用于合成异羟肟酸的连续流方法与流程

1.本发明涉及一种用于合成异羟肟酸的连续流方法。本发明更具体地涉及在微反应器系统中合成异羟肟酸。


背景技术：

2.异羟肟酸可以由结构式r1c(o)n(oh)r2表示，其中r1通常为氢或烃基团，诸如烷基基团、环烷基基团或芳族基团，并且r2可以为氢原子或烃基团，诸如芳族基团或烷基基团。
3.已知异羟肟酸表现出杀微生物效果并且可以在实践中用于控制不希望的微生物。这些活性化合物适合用作植物保护剂，特别是用作杀真菌剂。植物保护中的杀真菌剂用于防治根肿菌、卵菌、壶菌、接合菌、子囊菌、担子菌和半知菌。
4.总的来说，异羟肟酸通过不同的方法制备而成，最常见的两种方法是：酰氯与羟胺之间的反应，以及酯与羟胺之间的另一种反应。在酯与羟胺之间的反应中，烷基或芳基酯与羟胺在碱(通过冷溶液的酸化获得的游离酸)存在下反应，该反应在无水醇中发生并且在室温下特别是在等摩尔量的醇钠的存在下快速进行。在酰氯与羟胺之间的反应中，n-取代的羟胺在含有碳酸氢钠的水性悬浮液的低温二乙醚介质中酰化。
5.us3922872公开了一种制备脂肪异羟肟酸盐的改进方法。硫酸羟胺和脂肪酸的甲酯在二甲胺存在下在无水低级醇浆液中反应。形成的游离异羟肟酸用二甲胺或碱金属碱中和，得到铵或碱金属盐。然而，所公开的程序还使用了易燃的低级醇，诸如甲醇、乙醇或异丙醇，需要过滤最终的异羟肟产物，这是很危险的。此外，由于反应的异质性，反应速率非常慢，例如在甲醇中为大约15小时和在异丙醇中为大约5天，并且收率相对低，即为大约75％。
6.cn103922968a公开了一种制备异羟肟酸或异羟肟酸盐的方法。在该方法中，将碱添加到温度不超过45℃的羟胺盐的甲醇溶液中，然后将其进一步添加到有机羧酸盐中，在30-70℃下放置2-6小时。在反应完成后，将系统冷却至30℃以下，将硫酸添加到反应系统中，然后通过蒸馏回收甲醇。该方法的缺点是温度较低，这会将批次周期时间增加长达6小时。此外，与没有溶剂的方法相比，蒸馏步骤也需要更多的成本。
7.us 6288246公开了一种用于制备含有异羟肟酸基团的分子的方法，该方法包括使羟胺或其盐与((c
1-c6)烷基)3甲硅烷基卤化物、优选((c
1-c6)烷基)3甲硅烷基氯化物在碱存在下反应，然后与含有羧酸卤化物的分子反应，然后与酸反应，条件是含羧酸卤化物的分子不含有羟基、伯胺、仲胺或硫醇基团。该方法的缺点是反应时间长，需要12小时，而且反应温度保持低至0℃至30℃，这会减慢反应速度。
8.此外，以上公开的方法是分批方法，可能需要间歇引入频繁变化的原材料、容器内的不同工艺条件和不同的纯化方法。通常，在分批处理中，容器在等待原材料或进行质量控制检查和清洁时通常处于空闲状态。因此，本领域需要制备异羟肟酸的简单快速方法。
9.连续流方法允许将原料恒定地进料到工艺容器并连续地取出产物。连续流方法是一种最新的非常有前景的微反应技术，因为与传统的分批系统相比，它提供了非常均匀的停留时间、更好的热控制和更低的滞留率，从而在化学收率和选择性以及安全性方面产生
明显变化。连续流微反应器现在广泛用于实验室中用于测试和开发新的合成途径。对于实验室和开发工作，它们提供了非常小的滞留率和足够的停留时间，使得用于测试的材料使用非常少，这在开发阶段(缩短了生产需求数量所需的时间)和原材料昂贵时特别重要。另外，所涉及的少量材料使得安全和环境风险显著降低。
10.发明目的
11.本发明的一个目的是提供一种通过连续流方法合成异羟肟酸的方法。
12.本发明的另一个目的是提供一种在微反应器系统中合成脂族异羟肟酸的方法。
13.本发明的又一个目的是提供一种由低级烷基酯合成脂族异羟肟酸的单步连续流方法。
14.本发明的再一个目的是提供一种合成高纯度脂族异羟肟酸的简单且快速的连续流方法。


技术实现要素：

15.在一个方面，本发明提供了一种通过连续流方法合成异羟肟酸的方法。
16.在另一方面，本发明提供了一种包括通过使烷基酯与羟胺在碱存在下在微反应器系统中反应并连续产生异羟肟酸来合成异羟肟酸的方法。
17.在另一方面，本发明提供了一种合成脂族异羟肟酸的方法，该方法包括使低级烷基酯与羟胺在碱存在下在微反应器系统中反应，并连续产生异羟肟酸。
18.在本发明的另一方面，提供了一种包括用于制备异羟肟酸的连续流方法的方法：
[0019]-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入烷基酯；
[0020]-通过微反应器单元的第二管线以连续流加入含有羟胺盐的溶液；
[0021]-通过微反应器单元的第三管线以连续流加入碱溶液；
