3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体与流程

3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
技术领域
1.本发明属于药物化学领域，具体涉及两种化合物及其制备方法和其在合成尼洛替尼中的用途。


背景技术：

2.尼洛替尼(nilotinib，商品名tasigna)是一种具有高度选择性的酷氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华公司开发，于2007年10月批准上市，临床上用于治疗对格列卫(伊马替尼)耐药的慢性粒细胞性白血病。很多专利已经报道了尼洛替尼的合成方法，其中3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺是合成尼洛替尼关键的中间体。
3.目前，合成3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法很多，目前包括原研cn102174020，采取以化合物vi为起始物料，以4-甲基-1h-咪唑偶联，构建中间体的主体部分；
[0004][0005]
但是上述偶联反应过程中会产生15-20％的异构体，如下式ⅶ，异构体不易脱除，且可能对后续反应有影响，进而影响成品尼洛替尼的质量。
[0006][0007]
因此有必要开发一种新的避免产生异构体的合成3-(4-甲基-1h-咪唑-1
‑ꢀ
基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供通过构建咪唑环合成3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，彻底解决异构体产生和收率低的问题。
[0009]
本发明的第一个目的在于提供一种化合物i，具有如下结构：
[0010][0011]
本发明的另一个目的在于提供化合物ii，具有如下结构：
[0012][0013]
本发明进一步提供一种制备化合物i的方法，该方法包括如下步骤：在碱和反应溶剂1的存在下，化合物iii与卤代丙酮反应制备化合物i，
[0014][0015]
其中，x为cl、br。
[0016]
进一步地，上述制备化合物i的方法，化合物iii与卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～2.0；碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂，优选为碳酸钾或碳酸铯；化合物iii与碱的摩尔比为1:1.1-3.5；反应溶剂1选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选n,n-二甲基甲酰胺；反应温度为60-120℃，优选90-110℃。
[0017]
本发明进一步提供一种制备化合物ii的方法，该方法包括如下步骤：化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物ii
[0018][0019]
进一步地，上述制备化合物ii的方法，当化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物i与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；或化合物i与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0：2.0-5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0-40℃，优选0-20℃。
[0020]
本发明进一步提供一种制备化合物v的方法，该方法包括如下步骤：在反应溶剂3
存在下，化合物ii与乙酸铵反应制备化合物v，
[0021][0022]
进一步地，上述制备化合物v的方法，化合物ii与乙酸铵的摩尔比为 1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80-130℃，优选90-120℃。
[0023]
本发明进一步提供一种制备化合物iii的方法，该方法包括如下步骤：化合物iv与催化剂、氨溶液反应制备化合物iii
[0024][0025]
进一步地，制备化合物iii的方法，氨溶液选自氨甲醇、氨乙醇、氨水，氨水/乙二醇及其各种组合，优选氨水/乙二醇；化合物iv与氨的摩尔比为1:5～20；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；反应温度为80-130℃，优选90-120℃。
[0026]
本发明进一步提供一种制备化合物vi的方法，该方法包括如下步骤：
[0027]
1)化合物iv、催化剂与氨溶液反应制备化合物iii；
[0028]
2)化合物iii在碱和反应溶剂1的存在下，化合物iii与卤代丙酮反应制备化合物i；
[0029]
3)化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物ii；
[0030]
4)在反应溶剂3存在下，化合物ii与乙酸铵反应制备化合物v；
[0031]
5)化合物v还原硝基，生成化合物vi。
[0032]
本发明进一步提供一种制备化合物i的方法，化合物vii通过斯文氧化反应制备化
合物iii
[0033][0034]
进一步地，制备化合物i的方法，酰氯选自氯化亚砜，草酰氯，优选草酰氯；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺。
