制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法与流程

制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法
[0001]
本技术是中国专利申请号201880017847.7(pct/jp2018/00959 6)，申请日2018年03月13日，发明名称为“制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法”的分案申请。
技术领域
[0002]
本发明涉及制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的新方法。


背景技术：

[0003]
已知3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物可用作药物或制备药物的起始材料，并且也可用于治疗肿瘤(专利文献1)。
[0004]
在专利文献1中，所有3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物通过以下合成：使用芳香族亲核取代反应，将取代基引入作为起始材料的3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的6位，然后使用suzuki-miyaura偶联反应将取代基引入其3位(专利文献1，例如，实施例21)。
[0005]
此外，作为合成3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的另一种方法，已知一种方法，该方法包括使用利用钯催化的c-h活化的芳族取代反应，将芳基引入作为起始材料的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的3位。(非专利文献1)。
[0006]
专利文献1的合成方法具有以下限制：卤素原子对于咪唑并[1,2-b]哒嗪环上的suzuki-miyaura偶联反应的反应位点是必需的。另一方面，非专利文献1的合成方法的缺点在于需要大量的钯催化剂，并且当在要引入的芳基上存在给电子取代基时，产率变为中等程度(非专利文献1，例如，表2条目11)。
[0007]
引用列表
[0008]
专利文献
[0009]
专利文献1：wo2013-183578
[0010]
非专利文献
[0011]
非专利文献1：eur.j.org.chem.，862-871(2010)


技术实现要素：

[0012]
技术问题
[0013]
本发明提供了制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法，所述方法使用利用钯催化的c-h活化的芳族取代反应，使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料，其中该方法是一种行业上有用的新方法，其中使用的钯催化剂的量很小，并且具有复杂结构的电子供体取代基的芳基可以高产率被引入。
[0014]
问题的解决方案
[0015]
本发明涉及以下(1)至(7)。
[0016]
(1)制备式(iii)表示的化合物或其盐的方法：
[0017]
[式3]
[0018][0019]
其中pg表示氮原子的保护基团，
[0020]
该方法包括在钯催化剂和碱存在下在溶剂中，使式(i)表示的化合物或其盐：
[0021]
[式1]
[0022][0023]
与式(ii)表示的化合物或其盐反应：
[0024]
[式2]
[0025][0026]
其中每个符号如上所定义。
[0027]
(2)根据上述(1)的方法，其中在式(ii)和(iii)中，pg是叔丁氧基羰基。
[0028]
(3)根据上述(1)或(2)的方法，其中钯催化剂是由乙酸钯和三(2-甲基苯基)膦构成的催化剂。
[0029]
(4)根据上述(1)～(3)中任一项的方法，其中，碱为碳酸钾。
[0030]
(5)根据上述(1)～(4)中任一项的方法，其中，溶剂为二乙二醇二甲醚。
[0031]
(6)制备式(v)表示的化合物或其盐的方法：
[0032]
[式5]
[0033][0034]
该方法包括：
[0035]
使通过根据上述(1)～(5)中任一项的方法制备的式(iii)表示的化合物或其盐与式(iv)表示的化合物或其盐反应的步骤：
[0036]
[式4]
[0037][0038]
和
[0039]
使氮原子上的pg脱保护的步骤。
[0040]
(7)制备式(v)表示的化合物的己二酸盐的方法，其特征在于，包括采用根据(6)所述的方法制备式(v)表示的化合物，然后使用己二酸盐化的步骤。
[0041]
在本发明中，“钯催化剂”是二价钯催化剂或零价钯催化剂。其实例包括[三(2-甲基苯基)膦]钯(0)。
[0042]
本发明的“钯催化剂”包括在反应体系中通过以下制备的催化剂，例如，通过使单齿膦配体如三苯基膦，三叔丁基膦或三(2-甲基苯基)膦或双齿膦配体如1,1-双(二苯基膦基)甲烷或1,2-双(二苯基膦基)乙烷，作用于钯化合物如氯化钯或乙酸钯。
[0043]
在本发明中，反应可以使用非常少量的钯催化剂进行。基于式(i)化合物的量，所用钯催化剂的量优选为0.5至10mol％，更优选为1至5mol％。所用钯催化剂的量进一步优选为2mol％。
[0044]