[0022]-使烷基酯、羟胺盐在碱存在下在微反应器中反应以形成脂族异羟肟酸的产物流。
[0023]
在本发明的一个方面中，提供了一种包括用于制备乙酰异羟肟酸的连续流方法的方法：
[0024]-使用第一管线以连续流将含有乙酸乙酯的溶液加入反应容器；
[0025]-使用第二管线以连续流将含有羟胺盐或等效物的溶液加入反应容器；
[0026]-使用第三管线以连续流将溶液形式的碱加入反应容器；
[0027]-使乙酸乙酯、羟胺盐或等效物和碱在反应容器中反应以形成乙酰异羟肟酸。
[0028]
在本发明的另一个方面，提供了一种包括用于通过连续流方法产生异羟肟酸的微反应器单元的系统，其中
[0029]-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入烷基酯；
[0030]-通过微反应器单元的第二管线以连续流加入含有羟胺盐的溶液；
[0031]-通过微反应器单元的第三管线以连续流加入碱溶液；
[0032]-使烷基酯、羟胺盐在碱存在下在微反应器中反应以产生异羟肟酸的产物流。
附图说明
[0033]
本文所述的附图仅用于说明所选实施方案而不是所有可能的实施方式的目的，并不旨在限制本公开的范围。
[0034]
图1示出了用于脂族异羟肟酸合成的具有一个微反应器容器的微反应器布置的图。
[0035]
图2示出了用于脂族异羟肟酸合成的具有两个微反应器容器的微反应器布置的图。
[0036]
图3示出了用于脂族异羟肟酸合成的具有一个环管反应器和两个彼此相邻附接的活塞流型微反应器容器的微反应器布置的图。
具体实施方式
[0037]
虽然本文已经描述和说明了本发明的若干实施方案，但是本领域的普通技术人员将容易地想到用于执行功能和/或获得结果和/或本文所述的一个或多个优点的多种其他方式和/或结构，并且这些变化和/或修改中的每一种都被认为在本发明的范围内。本发明涉及本文所述的每个单独的特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法。另外，如果此类特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法不是相互不一致的，则两个或更多个特征、系统、制品、材料、试剂盒和/或方法的任何组合包括在本发明的范围内。
[0038]
广义地说，本发明设想了一种由低级烷基酯制备脂族异羟肟酸的方法，该方法包括使低级烷基酯与羟胺盐在碱存在下接触。本发明设想的方法通过以下反应方案进一步解释。
[0039][0040]
其中，
[0041]
r表示直链或支链c1-c6烷基基团、卤代c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基c1-c6烷基基团或c1-c6环烷基基团；
[0042]
r1表示直链或支链c1-c6烷基基团、卤代c1-c6烷基基团、羟基c1-c6烷基基团、c1-c6烷氧基c1-c6烷基基团或c1-c6环烷基基团；
[0043]
x表示与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐和与碱性或酸性氨基酸的盐。
[0044]
与无机碱的盐的优选示例包括与碱金属(诸如钠、钾等)的盐、与碱土金属(诸如钙、镁等)的盐和与铝、铵等的盐。
[0045]
与有机碱的盐的优选示例包括与羟胺、三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、n,n-二苄基乙二胺等的盐。
[0046]
与无机酸的盐的优选示例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
[0047]
与有机酸的盐的优选示例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
[0048]
与碱性氨基酸的盐的优选示例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸形成的盐，并且与酸性氨基酸的盐的优选示例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
[0049]
本发明的连续流方法优于传统的分批容器，具有以下优点：(i)通过减小反应器尺寸，可以显著改善传质和传热；(ii)通过连续流合成的可行性和设备灵活性，可以提供更少的运输限制；(iii)由于对反应变量(诸如温度、压力和停留时间)的精确控制，可以提高收
率和选择性，(iv)通过简单地增加反应器的数量或它们的尺寸，可以容易地实现连续流合成的放大。
