.89
ꢀ–ꢀ
1.65 (m, 2h)。
[0241]
实施例96：6-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]
‑ꢀ
3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例96-1：3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用3-甲基磺酰基氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0242]
实施例96-2：6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例96-1中得到的3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与
实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0243]
实施例96-3：6-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例96-2中得到的6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例59中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
[0244]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.91 (t, j = 7.6 hz, 1h), 7.24
ꢀ–ꢀ
7.08 (m, 4h), 6.83 (d, j = 9.0 hz, 1h), 6.75 (s, 1h), 5.12 (q, j = 5.2 hz, 1h), 4.73
ꢀ–ꢀ
4.62 (m, 1h), 4.43 (dd, j = 11.1, 6.6 hz, 1h), 4.34 (s, 1h), 4.24 (dd, j = 9.9, 3.7 hz, 1h), 4.11 (d, j = 8.5 hz, 2h), 3.96 (dd, j = 11.0, 3.8 hz, 1h), 3.79 (dddd, j = 25.9, 19.1, 13.3, 5.5 hz, 3h), 3.48 (dd, j = 13.9, 6.9 hz, 1h), 3.23 (s, 2h), 3.13
ꢀ–ꢀ
2.90 (m, 6h), 1.93 (s, 3h)。
[0245]
实施例97：1-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]-n,n-二甲基-哌啶-4-甲酰胺的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二甲基哌啶-4-甲酰胺代替吡咯烷。
[0246]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.79 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 4h), 6.90 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.21 (dh, j = 19.3, 6.5 hz, 1h), 3.98 (d, j = 12.9 hz, 2h), 3.88 (dd, j = 13.7, 4.3 hz, 1h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 4h), 3.37 (d, j = 7.4 hz, 1h), 3.17 (s, 3h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 12h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.57 (m, 2h), 1.86
ꢀ–ꢀ
1.74 (m, 4h)。
[0247]
实施例98：6-[(1-乙酰基氮杂环庚烷-4-基)氨基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例98-1：4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氨基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯代替吡咯烷。
[0248]
实施例98-2：6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例98-1中得到的4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氨基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与
实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0249]
实施例98-3：6-[(1-乙酰基氮杂环庚烷-4-基)氨基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例98-2中得到的6-(氮杂环庚烷-4-基氨基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例59中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用乙酸酐代替甲磺酰氯。
[0250]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.70 (dd, j = 8.5, 3.3 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.52 (t, j = 7.3 hz, 1h), 6.37 (d, j = 5.6 hz, 1h), 4.24 (p, j = 6.8, 6.0 hz, 1h), 3.85 (s, 3h), 3.77
ꢀ–ꢀ
3.33 (m, 9h), 2.94 (d, j = 21.7 hz, 6h), 2.81
ꢀ–ꢀ
2.64 (m, 2h), 2.15 (d, j = 6.0 hz, 4h), 2.07
ꢀ–ꢀ
1.88 (m, 2h), 1.89
ꢀ–ꢀ
1.47 (m, 2h)。
[0251]
实施例99：6-[(1-乙酰基吡咯烷-3-基)氨基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-(3-氨基吡咯烷-1-基)乙酮代替吡咯烷。
[0252]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.72 (dd, j = 8.8, 3.7 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
6.96 (m, 4h), 6.59 (t, j = 6.3 hz, 1h), 6.46 (d, j = 6.7 hz, 1h), 4.28
ꢀ–ꢀ
4.05 (m, 2h), 3.96
ꢀ–ꢀ
3.81 (m, 1h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.51 (m, 7h), 3.49
ꢀ–ꢀ
3.35 (m, 2h), 3.00
ꢀ–ꢀ
2.83 (m, 6h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 2.06 (t, j = 11.9 hz, 5h)。
[0253]
实施例100：4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-甲酰胺的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用哌嗪-1-甲酰胺代替吡咯烷。
[0254]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.70 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.05
ꢀ–ꢀ
6.87 (m, 4h), 6.79 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.66 (s, 1h), 4.11 (p, j = 6.2 hz, 1h), 3.76 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.60 (d, j = 21.1 hz, 4h), 3.45 (d, j = 5.2 hz, 4h), 3.31
ꢀ–ꢀ
3.17 (m, 7h), 2.94
ꢀ–ꢀ
2.67 (m, 6h), 2.60
ꢀ–ꢀ
2.44 (m, 2h)。
[0255]
实施例101：4-[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]哌嗪-1-甲腈的合成
1.37 (d, j = 6.4 hz, 3h)。
[0261]
实施例104：6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮的合成实施例104-1：6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮的合成以与实施例1中相同的方式合成标题化合物，除了使用6-溴-4,4-二甲基-2,3-二氢异喹啉-1-酮代替6-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮。