可用于本发明的氮原子的保护基(pg)没有特别限制，只要它是降低氮原子对亲电加成反应的反应性的基团即可。例如，可以使用protective groups in organic synthesis(t.w.green和p.g.m.wuts，john wiley&sons，inc.，new york，1991)中公开的保护基团。保护基团优选为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
[0045]
可用于本发明的溶剂没有特别限制，只要它不抑制涉及由钯催化的c-h活化反应的芳族取代反应即可。其实例包括甲苯，环戊基甲基醚，1,4-二氧六环和二乙二醇二甲醚。溶剂优选为可与水混溶的溶剂，并且其实例包括二乙二醇二甲醚。
[0046]
通过使化合物与酸反应，可以将本发明的式(iii)表示的化合物和式(v)表示的化合物分别转化为盐。
[0047]
盐的实例包括：无机酸盐，包括氢卤化物，如氢氟酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐或氢碘酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，包括c
1-c6烷基磺酸盐，例如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐或乙磺酸盐，芳基磺酸盐，例如苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐和己二酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。
[0048]
当根据本发明的式(iii)表示的化合物或其盐和式(v)表示的化合物或其盐放置在大气中或重结晶时，这些化合物在某些情况下并入水分子并变成水合物。这些水合物也包括在本发明中。
[0049]
当根据本发明的式(iii)表示的化合物或其盐和式(v)表示的化合物或其盐放置在溶剂中或重结晶时，这些化合物在某些情况下吸收某种类型的溶剂并成为溶剂化物。这些溶剂化物也包括在本发明中。
[0050]
发明的有益效果
[0051]
本发明提供了制备3,6-二取代咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物的方法，所述方法使用利用钯催化的c-h活化的芳族取代反应，使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料，其中
该方法是一种行业上有用的新方法，其中使用的钯催化剂的量很小，并且具有复杂结构的电子供体取代基的芳基可以高产率被引入。
具体实施方式
[0052]
下面将描述本发明。不应将本发明的反应条件解释为限于以下描述。在本发明中，存在化合物的官能团被合适的保护基团保护的情况。这种官能团的实例包括羟基，羧基和氨基。关于保护基团的类型和引入和除去这些保护基团的条件，可以是参考protective groups in organic synthesis(t.w.green和p.g.m.wuts，john wiley&sons，inc.，new york，1991)中描述的那些。
附图说明
[0053]
[图1]图1显示实施例7中得到的化合物(6)的晶体的粉末x-射线衍射图。纵轴表示衍射强度作为相对线强度(计数)，横轴表示衍射角2θ。
[0054]
实施例
[0055]
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例不是为了限制本发明的范围。
[0056]
应注意，实施例中使用的缩写具有以下含义。
[0057]
g：克，ml：毫升，l：升，mhz：兆赫兹。
[0058]
在以下实施例中，关于核磁共振(下文称为1h nmr：400mhz)光谱，使用四甲基硅烷作为标准物质，将化学位移值作为δ值(ppm)提供。对于分裂模式，使用以下符号：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；m，多重峰；和br，宽峰。
[0059]
另外，粉末x射线衍射分析装置和分析条件如下。
[0060]
仪器：配有gadds cst的d8 discover，由bruker axs制造
[0061]
x射线源：cukαλ＝1.54埃
[0062]
方法：反射法
[0063]
管电压：40kv
[0064]
管电流：40ma
[0065]
扫描范围：2
°
至42
°
[0066]
扫描速度：10
°
/min
[0067]
[实施例1]
[0068]
[(2r)-1-(4-溴苯氧基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(1)
[0069]
[式6]
[0070][0071]
在氮气氛下，加入1-溴-4-氟苯(100g，0.57mol，1当量)，n-甲基吡咯烷酮(500ml)和d-氨基丙醇(51.5g，0.69mol，1.2当量)，然后在40℃或更低的温度下向其中加入叔丁醇钾(96.1g，0.86mol，1.5当量)。将所得混合物在约65℃的内部温度搅拌3小时并冷却至20℃
