一种盐酸戊乙奎醚的制备新方法与流程

1.本发明涉及一种盐酸戊乙奎醚的制备新方法，属于药物合成领域。


背景技术：

2.麻醉前用药的主要目的为缓解焦虑、镇静、提高痛阈、减少气道分泌物、预防自主神经不良反射、减少胃液量及增高ph 值、预防呕吐、减少麻醉药的用量及不良反应。抗胆碱能药物作为麻醉前用药，能通过阻滞节后胆碱能神经所支配的效应器上胆碱受体，抑制多种平滑肌的作用及腺体的分泌，抑制迷走神经反射，从而平衡自主神经系统的功能。应用抗胆碱能药物，能减少麻醉与手术并发症，降低手术期风险。尤其对于患儿，术前给予足量的抗胆碱药，可有效减少口咽和呼吸道分泌物，预防气管插管操作及手术过程中牵拉可能出现的迷走神经反射。麻醉前常用抗胆碱能药物有阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱与盐酸戊乙奎醚。
3.盐酸戊乙奎醚是由我国自主研发的一种抗胆碱药物，用于麻醉前给药以抑制唾液腺和气道腺体分泌；用于有机磷毒物（农药）中毒急救治疗和中毒后期或胆碱酯酶老化后维持阿托品化。盐酸戊乙奎醚原研上市制剂为盐酸戊乙奎醚注射液，商品名长托宁，是由成都力思特制药股份有限公司与军事医学科学院毒物药物研究所联合开发，2002年首次获批的适应症为解救有机磷中毒，2005年获批用于麻醉前给药。
4.目前，盐酸戊乙奎醚的合成路线报道较少，主要合成路线如下：现有的合成工艺中有使用含硫化合物进行环氧化和使用氢化钠开环等步骤，试剂昂贵，条件苛刻，产物分离、提纯困难、收率有限，使盐酸盐戊乙奎醚的成本很高，因此通过开发新的合成路线，进一步降低其成本是很有必要的。