[0050]
受这些优点的启发，本发明人在微反应器中进行了连续流合成来制造异羟肟酸。本发明人进行了各种连续流筛选实验以找到产生异羟肟酸的最大收率和高纯度的停留时间和温度。
[0051]
在一个方面，本发明提供了一种用于产生异羟肟酸的方法，该方法包括将烷基酯与羟胺盐在微反应器系统中在预定的温度、压力和流速条件下在碱存在下混合。
[0052]
在根据本发明的方法中使用的微反应器可包括在化学工艺方案中发挥附加功能的其他功能单元。此类功能单元的构型是微反应器合成的技术人员已知的。例如，微反应器可以选自包括以下项的组：活塞流反应器(pfr)、连续搅拌槽反应器(cstr)、环管反应器、填充床反应器(pbr)以及它们的组合。
[0053]
本发明的微反应器系统可以包括10至100个平行的微反应系统。通常，微反应器系统包括一个或多个混合反应器、一个或多个反应反应器、一个或多个混合和反应反应器、一个或多个加热和冷却元件或它们的任何组合，它们可以这样的方式设计，即其被加夹套以保持系统中反应容器的温度和压力。
[0054]
本发明具有材料停留时间短、选择性高、收率高、设备投资少、节约制造成本、减少材料消耗、减少副产物量等优点。因此，整个方法在技术上比传统方法先进，可以连续、低能耗、高效可行地连续合成脂族异羟肟酸。
[0055]
因此，本发明提供了一种用于高收率和高纯度产生异羟肟酸的连续操作的微反应器合成。
[0056]
根据本发明，提供了一种用于制备脂族异羟肟酸的连续流方法，该方法包括以下步骤：
[0057]
a)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入烷基酯；
[0058]
b)通过微反应器单元的第二管线以连续流加入含有羟胺盐的溶液；
[0059]
c)通过微反应器单元的第三管线以连续流加入碱溶液；
[0060]
d)使烷基酯、羟胺盐在碱存在下在微反应器中反应以形成脂族异羟肟酸的产物流。
[0061]
然后将含有脂族异羟肟酸的产物流收集在与微反应器连接的容器中。
[0062]
如本文所用的连续流方法没有特别限制，并且应当是本领域的普通技术人员已知的。一般来讲，例如但不限于，连续流方法可以允许可以加入反应器、容器或管线的反应物的连续流动，从而允许反应物混合或反应以形成产物。这之后是来自反应器、容器或管线的产物的连续流动(排出)。因此，连续流方法可以被认为是这样的方法，其中将反应物加入或进料到反应器、容器或管线中，同时在部分反应过程中同时取出产物。连续流方法可以允许进行单个步骤或多个步骤，其中每个独立于另一个的步骤可以是反应、分离或纯化。
[0063]
如本文所用的术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。烷基基团的示例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、己基、环己基等。
[0064]
本文所用的术语“连续”是指从一个反应步骤连续流动到下一个反应步骤而没有
中间分离或纯化步骤的一种或多种试剂流。
[0065]
如本文所用的术语“管线”没有特别限制，并且应当是本领域的技术人员已知的。一般来讲，管线是指例如但不限于用于输送或运输流体的管、导管或管道。在连续流方法中，管线可以被设计为入口和/或出口，以允许加入和/或排出流体，诸如反应物或产物。另外，管线(诸如反应混合管线)可以被设计成接收反应物并允许反应物混合和/或反应。在管线被设计成接收反应物的情况下，管线的尺寸和形状可以被适配成增强混合并允许反应物流入管线中，从而使背压最小化。
[0066]
如本文所用的术语“反应器”或“容器”没有特别限制，并且应当是本领域的技术人员已知的。一般来说，反应器或容器涉及例如但不限于被设计成接收化学过程(诸如化学反应)的化学品的容器或桶。在连续流方法中，反应器或容器可以被设计成接收反应物的连续加入，任选地，反应物在反应器或容器内的停留时间，以允许反应物混合和/或反应以形成产物，然后连续排出产物。反应器或容器可以设置有允许反应物混合的装置，诸如搅拌器或挡板。
[0067]
本文所用的术语“停留时间”是指试剂流中的分子通过微反应器的整个长度所花的时间。试剂流在微反应器中的停留时间可取决于微反应器的长度和宽度以及试剂流的流速。
[0068]
如本文所用的术语“溶液”没有特别限制，并且应当是本领域的技术人员已知的。一般来讲，溶液是仅由一个相组成的均匀混合物。在这种混合物中，溶质是溶解在另一种物质(称为溶剂)中的物质。溶剂进行溶解。溶液或多或少具有溶剂的特性，包括其相，并且溶剂通常是混合物的主要部分。如本文所用的术语“溶液”可以包括具有不存在于溶液中或不溶于溶剂中的一些固体的混合物，只要它们不干扰总体反应和过程。
