一种适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法与流程

1.本发明涉及药物化学技术领域，具体为一种适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方 法。


背景技术：

2.水杨醛及其衍生物作为精细化工的重要中间体不仅在医药,染料,农用杀虫剂等方面 有着广泛的应用,而且在配位催化领域也备受重视水杨醛及其衍生物作为精细化工的重要 也备受重视。由水杨醛及其衍生物与二胺类化合物反应生成的席夫碱，是金属络合物的重 要配体，广泛应用于烯烃环氧化，co与环氧烷烃的环加成，不对称环丙烷化、动力学拆 分、不对称氰硅烷化，diels-alder环加成等领域。
3.合成水杨醛及其衍生物的方法很多，传统的方法比如利用reimer-tiemman反应、 duff反应、vislmeier反应、gatterman反应、邻甲酚氧化法、水杨醇氧化法、水杨酸 电化学还原法等。这些方法大多存在反应收率低、原料较贵、需要复杂的反应装置、需要 特殊的氧化剂等缺点，例reimer-tiemman反应的收率一般在10％左右，需要消耗大量的碱。
4.本发明具体涉及到3-叔丁基水杨醛的合成，3-叔丁基水杨醛的结构如下所示：
[0005][0006]
有关3-叔丁基水杨醛的制备方法的报道不多，目前研究最主要的方法见下列反应式：
[0007][0008]
该方法以邻叔丁基苯酚为原料，在氯化镁的作用下通过多聚甲醛进行甲酰化反应，充 分利用反应平衡条件，合成了3-叔丁基水杨醛。另外，也有用甲醇镁或者甲基溴化镁代替 氯化镁，进行产物的合成。也有人用2，6-二甲基吡啶,氯化锡在甲苯中反应，进行产物 的制备。一般通过这种方法制备得到的产品，纯度约97％，很难进行纯化。
[0009]
应用该方法进行产物的合成存在操作繁琐、使用大量溶剂、三废多、成本高、产品纯 度不高等缺点，此类反应条件苛刻，若是遇到极微量的水此反应不但产率极低甚至没有产 物。而且合成过程中伴有大量含镁离子的废水的排放，不符合当今的环保潮流。用甲醇镁 在甲苯中与多聚甲醛反应制备水杨醛及其衍生物可收到一定的产率，虽反应条件简单，但 也只适合位阻小的酚。因此开发一种操作简便、利于纯化的生产3-叔丁基水杨醛的方法非 常有必要。


