稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

1.本公开属于医药领域，涉及一种稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的稠合的氮杂三环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为gr调节剂的用途和在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。


背景技术：

2.糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，简称gr)是细胞核受体家族的成员，与盐皮质激素受体(mr)、孕激素受体(pr)、雄激素受体(ar)、雌激素受体(er)一起，属于细胞核受体家族中的类固醇激素受体一类。糖皮质激素通过激活gr来调控基因表达，调节多种细胞功能，如代谢、炎症、细胞生长和分化等。在生理上，糖皮质激素调节人类的糖代谢、蛋白质代谢和脂类代谢。病理因素导致的糖皮质激素过高会导致代谢紊乱，发育迟缓等，临床上成为库欣综合征(cushing syndrome，简称cs)；而因病理创伤或其他因素引起的糖皮质激素水平过低，则会导致阿狄森病，主要表现为焦虑、疲劳、肌肉关节疼痛和抑郁，有的病人会表现为严重抑郁。
3.由于对免疫反应的有效抑制作用，gr受体激动剂如类固醇类糖皮质激素在临床上被广泛用于自身免疫类疾病或者过敏的治疗。在免疫细胞恶性增殖的血液肿瘤中，类固醇类糖皮质激素也是组合疗法之一。
4.在实体瘤的治疗中，类固醇类糖皮质激素被批准治疗作为辅助治疗以减轻病人过敏，呕吐等症状，增强对化疗或者靶向治疗的耐受。但近几年来，越来越多的临床及学术研究表明，gr信号通路激活与多种实体瘤的进展，转移，耐药以及预后不良直接相关。
5.在去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，简称crpc)中，gr信号通路活化与恩杂鲁胺耐药直接相关。患者使用恩杂鲁胺后(》8周)，肿瘤组织内gr水平上调，并且对恩杂鲁胺响应较差。gr和ar在前列腺癌细胞中可共同调节一系列与前列腺癌进展相关基因，gr通路激活是前列腺癌细胞对ar抑制形成代偿作用。在体内药效模型上，gr基因敲除或者gr拮抗剂均可显著抑制体内肿瘤模型生长。
6.在三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，简称tnbc)患者中，gr的表达水平和tnbc以及卵巢癌中生存率不佳有统计学显著相关性。gr信号通路活化与癌细胞转移以及对紫杉醇耐药相关。而以紫杉醇为主的化疗目前是治疗tnbc的主要手段。研究发现gr激动剂地塞米松介导的gr活化，导致了与化疗耐受以及肿瘤转移相关基因高表达，进而促进化疗耐受，以及tnbc肿瘤细胞的转移。使用gr拮抗剂可以增强化疗的敏感性，减少转移。
7.因此，靶向gr，用拮抗手段干扰其信号转导是一个新的肿瘤治疗手段。尤其在前列腺癌和乳腺癌中，其作用机制已被大量文献数据有效证实。
8.现已公开gr调节剂的专利申请包括wo2005087769a1、wo2012027702a1、wo2013177559a2和wo2015077530a1等。


技术实现要素：

9.本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物或其可药用的盐：
[0010][0011]
其中：
[0012]
为不存在或化学键；
[0013]
z为氧原子或硫原子；
[0014]
w为-cr
1b
或氮原子；
[0015]r1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-nr4r5、羟基、-c(o)r6、-c(o)or6、-c(o)nr4r5、-s(o)
p
r6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr7r8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0016]
或者，r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr7r8、硝基、羟基和羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
[0017]
环b为芳基或杂芳基；
[0018]
各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-nr4r5、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-nr7r8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0019]
环c为芳基或杂芳基；
[0020]
各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、-nr4r5和羟基；
[0021]
r6在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0022]
r4、r5、r7和r8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、羟烷基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
[0023]
或者r4和r5与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、
芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0024]
或者r7和r8与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氧代、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
[0025]
p为0、1或2；
[0026]
n为0、1、2、3或4；且
[0027]
t为0、1、2、3或4。
[0028]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0029][0030]
其中：
[0031]
环b、环c、z、w、r
1a
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0032]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中w为cr
1b
或氮原子；优选地，w为cr
1b
，r
1b
如通式(i)中所定义。
[0033]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0034][0035]
其中：
[0036]
环b、环c、z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0037]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0038][0039]
其中：
[0040]
环b、环c、z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0041]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环b为吡啶基。
[0042]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环c为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环c为苯基。
[0043]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐：
[0044][0045]
其中：
[0046]
z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0047]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐：
[0048]
[0049]
其中：
[0050]
z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0051]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为氧原子或硫原子；优选地，z为硫原子。
[0052]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；优选地，r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
羟烷基、氰基、-c(o)r6、3至6元环烷基和5或6元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基和5或6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个c
1-6
烷基所取代，r6为c
1-6
烷基。
[0053]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6和5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基。
[0054]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成5或6元杂环基或苯基，其中所述的5或6元杂环基或苯基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代。
[0055]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自选自r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基，或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，选自r1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6和5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基，或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，选自选自
[0056]
更进一步优选地，选自选自最优选地，选自选自
[0057]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为为r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基，或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，为r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6和5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基，或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，选自选自最优选地，为为
[0058]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；优选地，各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，各个r2相同或不同，且各自独立地为氢原子或c
1-6
卤代烷基；更进一步优选地，r2为c
1-6
卤代烷基；最优选地，r2为三氟甲基。
[0059]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、
通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；优选地，各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选地，各个r3相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；更进一步优选地，r3为卤素；最优选地，r3为氟原子。
[0060]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基，n为0、1或2；优选为r2选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选为
[0061]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为r2选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选为