[0262]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, j = 8.3 hz, 1h), 7.61
ꢀ–ꢀ
7.49 (m, 2h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 4.24 (d, j = 12.3 hz, 1h), 3.91 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.75 (s, 2h), 3.63 (d, j = 12.8 hz, 1h), 3.52 (d, j = 12.9 hz, 1h), 3.40 (dt, j = 13.2, 6.6 hz, 1h), 2.98
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 4h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 2h), 1.37 (d, j = 3.5 hz, 6h)。
[0263]
实施例104-2：6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮的合成将实施例104-1中得到的6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例2中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用n-乙酰基哌嗪代替吡咯烷。
[0264]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.85 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.95
ꢀ–ꢀ
6.84 (m, 2h), 4.30
ꢀ–ꢀ
4.18 (m, 1h), 3.90 (dd, j = 13.6, 4.3 hz, 1h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.68 (m, 6h), 3.57 (d, j = 12.5 hz, 1h), 3.49
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 6h), 2.91 (dd, j = 15.1, 5.1 hz, 4h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.57 (m, 2h), 2.17 (d, j = 1.7 hz, 3h), 1.35 (d, j = 4.1 hz, 6h)。
[0265]
实施例105：6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮的合成实施例105-1：6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]螺[3h-异喹啉-4,1'-环丙烷]-1-酮的合成
2h)。
[0272]
实施例108：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-吗啉代-1-哌啶基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-(4-哌啶基)吗啉代替吡咯烷。
[0273]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.20
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.90 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.23 (p, j = 6.6, 5.8 hz, 1h), 3.99 (d, j = 13.1 hz, 2h), 3.86 (dt, j = 15.4, 7.7 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 8h), 3.42
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.01
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 8h), 2.65 (dt, j = 18.4, 4.2 hz, 6h), 2.47
ꢀ–ꢀ
2.37 (m, 1h), 2.08
ꢀ–ꢀ
1.95 (m, 2h), 1.64
ꢀ–ꢀ
1.50 (m, 2h)。
[0274]
实施例109：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-(2-甲氧基乙基)哌嗪代替吡咯烷。
[0275]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.79 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.90 (d, j = 9.0 hz, 1h), 6.78 (s, 1h), 4.23 (d, j = 7.9 hz, 1h), 4.01 (d, j = 13.0 hz, 2h), 3.88 (dd, j = 13.9, 4.2 hz, 1h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.61 (m, 4h), 3.40
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 8h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.60 (m, 2h), 2.54 (t, j = 11.7 hz, 1h), 2.40 (s, 6h), 2.02 (d, j = 12.9 hz, 2h), 1.59 (tt, j = 13.4, 6.8 hz, 2h)。
[0276]
实施例110：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二甲基哌啶-4-胺代替吡咯烷。
[0277]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.80 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.90 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.23 (p, j = 6.6 hz, 1h), 3.96
ꢀ–ꢀ
1h), 4.32
ꢀ–ꢀ
4.15 (m, 3h), 3.87 (d, j = 11.1 hz, 2h), 3.71 (dtd, j = 18.6, 14.2, 13.7, 4.9 hz, 8h), 3.58 (t, j = 4.9 hz, 2h), 3.44 (ddd, j = 20.9, 15.6, 9.8 hz, 2h), 3.10
ꢀ–ꢀ
2.92 (m, 4h), 2.80 (dt, j = 34.2, 6.6 hz, 3h), 2.62 (t, j = 4.6 hz, 3h)。
[0284]
实施例114：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例114-1：4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0285]
实施例114-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-哌啶基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例114-1中得到的4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0286]
实施例114-3：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例114-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-哌啶基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮 (93 mg, 0.17 mmol)、乙醛(50 μl, 0.85 mmol)和nabh3cn (55 μl, 0.85 mmol)溶解在甲醇(4ml)中，在室温下搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和k2co3水溶液洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。通过减压蒸发除去溶剂，并通过快速色谱进行纯化以得到22mg的标题化合物。
[0287]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.92 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.84 (s, 1h), 4.60 (s, 1h), 4.23 (dt, j = 8.2, 5.1 hz, 1h), 3.89 (dd, j = 13.7, 4.2 hz, 1h), 3.74 (d, j = 18.5 hz, 4h), 3.38 (dd, j = 13.6, 7.4 hz, 1h), 3.01 (q, j = 7.6, 7.0 hz, 2h), 2.91 (dq, j = 10.7, 5.9, 5.4 hz, 6h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.52 (m, 6h), 2.17