[0069]
在另一方面，本发明提供了一种包括用于通过连续流方法产生异羟肟酸的微反应器单元的系统，其中
[0070]-通过微反应器单元的第一管线以连续流加入烷基酯；
[0071]-通过所述微反应器单元的第二管线以连续流加入含有羟胺盐的溶液；
[0072]-通过所述微反应器单元的第三管线以连续流加入碱溶液；
[0073]
使烷基酯、羟胺盐在碱存在下在微反应器中反应以产生脂族异羟肟酸流。
[0074]
在一个实施方案中，本发明提供了一种包括用于通过连续流方法产生异羟肟酸的微反应器单元的系统，其中
[0075]-使用第一管线以连续流将含有乙酸乙酯的溶液加入反应容器；
[0076]-使用第二管线以连续流将含有羟胺盐的溶液加入反应容器；
[0077]-使用第三管线以连续流将合适的碱加入反应容器；
[0078]-使乙酸乙酯、羟胺盐或等效物和碱在所述反应容器中反应以形成乙酰异羟肟酸。
[0079]
根据本发明的用于产生异羟肟酸的方法在以下实施方案中说明，但不限于随后的描述和其中参考的图/附图。
[0080]
参考图1，即用于合成异羟肟酸的示例性连续流反应器的示意图，微反应器是具有一个容量为50ml的反应容器(11)的活塞流反应器(pfr)。反应容器(11)以这样的方式设计，即其被加夹套以根据反应的条件保持所需的温度和压力。加热元件he3(10)附接到反应容器(11)以提供所需的温度。进料容器1、2和3通过称为混合管线4、5和6的管状部件连接到反
应容器(11)。进料容器1、2和3分别连接到混合管线4、5和6，并分别容纳反应物。泵7、8和9附接到这些混合管线4、5和6，使得其将容纳在进料容器1、2和3中的反应物驱动到反应混合容器(11)中。第一混合管线4经由泵(7)连接到反应容器(11)。第二混合管线5经由泵(8)连接到反应容器(11)。第三混合管线6经由泵(9)连接到反应容器(11)。压力元件(14)连接到反应容器(11)以在外部提供压力调节。反应容器(11)连接到收集容器(13)，最终产物从该收集容器收集。
[0081]
根据本发明的一个实施方案，在连续流中，第二环管反应器连接到活塞流反应器，使得环管反应器和活塞流反应器串联放置成彼此相邻并经由管线附接。
[0082]
在一个实施方案中，图1所示的微反应器系统包括图2所示的环管反应器，并且如上所述根据本发明进行异羟肟酸的合成方法。
[0083]
参考图2，所述的微反应器是具有两个反应容器(11)和(12)的活塞流反应器(pfr)，每个反应容器的容量为50ml。因此，pfr微反应器的总容量为100ml。反应容器(11)和(12)以这样的方式设计，即其被加夹套以根据反应的条件保持所需的温度和压力。加热元件he1(10)附接到反应容器(11)并且加热元件he3(15)附接到反应容器(12)以提供所需的温度。进料容器1、2和3通过称为混合管线4、5和6的管状部件连接到反应容器(11)。进料容器1、2和3分别连接到混合管线4、5和6，并分别容纳反应物。泵7、8和9附接到这些混合管线4、5和6，使得其将容纳在进料容器1、2和3中的反应物驱动到反应混合容器(11)中。第一混合管线4经由泵(7)连接到反应容器(11)。第二混合管线(5)经由泵(8)连接到反应容器(11)。第三混合管线(6)经由泵(9)连接到反应容器(11)。反应容器11经由延伸管线(13)连接到反应容器(12)以促进反应物分别在反应容器(11)和(12)中均匀分布。压力元件(14)和(16)分别连接到反应容器(11)和反应容器(12)以在外部提供压力调节。反应容器(12)连接到收集容器(13)，最终产物从该收集容器收集和取出。
[0084]
在一个实施方案中，图1所示的微反应器系统包括置于活塞流反应器之前的环管反应器，使得反应物在流入活塞流反应器之前预混合以获得预混物，然后使该预混物通过图3所示的pfr，并且如上所述根据本发明进行异羟肟酸的合成方法。
[0085]