[0062]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基，t为0、1或2；优选为r3选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；更优选为
[0063]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为r3选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；优选为
[0064]
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0、1或2；优选地，n为1。
[0065]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通
式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中t为0、1或2；优选地，t为1。
[0066]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为不存在或化学键；环b为6至10元芳基或5至10元杂芳基；环c为6至10元芳基或5至10元杂芳基；w为cr
1b
或氮原子；z为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；n为0、1或2；且t为0、1或2。
[0067]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(i)、通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中为不存在或化学键；环b为6至10元芳基或5至10元杂芳基；环c为6至10元芳基或5至10元杂芳基；w为cr
1b
或氮原子；z为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6和5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；n为0、1或2；且t为0、1或2。
[0068]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为6至10元芳基或5至10元杂芳基；环c为6至10元芳基或5至10元杂芳基；z为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；n为0、1或2；且t为0、1或2。
[0069]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(ii)、通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环b为6至10元芳基或5至10元杂芳基；环c为6至10元芳基或5至10元杂芳基；z
为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6和5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成3至12元杂环基或6至10元芳基，其中所述的3至12元杂环基或6至10元芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基和c
1-6
羟烷基中的一个或多个取代基所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基和c
1-6
卤代烷氧基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；n为0、1或2；且t为0、1或2。
[0070]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6、3至8元环烷基和5至10元杂芳基，其中所述的3至8元环烷基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成5或6元杂环基或苯基，其中所述的5或6元杂环基或苯基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；n为1；且t为1。
[0071]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、c
1-6
羟烷基、氰基、羟基、-c(o)r6和5至10元杂芳基，其中所述的5至10元杂芳基任选被选自卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成5或6元杂环基或苯基，其中所述的5或6元杂环基或苯基各自独立地任选地被一个或多个卤素所取代；各个r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；各个r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；n为1；且t为1。
[0072]
在本公开一些实施方案中，所述的通式(iii)、通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中z为氧原子或硫原子；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、c
1-6
烷基、c
1-6
羟烷基、氰基、-c(o)r6、3至6元环烷基和5或6元杂芳基，其中所述的3至6元环烷基和5或6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个c
1-6
烷基所取代，r6为c
1-6
烷基；或者r
1a
和r
1b
与相连的碳原子稠合形成5或6元杂环基或苯基，其中所述的5或6元杂环基或苯基各自独立地任选被一个或多个卤素所取代；r2为c
1-6
卤代烷基；r3为卤素；n为1；且t为1。
[0073]
表a本公开的典型化合物包括但不限于：
[0074]
[0075]
[0076]
[0077]
[0078]
[0079][0080]
本公开的另一方面涉及通式(iib)所示的化合物或其盐，
[0081][0082]
其中：
[0083]
z为硫原子；
[0084]
环b、环c、r2、r3、n和t如通式(ii)化合物所定义。
[0085]
本公开的另一方面涉及通式(ii-1b)所示的化合物或其盐：
[0086][0087]
其中：
[0088]
z为硫原子；
[0089]
环b、环c、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0090]
本公开的另一方面涉及通式(iiib)所示的化合物或其盐：
[0091][0092]
其中：
[0093]
z为硫原子；
[0094]
r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0095]
本公开的另一方面涉及通式(iii-1b)所示的化合物或其盐：
[0096][0097]
其中：
[0098]
z为硫原子；
[0099]
r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0100]
表b本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
[0101][0102]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0103][0104]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(v)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，
[0105]
其中：
[0106]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0107]
环b、环c、z、w、r
1a
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0108]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0109][0110]
通式(i-1a)所示的化合物或其盐与通式(v)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0111]
其中：
[0112]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0113]
环b、环c、z、w、r
1a
、r2、r3、n和t如通式(i-1)中所定义。
[0114]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0115][0116]
通式(iia)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0117]
其中：
[0118]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0119]
环b、环c、z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii)中所定义。
[0120]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0121][0122]
通式(ii-1a)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0123]
其中：
[0124]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0125]
环b、环c、z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0126]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0127][0128]
通式(iiia)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0129]
其中：
[0130]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0131]
z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0132]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0133][0134]
通式(iii-1a)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0135]
其中：
[0136]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0137]
z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0138]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0139][0140]
通式(iib)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0141]
其中：
[0142]
z为硫原子；
[0143]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0144]
环b、环c、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii)中所定义。
[0145]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0146]
[0147]
通式(iib)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0148]
其中：
[0149]
z为硫原子；
[0150]r1a
为氢原子；
[0151]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0152]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0153]
环b、环c、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii)中所定义。
[0154]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0155][0156]
通式(ii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0157]
其中：
[0158]
z为硫原子；