或更低。之后，向其中加入乙酸异丙酯(500ml)和水(1000ml)，并搅拌所得混合物。静置和分离后，将水层用乙酸异丙酯(500ml)萃取两次，并合并所有有机层。将合并的有机层用水(500ml)洗涤两次，并且将获得的有机层在减压下浓缩至300ml。进一步向其中加入乙醇(1000ml)并将所得混合物在减压下浓缩至300ml的操作重复两次。向该溶液中加入四氢呋喃(200ml)，将所得混合物冷却至5℃或更低。将二碳酸叔丁酯(tert-butyl dicarbonate)(162g，0.74mol，1.3当量)溶解在四氢呋喃(100ml)中，并在约2小时内在6℃或更低的温度下将所得溶液滴加到混合物中。将所得混合物在5℃或更低的温度下搅拌1小时，然后升至约20℃并搅拌过夜。向其中加入乙醇(230ml)，然后在1.5小时内滴加水(800ml)。将所得混合物在约50℃下搅拌1小时或更长时间，然后逐渐冷却至25℃，并搅拌过夜。过滤沉淀的固体并用乙醇(230ml)和水(270ml)的混合溶液洗涤。将固体在40℃的外部温度下真空干燥，得到标题化合物(1)(170g)。
[0072]
[实施例2]
[0073]
6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪甲磺酸盐(2)
[0074]
[式7]
[0075][0076]
在氮气氛下，苄基三乙基氯化铵(445g，1.95mol，1当量)和6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(300g，1.95mol，1当量)(可从combi-block等获得)依次加入二甲基亚砜(1500ml)中。进一步向其中加入氟化铯(534g，3.51mol，1.8当量)，然后将所得混合物在79℃至81℃的内部温度下搅拌4小时。将混合物冷却至室温，向混合物中加入甲苯(1500ml)和碳酸氢钠(48g，0.59mol，0.3当量)，然后向其中加入水(1500ml)。向混合物中加入乙腈(600ml)，搅拌所得混合物，然后分离有机层和水层。此外，将用甲苯(1500ml)和乙腈(300ml)的混合溶液萃取该水层的操作重复三次，并合并所有有机层。减压浓缩合并的有机层，将液体体积调节至2400ml。向其中加入用甲苯(150ml)润湿的活性炭(30g)。将所得混合物在约25℃下搅拌1小时，然后过滤并用甲苯(750ml)洗涤。向其中加入乙腈(900ml)，然后在22℃至37℃的内部温度下在1小时内滴加甲磺酸(188g，1.95mol，1当量)。将所得混合物在27℃至31℃下搅拌1.5小时，然后过滤沉淀的固体并用甲苯(900ml)洗涤。将固体在减压下在40℃的外部温度下干燥5小时，得到标题化合物(2)(396.9g)。
[0077]
[实施例3]
[0078]
{(2r)-1-[4-(6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(3)
[0079]
[式8]
[0080][0081]
在氮气氛下，甲基叔丁基醚(12l)，水(2.6l)，碳酸钾(691g，5.0mol，1.1当量)和式(2)化合物(1.17kg，5.0mol，1.1当量)相继添加。将所得混合物在19℃的内部温度下搅拌5分钟并静置，然后排出水层。减压浓缩所得有机层，将液体体积调节至7.5l。向其中加入二乙二醇二甲醚(7.5l)，再次减压浓缩所得混合物，将液体体积调节至8.25l。向该溶液中，依次加入式(1)化合物(1.5kg，4.54mol，1当量)，三(2-甲基苯基)膦(27.7g，0.09mol，0.02当量)，碳酸钾(1.26kg，9.12mol)和乙酸钯(20.4g，0.09mol，0.02当量)，然后用二乙二醇二甲醚(0.3l)洗涤。将所得混合物在95℃至108℃的内部温度下搅拌9小时，然后在58℃至61℃的内部温度下搅拌11小时。向其中加入纯水(7.5l)，将所得混合物温热至内部温度71℃，然后排出水层。向有机层中，加入1-甲基咪唑(1.5l)，冷却得到的混合物。将混合物在25℃至30℃下搅拌40分钟，然后在25℃至29℃的内部温度下在1.5小时内间歇地向其中加入水(9l)。将所得混合物在约25℃下搅拌19小时，然后过滤晶体并用二乙二醇二甲醚(3l)和水(3l)的混合溶液洗涤，然后用水(3l)洗涤。将得到的固体在外部温度40℃下减压干燥，得到标题化合物(3)(1.65kg，94.1％(毛重))。
[0082]1hnmr(500mhz,cdcl3):δ＝1.32(d,j＝7.0hz,3h),1.47(s,9h),4.00(d,j＝4.0hz,2h),4.10(brs,1h),4.80(brs,1h),6.87(d,j＝7.6hz,1h),7.02-7.08(m,2h),7.92-7.97(m,2h),8.00(s,1h),8.06(dd,j＝7.6,6.0hz,1h)
[0083]
[实施例4]
[0084]
{(2r)-1-[4-(6-{[(1r)-1-(3-氟苯基)乙基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(4)
[0085]
[式9]
[0086][0087]
在氮气氛下，(1r)-1-(3-氟苯基)乙胺(400g，2.87mol，1当量)，磷酸三钠(471g，2.87mol，1当量)和式(3)的化合物(1.22kg(净重：1.12kg)，3.16mol，1.1当量)依次加入二甲基亚砜(2.4l)中。将该混合溶液加热，并在95℃至99℃的内部温度下搅拌55小时。将溶液冷却，并在24℃的内部温度下向其中加入环戊基甲基醚(4l)和水(8l)。将所得混合物温热
