2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法与流程

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法。


背景技术：

[0002]
2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈是合成口服的jak激酶1和2的抑制剂巴瑞克替尼的关键中间体之一。其四元环结构具有不稳定性，合成难度较大。
[0003]
目前2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈常规的合成路线如下：方法1：us2019/135807公开方法中，以n-boc-3-氧代氮杂环丁烷为起始原料，经脱保护、磺酰化和c-羟基化得到目标产物。该方法所用起始原料n-boc-3-氧代氮杂环丁烷成本较高，最后一步c-羟基化反应，使用价格较高的四氢呋喃、叔丁醇钾和二乙基(2-氰乙基)膦酸酯为原料，且产率仅35%。此方法总体成本较高，工业化价值不大。
[0004]
方法2：us2009/233903公开方法中，以n-boc-3-氧代氮杂环丁烷为起始原料，经c-羟基化、脱保护和磺酰化得到目标产物。该方法所用原料n-boc-3-氧代氮杂环丁烷和二乙基(2-氰乙基)膦酸酯成本较高，第一步c-羟基化反应中同样使用价格较高的四氢呋喃和叔丁醇钾，且总产率仅35.7%，产率较低，不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0005]
针对上述问题，本发明公开了一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法，具体以3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐为原料，经保护、磺酰化、缩合和消除四步高效合成2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈，本发明提供的2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法是一种高产率、低成本、三废少、产品质量好和适宜工业化的制备方法。
[0006]
反应方程式如下：
本发明解决以上技术问题的技术方案是：一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法，步骤如下：（1）在反应瓶中加入溶剂ⅰ，搅拌下加入3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐1.0mol和乙二醇1.2-2.5mol，再加酸0.05-0.15mol，加毕保温110℃~140℃反应至完全，冷至至室温，加碳酸钾1.1-1.5mol，加毕反应至完全，减压浓缩至干，以二氯甲烷和水搅拌溶解，分液后干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅰ；（2）在反应瓶中加入溶剂ⅱ，搅拌下加入有机碱1.2-1.8mol和上述制得的中间体ⅰ0.87-0.92mol，保温-10℃~30℃滴加乙基磺酰氯0.96-1.38mol，加毕反应至完全，水洗，有机相浓缩至干，以乙酸乙酯重结晶，过滤烘干，得中间体ⅱ；（3）在反应瓶中加入溶剂ⅲ，搅拌下加入中间体ⅱ0.79-0.87mol、氰基乙酸乙酯1.2-1.7mol和碱0.88-1.31 mol，加毕后升温50℃~110℃反应至完全，减压浓缩至干，加乙酸乙酯和水，搅拌溶解并分液，有机相干燥后减压浓缩至干，得中间体ⅲ；（4）在反应瓶中加入溶剂ⅳ和水，搅拌下加入中间体
ⅲꢀ
0.67-0.82mol和催化剂0.74-1.64mol，保温80℃~120℃反应，反应结束后，减压浓缩至干，加二氯甲烷和水，搅拌溶解并分液，有机相干燥后减压浓缩至干，以乙酸乙酯升温溶解，加活性炭脱色，热滤并浓缩，冷却析晶，过滤后烘干得2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈。
[0007]
步骤（1）中所述溶剂ⅰ为甲苯、二甲苯中的一种。
[0008]
步骤（1）中所述酸为对甲苯磺酸、硫酸中的一种。
[0009]
步骤（2）中所述溶剂ⅱ为二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯中的一种。
[0010]
步骤（2）中所述有机碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉中的一种。
[0011]
步骤（3）中所述溶剂ⅲ为四氢呋喃、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺中的一种。
[0012]
步骤（3）中所述碱为醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种。
[0013]
步骤（4）中所述溶剂ⅳ为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一种。
[0014]
步骤（4）中所述催化剂为氯化锂、氯化钠、氢氧化钠中的一种。
[0015]
本发明一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法的优点：（1）步骤短；（2）三废少；（3）成本低、收率高；（4）产品质量好。
具体实施方式
[0016]
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
[0017]
实施例1一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法，具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入甲苯1000ml，搅拌下加入3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐107.5g和乙二醇155.1g，再加对甲苯磺酸25.8g，加毕保温110℃反应12小时，冷却至室温，加碳酸钾208.5g，搅拌6小时后，减压浓缩至干，以二氯甲烷800ml和水400ml搅拌溶解，分液后以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅰ，类白色固体104.9g，产率91.1%。