[0159]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0160]
环b、环c、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0161]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0162][0163]
通式(ii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0164]
其中：
[0165]
z为硫原子；
[0166]r1a
为氢原子；
[0167]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0168]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0169]
环b、环c、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0170]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0171][0172]
通式(iiib)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0173]
其中：
[0174]
z为硫原子；
[0175]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0176]r1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0177]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0178][0179]
通式(iiib)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0180]
其中：
[0181]
z为硫原子；
[0182]r1a
为氢原子；
[0183]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0184]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0185]r1b
、r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0186]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0187][0188]
通式(iii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0189]
其中：
[0190]
z为硫原子；
[0191]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0192]r1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0193]
本公开的另一方面涉及一种制备通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
[0194][0195]
通式(iii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐发生成环反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0196]
其中：
[0197]
z为硫原子；
[0198]r1a
为氢原子；
[0199]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0200]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0201]r1b
、r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0202]
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0203]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备通过调节gr治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
[0204]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式
(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备通过拮抗gr治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
[0205]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢类疾病、眼疾和神经变性疾病的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防选自癌症、肥胖、糖尿病、高血压、x综合征、抑郁症(如精神病型抑郁症、产后抑郁症)、过敏、焦虑、青光眼、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、认知增强、库欣综合征(又称皮质醇增多症(hypercortisolism))、阿狄森病、骨质疏松症、虚弱(肌肉虚弱)、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘、鼻炎、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染(如人类免疫缺陷病毒(hiv))、免疫缺陷(如获得性免疫缺陷综合症(aids))、免疫调节、过敏症、伤口愈合、强迫行为、成瘾、精神病(如产后精神病)、厌食、恶病质、轻度认知障碍、痴呆症、高血糖症、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、酒精依赖症、应激障碍(如创伤后应激障碍)、谵妄、慢性疼痛、早产儿神经障碍和偏头痛的药物中的用途；更优选在制备用于治疗和/或预防选自乳腺癌、前列腺癌、肾上腺皮质癌、输卵管癌(如复发性输卵管癌)、胰腺癌(如转移性胰腺导管腺癌)、腹膜癌(如复发性原发性腹膜癌)、皮肤癌、脑癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌(如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌(如复发性卵巢癌)的药物中的用途；最优选在制备用于治疗和/或预防选自乳腺癌、前列腺癌、库欣综合征、肾上腺皮质癌、输卵管癌(如复发性输卵管癌)、胰腺癌(如转移性胰腺导管腺癌)、腹膜癌(如复发性原发性腹膜癌)和卵巢癌(如复发性卵巢癌)的药物中的用途。
[0206]
本公开还涉及一种通过调节gr治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0207]
本公开还涉及一种通过拮抗gr治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0208]
本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢类疾病、眼疾和神经变性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
[0209]
本公开进一步涉及一种通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
[0210]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于通过调节gr治疗和/或预防疾病或病症。
[0211]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于通过拮抗gr治疗和/或预防疾病或病症。
[0212]
本公开进一步涉及通式(i)、通式(i-1)、通式(ii)、通式(ii-1)、通式(iii)、通式(iii-1)以及表a所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或
预防肿瘤、心血管疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、代谢类疾病、眼疾和神经变性疾病。
[0213]
本公开中所述的疾病或病症选自癌症、肥胖、糖尿病、高血压、x综合征、抑郁症(如精神病型抑郁症、产后抑郁症)、过敏、焦虑、青光眼、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、认知增强、库欣综合征、阿狄森病、骨质疏松症、虚弱(肌肉虚弱)、骨关节炎、类风湿关节炎、哮喘、鼻炎、肾上腺功能相关的疾病、病毒感染(如人类免疫缺陷病毒(hiv))、免疫缺陷(如获得性免疫缺陷综合症(aids))、免疫调节、过敏症、伤口愈合、强迫行为、成瘾、精神病(如产后精神病)、厌食、恶病质、轻度认知障碍、痴呆症、高血糖症、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、酒精依赖症、应激障碍(如创伤后应激障碍)、谵妄、慢性疼痛、早产儿神经障碍和偏头痛；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肾上腺皮质癌、输卵管癌(如复发性输卵管癌)、胰腺癌(如转移性胰腺导管腺癌)、腹膜癌(如复发性原发性腹膜癌)、皮肤癌、脑癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌(如非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、白血病、骨癌、黑色素瘤、淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾细胞癌和卵巢癌(如复发性卵巢癌)；更优选地，所述的疾病或病症选自乳腺癌、前列腺癌、库欣综合征、肾上腺皮质癌、输卵管癌(如复发性输卵管癌)、胰腺癌(如转移性胰腺导管腺癌)、腹膜癌(如复发性原发性腹膜癌)和卵巢癌(如复发性卵巢癌)。
[0214]
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药、吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
[0215]
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
[0216]
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
[0217]
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
[0218]
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
[0219]
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
[0220]
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自d原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0230]
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即c
1-20
亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即c
1-12
亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即c
1-6
亚烷基)。亚烷基的非限制性实例包括但不限于：亚甲基(-ch
2-)、1,1-亚乙基(-ch(ch3)-)、1,2-亚乙基(-ch2ch2)-、1,1-亚丙基(-ch(ch2ch3)-)、1,2-亚丙基(-ch2ch(ch3)-)、1,3-亚丙基(-ch2ch2ch
2-)、1,4-亚丁基(-ch2ch2ch2ch
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代中的一个或多个。
[0231]
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的烯基(即c
2-12
烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即c
2-6
烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0232]
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基(即c