ꢀ–ꢀ
2.00 (m, 2h), 1.97
ꢀ–ꢀ
1.81 (m, 2h), 1.19 (t, j = 7.3 hz, 3h)。
[0288]
实施例115：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例115-1：4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-(甲基磺酰基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0289]
实施例115-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-哌啶基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例115-1中得到的4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0290]
实施例115-3：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例115-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-哌啶基甲氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0291]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
6.97 (m, 4h), 6.88 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.80 (s, 1h), 4.23 (p, j = 6.2 hz, 1h), 3.90 (dd, j = 14.6, 4.7 hz, 3h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.65 (m, 4h), 3.41
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 1h), 3.11
ꢀ–ꢀ
2.96 (m, 4h), 2.96
ꢀ–ꢀ
2.80 (m, 4h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 2h), 2.47 (q, j = 7.2 hz, 2h), 2.05 (t, j = 11.8 hz, 2h), 1.89 (d, j = 13.0 hz, 3h), 1.46 (p, j = 10.7, 9.4 hz, 2h), 1.14 (t, j = 7.2 hz, 3h)。
[0292]
实施例116：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[3-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二甲基哌啶-3-胺代替吡咯烷。
[0293]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.79 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.02 (m, 4h), 6.89 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.75 (s, 1h), 4.23 (s, 1h), 4.03 (d, j = 12.6 hz, 1h), 3.87 (t, j = 12.5 hz, 2h), 3.73 (d, j = 23.1 hz, 4h), 3.38 (d, j = 7.0 hz, 1h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.75 (m, 8h), 2.65 (d, j = 8.0 hz, 2h), 2.54
ꢀ–ꢀ
2.43 (m, 1h), 2.41 (d, j = 1.9 hz, 6h), 2.08 (d, j = 13.6 hz, 1h), 1.94
ꢀ–ꢀ
1.79 (m, 1h), 1.63 (t, j = 13.4 hz, 1h), 1.50 (q, j = 12.3 hz, 1h)。
[0294]
实施例117：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-[(二甲基氨基)甲基]-1-哌啶基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二甲基-1-(4-哌啶基)
甲胺代替吡咯烷。
[0295]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 4h), 6.89 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.76 (s, 1h), 4.22 (d, j = 6.5 hz, 1h), 3.99
ꢀ–ꢀ
3.82 (m, 3h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.62 (m, 4h), 3.37 (d, j = 7.3 hz, 1h), 2.89 (ddd, j = 25.6, 19.0, 12.1 hz, 7h), 2.72
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 2.30 (d, j = 10.2 hz, 7h), 1.86 (q, j = 21.4, 17.7 hz, 3h), 1.30 (q, j = 11.9 hz, 2h)。
[0296]
实施例118：6-[4-(二乙基氨基)-1-哌啶基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二乙基哌啶-4-胺代替吡咯烷。
[0297]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.79 (d, j = 8.5 hz, 1h), 7.08 (d, j = 20.8 hz, 4h), 6.91 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.78 (s, 1h), 4.23 (s, 1h), 4.03 (d, j = 12.9 hz, 2h), 3.88 (d, j = 14.1 hz, 1h), 3.75 (s, 4h), 3.39 (s, 2h), 2.88 (ddd, j = 33.5, 24.9, 16.2 hz, 11h), 2.64 (d, j = 7.6 hz, 2h), 1.99 (dt, j = 30.8, 14.2 hz, 3h), 1.75
ꢀ–ꢀ
1.57 (m, 2h), 1.15 (t, j = 7.3 hz, 6h)。
[0298]
实施例119：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-1-哌啶基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二甲基-2-(4-哌啶基氧基)乙胺代替吡咯烷。
[0299]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 9.8 hz, 1h), 7.19
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.90 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.23 (s, 1h), 3.88 (dd, j = 13.5, 4.2 hz, 1h), 3.80
ꢀ–ꢀ
3.67 (m, 7h), 3.60 (s, 1h), 3.38 (d, j = 7.2 hz, 1h), 3.13 (t, j = 11.1 hz, 2h), 2.92 (ddd, j = 27.2, 12.7, 6.4 hz, 6h), 2.76 (t, j = 5.8 hz, 2h), 2.65 (d, j = 7.6 hz, 2h), 2.45 (s, 6h), 2.02 (d, j = 12.9 hz, 2h), 1.92 (s, 1h), 1.66 (d, j = 10.3 hz, 2h)。
[0300]
实施例120：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-1-哌啶基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用n-(2-甲氧基乙基)-n-甲基-哌啶-4-胺代替吡咯烷。
[0301]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.78 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.90 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.22 (s, 1h), 4.00 (d, j = 12.8 hz, 2h), 3.88 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.72 (d, j = 21.2 hz, 4h), 3.53 (t, j = 5.8 hz, 2h), 3.36 (d, j = 1.8 hz, 4h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 8h), 2.78