[0018]
（2）在反应瓶中加入二氯甲烷1000ml，开启搅拌，加入三乙胺181.8g和中间体ⅰ104.9g，以冰盐浴冷却至-10℃~0℃，缓缓滴加乙基磺酰氯177.5g，加毕反应1小时，加水400ml洗涤，有机相浓缩至干，以乙酸乙酯300ml重结晶，过滤烘干，得中间体ⅱ，类白色粉末180.7g，产率95.7%。
[0019]
（3）在反应瓶中加入四氢呋喃1500ml，搅拌下加入中间体ⅱ180.7g、氰基乙酸乙酯192.1g和醋酸钠107.4g，加毕后升温50℃~60℃反应24小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得中间体ⅲ，浅灰色固体211.8g，产率94.1%。
[0020]
（4）在反应瓶中加入二甲基亚砜800ml和水80ml，搅拌下加入中间体ⅲ211.8g和氯化锂69.5g，保温90℃~100℃反应16小时，反应结束后，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相干燥后减压浓缩至干，以乙酸乙酯600ml升温溶解，加活性炭脱色，热滤并浓缩至约350ml，冷却析晶，过滤后烘干得2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈，类白色粉末123.8g，产率81.1%。1h nmr (400 mhz, dmso
‑ꢀ
d6) δ 5.89 (d, j=2.4 hz, 1h), 4.74-4.77 (m, 2h), 4.62-4.66 (m, 2h), 3.13-3.19 (m, 2h), 1.20-1.25 (m, 3h)实施例2一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法，具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入二甲苯700ml，搅拌下加入3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐107.5g和乙二醇111.6g，再加对甲苯磺酸17.2g，加毕保温120℃~125℃反应12小时，冷却至室温，加碳酸钾180.7g，搅拌6小时后，减压浓缩至干，以二氯甲烷800ml和水400ml搅拌溶解，分液后以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅰ，类白色固体103.6g，产率90.1%。
[0021]
（2）在反应瓶中加入三氯甲烷 700ml，开启搅拌，加入n,n-二异丙基乙胺193.8g和中间体ⅰ103.6g，冰水浴冷却至5℃~10℃，缓缓滴加乙基磺酰氯147.9g，加毕反应1小时，加水400ml洗涤，有机相浓缩至干，以乙酸乙酯300ml重结晶，过滤烘干，得中间体ⅱ，类白色固体174.1g，产率93.2%。
[0022]
（3）在反应瓶中加入甲苯1100ml，搅拌下加入中间体ⅱ174.1g、氰基乙酸乙酯158.2g和碳酸钠116.6g，加毕后升温70℃~80℃反应24小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得中间体ⅲ，浅灰色固体197.7g，产率91.1%。
[0023]
（4）在反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺1100ml和水110ml，搅拌下加入中间体ⅲ197.7g和氯化钠76.1g，保温110℃~120℃反应48小时，反应结束后，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相干燥后减压浓缩至干，以乙酸乙酯600ml升温溶解，加活性炭脱色，热滤并浓缩至约350ml，冷却析晶，过滤后烘干得2-[1-(乙基磺酰
基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈，类白色粉末106.2g，产率74.5%。
[0024]
实施例3一种2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法，具体包括以下步骤：（1）在反应瓶中加入二甲苯500ml，搅拌下加入3-氧代氮杂环丁烷盐酸盐107.5g和乙二醇74.4g，再加98%质量浓度的硫酸4.9g，加毕保温135℃~140℃反应6小时，冷却至室温，加碳酸钾152.9g，搅拌6小时后，减压浓缩至干，以二氯甲烷800ml和水400ml搅拌溶解，分液后以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得中间体ⅰ，类白色固体100.9g，产率87.8%。
[0025]
（2）在反应瓶中加入氯苯 500ml，开启搅拌，加入n-甲基吗啉121.2g和中间体ⅰ100.9g，控制温度25℃~30℃，缓缓滴加乙基磺酰氯123.5g，加毕反应1小时，加水400ml洗涤，有机相浓缩至干，以乙酸乙酯300ml重结晶，过滤烘干，得中间体ⅱ，类白色固体165.1g，产率90.7%。
[0026]
（3）在反应瓶中加入n,n-二甲基甲酰胺800ml，搅拌下加入中间体ⅱ165.1g、氰基乙酸乙酯135.6g和碳酸钾122.3g，加毕后升温100℃~110℃反应16小时，减压浓缩至干，加乙酸乙酯800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相以无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得中间体ⅲ，浅灰色固体175.7g，产率85.4%。
[0027]
（4）在反应瓶中加入n-甲基吡咯烷酮1500ml和水150ml，搅拌下加入中间体ⅲ175.7g和氢氧化钠29.6g，保温80℃~90℃反应12小时，反应结束后，减压浓缩至干，加二氯甲烷800ml和水300ml，搅拌溶解并分液，有机相干燥后减压浓缩至干，以乙酸乙酯600ml升温溶解，加活性炭脱色，热滤并浓缩至约350ml，冷却析晶，过滤后烘干得2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈，类白色粉末85.9g，产率67.8%。