2-12
炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即c
2-6
炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0233]
术语“烷氧基”指-o-(烷基)，其中烷基定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选选自d原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0234]
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，环烷基环具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即3至20元环烷基)，优选具有3至12个碳原子(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个碳原子(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个碳原子(即3至6元环烷基)。单环环烷基的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
[0235]
术语“螺环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或
20元)的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元螺环烷基，更优选7至10元螺环烷基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基或多螺环烷基(如双螺环烷基)，优选单螺环烷基或双螺环烷基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元、6元/4元、6元/5元或6元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
[0236][0237]
术语“稠环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元)的环之间共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选6至14元稠环烷基，更优选7至10元稠环烷基。根据组成环的数目可以分双环、三环、四环等多环稠环烷基，优选双环或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
[0238][0239]
术语“桥环烷基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元)的任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选6至14元桥环烷基，更优选7至10元桥环烷基。根据组成环的数目可以分双环、三环、四环等多环桥环烷基，优选双环、三环或四环桥环烷基，更优选双环或三环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：
[0240][0241]
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括等；优选等；优选
[0242]
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0243]
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状取代基，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的环部分，其余环原子为碳。优选具有3至12个环原子，其中1至4个(例如1、2、3
或4个)是杂原子(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子(例如3、4、5、6、7或8个)，其中1至3是杂原子(例如1、2或3个)(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子，其中1至3个是杂原子(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子，其中1至3个是杂原子(即5或6元杂环基)。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
[0244]
术语“螺杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元)的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选6至14元螺杂环基，更优选7至10元螺杂环基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基或多螺杂环基(如双螺杂环基)，优选单螺杂环基和双螺杂环基。更优选3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元、5元/6元或6元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
[0245][0246]
术语“稠杂环基”指5至20元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元)的环之间共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元稠杂环基，更优选7至10元稠杂环基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环稠杂环基，优选双环或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
[0247][0248]
术语“桥杂环基”指5至14元(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元)的任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和硫的杂原子，所述的硫可任选被氧代(即形成亚砜或砜)，其余环原子为碳。优选6至14元桥杂环基，更优选7至10元桥杂环基。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环等多环桥杂环基，优选双环、三环或四环桥杂环基，更优选双环或三环桥杂环基。桥杂环基的非限制性实例包括：
[0249][0250]
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
[0251]
等。
[0252]
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0253]
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14元)全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选6至10元芳基，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
[0254][0255]
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0256]
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3或4个)杂原子、5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元)环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。优选5至10元杂芳基；更优选5元或6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基(如1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基)、四唑基；最优选5元含氮杂芳基，例如吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基和四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
[0257][0258]
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
[0259]
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同环原子或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基即“亚环烷基”、“亚杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
[0260]
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(boc)、乙酰基、对甲苯磺酰基(ts)、苄基、烯丙基、对甲氧苄基、叔丁基二甲基硅基(tbs)等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1至3个取代基所取代。
[0261]
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，通常用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性实例包括：三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅烷基(tbs)、叔丁基二苯基硅基、叔丁基、c
1-6
烷氧基取代的c
1-6
烷基或苯基取代的c
1-6
烷基(如甲氧基甲基(mom)和乙氧基乙基等)、(c
1-10
烷基或芳香基)酰基(如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等)、(c
1-6
烷基或6至10元芳基)磺酰基、(c
1-6
烷氧基或6至10元芳基氧基)羰基、烯丙基、2-四氢吡喃基(thp)等。
[0262]
术语“环烷基氧基”指环烷基-o-，其中环烷基如上所定义。
[0263]
术语“杂环基氧基”指杂环基-o-，其中杂环基如上所定义。
[0264]
术语“芳基氧基”指芳基-o-，其中芳基如上所定义。
[0265]
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-o-，其中杂芳基如上所定义。
[0266]
术语“烷硫基”指烷基-s-，其中烷基如上所定义。
[0267]
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
[0268]
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
[0269]
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
[0270]
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
[0271]
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2h(氘，d)、3h(氚，t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
17
o、
18
o、
32
p、
33
p、
33
s、
34
s、
35
s、
36
s、
18
f、
36
cl、
82
br、
123
i、
124
i、
125
i、
129
i和
131
i等，优选氘。
[0289]
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
[0290]
本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“d”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。
[0291]“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的c
1-6
烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
[0292]“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
[0293]“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