[0035]
本发明进一步提供一种制备化合物vii的方法，化合物iv通过与2-羟基丙胺反应制备化合物vii，
[0036][0037]
进一步地，制备化合物vii的方法，化合物iv与2-羟基丙胺的摩尔比为 1:1.5-5.0，优选1:3.0；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；配体选自n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺、n、n 二甲基甘氨酸，优选n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯，优选为碳酸氢钠；化合物 iii与碱的摩尔比为1:1.1-1.5；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二甲亚砜；反应温度为 70-120℃，优选70-80℃。
[0038]
本发明进一步提供一种制备化合物vi的方法，该方法包括如下步骤：
[0039][0040]
1)化合物iv通过与2-羟基丙胺反应制备化合物vii，化合物iv与2-羟基丙胺的摩尔比为1:1.5-5.0，优选1:3.0；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；配体选自n1,n2-二(呋喃-2-基甲基) 氧醛酰胺、n、n二甲基甘氨酸，优选n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯，优选为碳酸氢钠；化合物iii与碱的摩尔比为1:1.1-1.5；反应溶剂选自
n,n-二甲基甲酰胺、 nn-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选二甲亚砜；反应温度为70-120℃，优选70-80℃；
[0041]
2)化合物vii通过斯文氧化反应制备化合物iii，酰氯选自氯化亚砜，草酰氯，优选草酰氯；碱试剂选自三乙胺、二异丙基乙胺，优选三乙胺；
[0042]
3)化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物ii，当化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物i与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；或化合物i与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0：2.0-5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0-40℃，优选0-20℃；
[0043]
4)在反应溶剂3存在下，化合物ii与乙酸铵反应制备化合物v，化合物 ii与乙酸铵的摩尔比为1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80-130℃，优选90-120℃；
[0044]
5)化合物v还原硝基，生成化合物vi，还原剂为fe/hoac。
[0045]
本发明进一步提供一种制备化合物vi的方法，该方法包括如下步骤：
[0046]
1)化合物iv、催化剂与氨溶液反应制备化合物iii，氨溶液选自氨甲醇、氨乙醇、氨水，氨水/乙二醇及其各种组合，优选氨水/乙二醇；化合物iv与氨的摩尔比为1:5～20；催化剂选自铜粉、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氧化亚铜中的一种或多种，优选氧化亚铜；反应温度为80-130℃，优选90-120℃；
[0047]
2)化合物iii在碱和反应溶剂1的存在下，化合物iii与卤代丙酮反应制备化合物i，化合物iii与卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～2.0；碱试剂选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或碳酸锂，优选为碳酸钾或碳酸铯；化合物iii与碱的摩尔比为1:1.1-3.5；反应溶剂1选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n
‑ꢀ
二甲基乙酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，优选n,n-二甲基甲酰胺；反应温度为60-120℃，优选90-110℃；
[0048]
3)化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液在反应溶剂2中反应制备化合物ii，当化合物i与甲乙酐或乙酸酐和甲酸的混合溶液反应时，化合物i与甲乙酐的摩尔比为1:1.0-2.0；或化合物i与乙酸酐和甲酸的摩尔比为1:1.0-2.0： 2.0-5.0；反应溶剂2选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环中的一种或多种，优选二氯甲烷；反应温度为0-40℃，优选0-20℃；
[0049]
4)在反应溶剂3存在下，化合物ii与乙酸铵反应制备化合物v，化合物 ii与乙酸铵
的摩尔比为1:1.3～4.0；反应溶剂3为有机溶剂，优选为乙酸；反应温度为80-130℃，优选90-120℃；
[0050]
5)化合物v还原硝基，生成化合物vi，还原剂为fe/hoac。
[0051]