参考图3，所述的微反应器是具有两个反应容器(11)和(12)的活塞流反应器(pfr)，每个反应容器的容量为50ml。因此，pfr微反应器的总容量为100ml。反应容器(11)和(12)以这样的方式设计，即其被加夹套以根据反应的条件保持所需的温度和压力。加热元件he1(10)附接到反应容器(11)并且加热元件he3(15)附接到反应容器(12)以提供所需的温度。进料容器1、2和3通过称为混合管线4、5和6的管状部件连接到环管反应器6。进料容器1、2和3分别连接到混合管线4、5和6，并分别容纳反应物。泵7、8和9附接到这些混合管线4、5和6，使得其将容纳在进料容器1、2和3中的反应物驱动到环管反应器16中。第一混合管线(4)经由泵(7)连接到环管反应器(16)。第二混合管线(5)由泵(8)连接到环管反应器(16)。第三混合管线(6)经由泵(9)连接到环管反应器。环管反应器(16)经由混合管线4、5和6接收反应物并促进反应物的预混合。然后使反应物的预混物经由连接器管(17)传到反应混合容器(11)。反应容器(11)经由延伸管线(13)连接到反应容器(12)以促进反应物分别在反应容器(11)和(12)中均匀分布。压力元件14和16分别连接到反应容器(11)和反应容器(12)以在外部提供压力调节。反应容器(12)连接到收集容器(13)，最终产物从该收集容器收集和取出。
[0086]
根据本发明，提供了一种用于制备脂族异羟肟酸的连续流方法，该方法包括以下步骤：
[0087]
a)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入烷基酯；
[0088]
b)通过微反应器单元的第二管线以连续流加入含有羟胺盐的溶液；
[0089]
c)通过微反应器单元的第三管线以连续流加入碱溶液；
[0090]
d)使烷基酯、羟胺盐在碱存在下在微反应器中反应以形成脂族异羟肟酸的产物流。
[0091]
然后将含有脂族异羟肟酸的产物流收集在与微反应器连接的容器中。
[0092]
根据本发明的一个实施方案，用于合成脂族异羟肟酸的连续流方法在上文所示的方案中描绘，其中用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的低级烷基酯选自包括以下项的组：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸3-甲基丁酯、乙酸丙-2-基酯、乙酸2-甲基丙酯、丁酸乙酯。
[0093]
在本发明的一个实施方案中，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的低级烷基酯选自乙酸乙酯和乙酸甲酯。
[0094]
在本发明的一个优选实施方案中，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的低级烷基酯是乙酸乙酯。
[0095]
根据本发明的一个实施方案，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的羟胺盐选自包括以下项的组：硝酸羟铵(也称为han)、硫酸羟铵(也称为has)、磷酸羟铵、氯化羟铵、草酸羟铵、柠檬酸羟铵等。
[0096]
在本发明的一个实施方案中，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的羟胺盐选自硫酸羟铵和氯化羟铵。
[0097]
在本发明的一个优选实施方案中，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的羟胺盐是硫酸羟铵。
[0098]
根据本发明的一个实施方案，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的合适的碱选自包括以下项的组：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡。
[0099]
在本发明的一个实施方案中，用于在连续流方法中合成脂族异羟肟酸的合适的碱选自氢氧化钠和氯化钠。
[0100]
在本发明的一个实施方案中，用于合成脂族异羟肟酸的连续流方法在选自包括以下项的组的微反应器中进行：活塞流反应器(pfr)、连续搅拌槽反应器(cstr)、环管反应器、填充床反应器(pbr)以及它们的组合。
[0101]
在本发明的一个实施方案中，用于合成脂族异羟肟酸的连续流方法在活塞流反应器(pfr)中进行。
[0102]
在本发明的一个实施方案中，用于合成脂族异羟肟酸的连续流方法在环管反应器中进行。
[0103]
在本发明的一个实施方案中，用于合成脂族异羟肟酸的连续流方法通过将环管反应器和活塞流反应器(pfr)串联组合来进行，使得首先使反应物在环管反应器中混合以获得预混物，然后使该预混物通过pfr。
[0104]
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流出的反应物的流速在最高100ml容量
的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0105]