[0294]“可药用的盐”或“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有
机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
[0295]
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受试者的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规实验确定。
[0296]
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
[0297]
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
[0298]
当将术语“约”应用于诸如ph、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化
±
10％，并且有时更优选地在
±
5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
[0299]
本公开化合物的合成方法
[0300]
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
[0301]
方案一
[0302]
本公开通式(i)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0303][0304]
通式(ia)所示的化合物或其盐与通式(v)所示的化合物或其盐在碱的存在下，任选在微波条件下，发生亲核取代反应，得到通式(i)所示的化合物或其可药用的盐，
[0305]
其中：
[0306]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0307]
环b、环c、z、w、r
1a
、r2、r3、n和t如通式(i)中所定义。
[0308]
方案二
[0309]
本公开通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0310][0311]
通式(i-1a)所示的化合物或其盐与通式(v)所示的化合物或其盐在碱的存在下，任选在微波条件下，发生亲核取代反应，得到通式(i-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0312]
其中：
[0313]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0314]
环b、环c、z、w、r
1a
、r2、r3、n和t如通式(i-1)中所定义。
[0315]
方案三
[0316]
本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0317][0318]
通式(iia)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐在碱的存在下，任选在微波条件下，发生亲核取代反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0319]
其中：
[0320]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0321]
环b、环c、z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii)中所定义。
[0322]
方案四
[0323]
本公开通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐制备的方法，该方法包括以下步骤：
[0324][0325]
通式(ii-1a)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐在碱的存在下，任选在微波条件下，发生亲核取代反应，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0326]
其中：
[0327]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0328]
环b、环c、z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0329]
方案五
[0330]
本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0331][0332]
通式(iiia)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐在碱的存在下，任选在微波条件下，发生亲核取代反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0333]
其中：
[0334]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0335]
z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0336]
方案六
[0337]
本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0338][0339]
通式(iii-1a)所示的化合物或其盐与通式(v')所示的化合物或其盐在碱的存在下，任选在微波条件下，发生亲核取代反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0340]
其中：
[0341]
y为卤素；优选地，y为氯原子或溴原子；
[0342]
z、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0343]
方案七
[0344]
本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0345][0346]
通式(iib)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0347]
其中：
[0348]
z为硫原子；
[0349]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0350]
环b、环c、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii)中所定义。
[0351]
方案八
[0352]
本公开通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0353][0354]
通式(ii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐在加热条件下，发生成环反应，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0355]
其中：
[0356]
z为硫原子；
[0357]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0358]
环b、环c、r
1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0359]
方案九
[0360]
本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0361][0362]
通式(iiib)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0363]
其中：
[0364]
z为硫原子；
[0365]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0366]r1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0367]
方案十
[0368]
本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0369][0370]
通式(iii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vi)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0371]
其中：
[0372]
z为硫原子；
[0373]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0374]r1a
、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0375]
方案十一
[0376]
本公开通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0377][0378]
通式(iib)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(ii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0379]
其中：
[0380]
z为硫原子；
[0381]r1a
为氢原子；
[0382]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0383]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0384]
环b、环c、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii)中所定义。
[0385]
方案十二
[0386]
本公开通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0387][0388]
通式(ii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(ii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0389]
其中：
[0390]
z为硫原子；
[0391]r1a
为氢原子；
[0392]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0393]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0394]
环b、环c、r
1b
、r2、r3、n和t如通式(ii-1)中所定义。
[0395]
方案十三
[0396]
本公开通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0397][0398]
通式(iiib)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(iii)所示的化合物或其可药用的盐，
[0399]
其中：
[0400]
z为硫原子；
[0401]r1a
为氢原子；
[0402]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0403]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0404]r1b
、r2、r3、n和t如通式(iii)中所定义。
[0405]
方案十四
[0406]
本公开通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括以下步骤：
[0407][0408]
通式(iii-1b)所示的化合物或其盐与通式(vii)所示的化合物或其盐在加热条件下发生成环反应，得到通式(iii-1)所示的化合物或其可药用的盐，
[0409]
其中：
[0410]
z为硫原子；
[0411]r1a
为氢原子；
[0412]rt
为c
1-6
烷氧基；
[0413]
x为卤素；优选地，x为溴原子；
[0414]r1b
、r2、r3、n和t如通式(iii-1)中所定义。
[0415]
所述的碱包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，优选n,n-二异丙基乙胺；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选碳酸钾。
[0416]
所述的亲核取代反应优选在微波条件下进行，所述的微波反应时间为0.5～4h，温度为120～180℃(优选140℃～150℃)。
[0417]
所述的加热条件的反应温度为60～100℃(优选70℃)。
[0418]
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺及其混合物。
具体实施方式
[0419]
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