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 5h), 2.36 (s, 3h), 1.94 (d, j = 12.6 hz, 2h), 1.61 (dt, j = 14.6, 10.2 hz, 2h)。
[0302]
实施例121：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例2中相同的方式合成标题化合物，除了使用1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪代替吡咯烷。
[0303]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.91 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.78 (s, 1h), 4.74 (t, j = 6.6 hz, 2h), 4.66 (t, j = 6.2 hz, 2h), 4.23 (p, j = 6.7 hz, 1h), 3.88 (dd, j = 13.9, 4.1 hz, 1h), 3.73 (d, j = 22.7 hz, 4h), 3.56 (p, j = 6.3 hz, 1h), 3.38 (t, j = 5.1 hz, 5h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 2.52 (t, j = 5.1 hz, 4h)。
[0304]
实施例122：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-四氢吡喃-4-基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例58中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-哌嗪-1-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用四氢吡喃-4-酮代替乙醛。
[0305]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.80 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.91 (d, j = 8.8 hz, 1h), 6.78 (s, 1h), 4.23 (s, 1h), 4.11
ꢀ–ꢀ
3.97 (m, 2h), 3.88 (dd, j = 13.6, 4.2 hz, 1h), 3.81
ꢀ–ꢀ
3.64 (m, 4h), 3.44 (t, j = 11.8 hz, 3h), 3.37 (t, j = 4.6 hz, 4h), 3.05
ꢀ–ꢀ
2.84 (m, 6h), 2.76 (t, j = 5.1 hz, 4h), 2.66 (d, j = 7.7 hz, 2h), 2.56
ꢀ–ꢀ
2.40 (m, 1h), 1.91 (d, j = 12.5 hz, 2h), 1.67
ꢀ–ꢀ
1.50 (m, 2h)。
[0306]
实施例123：6-[4-(二乙基氨基)-1-哌啶基]-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮的合成
7.18
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.99
ꢀ–ꢀ
6.88 (m, 2h), 4.24 (s, 1h), 3.90 (dd, j = 14.0, 4.2 hz, 1h), 3.76 (s, 2h), 3.69 (t, j = 5.4 hz, 2h), 3.62 (t, j = 5.0 hz, 2h), 3.57 (d, j = 12.6 hz, 1h), 3.46 (d, j = 12.6 hz, 1h), 3.43
ꢀ–ꢀ
3.39 (m, 2h), 3.37 (d, j = 5.9 hz, 3h), 2.91 (dd, j = 17.2, 5.4 hz, 4h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.62 (m, 2h), 1.35 (d, j = 4.2 hz, 6h)。
[0312]
实施例126：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮; 二盐酸盐的合成将实施例111中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮 (30 mg)溶解在4ml的1,4-二噁烷中，加入过量的4m盐酸的二噁烷溶液，在室温下搅拌。减压蒸发除去溶剂，得到17mg标题化合物，没有进一步纯化。
[0313]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.92 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.30 (t, j = 8.1 hz, 3h), 7.23 (s, 1h), 7.15 (s, 2h), 4.75
ꢀ–ꢀ
4.57 (m, 1h), 4.54
ꢀ–ꢀ
4.37 (m, 2h), 4.09 (d, j = 13.0 hz, 2h), 3.88 (s, 1h), 3.83
ꢀ–ꢀ
3.72 (m, 1h), 3.68 (s, 4h), 3.60
ꢀ–ꢀ
3.46 (m, 4h), 3.41 (d, j = 13.7 hz, 2h), 3.17 (t, j = 12.5 hz, 3h), 2.94 (s, 6h), 2.29 (d, j = 12.3 hz, 2h), 2.00 (p, j = 12.4, 11.6 hz, 2h), 1.37 (d, j = 8.1 hz, 6h)。
[0314]
实施例127：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-四氢呋喃-3-基哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以实施例58中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-哌嗪-1-基-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用四氢呋喃-3-酮代替乙醛。
[0315]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.81 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.90 (d, j = 8.9 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 4.23 (p, j = 6.6 hz, 1h), 3.93 (ddt, j = 26.6, 13.4, 6.3 hz, 3h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.62 (m, 6h), 3.36 (d, j = 5.5 hz, 4h), 3.05 (p, j = 6.9 hz, 1h), 3.00
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.72 (dt, j = 10.7, 5.1 hz, 2h), 2.67
ꢀ–ꢀ
2.54 (m, 4h), 2.15 (h, j = 6.2 hz, 1h), 2.04 (d, j = 9.9 hz, 1h), 1.91 (dq, j = 16.1, 8.1 hz, 1h)。
[0316]
实施例128：6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
实施例128-1：6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例1中相同的方式合成标题化合物，除了使用6-溴-8-氟-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮代替6-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮。
[0317]
实施例128-2：6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以实施例128-1中得到的6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-8-氟-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例2中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用n-乙酰基哌嗪代替吡咯烷。
[0318]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.39 (d, j = 2.8 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.95 (dd, j = 12.2, 2.5 hz, 1h), 4.24 (s, 1h), 3.96
ꢀ–ꢀ