根据本发明的一个实施方案，从第二管线流出的反应物的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0106]
根据本发明的一个实施方案，从第三管线流出的反应物的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0107]
根据本发明的一个实施方案，来自微反应器的第一管线、第二管线和第三管线的反应物的流速可基于脂族异羟肟酸的所需输出体积而变化。
[0108]
根据本发明的一个实施方案，基于脂族异羟肟酸的所需输出体积，用于在实验室规模下进行合成脂族异羟肟酸的连续流方法的微反应器的体积选自1ml、10ml、50ml、100ml等的各种容量范围。
[0109]
根据本发明的一个实施方案，用于在工业规模下进行合成脂族异羟肟酸的连续流方法的微反应器的体积选自1l、10l、50l、100l、5000l、50000l的各种容量范围，并且可以更大，这可以基于脂族异羟肟酸的所需输出体积。
[0110]
根据一些实施方案，相对于已知方法，脂族异羟肟酸的合成发生在更短的反应时间内。
[0111]
根据本发明的一个实施方案，反应物在反应容器中以至少90％收率合成脂族异羟肟酸的停留时间为1小时或更短。
[0112]
根据本发明的一个实施方案，反应物在反应容器中以至少99％收率合成脂族异羟肟酸的停留时间为1小时或更短。
[0113]
在一些实施方案中，反应物在反应容器中合成脂族异羟肟酸的停留时间可为约1小时或更短、约30分钟或更短，或在一些情况下为约20分钟或更短。
[0114]
根据本发明的一个优选实施方案，有利地，反应物在反应容器中合成脂族异羟肟酸的停留时间可为约5分钟或更短。
[0115]
根据本发明的一个优选实施方案，停留时间为约60秒。
[0116]
根据本发明的一个优选实施方案，停留时间为约30秒。
[0117]
不希望受理论束缚，此类停留时间可归因于由于微反应器内可获得快速传质和传热、高温和高压，微反应器内的化学反应速率相对于其他方法(例如分批方法)增加，如下文更充分描述。
[0118]
在一个实施方案中，用于合成异羟肟酸的方法包括使硫酸羟胺与低级烷基酯在碱存在下在微型反应器中在预定的温度、压力和反应物流速条件下反应，从而以高收率和高纯度产生异羟肟酸。
[0119]
在微反应器中进行的本发明方法可在约50℃至约120℃的温度和约1巴至约10巴的压力下进行。
[0120]
在本发明的一个优选实施方案中，将反应容器保持在约2至约5巴的压力以合成脂族异羟肟酸。
[0121]
根据本发明的一个实施方案，反应容器的温度为约100℃至约120℃或更低，以在连续流中合成脂族异羟肟酸。
[0122]
根据本发明的一个实施方案，反应容器的温度为约100℃或更低，优选约80℃或更低，优选约50℃或更低，以在连续流中合成异羟肟酸。
[0123]
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流出的乙酸乙酯的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0124]
根据本发明的一个实施方案，从第二管线流出的羟胺盐溶液的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0125]
根据本发明的一个实施方案，从第三管线流出的碱的流速在最高100ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0126]
在本发明的一个方面，用于制备乙酰异羟肟酸的连续流方法包括以下步骤：
[0127]
a)通过微反应器单元的第一管线以连续流加入乙酸乙酯；
[0128]
b)通过微反应器单元的第二管线以连续流加入含有羟胺盐的溶液；
[0129]
c)通过微反应器单元的第三管线以连续流加入碱溶液；
[0130]
d)使烷基酯、羟胺盐在碱存在下在微反应器中反应以形成乙酰异羟肟酸的产物流。
[0131]
然后将含有乙酰异羟肟酸的产物流从微反应器收集到容器中。
[0132]
根据一个实施方案，在连续流方法中用于合成乙酰异羟肟酸的停留时间为约30秒至5分钟。
[0133]
根据本发明的一个实施方案，将反应容器保持在约2至约5巴的压力以合成乙酰异羟肟酸。
[0134]
根据本发明的另一个实施方案，将反应容器的温度保持在90℃以下。
[0135]
可以将进料流羟胺盐：烷基酯：碱以1:1:1的化学计量比供应到微反应器。