至50℃，并排出水层。之后，将水(4l)加入到剩余的有机层中，再次排出水层。减压浓缩所得有机层，将液体体积调节至4l。使用环戊基甲基醚(0.4l)过滤液体。
[0088]
从所得溶液取出5/8的量，用于随后的反应。向该溶液中依次加入环戊基甲基醚(0.25l)，四氢呋喃(3l)和水(0.05l)，在23℃内温下向其中加入浓盐酸(74.9g，1.15mol，0.4当量)。将所得混合物在25℃下搅拌1.5小时，然后向其中加入环戊基甲基醚(1.5l)和四氢呋喃(1.5l)的混合溶液。将所得混合物再搅拌1.5小时，然后每小时分3回向其中加入浓盐酸(112g，1.72mol，0.6当量)。将所得混合物在25℃的内部温度下搅拌18小时。过滤沉淀的固体，并用环戊基甲基醚(1.25l)，四氢呋喃(1.25l)和水(0.025l)的混合溶液洗涤。将固体在减压下在40℃的外部温度下干燥，得到标题化合物(4)(808.0g)。
[0089]
[实施例5]
[0090]
3-{4-[(2r)-2-氨基丙氧基]苯基}-n-[(1r)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺二盐酸盐(5)
[0091]
[式10]
[0092][0093]
在氮气氛下，将式(4)化合物(120.0g)溶解在乙醇(1080ml)中，然后向其中加入用乙醇(60ml)润湿的活性炭(12g)。将所得混合物搅拌1小时，然后过滤并用乙醇(120ml)洗涤。向所得溶液中加入浓盐酸(43.3g)，将所得混合物加热，并在65℃至70℃下搅拌4小时。在2小时内将混合物冷却至内部温度20℃，并在该温度下搅拌1小时，然后在1小时内进一步冷却至1℃。将混合物在-1℃至1℃的内部温度下搅拌19.5小时。之后，过滤沉淀的固体并用冷乙醇(240ml)和水(6ml)的混合溶液洗涤。将固体在外部温度40℃下减压干燥，得到标题化合物(5)(100.5g)。
[0094]
[实施例6]
[0095]
3-{4-[(2r)-2-氨基丙氧基]苯基}-n-[(1r)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(v)
[0096]
在氮气氛下，将式(5)化合物(75.5g，0.17mol)，乙醇(604ml)和水(604ml)混合在一起，然后升温至内部温度50℃以溶解化合物。在内温50℃下用3分钟向其中加入25％氢氧化钠水溶液(68.1g)。之后，将所得混合物在1.5小时内冷却至1℃的内部温度并搅拌18.5小时。过滤沉淀的固体并用乙醇(151ml)和水(151ml)的冷混合溶液洗涤。将固体在减压下在40℃的外部温度下干燥，得到标题化合物(v)(58.8g)。
[0097]
[实施例7]
[0098]
3-{4-[(2r)-2-氨基丙氧基]苯基}-n-[(1r)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺己二酸盐(6)
[0099]
[式11]
[0100][0101]
在氮气氛下，将乙醇(90ml)加入到式(v)化合物(30.0g，1当量)中，并将温度升至50℃以溶解化合物，然后过滤。将己二酸(11.4g，1.1当量)溶解在乙醇(75ml)和水(75ml)的混合溶液中，然后过滤。将滤液加入至3-{4-[(2r)-2-氨基丙氧基]苯基}-n-[(1r)-1-(3-氟苯基)乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺溶液。向其中加入水(54ml)，在内温27℃下加入30.0mg(0.1重量％)晶种*，之后搅拌18小时。在约41℃的内部温度下在1.3小时内向其中加入水(306ml)，然后将所得混合物搅拌2小时。此外，将混合物在1.5小时内冷却至-1℃的内部温度并搅拌16.5小时。过滤晶体并用冷的乙醇(18ml)和水(42ml)的混合溶液洗涤。将晶体在40℃的外部温度下减压干燥，得到标题化合物(6)的晶体(37.2g)。所得晶体的xrd图显示在图1中。
[0102]
*当反应溶液长时间搅拌时，晶体自发沉淀。然而，此处，为了减少晶体沉淀所需的时间，加入先前在同样实验中获得的晶体作为晶种。
[0103]
[参考例]
[0104]
{(2r)-1-[4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯氧基]丙-2-基}氨基甲酸叔丁酯(7)
[0105]
[式12]
[0106][0107]
在非专利文献1中公开的条件下使6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪和式(1)化合物反应(乙酸钯，0.1当量；三苯基膦，0.2当量；碳酸钾，2当量；甲苯，110℃；24小时)。结果，式(7)化合物在hplc上的反应率约为1.4％。
[0108]
与非专利文献1中公开的事实相反，显示当使用6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料时，具有复杂结构的给电子取代基的芳基的引入导致产率大幅减少。相反，在使用6-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪作为起始材料的实施例3中，尽管所用钯催化剂的量是参考例的五分之一，但显示出高反应速率，这表明本发明的优异效果。