3.87 (m, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.66 (m, 8h), 3.39 (dd, j = 13.7, 7.7 hz, 1h), 3.28 (d, j = 5.1 hz, 2h), 3.22 (d, j = 5.4 hz, 2h), 2.99
ꢀ–ꢀ
2.81 (m, 6h), 2.64 (dd, j = 7.0, 2.6 hz, 2h), 2.16 (d, j = 1.9 hz, 3h)。
[0319]
实施例129：6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-[3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-1-甲基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例129-1：2
‑ꢀ
(6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)丙酸乙酯的合成将6-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮 (1 g, 4.42 mmol)、2-溴丙酸乙酯 (1.15 ml, 8.85 mmol)和cs2co
3 (2.9 g, 8.85) mmol)溶解在15ml乙腈中并在70
°
c下搅拌。向反应混合物中加入水以终止反应，用乙酸乙酯进行萃取，并将有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸发除去溶剂，产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
[0320]
实施例129-2：2
‑ꢀ
(6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)丙醛的合成将实施例129-1中得到的2-(6-溴-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2-基)丙酸乙酯(1.87 g, 5.73 mmol)溶于60ml四氢呋喃中，边冷却至-78
°
c边搅拌。在保持温度的同时，缓慢滴加dibal-h的甲苯溶液(11.5ml，11.47mmol)。用甲醇和蒸馏水终止反应后，用二氯甲烷萃取反应混合物，用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸发除去溶剂，产物不经进一步纯化即用于下一步反应。
3.79 (dt, j = 21.1, 5.2 hz, 5h), 3.67 (d, j = 1.6 hz, 6h), 3.64
ꢀ–ꢀ
3.53 (m, 4h), 3.50 (t, j = 5.3 hz, 2h), 3.43
ꢀ–ꢀ
3.34 (m, 2h), 3.19 (dq, j = 17.4, 5.1 hz, 1h), 1.38 (d, j = 8.0 hz, 6h)。
[0327]
实施例131：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基 ]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮的合成实施例131-1：4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-1-氧代-3h-异喹啉-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成将实施例104-1中得到的6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例83中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用4-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0328]
实施例131-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-6-(4-哌啶基氧基)-3h-异喹啉-1-酮的合成将实施例131-1中得到的4-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-1-氧代-3h-异喹啉-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0329]
实施例131-3：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-4,4-二甲基-3h-异喹啉-1-酮的合成将实施例131-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二甲基-6-(4-哌啶基氧基)-3h-异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0330]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.26 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.09
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 3h), 6.95 (d, j = 7.0 hz, 1h), 6.92
ꢀ–ꢀ
6.86 (m, 1h), 6.76 (dt, j = 9.1, 2.4 hz, 1h), 4.56 (d, j = 43.1 hz, 1h), 4.21
ꢀ–ꢀ
4.06 (m, 2h), 3.91 (dd, j = 14.4, 7.7 hz, 1h), 3.70 (d, j = 4.0 hz, 2h), 3.60 (t, j = 4.7 hz, 1h), 3.54
ꢀ–ꢀ
3.41 (m, 1h), 3.32 (dd, j = 14.9, 8.7 hz, 1h), 3.09 (d, j = 11.3 hz, 2h), 2.86 (hept, j = 6.9 hz, 7h), 2.65 (d, j = 6.2 hz, 2h), 2.40 (q, j = 15.4 hz, 2h), 2.04 (d, j = 10.3 hz, 1h), 1.99
ꢀ–ꢀ
1.83 (m, 3h), 1.27
ꢀ–ꢀ
1.12 (m, 9h)。
[0331]
实施例132：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二氟-6-吗啉代-3h-异喹啉-1-酮的合成实施例132-1：6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二氟-3h-异喹啉-1-酮的合成
以与实施例1中相同的方式合成标题化合物，除了使用6-溴-4,4-二氟-2,3-二氢异喹啉-1-酮代替6-溴-3,4-二氢-2h-异喹啉-1-酮。
[0332]
实施例132-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二氟-6-吗啉代-3h-异喹啉-1-酮的合成以实施例132-1中得到的6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-4,4-二氟-3h-异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例2中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用吗啉代替吡咯烷。
[0333]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.95 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.30 (q, j = 7.8, 7.3 hz, 3h), 7.25
ꢀ–ꢀ
7.14 (m, 3h), 4.62 (s, 1h), 4.56
ꢀ–ꢀ
4.34 (m, 3h), 4.19 (td, j = 12.5, 11.1, 3.9 hz, 2h), 3.86 (t, j = 4.9 hz, 5h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.65 (m, 3h), 3.37 (d, j = 4.8 hz, 6h)。
[0334]
实施例133：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例133-1：3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用3-甲基磺酰基氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0335]
实施例133-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-吡咯烷-3-基氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以实施例133-1中得到的3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0336]
实施例133-3：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以实施例133-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-吡咯烷-3-基氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用多聚甲醛代替乙醛。