[0420]
实施例
[0421]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(d)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用bruker avance neo 500m核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)、氘代氯仿(cdcl3)、氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0422]
ms的测定用agilent 1200/1290dad-6110/6120quadrupole ms液质联用仪(生产商：agilent，ms型号：6110/6120quadrupole ms)、waters acquity uplc(生产商：waters，ms型号：waters acquity qda detector/waters sq detector)、thermo ultimate 3000-q exactive(生产商：thermo，ms型号：thermo q exactive)。
[0423]
高效液相色谱法(hplc)分析使用agilent hplc 1200dad、agilent hplc1200vwd和waters hplc e2695-2489高效液相色谱仪。
[0424]
手性hplc分析测定使用agilent 1260dad液相色谱仪。
[0425]
高效液相制备色谱法使用waters 2545-2767、waters 2767-sdq 2、shimadzu lc-20ap和gilson gx-281制备型色谱仪。
[0426]
手性制备色谱法使用shimadzu lc-20ap制备型色谱仪。
[0427]
combiflash快速制备仪使用combiflash rf200(teledyne isco)。
[0428]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0429]
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0430]
激酶平均抑制率及ic
50
值的测定用novostar酶标仪(德国bmg公司)。
[0431]
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自abcr gmbh&co.kg，acros organics，aldrich chemical company，韶远化学科技(accela chembio inc)、达瑞化学品等公司。
[0432]
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
[0433]
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氩气或氮气气球。
[0434]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0435]
加压氢化反应使用parr 3916ekx型氢化仪和清蓝ql-500型氢气发生器或hc2-ss型氢化仪。
[0436]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0437]
微波反应使用cem discover-s 908860型微波反应器。
[0438]
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
[0439]
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
[0440]
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(tlc)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：a：二氯甲烷/甲醇体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
[0441]
实施例1
[0442]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1
[0443][0444]
第一步
[0445]
(r)-1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6h-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6-硫代甲酰胺1b
[0446]
将化合物(r)-(1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1a(500mg，1.13mol，采用专利申请“wo2013177559a2”中说明书第101-102页的中间体78公开的方法制备而得)溶于5ml二氯甲烷中，冰浴下加入硫光气(195mg，1.69mmol)的二氯甲烷溶液(3ml)，自然升至室温搅拌反应2小时后，加入氨的甲醇溶液(7m，10ml)，45℃反应0.5小时后，冷却至室温，反应液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物1b(350mg，产率：61.7％)。
[0447]
ms m/z(esi):502.1[m 1]。
[0448]
第二步
[0449]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-甲基噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮1
[0450]
将化合物1b(30mg，59.8μmol)溶于3ml乙醇中，加入溴丙酮(81.9mg，598μmol)，70℃搅拌反应14小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-55％)纯化得到标题化合物1(2.1mg，产率：6.5％)。
[0451]
ms m/z(esi):540.1[m 1]。
[0452]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.94(d,1h),8.02(s,1h),7.72-7.67(m,1h),7.49(ddt,2h),7.34(s,1h),7.21(dd,2h),6.60(d,1h),6.00(d,1h),5.53(d,1h),4.28(d,1h),4.02(s,1h),3.57(d,1h),3.25-3.17(m,1h),3.02(d,1h),2.89-2.81(m,1h),2.65-2.58(m,1h),2.04(s,3h)。
[0453]
实施例2
[0454]
(r)-2-(1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6h-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6-基)噻唑-4-甲腈2
[0455][0456]
将化合物1a(250mg，565μmol)，化合物2-溴-4-氰基噻唑(160.23mg，847μmol)溶于3ml 1,4-二氧六环中，加入n,n-二异丙基乙胺(146mg，1.13mmol)，微波140℃反应4小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-55％)纯化得到标题化合物2(35mg，产率：11.25％)。
[0457]
ms m/z(esi):551.1[m 1]。
[0458]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.95(d,1h),8.02(s,1h),7.78-7.73(m,1h),7.53-7.46(m,2h),7.35(s,1h),7.22(t,2h),7.12(s,1h),6.64-6.60(m,1h),5.57-5.50(m,1h),4.25(d,1h),3.95(d,1h),3.72(d,1h),3.30(td,1h),3.01(d,1h),2.85-2.79(m,1h),2.67(dt,1h)。
[0459]
实施例3
[0460]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(2-甲基-2h-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3-p1
[0461]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3-p2
[0462][0463]
第一步
[0464]
(r)-(6-(4-(2h-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3a
[0465]
将三甲基铝的甲苯溶液(2m，76.3μl)加入3ml甲苯中，通入氮气三次，排出空气，冷却至0℃左右，加入叠氮三甲基硅烷(0.017g，147μmol)，保持温度在零度左右，然后加入化合物2(0.04g，72.6μmol)，加热至80℃反应14小时。反应液冷却至0℃左右，用1m盐酸淬灭反应，升至室温，乙酸乙酯(5ml
×
3)萃取，5ml饱和氯化钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物3a(30mg，产率：69.5％)。
[0466]
第二步(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(2-甲基-2h-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3-p1
[0467]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(1-甲基-1h-四唑-5-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮3-p2
[0468]
室温下，向化合物3a(21mg，35.38μmol)的0.7ml四氢呋喃溶液中，滴加三甲基硅基重氮甲烷(30mg，230.3μmol)。搅拌反应30分钟，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-45％)纯化得到标题化合物(2mg，2mg，产率：9.3.％，9.3％)。
[0469]
单一构型化合物(较短保留时间)
[0470]
ms m/z(esi):608.0[m 1]。
[0471]
制备纯化：色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-45％，保留时间10.17分钟，纯度：98.0％。
[0472]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.94(d,1h),7.98(d,1h),7.66-7.62(m,1h),7.50-7.44(m,2h),7.32(s,1h),7.24(s,1h),7.19(t,2h),6.61-6.57(m,1h),5.59(d,1h),5.34(d,1h),4.35(s,3h),4.23(d,1h),3.67(d,1h),3.30(td,1h),3.01(d,1h),2.89-2.80(m,1h),2.62(dd,1h)。
[0473]
单一构型化合物(较长保留时间)
[0474]
制备纯化：色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)，乙
腈，梯度配比：水相25％-45％，保留时间12.3分钟，纯度：98.0％。ms m/z(esi):608.0[m 1]。
[0475]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.88(d,1h),8.05(s,1h),7.69(d,1h),7.48-7.43(m,3h),7.31(s,1h),7.19(t,2h),6.60(s,1h),5.47(d,1h),4.33(s,3h),4.11(t,2h),3.77(d,1h),3.28(td,1h),3.01(d,1h),2.87(s,1h),2.67(d,1h)。
[0476]
实施例4
[0477]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4
[0478][0479][0480]
第一步
[0481]
(r)-(6-(4-溴噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4a
[0482]
将化合物1a(200mg，452μmol)，化合物2,4-二溴噻唑(132mg，543μmol)溶于3ml 1,4-二氧六环中，加入n,n-二异丙基乙胺(120mg，928μmol)，微波140℃反应6小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后残余物用柱层析以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物4a(100mg，产率：36.5％)。