技术实现要素：

[0010]
本发明的目的在于提供一种适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法，以解决
上述 背景技术中提出的问题。
[0011]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0012]
一种适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法，包括以下重量的原料：邻叔丁基苯 酚30-35份、极性有机溶剂240-260份、酸性物质20-30份、助催化剂1-5份、乌洛托品 40-45份、稀盐酸80-120份、有机溶剂180-240份和适量水；
[0013]
制备工艺具体包括如下步骤：
[0014]
s1：按上述重量份称取各原料；
[0015]
s2：反应釜中加入极性有机溶剂、酸性物质和助催化剂，控制温度在30-40℃，搅拌 并带少量负压；
[0016]
s3：将水加入体系中，再将邻叔丁基苯酚加入到反应釜中；
[0017]
s4：将乌洛托品加入到反应釜中，慢慢回流反应6-7h；
[0018]
s5：反应结束后浓缩极性有机溶剂，降至室温，过滤助催化剂；
[0019]
s6：向反应釜中加入定量的稀盐酸和有机溶剂进行萃取，保留有机相，并将有机相通 过饱和氯化钠溶液洗涤；
[0020]
s7：将洗涤后的有机相浓缩，除去有机溶剂，再减压蒸馏残液，除去前馏分，收集的 主要馏分为3-叔丁基水杨醛；
[0021]
具体反应式如下：
[0022][0023]
作为优选，所述邻叔丁基苯酚为2-叔丁基苯酚，且2-叔丁基苯酚与乌洛托品的物料 比优选为1.0:1.0-5.0，更优选为1.0:1.0-2.0，最优选为1.0:2.0。
[0024]
作为优选，所述极性有机溶剂采用水、dmf、c
1-4
醇、c
3-6
酮、c
2-4
腈、c
2-8
醚溶剂中的 一种或两两相互混合的溶剂。
[0025]
作为优选，所述极性有机溶剂采用水和四氢呋喃混合溶剂、水和乙腈混合溶剂或水和 2-甲基四氢呋喃混合溶剂。
[0026]
作为优选，所述酸性物质采用有机酸或无机酸，具体为盐酸、硫酸、多聚磷酸、c
1-4
酸、草酸、三氟乙酸，优选为多聚磷酸、醋酸或三氟乙酸。
[0027]
作为优选，所述助催化剂为amberlyst系列酸性催化剂，助催化剂的用量为邻叔丁基 苯酚重量的1％-50％，优选为1％-10％，最优选为5％。
[0028]
作为优选，所述助催化剂为amberlyst15、amberlyst35、amberlyst36、amberlyst45、 amberlyst21或amberlyst26。
[0029]
作为优选，所述有机溶剂采用二氯甲烷。
[0030]
作为优选，步骤s6中洗涤通过饱和氯化钠溶液洗涤2-3次。
[0031]
作为优选，步骤s6中所述饱和氯化钠溶液与有机溶剂的添加比例为1：2。
[0032]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0033]
1、本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法中，效果良好，获得的3-叔 丁基水杨醛的总纯度为至少97％，更优选为至少98％，最优选为至少99.5％，适合于母
核上 含有钝化基团的芳环甲酰化，产率也得到很大的提高，极大地增加了它的应用面。该方法 最大的优点在于能得到纯度极高的水杨醛衍生物，使得产品十分适合于医药、化妆品等精 细化工行业。
[0034]
2、本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法避免传统的duff反应使用醋 酸或多聚磷酸等腐蚀性很强的酸作为溶剂，而是使用常用的溶剂来代替醋酸或者多聚磷 酸，而只加入少量的有机酸或无机酸使体系达到酸性环境，避免了后处理中大量废酸废液 的处理过程。
[0035]
3、本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法采用我们通过使用一种助催 化剂，来甲酰化duff反应的中间产物，得到了很高的产率，克服了duff反应产率过低 的不足。
[0036]
4、本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法更是避免了该化合物传统的 使用镁系列化合物作为催化剂的来制备的缺点，降低了成本，提高了质量，降低了三废量。
具体实施方式
[0037]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显 然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的 实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都 属于本发明保护的范围。
[0038]
本发明提供以下技术方案：
[0039]
一种适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法，包括以下重量的原料：邻叔丁基苯 酚30-35份、极性有机溶剂240-260份、酸性物质20-30份、助催化剂1-5份、乌洛托品 40-45份、稀盐酸80-120份、有机溶剂180-240份和适量水；
[0040]
制备工艺具体包括如下步骤：
[0041]
s1：按上述重量份称取各原料；
[0042]
s2：反应釜中加入极性有机溶剂、酸性物质和助催化剂，控制温度在30-40℃，搅拌 并带少量负压；
[0043]
s3：将水加入体系中，再将邻叔丁基苯酚加入到反应釜中；
[0044]
s4：将乌洛托品加入到反应釜中，慢慢回流反应6-7h；
[0045]
s5：反应结束后浓缩极性有机溶剂，降至室温，过滤助催化剂；
[0046]
s6：向反应釜中加入定量的稀盐酸和有机溶剂进行萃取，保留有机相，并将有机相通 过饱和氯化钠溶液洗涤；