技术实现要素：

5.本发明提供了一种盐酸戊乙奎醚的制备方法，该法合成路线如下：
本法以奎宁环-3-醇为原料，与三聚甲醛和盐酸发生氯甲基化得中间体1，中间体1制成格氏试剂得中间体2，中间体2与n-甲氧基-n-甲基环戊甲酰胺加成反应得中间体3，中间体3与苯基溴化镁格氏试剂反应得到戊乙奎醚，戊乙奎醚经盐酸成盐得到盐酸戊乙奎醚。
6.具体地，1）步骤1为：将奎宁环-3-醇和三聚甲醛混合溶于二甲亚砜中，剧烈搅拌下通入干燥的氯化氢气体，控制反应液温度不超过40℃，5h后停止通入氯化氢，结束反应，向反应液中加入3倍二甲亚砜体积的水，缓加饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8-9，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏至干，得中间体1。
7.更具体地，步骤1中，奎宁环-3-醇与三聚甲醛摩尔比为1：1.0~1.2，二甲亚砜投料量为奎宁环-3-醇的5倍量（体积/质量）。
8.2）步骤2为：将中间体1溶于无水四氢呋喃，将约10%中间体1无水四氢呋喃溶液、镁屑、少量单质碘依次加入反应瓶中，搅拌均匀，微热引发反应，滴加剩余中间体1的无水四氢呋喃溶液，使反应体系保持微沸，滴加完毕后加热至回流继续搅拌反应2h，得到中间体2溶液。
9.更具体地，步骤2中，中间体1与镁屑的摩尔比为1：1.2；四氢呋喃投料量为中间体1的2倍（体积/质量）。
10.3）步骤3为：将n-甲氧基-n-甲基环戊甲酰胺溶于无水四氢呋喃，将步骤二所得的中间体2溶液滴加至上述溶液中，滴加过程中控制反应液温度不超过30℃，滴加完毕加热至回流反应2h，加1m盐酸淬灭反应，饱和碳酸钾调节ph至8-9，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，得中间体3的四氢呋喃溶液。
11.更具体地，步骤3中，n-甲氧基-n-甲基环戊甲酰胺与中间体1的投料摩尔比为0.85~1：1；无水四氢呋喃投料量为n-甲氧基-n-甲基环戊甲酰胺的4-6倍（体积/质量）。
12.4）步骤4为：将外购的苯基溴化镁四氢呋喃溶液（1mol/l）滴加至步骤三所得反应液中，控制反应液温度不超过30℃，滴加完毕后，加热至回流反应2h，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得戊乙奎醚。
13.更具体地，步骤4中，苯基溴化镁与中间体1的投料摩尔比为0.9~1：1。
14.5）步骤5为：将戊乙奎醚溶于乙醇，加浓盐酸调节ph至2-4，加异丙醚于0-10℃搅拌析晶2h，过滤，得盐酸戊乙奎醚。
15.更具体地，步骤5中，乙醇投料量为戊乙奎醚的4倍（体积/质量）；异丙醚与乙醇的投料体积比为1：1。
16.综上所述，本发明具有以下有益效果：本发明所述的盐酸戊乙奎醚制备方法，反应条件简单，步骤2-4为一锅化叠缩反应，操作简便易行，免去了大量蒸馏析晶等操作，大大减少了挥发性有机气体（vocs）和有机废液的排放；制备原料廉价易得，生产成本低，具有工业化生产的前景。
17.说明书附图：图1：盐酸戊乙奎醚结构确证核磁共振h1nmr图谱；图2：盐酸戊乙奎醚结构确证质谱ms图谱。
18.具体实施方式：下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
19.实施例1：中间体1的制备：将奎宁环-3-醇（50g，0.39mol）、三聚甲醛（39.0g，0.43mol）、250ml二甲亚砜依次加入2000ml三口烧瓶中，快速搅拌，通入干燥的氯化氢气体（浓硫酸和氯化钠混合产生），通过冰水浴控制反应液温度不超过40℃，通入氯化氢5h后停止通入，向反应液中通入氮气吹扫氯化氢气体，加入750ml水，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节ph至8-9，乙酸乙酯萃取两次，每次100ml，合并有机层，150ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏至干，得淡黄色液体41.0g。
20.实施例2：中间体2的制备：将38g中间体1溶于80ml无水四氢呋喃，搅拌均匀，取10ml加至250ml三口烧瓶中，加入镁屑（6.3g，0.26mol）、单质碘2粒，搅拌均匀，反应液变成黄色，加热至反应液约45℃，开始产生气泡，反应液颜色逐渐消退，反应引发，滴加剩余中间体1的无水四氢呋喃溶液，使反应体系保持微沸，滴加完毕后加热至回流继续搅拌反应2h，得到中间体2溶液，直接用于下步反应。
21.实施例3：中间体3的制备：将n-甲氧基-n-甲基环戊甲酰胺（31.4g，0.20mol）、125ml无水四氢呋喃分别加至500ml三口反应瓶中，将实施例2所得的中间体2溶液通过恒压滴液漏斗滴加至上述溶液中，滴加过程中通过冰水浴和滴加速度控制反应液温度不超过30℃，滴加完毕加热至回流反应2h，缓慢滴加1m盐酸180ml淬灭反应，滴加完毕后分批加饱和碳酸钾水溶液调节ph至8-9，分液，无水硫酸镁干燥，过滤，得中间体3的四氢呋喃溶液，直接用于下一步反应。
22.实施例4：戊乙奎醚的制备：将215ml苯基溴化镁四氢呋喃溶液（1mol/l）通过恒压滴液漏斗滴加至实施例3所得中间体3的四氢呋喃溶液中，控制反应液温度不超过30℃，滴加完毕后，加热至回流反应2h，加250ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，乙酸乙酯萃取两次，每次50ml，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得戊乙奎醚47.3g，为淡黄色油状物。
23.实施例5：盐酸戊乙奎醚的制备：将44g戊乙奎醚与175ml乙醇混合，加热至60℃搅拌至完全溶解，降至室温，加浓盐酸调节ph至2-4，缓慢滴加175ml异丙醚，滴加完毕于0-10℃搅拌析晶2h，过滤，60℃鼓风干燥2h，得盐酸戊乙奎醚36.5g，结构确证图谱见说明书附图1和附图2，结构确证结果与分子结构相符。
24.以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。