[0337]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 4h), 6.86 (d, j = 8.7 hz, 1h), 6.77 (s, 1h), 5.00 (s, 1h), 4.23 (s, 1h), 3.89 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.64 (m, 4h), 3.41
ꢀ–ꢀ
3.35 (m, 1h), 3.06
ꢀ–ꢀ
2.97 (m, 2h), 2.97
ꢀ–ꢀ
2.81 (m, 7h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.60 (m, 2h), 2.55
ꢀ–ꢀ
2.35 (m, 5h), 2.08
ꢀ–ꢀ
1.93 (m, 1h)。
[0338]
实施例134：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
2.05 (d, j = 11.0 hz, 2h), 1.85 (s, 2h)。
[0344]
实施例137：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-(3-羟基丙-1-炔基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮 (83 mg, 0.2 mmol)、碘化铜(4mg,0.02mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(7mg,0.01mmol)、三乙胺(115μl,0.6mmol)和丙-2-炔-1-醇(35μl,0.6mmol)溶解在二甲基甲酰胺中并在80
°
c下反应1天。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。减压干燥溶剂，通过快速色谱进行纯化，得到12.5mg标题化合物。
[0345]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 8.00 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.39 (dd, j = 8.1, 1.6 hz, 1h), 7.20
ꢀ–ꢀ
7.09 (m, 4h), 7.02 (d, j = 6.8 hz, 1h), 4.51 (s, 2h), 4.22
ꢀ–ꢀ
4.07 (m, 1h), 3.94
ꢀ–ꢀ
3.60 (m, 6h), 3.47 (dd, j = 14.0, 6.3 hz, 1h), 2.98 (p, j = 9.2 hz, 4h), 2.83 (d, j = 10.9 hz, 1h), 2.73 (dd, j = 12.5, 3.8 hz, 1h), 2.63 (t, j = 11.2 hz, 1h)。
[0346]
实施例138：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-[2-(4-吡啶基)乙炔基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以与实施例137中相同的方式合成标题化合物，除了使用4-乙炔基吡啶代替丙-2-炔-1-醇。
[0347]1h nmr (400 mhz, 氯仿-d) δ 8.66
ꢀ–ꢀ
8.60 (m, 2h), 8.08 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.53 (dd, j = 8.0, 1.6 hz, 1h), 7.43
ꢀ–ꢀ
7.31 (m, 3h), 7.14 (qd, j = 7.8, 6.9, 3.8 hz, 3h), 7.05
ꢀ–ꢀ
6.98 (m, 1h), 4.21
ꢀ–ꢀ
4.07 (m, 1h), 3.98
ꢀ–ꢀ
3.60 (m, 5h), 3.46 (dd, j = 13.9, 6.4 hz, 1h), 3.07
ꢀ–ꢀ
2.86 (m, 5h), 2.78 (dd, j = 10.4, 5.1 hz, 1h), 2.69 (dd, j = 12.5, 3.9 hz, 1h), 2.63
ꢀ–ꢀ
2.53 (m, 1h)。
[0348]
实施例139：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成实施例139-1：3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
以与实施例83中相同的方式合成标题化合物，除了使用3-甲基磺酰基氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-乙酰基-4-哌啶基)甲基甲磺酸酯。
[0349]
实施例139-2：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-(3-哌啶基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮二盐酸盐的合成以实施例139-1中得到的3-[[2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0350]
实施例139-3：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以实施例139-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-(3-哌啶基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮二盐酸盐作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用多聚甲醛代替乙醛。
[0351]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.88 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.02 (m, 4h), 6.92 (dd, j = 8.7, 2.5 hz, 1h), 6.85 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.57 (dq, j = 7.9, 3.8 hz, 1h), 4.24 (tt, j = 7.5, 4.7 hz, 1h), 3.89 (dd, j = 13.8, 4.2 hz, 1h), 3.84
ꢀ–ꢀ
3.65 (m, 4h), 3.40
ꢀ–ꢀ
3.35 (m, 2h), 3.04
ꢀ–ꢀ
2.85 (m, 7h), 2.68
ꢀ–ꢀ
2.59 (m, 3h), 2.36 (s, 4h), 2.06
ꢀ–ꢀ
1.84 (m, 2h), 1.67 (ddd, j = 17.8, 9.0, 4.3 hz, 2h)。
[0352]
实施例140：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-[[1-(2-氟乙基)-3-哌啶基]氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成将实施例139-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-(3-哌啶基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮二盐酸盐 (101 mg, 0.2 mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(52mg，0.24mmol)溶于乙腈中，在80℃搅拌1天。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取反应混合物3次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩的油状液体通过快速色谱纯化，得到标题化合物(5.1mg)。
[0353]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.89 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.24 (qd, j = 9.4, 8.8, 4.5 hz, 3h), 7.15 (d, j = 7.0 hz, 1h), 7.02
ꢀ–ꢀ
6.90 (m, 1h), 6.87 (d, j = 2.5 hz, 1h), 4.72
ꢀ–ꢀ
4.64 (m, 1h), 4.62
ꢀ–ꢀ
4.50 (m, 2h), 4.38 (s, 1h), 4.24 (s, 1h), 3.86
ꢀ–ꢀ
3.70 (m, 3h), 3.52 (dd, j = 13.9, 6.5 hz, 1h), 3.36 (d, j = 7.7 hz, 1h), 3.08 (ddd, j = 28.2, 13.0, 6.2 hz, 6h), 2.90
ꢀ–ꢀ
2.78 (m, 2h), 2.46 (dt, j = 28.0, 10.3 hz, 2h), 2.09
ꢀ–ꢀ
1.85 (m, 4h), 1.75
ꢀ–ꢀ
1.50 (m, 4h)。
[0354]
实施例141：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-6-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔基]
