一种恩格列净关键中间体和恩格列净杂质的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种恩格列净杂质(s)-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苄基)苯基)三甲基硅烷的制备方法。


背景技术：

2.恩格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂。与运动和饮食结合，用于改善ii型糖尿病成年患者的血糖控制的辅助治疗。恩格列净能够阻断肾脏中葡萄糖的再吸收作用，将过多的葡萄糖排泄到体外，从而达到降低血糖水平的效果，而且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
3.本品由勃林格殷格翰(boehringer ingelheim)和礼来(eli-lilly)联合开发，于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(ema)批准上市，于2014年8月1日获美国食品药品管理局(fda)批准上市，于2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(pmda)批准上市，于2017年9月20日获得中国食品药品监督管理局(cfda)批准上市。由勃林格殷格翰和礼来共同上市销售，商品名为jardiance(欧唐静)。国内已上市，医保乙类药品。
4.在制备恩格列净过程中，式ⅲ所示化合物，(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃是合成恩格列净的关键中间体，有关该中间体的制备方法，文献中介绍较多，如专利cn107652277中，苯酚和(s)-3-羟基四氢呋喃反应得到苯氧基四氢呋喃，苯氧基四氢呋喃与2-氯-5-溴苄氯反应，再经过还原反应得到目标化合物。该路线也存在一些问题，如在第一步中苯酚和(s)-3-羟基四氢呋喃的反应条件苛刻，且第一步反应中便使用价格较为昂贵的原料(s)-3-羟基四氢呋喃，不利于工业生产。
[0005][0006]
此外恩格列净中间体式ⅲ化合物与2，3，4，6-四-o-三甲基硅基-d-葡萄糖酸内酯进行反应时，无论使用到正丁基锂试剂或者格氏试剂，都会有杂质，即式ⅳ所示化合物生成。
[0007]