[0047]
s7：将洗涤后的有机相浓缩，除去有机溶剂，再减压蒸馏残液，除去前馏分，收集的 主要馏分为3-叔丁基水杨醛；
[0048]
具体反应式如下：
[0049]
[0050]
本发明中邻叔丁基苯酚为2-叔丁基苯酚，且2-叔丁基苯酚与乌洛托品的物料比优选 为1.0:1.0-5.0，更优选为1.0:1.0-2.0，最优选为1.0:2.0。
[0051]
具体的，极性有机溶剂采用水、dmf、c
1-4
醇、c
3-6
酮、c
2-4
腈、c
2-8
醚溶剂中的一种或 两两相互混合的溶剂，值得说明的是，极性有机溶剂采用水和四氢呋喃混合溶剂、水和乙 腈混合溶剂或水和2-甲基四氢呋喃混合溶剂。
[0052]
进一步的，酸性物质采用有机酸或无机酸，具体为盐酸、硫酸、多聚磷酸、c
1-4
酸、草 酸、三氟乙酸，优选为多聚磷酸、醋酸或三氟乙酸。
[0053]
此外，助催化剂为amberlyst系列酸性催化剂，助催化剂的用量为邻叔丁基苯酚重量 的1％-50％，优选为1％-10％，最优选为5％，值得注意的是，助催化剂为amberlyst15、 amberlyst35、amberlyst36、amberlyst45、amberlyst21或amberlyst26。
[0054]
值得说明的是，有机溶剂采用二氯甲烷。
[0055]
除此之外，步骤s6中洗涤通过饱和氯化钠溶液洗涤2-3次，步骤s6中饱和氯化钠溶 液与有机溶剂的添加比例为1：2。
[0056]
本发明提供如下实施例：
[0057]
实施例1
[0058]
往500l反应釜中加入四氢呋喃250kg，多聚磷酸30公斤和3kg的助催化剂 amberlyst15，搅拌并带少量负压下，通过高位槽将25公斤水慢慢滴加到反应釜中，加完 水后，搅拌并带少量负压下，将30.2公斤2-叔丁基苯酚(分子量150.22，摩尔数200mol) 加入到反应釜中，搅拌并带少量负压下，将42.0公斤乌洛托品(分子量140.19，摩尔数 300mol)加入到反应釜中，回流反应6小时，监控反应结束，反应结束后浓缩除去四氢 呋喃，再加入100kg的1n的盐酸，再加入200kg的二氯甲烷萃取，萃取液用饱和氯化钠 溶液(100kg)洗涤两次，然后浓缩除去二氯甲烷，再减压蒸馏残液，除去前馏分，收集 的主要馏分为3-叔丁基水杨醛(mw178.2)，共29.6kg，收率83.0％，纯度98.5％。
[0059]
实施例2
[0060]
往500l反应釜中加入2-甲基四氢呋喃250kg，三氟乙酸20公斤和3kg的助催化剂 amberlyst15，搅拌并带少量负压下，通过高位槽将25公斤水慢慢滴加到反应釜中，在搅 拌并带少量负压下，将30.2公斤2-叔丁基苯酚(分子量150.22，摩尔数200mol)加入 到反应釜中，搅拌并带少量负压下，将40.0公斤乌洛托品(分子量140.19，摩尔数285mol) 加入到反应釜中，回流反应7小时，监控反应结束，反应结束后浓缩除去2-甲基四氢呋喃， 残液中再加入100kg1n的盐酸，再加入200kg的二氯甲烷萃取，萃取液用饱和氯化钠溶 液(100kg)洗涤两次，浓缩除去二氯甲烷，再减压蒸馏，除去前馏分，收集的主要馏分 为3-叔丁基水杨醛(mw178.2)，共30.6kg，收率85.8％，纯度98.2％。
[0061]
实施例3
[0062]
往500ml反应瓶中加入四氢呋喃250g，醋酸30g和1.5g的助催化剂amberlyst15， 搅拌并带少量负压下，将25g水慢慢滴加到反应瓶中，在搅拌下，将30.2g2-叔丁基苯酚 (分子量150.22，摩尔数200mmol)加入到反应瓶中，再将40.0g乌洛托品(分子量140.19， 摩尔数285mmol)加入到反应瓶中，回流反应7小时，监控反应结束，反应结束后浓缩除 去四氢呋喃，残液中再加入100g的1n的盐酸，再加入200g的二氯甲烷萃取，萃取液 用饱和氯化钠溶液(100g)洗涤两次，浓缩除去二氯甲烷，再减压蒸馏，除去前馏分， 收集的主要馏分为3-叔
丁基水杨醛(mw178.2)，共29.4g，收率82.4％，纯度99.2％。
[0063]
本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法，效果良好，获得的3-叔丁基 水杨醛的总纯度为至少97％，更优选为至少98％，最优选为至少99.5％，适合于母核上含有 钝化基团的芳环甲酰化，产率也得到很大的提高，极大地增加了它的应用面。该方法最大 的优点在于能得到纯度极高的水杨醛衍生物，使得产品十分适合于医药、化妆品等精细化 工行业。
[0064]
本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法避免传统的duff反应使用醋酸 或多聚磷酸等腐蚀性很强的酸作为溶剂，而是使用常用的溶剂来代替醋酸或者多聚磷酸， 而只加入少量的有机酸或无机酸使体系达到酸性环境，避免了后处理中大量废酸废液的处 理过程。
[0065]
本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法采用我们通过使用一种助催化 剂，来甲酰化duff反应的中间产物，得到了很高的产率，克服了duff反应产率过低的 不足。
[0066]
本发明的适合工业化生产制备3-叔丁基水杨醛的方法更是避免了该化合物传统的使 用镁系列化合物作为催化剂的来制备的缺点，降低了成本，提高了质量，降低了三废量。
[0067]
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员 应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优 选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变 化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附 的权利要求书及其等效物界定。