[0483]
ms m/z(esi):605.2[m 1]。
[0484]
第二步
[0485]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮4
[0486]
将化合物4a(40mg，66.1μmol)，化合物1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(30mg，144.1μmol)溶于6ml 1,4-二氧六环和水的混合溶液(v/v＝5:1)中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(11mg，13.2μmol)和磷酸钾(42mg，197μmol)，通入氮气三次，排出空气，微波90℃反应3小时，冷却至室温，反应
液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-45％)纯化得到标题化合物4(4mg，产率：9.9％)。
[0487]
ms m/z(esi):606.2[m 1]。
[0488]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.95(s,1h),7.99(s,1h),7.65(s,1h),7.55(d,1h),7.50(q,2h),7.44(d,1h),7.34(d,1h),7.22(s,2h),6.61(s,1h),6.32(d,1h),5.67(d,1h),4.33(dd,1h),4.07(s,1h),3.90(s,3h),3.61(dd,1h),3.24(d,1h),3.03(dd,1h),2.89(s,1h),2.66-2.60(m,1h)。
[0489]
实施例5
[0490]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮5
[0491][0492]
采用实施例1中的合成路线，将第二步原料化合物溴丙酮替换为化合物1-溴-3-羟基-3-甲基丁烷-2-酮(采用专利申请“us20080269279a1”中说明书第29页的步骤e公开的方法制备而得)，制得标题化合物5(3mg，产率：16.4％)。
[0493]
ms m/z(esi):584.2[m 1]。
[0494]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.95(d,1h),8.06(d,1h),7.76-7.69(m,1h),7.54-7.47(m,2h),7.33(s,1h),7.24-7.19(m,2h),6.61(d,1h),6.16(s,1h),5.79-5.72(m,1h),4.28(s,1h),3.95(t,1h),3.56(d,1h),3.21(td,1h),3.02(d,1h),2.92-2.83(m,1h),2.66-2.60(m,1h),2.10-1.99(m,1h),1.31(s,6h)。
[0495]
实施例6
[0496]
(r)-1-(2-(1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6h-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6-基)噻唑-4-基)乙-1-酮6
[0497]
[0498][0499]
第一步
[0500]
1-(2-溴噻唑-4-基)乙-1-醇6b
[0501]
将化合物2-溴噻唑-4-甲醛6a(2g，10.41mmol，上海毕得)溶于30ml四氢呋喃中，冰浴下加入甲基溴化镁(3.8ml，11.45mmol，3m四氢呋喃溶液)，自然恢复室温反应2小时，加入10ml饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)后，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩即得粗品标题产物6b(2.13g，产率：98.1％)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0502]
ms m/z(esi):207.8[m 1]。
[0503]
第二步
[0504]
1-(2-溴噻唑-4-基)乙-1-酮6c
[0505]
将化合物6b(2g，9.61mmol)溶于40ml二氯甲烷中，冰浴下加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘氧基-3(1h)-酮氧化剂(4.5g，10.60mmol)，自然恢复室温反应2小时，反应液中加入50ml水，用二氯甲烷(30ml
×
3)萃取，收集有机相，依次用30ml饱和碳酸氢钠溶液，30ml饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用柱层析以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物6c(1.61g，产率：81％)。
[0506]
ms m/z(esi):205.7[m 1]。
[0507]
第三步(r)-1-(2-(1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6h-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6-基)噻唑-4-基)乙-1-酮6
[0508]
将化合物1a(30mg，67.8μmol)，化合物6c(21mg，101.9μmol)溶于1ml 1,4-二氧六环中，加入n,n-二异丙基乙胺(18mg，139.2mmol)，微波140℃反应4小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-55％)纯化得到标题化合物6(1.5mg，产率：3.8％)。
[0509]
ms m/z(esi):568.1[m 1]。
[0510]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.93(d,1h),8.00(d,1h),7.72-7.63(m,1h),7.50-7.43(m,2h),7.32(s,1h),7.28(s,1h),7.19(t,2h),6.59(d,1h),5.72-5.57(m,1h),4.24(d,1h),4.05(dd,1h),3.61(d,1h),3.24(td,1h),2.99(d,1h),2.84(dtd,1h),2.62(dt,1h),2.32(s,3h)。
[0511]
实施例7
[0512]
(r)-(6-(6,7-二氢-4h-吡喃并[3,4-d]噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮7
[0513][0514]
第一步
[0515]
4-溴二氢-2h-吡喃-3(4h)-酮7b
[0516]
将化合物二氢-2h-吡喃-3(4h)-酮7a(1g，9.99mmol，上海毕得)溶于15ml干燥乙醚中，冰浴下加入液溴(1.6g，10.01mmol)，自然恢复室温反应1小时，浓缩得到7b(1.8g)的粗品，产物不经纯化直接进行下一步反应。
[0517]
ms m/z(esi):568.1[m 1]。
[0518]
第二步
[0519]
(r)-(6-(6,7-二氢-4h-吡喃并[3,4-d]噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮7
[0520]
将化合物1b(50mg，99.7μmol)溶于3ml乙醇中，加入化合物7b(178mg，994.3μmol)，90℃搅拌反应3小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-50％)纯化得到标题化合物7(2.0mg，产率：3.4％)。ms m/z(esi):582.1[m 1]。
[0521]
1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.90(d,1h),8.07-8.02(m,1h),7.68(dd,1h),7.49-7.45(m,2h),7.31(s,1h),7.20-7.16(m,2h),6.56(d,1h),5.37(dd,1h),4.19(d,1h),4.11-4.04(m,2h),3.96-3.89(m,1h),3.41(d,1h),3.04(td,1h),2.99(d,1h),2.54(dt,1h),2.43(dt,1h),2.34(dt,1h),2.25-2.19(m,1h),1.98-1.91(m,2h)。
[0522]
实施例8
[0523]
(r)-(6-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮8
[0524][0525]
将化合物1a(100mg，184.3μmol)，化合物2-溴苯并噻唑(39.5mg，184.3μmol，上海毕得)溶于3ml n,n-二甲基乙酰胺中，加入n,n-二异丙基乙胺(71.3mg，552.9μmol)，微波150℃反应0.5小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-50％)纯化得到标题化合物8(5mg，产率：4.7％)。
[0526]
ms m/z(esi):576.1[m 1]。
[0527]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ9.13(d,1h),8.08(dd,1h),7.80(s,1h),7.66(d,1h),7.56-7.47(m,2h),7.45-7.36(m,3h),7.21-7.14(m,1h),7.04-6.99(m,1h),6.96(d,1h),6.78(d,1h),5.50(d,1h),4.31(d,1h),3.93(dd,1h),3.84(d,1h),3.40(dd,1h),3.04(d,1h),2.76(dt,1h),2.65(tdd,1h)。
[0528]
实施例9
[0529]
(r)-(6-(5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮9
[0530]
[0531]
采用实施例8中的合成路线，将原料化合物2-溴苯并噻唑替换为化合物2-溴-5-氟苯并噻唑(上海毕得)，制得标题化合物9(5mg，产率：2.0％)。
[0532]
ms m/z(esi):594.2[m 1]。
[0533]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ9.11(d,1h),8.08(dd,1h),7.78(s,1h),7.67(dd,1h),7.56-7.48(m,2h),7.47-7.36(m,3h),6.87(td,1h),6.78(d,1h),6.73(d,1h),5.47(d,1h),4.31(d,1h),4.12-4.08(m,1h),3.89-3.81(m,2h),3.04(d,1h),2.80-2.73(m,1h),1.99(dt,1h)。
[0534]
实施例10
[0535]
(r)-(6-(5-氟苯并[d]恶唑-2-基)-1-(4-氟苯)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮10
[0536][0537][0538]
将化合物2-氯-5-氟苯并噁唑10a(70mg，158.2μmol，上海皓鸿)，化合物1a(35mg，204μmol)溶于2ml n,n-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(65mg，470.3μmol)，加热至60℃反应14小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-50％)纯化得到标题化合物10(5mg，产率：5.47％)。ms m/z(esi):578.2[m 1]。
[0539]
1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.94(d,1h),7.99-7.94(m,1h),7.70(dd,1h),7.50-7.42(m,2h),7.33(s,1h),7.22-7.15(m,2h),6.92-6.85(m,2h),6.68-6.62(m,1h),6.59(d,1h),5.61(dd,1h),4.27(dd,2h),3.69(d,1h),3.32(td,1h),3.00(d,1h),2.79(tdd,1h),2.61(dt,1h)。
[0540]
实施例11
[0541]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(1,2,4-噻二唑-5-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮11
[0542][0543]