ꢀ‑
3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成
以与实施例137中相同的方式合成标题化合物，除了使用n,n-二甲基丙-2-炔-1-胺代替吡咯烷-2-酮。
[0355]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.91 (d, j = 8.0 hz, 1h), 7.41 (dd, j = 8.1, 1.6 hz, 1h), 7.36 (d, j = 1.5 hz, 1h), 7.18
ꢀ–ꢀ
7.08 (m, 3h), 7.08
ꢀ–ꢀ
7.02 (m, 1h), 4.26 (tt, j = 7.4, 4.6 hz, 1h), 3.90 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.86
ꢀ–ꢀ
3.67 (m, 4h), 3.45
ꢀ–ꢀ
3.39 (m, 1h), 3.37 (s, 2h), 3.07
ꢀ–ꢀ
2.98 (m, 2h), 2.93 (dp, j = 9.5, 5.3, 4.7 hz, 4h), 2.74
ꢀ–ꢀ
2.63 (m, 2h), 2.41 (s, 6h)。
[0356]
实施例142：2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮的合成以实施例114-2中得到的2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-6-(4-哌啶基氧基)-3,4-二氢异喹啉-1-酮作为起始原料，以与实施例140中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替4-甲基苯磺酸2-氟乙酯。
[0357]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 7.87 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.05 (m, 3h), 7.04 (dd, j = 6.8, 2.2 hz, 1h), 6.90 (dd, j = 8.7, 2.4 hz, 1h), 6.81 (d, j = 2.4 hz, 1h), 4.52 (tt, j = 7.7, 3.8 hz, 1h), 4.28
ꢀ–ꢀ
4.17 (m, 1h), 3.89 (dd, j = 13.8, 4.1 hz, 1h), 3.82
ꢀ–ꢀ
3.63 (m, 4h), 3.56 (t, j = 5.5 hz, 2h), 3.36 (m, 4h), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.91 (m, 2h), 2.91 (d, j = 5.4 hz, 2h), 2.84 (dd, j = 14.7, 7.2 hz, 4h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 4h), 2.52
ꢀ–ꢀ
2.42 (m, 2h), 2.04 (ddt, j = 10.9, 7.3, 3.6 hz, 2h), 1.82 (dtd, j = 12.2, 8.0, 3.4 hz, 2h)。
[0358]
实施例143：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成实施例143-1：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以与实施例74中相同的方式合成标题化合物，除了使用2-氯-6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮代替6-溴-2-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙基]-3,4-二氢异喹啉-1-酮。
[0359]
实施例143-2：4-[[6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-2-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成以实施例143-1中得到的6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-羟基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮作为起始原料，以与实施例114-1中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0360]
实施例143-3：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮二盐酸盐的合成以实施例143-2中得到的4-[[6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-5
‑ꢀ
氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-2-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始原料，以与实施例57中相同的方式使用，得到标题化合物。
[0361]
实施例143-4：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-[[1-(2-甲基氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以实施例143-3中得到的6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮二盐酸盐作为起始原料，以与实施例140中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替4-甲基苯磺酸2-氟乙酯。
[0362]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.10 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.10 (dq, j = 7.4, 4.4, 3.3 hz, 3h), 7.05
ꢀ–ꢀ
6.99 (m, 1h), 6.70 (d, j = 8.6 hz, 1h), 5.17 (tt, j = 8.2, 4.0 hz, 1h), 4.22 (ddd, j = 9.7, 7.3, 4.7 hz, 1h), 3.91
ꢀ–ꢀ
3.73 (m, 3h), 3.72 (s, 2h), 3.56 (t, j = 5.6 hz, 2h), 3.36 (m, 4h), 3.05 (t, j = 7.0 hz, 2h), 2.86 (dt, j = 18.5, 6.5 hz, 6h), 2.69
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 4h), 2.50
ꢀ–ꢀ
2.39 (m, 2h), 2.07 (dtd, j = 14.9, 7.5, 3.9 hz, 2h), 1.84 (dtd, j = 12.6, 8.5, 3.5 hz, 2h)。
[0363]
实施例144：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-[[1-[(2r)-2-羟基丙基]-4-哌啶基]氧基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以实施例143-3中得到的6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮二盐酸盐作为起始原料，以与实施例140中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用(2r)-2-甲基环氧乙烷代替4-甲基苯磺酸2-氟乙酯。
[0364]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.12 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.01 (m, 4h), 6.72 (d, j = 8.6 hz, 1h), 5.19 (dt, j = 8.2, 4.1 hz, 1h), 4.23 (dq, j = 7.5, 4.6, 3.8 hz, 1h), 4.03
ꢀ–ꢀ
3.74 (m, 6h), 3.39 (dd, j = 13.8, 7.7 hz, 1h), 3.07 (t, j = 6.9 hz, 2h), 2.95
ꢀ–ꢀ
2.83 (m, 6h), 2.71
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 2h), 2.42 (dq, j = 13.2, 8.6, 7.1 hz, 4h), 2.09 (m, 2h), 1.87 (m, 2h), 1.17 (d, j = 6.2 hz, 4h)。
[0365]
实施例145：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-[[1-(2-羟
基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以实施例143-3中得到的6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮二盐酸盐作为起始原料，以与实施例140中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用2,2-二甲基环氧乙烷代替4-甲基苯磺酸2-氟乙酯。