[0136]
可以将进料流羟胺盐：烷基酯：碱以1:3:3的化学计量比供应到微反应器。
[0137]
可以将进料流羟胺盐：烷基酯：碱以1:5:5的化学计量比供应到微反应器。
[0138]
在一个实施方案中，在整个方法中保持微反应器中的流速，使得硫酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠的化学计量比在1:3:3的范围内，以产生异羟肟酸。
[0139]
本发明的方法提供了收率为至少90％的异羟肟酸。
[0140]
本发明的方法提供了收率为至少95％的异羟肟酸。
[0141]
本发明的方法提供了收率为至少99％的异羟肟酸。
[0142]
本发明的方法提供了纯度为至少90％的异羟肟酸。
[0143]
本发明的方法提供了纯度为至少95％的异羟肟酸。
[0144]
本发明的方法提供了纯度为至少99％的异羟肟酸。
[0145]
本发明的方法提供了具有至少99％的高收率和超过95％、优选超过98％的高纯度的异羟肟酸。
[0146]
因此，根据本发明产生的异羟肟酸具有约98.5％的纯度。
[0147]
根据本发明的一个实施方案，在连续流中，环管反应器附接到活塞流反应器之前，使得环管反应器和活塞流反应器串联放置成彼此相邻并经由管线附接。
[0148]
根据本发明的一个实施方案，环管反应器分别从第一管线、第二管线和第三管线接收乙酸烷基酯、羟胺盐和碱，并形成预混物，然后使该预混物通过活塞流反应器以形成脂族异羟肟酸。
[0149]
根据本发明的一个实施方案，从第一管线流到环管反应器的乙酸乙酯的流速在具有20ml容量的反应器中从1ml/min至10ml/min不等。
[0150]
根据本发明的一个实施方案，从第二管线流到环管反应器的羟胺盐的流速在具有30ml容量的反应器中从1ml/min至20ml/min不等。
[0151]
根据本发明的一个实施方案，从第三管线流到环管反应器的碱的流速在具有30ml容量的反应器中从1ml/min至10ml/min不等。
[0152]
根据本发明的一个实施方案，来自30ml容量的环管反应器的预混物的输出速率为约5ml/min至约30ml/min。
[0153]
根据一个实施方案，在连续流方法中用于合成乙酰异羟肟酸的环管反应器中的停留时间为约10秒至2分钟。
[0154]
根据本发明的另一个实施方案，将环管反应器的温度保持在60℃以下。
[0155]
根据本发明的另一个实施方案，环管反应器中的反应在室温下操作。
[0156]
根据本发明的一个实施方案，在根据本发明的连续流方法中合成的脂族异羟肟酸可用作制备环己酮除草剂、特别是制备烯草酮的中间体。
[0157]
根据本发明的一个实施方案，在连续流中合成的脂族异羟肟酸可用于合成各种化学、药物和农业化学化合物。
[0158]
尽管已经参考某些优选实施方案相当详细地描述了主题，但其他实施方案也是可能的。因此，本公开的实质和范围不应限于其中包含的优选实施方案的描述。
[0159]
本发明的优点
[0160]
本发明的连续流方法简单、快速、高效且容易操作。
[0161]
本发明的连续流方法包括在微型反应器中连续产生异羟肟酸，从而使材料混合和传质容易且工业上可行。
[0162]
该过程通过不间断地连续添加新鲜反应物(即在整个过程中连续流动)以产生所需产物来连续进行。
[0163]
有利地，该过程的反应时间可以通过本方法减少到30秒至5分钟内，从而减少该过程的成本和操作步骤。
[0164]
下面提供本发明的具体实施方案。本发明的其他修改对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。此类修改被理解为在本发明的范围内。本发明通过以下实施例进行说明，但这些实施例并不限制本发明。
[0165]
实施例1：
[0166]
使用三管线活塞流反应器(pfr)进行连续反应。将乙酸乙酯(88.11g)通过第一给料管线以7.61ml/min的速率进料到反应器，将30％硫酸羟胺溶液(169gm硫酸羟胺在395gm水中)通过第二给料管线以16.5ml/min的速率进料到反应器，将30％naoh溶液(42gm氢氧化钠在92.5gm水中)通过第三管线以9.2ml/min的速率进料到反应器。调节流速以保持硫酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠的化学计量比为约1:2.15:2.6。所有三个给料管线都将它们的内容物排到反应容器中，该反应容器保持在90℃，以在3分钟的停留时间内形成乙酰异羟肟酸。反应设置的结果在表1中突出显示。通过hplc分析样品(hplc纯度为97％)。