采用实施例2中的合成路线，将原料化合物2-溴-4-氰基噻唑替换为化合物5-溴-1,2,4-噻二唑(上海毕得)，制得标题化合物11(10mg，产率：16.6％)。
[0544]
ms m/z(esi):527.2[m 1]。
[0545]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.95(d,1h),8.05(s,1h),7.80(s,1h),7.74(dd,1h),7.53-7.45(m,2h),7.34(s,1h),7.21(t,2h),6.63(d,1h),5.36(d,1h),4.16(d,1h),4.02(d,1h),3.93(d,1h),3.37(td,1h),3.02(d,1h),2.92-2.81(m,1h),2.69(dt,1h)。
[0546]
实施例12
[0547]
(r)-5-(1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6h-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6-基)-1,2,4-噻二唑-3-甲腈12
[0548][0549]
第一步
[0550]
(r)-(6-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮12a
[0551]
将化合物1a(500mg，1.03mmol)，化合物3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(271mg，1.36mmol，百灵威)溶于5ml1,4-二氧六环中，加入n,n-二异丙基乙胺(292mg，2.25mmol)，微波100℃反应2小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后残余物用柱层析以洗脱剂体系a纯化，得到标题化合物12a(200mg，产率：29.2％)。
[0552]
ms m/z(esi):605.2[m 1]。
[0553]
第二步
[0554]
(r)-5-(1-(4-氟苯基)-4a-(4-(三氟甲基)吡啶甲酰基)-1,4,4a,5,7,8-六氢-6h-吡唑并[3,4-g]异喹啉-6-基)-1,2,4-噻二唑-3-甲腈12
[0555]
将化合物12a(200mg，330.3μmol)，氰化亚铜(60mg，669.9μmol)溶于4ml n,n-二甲基甲酰胺中，微波140℃反应45分钟，冷却至室温，反应液减压浓缩后残余物用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-50％)纯化得到标题化合物12(30mg，产率：16.4％)。
[0556]
ms m/z(esi):552.1[m 1]。
[0557]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.92(d,1h),8.03(s,1h),7.75(dd,1h),7.52-7.38(m,2h),7.26(s,1h),7.19(t,2h),6.61(d,1h),5.47-5.20(m,1h),4.09(d,1h),3.90(d,2h),3.37(td,1h),2.97(d,1h),2.86-2.74(m,1h),2.68(dt,1h)。
[0558]
实施例13
[0559]
(r)-(1-(4-氟苯基)-6-(噻唑-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮13
[0560][0561]
将化合物1b(300mg，598.2μmol)溶于5ml乙醇中，加入溴乙醛缩二乙醇(360mg，
1.82mmol，上海毕得)，70℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液减压浓缩后残余物用高效液相色谱法(色谱柱：sharpsil-t，30*150mm，5μm；流动相：水相(10mm碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：水相25％-55％)纯化得到标题化合物13(30mg，产率：11.1％)。
[0562]
ms m/z(esi):526.1[m 1]。
[0563]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.91(d,1h),7.99(d,1h),7.67(dd,1h),7.51-7.41(m,2h),7.31(s,1h),7.18(t,2h),6.96(d,1h),6.58(d,1h),6.43(d,1h),5.43(dd,1h),4.22(d,1h),4.08-3.96(m,1h),3.67(d,1h),3.21(td,1h),3.01(d,1h),2.872.77(m,1h),2.61(dt,1h)。
[0564]
实施例14
[0565]
(r)-(6-(4-环丙基噻唑-2-基)-1-(4-氟苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-4ah-吡唑并[3,4-g]异喹啉-4a-基)(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酮14
[0566][0567]
采用实施例1中的合成路线，将第二步原料化合物溴丙酮替换为化合物2-溴-1-环丙基乙酮(上海毕得)，制得标题化合物14(3.5mg，产率：10.3％)。
[0568]
ms m/z(esi):566.2[m 1]。
[0569]1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.94(d,1h),8.04(d,1h),7.70(dd,1h),7.53-7.45(m,2h),7.33(s,1h),7.24-7.16(m,2h),6.59(d,1h),5.97(s,1h),5.65(dd,1h),4.28(d,1h),4.02-3.94(m,1h),3.51(d,1h),3.16(td,1h),3.00(d,1h),2.90-2.80(m,1h),2.59(dt,1h),1.66(ddd,1h),0.91(t,1h),0.71-0.62(m,2h),0.44-0.37(m,1h)。
[0570]
生物学评价
[0571]
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
[0572]
测试例1：gr受体报告基因实验
[0573]
以下方法用来测定本公开化合物对mda-kb2细胞中gr受体转录活性的影响，实验方法简述如下：
[0574]
mda-kb2细胞(atcc，crl-2713)用完全培养基(即含有10％胎牛血清(gibco，10099-141)的leibovitz's l-15培养基(gibco，11415114))进行培养。实验第一天，使用不完全培养基即含有5％活性炭处理血清(biosun，s-fbs-au-045)的leibovitz's l-15培养基(gibco，11415114)将mda-kb2细胞以30000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔80μl细胞悬液，孔板放置37℃，无co2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入10μl用不完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μm开始进行5倍梯度稀释的8个浓度
点，dmso终浓度为0.5％dmso。每孔继续加入10μl用不完全培养基配制的地塞米松(mce，hy-14648)，终浓度为10nm。设置只含有0.5％dmso孔为阴性对照，含有10nm地塞米松孔为阳性对照。孔板放置37℃，无co2细胞培养箱培养18小时。第三天，取出96孔细胞培养板，每孔加入90μl配制后的one-glo荧光素酶检测试剂(promega，e6120)，室温放置10分钟后，在酶标仪envision(perkinelmer)中读取发光信号值。利用化合物各浓度和阴性对照以及阳性对照孔的发光值计算抑制率。根据化合物各浓度和相应的抑制率用graphpad prism软件计算化合物抑制gr转录活性的ic
50
值。
[0575]
表1本公开化合物对mda-kb2细胞中gr受体转录活性的影响
[0576]
实施例编号ic
50
(nm)1382403-p1和3-p2中较短保留时间对应的化合物1863-p1和3-p2中较长保留时间对应的化合物18410251026123712981219981088111512321316
[0577]
结论：本公开化合物对mda-kb2细胞中gr受体转录具有较好的抑制活性。
[0578]
测试例2：gr受体结合实验
[0579]
以下方法用来测定本公开化合物与gr受体竞争性结合活性，实验方法简述如下：
[0580]
本实验使用tr-fret gr受体竞争性结合检测试剂盒(invitrogen，a15901)。首先将试剂盒中的nuclear receptor buffer f(invitrogen，pv4547)，gr stabilizing peptide(10
×
)(invitrogen，p2815)和dtt(invitrogen，p2325)按照179:20:1的比例混合成实验缓冲液。用dmso稀释待测化合物，以1mm为首浓度进行4倍梯度稀释，共9个浓度点。再用实验缓冲液稀释化合物dmso溶液，在黑色384孔板(corning，4514)中每孔加入10μl化合物稀释液，化合物终浓度为10μm起始4倍梯度稀释的9个浓度。设置含有1％dmso的缓冲液孔为阴性对照，加入终浓度为20μm地塞米松(mce，hy-14648)的孔为阳性对照。用缓冲液配制fluormone
tm gs1 green(invitrogen，pv6044)，使其终浓度为5nm，以每孔5μl加入384孔板。用缓冲液配制gr-lbd(gst)(invitrogen，a15668)和tb-anti-gst antibody(invitrogen，pv3550)的混合物，使tb anti-gst antibody的终浓度为2nm，gr-lbd(gst)的终浓度为各批次说明书所示，将该混合物以每孔5μl加入384孔板。将孔板在室温放置2小时后用pherastar酶标仪(bmg labtech)读取激发光波长为340nm，发射光波长分别为520nm和490nm的荧光值，利用化合物各浓度和阴性对照以及阳性对照孔的520nm和
490nm荧光值的比值计算抑制率。根据化合物各浓度和相应的抑制率用graphpad prism软件计算化合物与gr受体竞争性结合活性的ic
50
值。
[0581]
表2本公开化合物与gr受体竞争性结合活性
[0582]
实施例编号ic
50
(nm)16121103-p1和3-p2中较长保留时间对应的化合物2811131340
[0583]
结论：本公开化合物与gr受体竞争性结合具有较好的抑制活性。
[0584]
测试例3：mda-mb-231细胞增殖实验
[0585]
以下方法用来测定本公开化合物在体外对mda-mb-231细胞增殖的抑制作用，实验方法简述如下。
[0586]
mda-mb-231细胞(atcc，htb-26)用完全培养基(即含有10％胎牛血清(gibco，10099-141)的leibovitz's l-15培养基(thermofisher，11415-114))进行培养。实验第一天，使用含10％活性炭处理胎牛血清(biosun，s-fbs-au-045)的leibovitz's l-15不完全培养基将mda-mb-231细胞以1000个细胞/孔的密度种于96孔3d细胞培养板(corning，cls7007-24ea)，每孔120μl细胞悬液，在离心机中以2000转离心3分钟后将孔板放置37℃，无co2细胞培养箱培养过夜。第二天，每孔加入15μl用不完全培养基配制的梯度稀释的待测化合物，化合物的终浓度是从10μm起始进行3倍梯度稀释的9个浓度点。之后每孔再加入15μl地塞米松(mce，hy-14648)，终浓度为0.1μm。设置只含有0.5％dmso孔为阴性对照，含有0.1μm地塞米松孔为阳性对照。孔板放置37℃，无co2细胞培养箱培养8天。8天后，取出96孔3d细胞培养板，每孔加入50μl 3d cell viability assay(promega，g9683)，振荡器避光震荡25分钟后，每孔转移100μl溶液至96孔不透明白底板中(perkinelmer，6005290)，使用多功能微孔板酶标仪victor 3(perkinelmer)读取发光信号值。利用化合物各浓度和阴性对照以及阳性对照孔的发光值计算抑制率。根据化合物各浓度和相应的抑制率用graphpad prism软件计算化合物抑制mda-mb-231细胞增殖活性的ic
50
值。
[0587]
表3本公开化合物在体外对mda-mb-231细胞增殖的抑制作用
[0588]
实施例编号ic
50
(nm)120622613-p1和3-p2中较长保留时间对应的化合物210917013259
[0589]
结论：本公开化合物在体外对mda-mb-231细胞增殖具有较好的抑制作用。