[0366]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.11 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.17
ꢀ–ꢀ
7.06 (m, 3h), 7.04 (dd, j = 6.9, 2.4 hz, 1h), 6.70 (d, j = 8.6 hz, 1h), 5.14 (tt, j = 8.3, 4.0 hz, 1h), 4.28
ꢀ–ꢀ
4.18 (m, 1h), 3.92
ꢀ–ꢀ
3.76 (m, 3h), 3.74 (s, 2h), 3.38 (dd, j = 13.8, 7.7 hz, 1h), 3.06 (t, j = 7.0 hz, 2h), 2.97
ꢀ–ꢀ
2.82 (m, 6h), 2.65 (d, j = 1.7 hz, 1h), 2.66
ꢀ–ꢀ
2.58 (m, 1h), 2.58
ꢀ–ꢀ
2.48 (m, 2h), 2.37 (s, 2h), 2.05 (dq, j = 13.0, 6.8, 5.2 hz, 2h), 1.83 (dtd, j = 12.7, 8.9, 3.5 hz, 2h), 1.21 (s, 6h)。
[0367]
实施例146：6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-[[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮的合成以实施例143-3中得到的6-[(2r)-3-(3,4-二氢-1h-异喹啉-2-基)-2-羟基丙基]-2-(4-哌啶基氧基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5-酮二盐酸盐作为起始原料，以与实施例114-3中相同的方式使用，得到标题化合物，除了使用氧杂环丁烷-3-酮代替乙醛。
[0368]1h nmr (400 mhz, 甲醇-d4) δ 8.11 (d, j = 8.6 hz, 1h), 7.16
ꢀ–ꢀ
7.05 (m, 3h), 7.05
ꢀ–ꢀ
7.00 (m, 1h), 6.70 (d, j = 8.6 hz, 1h), 5.21 (tt, j = 7.9, 3.9 hz, 1h), 4.70 (t, j = 6.7 hz, 2h), 4.61 (t, j = 6.2 hz, 2h), 4.22 (ddd, j = 9.5, 7.4, 4.7 hz, 1h), 3.91
ꢀ–ꢀ
3.73 (m, 3h), 3.73 (s, 2h), 3.53 (p, j = 6.4 hz, 1h), 3.37 (dd, j = 13.8, 7.7 hz, 1h), 3.05 (t, j = 7.0 hz, 2h), 2.91 (t, j = 6.2 hz, 2h), 2.84 (dd, j = 8.9, 3.8 hz, 2h), 2.70
ꢀ–ꢀ
2.56 (m, 4h), 2.29
ꢀ–ꢀ
2.20 (m, 2h), 2.09 (ddt, j = 14.0, 7.3, 3.6 hz, 2h), 1.85 (dtd, j = 12.4, 8.4, 3.5 hz, 2h)。
[0369]
实验实施例测定酶活性的方法体外测定：prmt5-mep50酶复合物、辅因子s-腺苷甲硫氨酸(sam)和组蛋白h4肽在体外反应，并测定组蛋白h4的第三个氨基酸精氨酸(h4r3)的甲基化以测定prmt5的酶活性。
[0370]
试剂：prmt5-mep50酶复合物(目录号51045)、封闭缓冲液(52100-b)、组蛋白甲基转移酶反应缓冲液2(4
×
hmt检测缓冲液2，目录号52170)和一级抗体(一级抗体4-3,目录号52150)购自bps bioscience (usa)。组蛋白h4肽(1-20个氨基酸)由komabiotech (korea)定制，并被使用。s-腺苷甲硫氨酸购自neb (new england biolabs, usa, 目录号b9003s)。
用于包覆组蛋白h4肽的板、洗涤缓冲液和显色试剂购自以下供应商：板(immobilizer
™-aminoplate, nunc, denmark, 目录号436023)、碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液(sigma-aldrich, usa, 目录号c3041)、洗涤缓冲液(10
×ꢀ
tbst, biosesang, korea, 目录号t2005)、tmb elisa底物(abcam, uk, 目录号ab210902)、辣根过氧化物酶(hrp)-缀合抗体(abcam, uk, 目录号ab6721)。
[0371]
实验程序：组蛋白h4肽用碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液稀释，配制成100μg/ml，然后每100μl分配到板上，在37℃反应1小时。prmt5-mep50酶复合物和s-腺苷甲硫氨酸分别用组蛋白甲基转移酶反应缓冲液稀释制备成5μg/ml和2μm，然后将20μl prmt5-mep50酶复合物和25μl s-腺苷甲硫氨酸分配到以上制备的板上。向其中加入5μl用10％二甲亚砜溶液稀释的化合物并在室温下反应2小时(最终体积＝50μl)。化合物的浓度从10μm按1:5稀释至最低浓度0.128nm，8个点用于测试。用封闭缓冲液按1:2000稀释制备一级抗体后，将100μl加至板，在室温反应1小时。用封闭缓冲液按1:10,000稀释制备辣根过氧化物酶缀合抗体后，将100μl加至板，在室温反应1小时。添加100μl tmb底物，在室温反应3分钟，再添加100μl 1n硫酸终止反应。然后，测量450nm处的吸光度以计算化合物的ic
50
值。( : 1至100 nm, : 大于100至1,000 nm, : 大于1,000至10,000 nm)。
[0372]
[表2]化合物prmt5酶ic
50
(nm)化合物prmt5酶ic
50
(nm)实施例1 实施例71 实施例2 实施例72 实施例4 实施例73 实施例5 实施例75 实施例6 实施例76 实施例7 实施例77 实施例8 实施例78 实施例9 实施例79 实施例10 实施例80 实施例11 实施例81 实施例12 实施例82 实施例13 实施例83 实施例14 实施例84 实施例15 实施例85 实施例16 实施例86 实施例17 实施例87 实施例18 实施例88 实施例19 实施例89 实施例20 实施例90 实施例21 实施例91 实施例22 实施例92 实施例23 实施例93
实施例24 实施例94 实施例25 实施例95 实施例26 实施例96 实施例27 实施例97 实施例28 实施例98 实施例29 实施例99 实施例30 实施例101 实施例31 实施例102 实施例32 实施例103 实施例33 实施例104 实施例34 实施例105 实施例35 实施例106 实施例36 实施例107 实施例37 实施例108 实施例38 实施例109 实施例39 实施例110 实施例40 实施例111 实施例41 实施例112 实施例42 实施例113 实施例43 实施例114 实施例44 实施例115 实施例45 实施例116 实施例46 实施例117 实施例47 实施例118 实施例48 实施例119 实施例49 实施例120 实施例50 实施例121 实施例51 实施例122 实施例52 实施例123 实施例53 实施例124 实施例54 实施例125 实施例55 实施例126 实施例56 实施例127 实施例57 实施例128 实施例58 实施例129 实施例59 实施例130 实施例60 实施例131 实施例61 实施例132 实施例62 实施例133
实施例63 实施例134 实施例64 实施例135 实施例65 实施例136 实施例66 实施例137 实施例67 实施例138 实施例68 实施例139 实施例69 实施例140 实施例70 实施例141 体内靶抑制活性测试将u87mg肿瘤细胞皮下植入裸鼠后，口服给予prmt5抑制剂(25或50mg/kg)，每天1-2次，持续1周，然后测量肿瘤中sdma水平降低的程度。
[0373]
试剂：bradford溶液(目录号500-0006)购自bio-rad (usa)。sdma抗体(目录号13222s)购自cell signaling technology (usa)。smd3抗体(目录号ap12451a)购自abgent (usa)，二级抗体(目录号ab6721)和tmb底物(目录号ab210902)购自abcam (uk)。
[0374]
实验程序：将移植到小鼠中的肿瘤组织切除，将细胞裂解，然后用bradford溶液定量。将每份样品5-10μg的蛋白质用碳酸盐-碳酸氢盐缓冲液稀释并分配到96孔板中并在室温下反应2小时。用含0.05%tween-20的磷酸盐缓冲盐水(pbst)洗涤3次后，加入200μl含5%牛血清白蛋白的pbst(bsa-pbst)，在室温反应2小时。用pbst洗涤3次后，将sdma抗体和smd3抗体稀释在bsa-pbst中，将各100μl分配到板上并在4
°
c下反应过夜。次日用pbst洗涤3次后，加入100μl在bsa-pbst中稀释的二级抗体，在室温反应1小时。用pbst洗涤3次后，加入100μl tmb底物，在室温反应10-20分钟，加入100μl 1n硫酸溶液终止反应。然后，测量450nm处的吸光度以计算该化合物对sdma的抑制程度。( : 高于70%, : 高于30%且为70%或更低, : 30%或更低)[表3]。