本发明方法采用3-溴-5-三氟甲基硝基苯作为原料，经过5步反应即得到目标产物化合物vi 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺；相较于现有的一些制备3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的方法，本发明虽然步骤多，但是起始原料简单易购，成本较低，每步反应条件温和，操作简单，收率高，并且避免了大量异构体的生成和除去异构体的步骤；同时，通过本发明的制备方法所得产品纯度大于98％，且总收率高达50％，因此，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
[0052]
以下结合实施例对本发明作进一步的详细描述，但并非对本发明的限制，凡依照本发明公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
[0053]
实施例1化合物iii 3-溴-5-三氟甲基苯胺的制备
[0054][0055]
在室温、惰性气体保护下，将化合物vi 3.0g，乙二醇15ml，氧化亚铜0.10g，浓氨水8ml加入密封反应体系，加热至100℃反应48小时。tlc检测反应完毕，浓缩大部分乙二醇，降温至室温，加入水50ml，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥得到化合物iii 2.1g，纯度95.5％，收率93.8％。
[0056]
实施例2化合物iii 3-溴-5-三氟甲基苯胺的制备
[0057][0058]
在室温、惰性气体保护下，将化合物vi 2.3g，乙二醇15ml，氧化亚铜0.10g，氨甲醇8ml加入密封反应体系，加热至100℃反应12小时。tlc检测反应完毕，浓缩大部分乙二醇，降温至室温，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥得到化合物iii 1.51g，纯度 98.1％，收率86.0％。
[0059]
实施例3化合物i n-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0060]
[0061]
在室温、惰性气体保护下，将n,n-二甲基甲酰胺100ml，化合物iii 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于95℃反应20小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后,硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚 100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物i的粗品,干燥得到化合物i 5.4g，纯度97.3％，收率85.1％。
[0062]
ms [m 1]263,
[0063]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),7.45(s,1h),7.04(s,1h)，5.24(s, 1h)4.04(d,2h)，2.27(s,3h).
[0064]
实施例4化合物i n-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0065][0066]
在室温、惰性气体保护下，将n,n-二甲基乙酰胺100ml，化合物iii 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于95℃反应20小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物i的粗品，干燥得到化合物i 5.2g，纯度96.7％，收率81.8％。
[0067]
实施例5化合物i n-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0068][0069]
在室温、惰性气体保护下，将n,n-二甲基甲酰胺100ml，化合物iii 5.0g，以及碳酸钾6.7g，溴丙酮5.0g依次加入反应瓶中，升温于80℃反应32小时。降温至室温，加入水100ml，用乙酸乙酯100ml萃取3次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩掉有机溶剂。向残留物中加入石油醚100ml，室温搅拌2小时，过滤得到化合物i的粗品，干燥得到化合物i 4.9g，纯度93.7％，收率77.1％。
[0070]
实施例6化合物vii n-(2-羟基丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0071][0072]
在室温、惰性气体保护下，将化合物iv 2.7g，2-羟基丙胺1.5g,n,n-二甲基乙酰胺13.5ml，氧化亚铜0.10g，碳酸钾2.76g加入反应体系，加热至100℃反应 24小时。降温至室温，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，
得到粗品，纯化，柱层析，ea：pet＝1：5，得到纯品1.0g，收率：37.8％。
[0073]
ms [m 1]265,
[0074]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.55(t,1h),7.09(s,1h)，4.76(s, 1h)，4.11(m,1h)，3.31-3.09(m,2h)，1.34(d,3h).