技术实现要素：

[0008]
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种恩格列净杂质的制备方法，该制备方法能以较高纯度获得恩格列净杂质，便于恩格列净的质量控制。
[0009]
本发明还提供了一种恩格列净关键中间体的制备方法，该制备方法可以以较高的收率和纯度得到恩格列净中间体，为恩格列净的制备提供新的可能路线。
[0010]
本发明的技术方案如下：
[0011]
一种恩格列净关键中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0012]
(1)以2-氯-5-溴苯甲酸、酰氯化试剂和氟苯为原料，经过酰氯化和傅克酰基化，得到式ⅰ所示的化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮；
[0013][0014]
所述的酰氯化试剂为草酰氯或者氯化亚砜；
[0015]
(2)式ⅰ所示化合物在碱和相转移催化剂的作用下与s-3-羟基呋喃进行取代反应，得到式ⅱ所示的化合物(s)-(5-溴-2-氯苯基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苯基)甲酮；
[0016][0017]
(3)在还原剂的作用下，式ⅱ所示化合物中羰基进行还原反应，得到式ⅲ所示化合物：
[0018][0019]
式(iii)所示化合物为所述的恩格列净关键中间体。
[0020]
本发明中，所述的恩格列净关键中间体的制备方法中，以2-氯-5-溴苯甲酸为起始物料经过酰氯化，傅克酰基化，s-3羟基呋喃取代和还原，得到式(iii)所示化合物，整个路线收率较高，得到的产物具有较高的纯度，可以用于进一步合成恩格列净。
[0021]
步骤(1)中，所述的酰氯化试剂优选为草酰氯或者氯化亚砜，进一步优选为氯化亚砜。
[0022]
作为优选，步骤(1)中，所述的2-氯-5-溴苯甲酸先与氯化试剂进行酰氯化，得到的2-氯-5-溴苯甲酰氯再与氟苯进行傅克酰基化；
[0023]
所述傅克酰基化在路易斯酸的催化下进行的；进一步的，所述的路易斯酸为三氯化铝。
[0024]
作为优选，步骤(1)中，所述酰氯化在60～75℃条件下进行。
[0025]
作为优选，步骤(1)中，所述酰氯化完成之后，蒸馏除去氯化亚砜，然后加入氟苯进行傅克酰基化。
[0026]
作为优选，步骤(1)中，所述傅克酰基化在10～20℃条件下进行，所述路易斯酸分批加入。
[0027]
作为优选，步骤(1)中，反应结束后，减压蒸馏除去氟苯，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离有机相，浓缩得到的式ⅰ所示化合物进入步骤(2)进行反应。
[0028]
步骤(1)的反应式如下：
[0029][0030]
更进一步地，步骤(1)的具体反应过程如下：
[0031]
将2-氯-5-溴苯甲酸溶于氯化亚砜中，反应体系升温至70℃进行反应，反应结束后，减压蒸馏除去氯化亚砜，然后加入氟苯，反应体系冷却至10-20℃，加入氯化铝，用hplc或tlc检测反应情况，反应结束后，减压蒸馏除去氟苯，加入饱和食盐水和乙酸乙酯，分离有机相，浓缩，得到式ⅰ所示化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮。
[0032]
作为优选，步骤(2)中，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基氟化铵中的一种，所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾中的一种。
[0033]
作为优选，步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环或dmf中的一种。
[0034]
作为优选，步骤(2)中，反应温度为20-25℃。
[0035]
作为优选，步骤(2)中，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，加入稀盐酸和萃取溶剂，分离有机相，浓缩，得到式ⅱ所示化合物(s)-(5-溴-2-氯苯基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苯基)甲酮。
[0036]
步骤(2)的反应式如下：
[0037][0038]
作为优选，步骤(3)中，所述还原剂为四甲基二硅氧烷或者三乙基硅烷中其中一种。
[0039]
作为优选，步骤(3)中，所述还原反应中还加入路易斯酸，所述路易斯酸为氯化铝或三氟化硼乙醚其中的一种。
[0040]
作为优选，步骤(3)中，所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯或二氯乙烷中的一种。
[0041]
作为优选，步骤(3)中，所述还原反应的温度为10～25℃。
[0042]
作为优选，步骤(3)中，反应结束后，加入冰水，分离有机相，浓缩，加入乙醇重结晶，抽滤，得到式ⅲ所示化合物(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
[0043]
步骤(3)的反应式如下：
[0044][0045]
本发明还提供了一种恩格列净杂质的制备方法，包括：
[0046]
(a)按照上述的制备方法得到所述的恩格列净关键中间体；
[0047]
(b)所述的恩格列净关键中间体与有机锂试剂进行锂卤交换，再与三甲基氯硅烷进行亲核取代反应，得到所述的恩格列净杂质；
[0048]
所述的恩格列净杂质为式ⅳ所示的化合物(s)-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苄基)苯基)三甲基硅烷；
[0049][0050]
作为优选，步骤(b)中，所述有机锂试剂为正丁基锂-正己烷溶液。所述有机锂试剂在氮气保护下，缓慢滴加到反应体系中。
[0051]
作为优选，所述的锂卤交换和亲核取代反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为四氢呋喃或甲苯中的一种。
[0052]
作为优选，所述的锂卤交换和亲核取代反应的温度为-60～-78℃。
[0053]
步骤(b)中，反应结束之后，加入饱和氯化铵溶液，分离有机相，浓缩，加入乙醇重结晶，抽滤，得到式ⅳ所示化合物(s)-(4-氯-3-(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苄基)苯基)三甲基硅烷。
[0054]
步骤(b)中，反应式如下：
[0055][0056]
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0057]
(1)本发明合成了高纯度的恩格列净杂质，可以有效控制恩格列净的品质，对恩格列净的研究具有重要意义。