[0167]
实施例2：
[0168]
使用三管线pfr反应器进行连续反应。将乙酸乙酯(88.11g)通过第一给料管线以7.0ml/min的速率进料到反应器，将30％盐酸羟胺溶液(71gm盐酸羟胺在161gm水中)通过第二给料管线以12.64ml/min的速率进料到反应器，将30％naoh溶液(42gm氢氧化钠在92.5gm
水中)通过第三管线以13.42ml/min的速率进料到反应器。调节流速以保持盐酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠的化学计量比为1:1.15:2.0。所有三个给料管线都将它们的内容物排到反应容器中，该反应容器保持在90℃。在不改变现有条件的情况下，在3分钟的停留时间内形成所需产物乙酰异羟肟酸。反应设置的结果在表1中突出显示。通过hplc分析样品(hplc纯度为96％)。
[0169]
实施例3
[0170]
使用三管线pfr进行连续反应。将乙酸乙酯(88.11gm)通过第一给料管线以7.4ml/min的速率进料到反应器，将30％硫酸羟胺溶液(169gm硫酸羟胺在395gm水中)通过第二给料管线以15.6ml/min的速率进料到反应器，将30％naoh溶液(42gm氢氧化钠在92.5gm水中)通过第三管线以10.38ml/min的速率进料到反应器。调节流速以保持硫酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠的化学计量比为1:2.2:3。所有三个给料管线都将它们的内容物排到反应容器中，该反应容器保持在90℃。在不改变现有条件的情况下，在3分钟的停留时间内形成所需产物乙酰异羟肟酸。反应设置的结果在表1中突出显示。通过hplc分析样品(hplc纯度为98％)。
[0171]
实施例4
[0172]
使用三管线pfr进行连续反应。将乙酸乙酯通过第一给料管线以7.4ml/min的速率进料到反应器，将30％硫酸羟胺溶液通过第二给料管线以15.6ml/min的速率进料到反应器，将30％naoh溶液通过第三管线进料以10.38ml/min的速率进料到反应器。调节流速以保持硫酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠的化学计量比为1:2.2:3。所有三个给料管线都将它们的内容物排到反应容器中，该反应容器保持在90℃。在不改变现有条件的情况下，在3分钟的停留时间内形成所需产物乙酰异羟肟酸。反应设置的结果在表1中突出显示。通过hplc分析样品(hplc纯度为98％)。
[0173]
实施例5
[0174]
使用三管线pfr进行连续反应。将乙酸乙酯通过第一给料管线以5.1ml/min的速率进料到反应器，将35％硫酸羟胺溶液通过第二给料管线以9.08ml/min的速率进料到反应器，将35％naoh溶液通过第三管线进料以5.9ml/min的速率进料到反应器。调节流速以保持硫酸羟胺：乙酸乙酯：氢氧化钠的化学计量比为1:2.4:3.0。所有三个给料管线都将它们的内容物排到环管反应器中，该环管反应器经由管连接到pfr的反应容器之前。通过在50℃的温度下在环管反应器中混合所有反应物获得预混物。然后将该预混物经由管进料到保持在50℃的pfr的反应容器中。在不改变现有条件的情况下，在5.9分钟的总停留时间内形成所需产物乙酰异羟肟酸。反应设置的结果在表1中突出显示。通过hplc分析样品(hplc纯度为98％)。
[0175]
工艺参数研究：
[0176]
为了评价流速、反应器体积和温度对脂族异羟肟酸收率的影响，通过改变流速、反应器体积和温度在活塞流速(pfr)微反应器中进行各种实验。经过优化，发现流速、反应器体积和温度在异羟肟酸的合成中起关键作用。工艺参数和结果在表1中汇总。
[0177]
表1
[0178][0179]
测试在容量分别为50ml和100ml的两个反应器容器上进行。通过改变工艺参数(诸如流速、停留时间、反应温度和压力)在这些反应器中进行重复批次。反应温度在50℃至90℃之间变化，并且针对脂族异羟肟酸的收率评价变化温度的影响。进行反应所需的最佳压力在2-5巴之间变化。发现当反应在90℃下进行并且压力在连续流微反应器中设置为高达4-5巴时，可以实现高达98％的收率。还观察到在脂族异羟肟酸的合成过程中形成的某些杂质的量显著减少，使得在根据本发明的连续流系统中合成的脂族异羟肟酸的纯度高且收率高。本发明的发明人因此由低级烷基酯以连续流成功地制备了脂族异羟肟酸。上述方法可以在受控条件下非常快速地合成脂族异羟肟酸。