[0075]
实施例7化合物vii n-(2-羟基丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0076][0077]
在室温、惰性气体保护下，将化合物iv 60.0g，2-羟基丙胺25.0g,n,n-二甲基乙酰胺300ml，氧化亚铜1.2g，碳酸氢钠28g，加入反应体系，加热至100℃反应24小时。补加2-羟基丙胺8.3g，继续反应24h，，降温至室温，加入水50ml，用乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品，纯化，柱层析，ea：pet＝1：5，得到纯品26.0g，收率：45.0％。
[0078]
实施例8化合物vii n-(2-羟基丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0079][0080]
在室温、惰性气体保护下，将化合物iv 10.0g，2-羟基丙胺5.55g,dmso50ml，氧化亚铜1.2g，n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)氧醛酰胺0.5g，碳酸氢钠4.6g，加入反应体系，加热至80℃反应48小时。降温至室温，加入水100ml，用石油醚萃取三次，水相用二氯甲烷萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶垫过滤浓缩，得到粗品，7.0g，收率：71.5％。
[0081]
实施例9化合物i n-(2-氧代丙基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0082][0083]
在室温、惰性气体保护下，将二氯甲烷50ml，加入草酰氯，降温至-70℃，滴加dmso13.4ml的二氯甲烷溶液50ml，加毕，保温0.5h，滴加化合物vii的二氯甲烷溶液25ml，加毕，保温1h，滴加三乙胺48ml，，自然回温至室温，tcl 检测(ea：pet＝1：3)，rf：0.55，反应完毕，二氯甲烷浓缩至无溶剂，加入乙酸乙酯和水萃取三次，饱和氯化钠洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗品，4.82g，收率：97.2％。
[0084]
实施例10化合物ii n-(2-氧代丙基)-n-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0085][0086]
在室温、惰性气体保护下，将甲乙酐1.5g溶入二氯甲烷35ml，化合物i 3.5g 溶入5ml二氯甲烷滴加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.1g，直接投下一步。
[0087]
ms [m 1]291,
[0088]
1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.55(s,1h),8.33(s,1h),8.14(s,1h)，7.69(s, 1h)，4.61(s,2h)，2.23(s,3h).
[0089]
实施例11化合物ii n-(2-氧代丙基)-n-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0090][0091]
在室温、惰性气体保护下，将甲酸0.80g溶入四氢呋喃35ml，降温至0-10℃滴加乙酸酐1.8g，滴完搅拌1h，将化合物i 3.5g加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.2g，直接投下一步。
[0092]
实施例12化合物ii n-(2-氧代丙基)-n-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0093][0094]
在室温、惰性气体保护下，将甲乙酐3.6g溶入四氢呋喃35ml，化合物i 3.5g 溶入加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品4.2g(理论3.9g)，直接投下一步。
[0095]
实施例13化合物ii n-(2-氧代丙基)-n-甲酰基)-3-硝基-5-三氟甲基苯胺的制备
[0096][0097]
在室温、惰性气体保护下，将甲酸2.3g溶入二氯甲烷89ml，降温至0-10℃滴加乙酸酐5.2g，滴完搅拌1h，将化合物i 8.9g加到反应体系，室温搅拌过夜，浓缩得粗品10.2g(理论9.9g)，直接投下一步。
[0098]
实施例14化合物v 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)硝基苯的制备
[0099][0100]
在室温、惰性气体保护下，将化合物ii 3.9g(理论)乙酸铵3.2g，加到30ml 乙酸中，搅拌加热至110℃，反应6h，tlc检测反应完毕，浓缩大部分乙酸，加入碳酸氢钠水溶液调ph-8-9，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得纯品化合物v 2.8g(两步收率75.0％)。
[0101]
实施例15化合物v 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)硝基苯的制备
[0102][0103]
在室温、惰性气体保护下，将化合物ii 9.9g(理论)乙酸铵13.2g，加到 20ml乙酸中，搅拌加热至100℃，反应12h，tlc检测反应完毕，浓缩大部分乙酸，加入碳酸氢钠水溶液调ph为8-9，乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得纯品化合物v 7.4g(两步收率80.5％)。
[0104]
实施例16化合物vii 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备
[0105][0106]
在室温、惰性气体保护下，将化合物v 4.4g，fe粉9.0g加入45ml甲醇，加入乙酸10.0g室温搅拌过夜，浓缩干加入水50ml，饱和碳酸氢钠调节ph＝7-8，乙酸乙酯50ml萃取4次。合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物vi 3.4g，纯度98.1％，收率86.1％。
[0107]
ms [m 1]242,
[0108]
1h nmr(400mhz,dmso)δ7.68(s,1h),6.94(s,1h),6.84(s,1h)，6.75(s, 1h)6.68(s,1h)，6.94(s,1h)，4.20(s,2h)，2.20(s,3h).13c nmr(101mhz, dmso)δ174.3,163.4,153.4,135.5,133.2,131.1,126.4,125.4,118.3,67.6,31.1, 26.2,13.4。