[0058]
(2)本发明在制备式ⅱ所示化合物时，用常用碱代替了已有文献报道的叔丁醇钾，不仅能够提高收率，而且降低原材料成本。
[0059]
(3)本发明的步骤(3)的还原反应中使用三氯化铝-四甲基二硅氧烷作为还原体系，使用了较为廉价的路易斯酸和还原剂，降低了成本。
具体实施方式
[0060]
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明不局限于以下实施例。
[0061]
在本发明的恩格列净杂质的制备方法中，所述恩格列净杂质的化学结构式如下：
[0062][0063]
合成路线为：
[0064][0065]
实施例1
[0066]
(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮的制备(ⅰ)：
[0067]
称取117g 2-氯-5-溴苯甲酸于100ml圆底烧瓶中，然后加入500ml氯化亚砜溶解，然后加热回流进行反应2h。完毕后减压蒸馏除去氯化亚砜，得到粗产物。在0-5℃下，然后向上述粗产物中加入400ml氟苯，然后加入无水氯化铝0.72g，(分三批加入，每次间隔5min)，保持内温在23-25℃之间，反应1h，反应完毕后加入饱和食盐水淬灭反应，并浓缩除去氟苯，使用ea(3*300ml)萃取，有机相经过干燥，过滤，浓缩，得到式ⅰ所示化合物粗产物黄色固体148g，产率：95％。
[0068]
实施例2
[0069]
(s)-(5-溴-2-氯苯基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苯基)甲酮的制备(ⅱ)：
[0070]
将62.6克羟基呋喃、94克(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、80克的四丁基溴化铵、33克氢氧化钾溶于300ml四氢呋喃中，常温下反应2h，hplc或tlc检测，原料转化完毕后，45℃以下浓缩，蒸馏出有机溶剂，然后加水300ml，并用dcm(200ml*3)萃取有机物，将有机相用稀盐酸洗涤，浓缩有机相，得到白色固体粗产物，35℃下真空干燥8h，得到式ⅱ所示化合物粗产物白色固体，111克，产率：97％。
[0071]
实施例3
[0072]
(s)-(5-溴-2-氯苯基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苯基)甲酮的制备(ⅱ)：
[0073]
将62.6克羟基呋喃、94克(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、69克的四丁基氯化铵、33克氢氧化钾溶于300ml四氢呋喃中，常温下反应2h，hplc或tlc检测，原料转化完毕后，45℃以下浓缩，蒸馏出有机溶剂，然后加水300ml，并用dcm(200ml*3)萃取有机物，将有机相用稀盐酸洗涤，浓缩有机相，得到白色固体粗产物，35℃下真空干燥8h，得到式ⅱ所示化合物粗产物白色固体，103克，产率90％。
[0074]
实施例4
[0075]
(s)-(5-溴-2-氯苯基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苯基)甲酮的制备(ⅱ)：
[0076]
将62.6克羟基呋喃、94克(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮、80克的四丁基溴化铵、24克氢氧化钾溶于300ml四氢呋喃中，常温下反应2h，hplc或tlc检测，原料转化完毕后，
45℃以下浓缩，蒸馏出有机溶剂，然后加水300ml，并用dcm(200ml*3)萃取有机物，将有机相用稀盐酸洗涤，浓缩有机相，得到白色固体粗产物，35℃下真空干燥8h，得到式ⅱ所示化合物粗产物白色固体，105克，产率：92％。
[0077]
实施例5
[0078]
(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备(ⅲ)：
[0079]
将111克式ⅱ所示化合物(s)-(5-溴-2-氯苯基)(4-((四氢呋喃-3-基)氧)苯基)甲酮用400ml二氯甲烷溶解，冰水浴下加入76克氯化铝，控温在20℃下，然后加入75g四甲基二硅氧烷，控温在15℃下，然后室温搅拌反应2h，hplc或tlc检测至原料转化完全。将反应液倒入500ml冰水中，分离有机相，水相再用dcm(300ml*2)萃取，合并有机相，45℃下，浓缩至无馏分后。加入300ml乙醇进行重结晶，降温至-5～-10℃下，冷却结晶，抽滤，干燥，得到白色固体产物98g，产率：92％，纯度99.5％。
[0080]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.27-7.20(m,3h),7.08(d,j＝8.8hz,2h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),4.87(m,1h),3.99-3.94(m,5h),3.90-3.86(m,1h),2.20-2.12(m,2h)；13c nmr(400mhz,cdcl3)δ156.16,141.24,133.58,133.12,130.94,130.62,130.06,120.49,115.55,76.87,73.17,67.17,38.20,33.05；hrms-tof[c
17h16
clbro2]

cal.366.0022,found:366.0025。
[0081]
实施例6
[0082]
恩格列净杂质的制备：
[0083]
氮气保护下，三口烧瓶中加入36.7g式iii所示化合物(s)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃，加入300ml四氢呋喃，冷却至-78℃，然后缓慢滴加58克2.5mol/l的正丁基锂-己烷溶液，滴加完毕后，向反应液中加入12.9克三甲基氯硅烷，tlc或hplc监测反应进程，反应完毕后，加入100ml饱和氯化铵水溶液，分离有机相，浓缩，加入100ml乙醇重结晶，抽滤，得到白色固体32克，产率89％，纯度99.5％。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.48(s,1h),7.42
–
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13
c nmr(126mhz,dmso)δ156.71,140.36,139.17,137.37,135.42,134.08,132.80,130.86,129.98,116.43,78.17,73.50,67.61,38.79,33.67.hrms-tof[c
20h25
clo2si]

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