吡啶衍生物作为tmem16a调节剂用于呼吸系统病症的治疗
1.本发明涉及具有如同钙激活氯离子通道(cacc)tmem16a的正向调节剂的活性的新颖化合物。本发明还涉及制备这些化合物和含有这些化合物的药物组合物的方法，以及这些化合物在治疗由tmem16a调节的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症中的用途。
背景技术：
2.人类每天可以吸入多达12,000l的空气，随之而来的是空气传播的病原体(如细菌、病毒和真菌孢子)进入呼吸道的可能性。为了防止这些空气传播的病原体，肺已经进化出先天防御机制，以最大限度地减少呼吸道感染和定植的可能性。一种这样的机制是粘液清除系统，分泌的粘液借由该系统通过纤毛连同咳嗽的协调跳动清除被向上推出气道。这种持续的肺部“清洁”不断除去吸入的颗粒和微生物，从而降低感染风险。
3.近年来，越来越明确的是粘液凝胶的水合作用对于清除粘液至关重要(boucher 2007；matsui等人,1998)。在正常、健康的气道中，粘液凝胶通常含有97％的水和3％w/v的固体，在这种情况下，粘液会通过粘膜纤毛作用清除。气道粘膜的水合作用受许多离子通道和转运蛋白的协同活动调节。经由囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(cftr)和钙激活氯离子传导(cacc；tmem16a)介导的阴离子(cl-/hco
3-)分泌平衡以及通过上皮na
通道(enac)的na
吸收决定了气道粘膜的水合状态。当离子通过上皮细胞运输时，水必须渗透性地跟随，因此液体要么被分泌，要么被吸收。
4.在呼吸系统疾病诸如慢性支气管炎和囊性纤维化中，随着水合作用减少和粘液清除率降低，粘液凝胶的固体百分比增加(boucher,2007)。在囊性纤维化中，cftr中功能丧失突变减弱了气道分泌液体的能力，固体百分比％可增加到15％，据信这会导致小气道堵塞和粘液清除失败。增加气道粘液水合作用的策略包括阴离子的刺激从而分泌液体或抑制na
吸收。为此，刺激tmem16a通道的活性将增加阴离子分泌，从而增加气道粘膜中的积液，使粘液水合并增强粘液清除机制。
5.tmem16a，也称为anoctamin-1(ano1)，是钙激活氯离子通道的分子标识(caputo等人,2008；yang等人,2008)。tmem16a通道响应细胞内钙水平的升高而打开，并允许氯离子、碳酸氢根离子和其他阴离子跨细胞膜双向流动。已经提出功能性tmem16a通道调节经上皮离子转运、胃肠蠕动、伤害感受和细胞移行/增殖(pedemonte和galietta，2014)。
6.tmem16a通道由包括肺、肝、肾、胰腺和唾液腺的不同器官的上皮细胞表达。在气道上皮中，tmem16a在产生粘液的杯状细胞、纤毛细胞和粘膜下腺中高水平表达。从生理学方面讲，tmem16a被动员细胞内钙的刺激激活，特别是嘌呤能激动剂(atp、utp)，其由呼吸上皮响应于呼吸和其他机械刺激(诸如咳嗽)引起的周期性剪切应力而释放。除了增加阴离子分泌导致气道水合作用增强外，tmem16a的激活在碳酸氢盐分泌中也起着重要作用。据报道，碳酸氢盐分泌是粘液特性和控制气道腔ph值的重要调节因子，因此可以控制天然抗菌剂(诸如防御素)的活性(pezzulo等人，2012)。
7.已经在临床上研究了tmem16a经由细胞内钙的升高的间接调节，例如地纽福索(kunzelmann&mall,2003)。尽管在小型患者队列中观察到了令人鼓舞的初步结果，但这种
方法在较大的患者队列中并未带来临床益处(accurso等人2011；kellerman等人2008)。这种缺乏临床效果的原因是阴离子分泌的仅短暂升高，这是由于地纽福索在上皮细胞表面的半衰期短和受体/通路脱敏，以及升高细胞内钙的不良影响，诸如增加杯状细胞释放的粘液(moss,2013)。在低钙升高水平下直接作用于tmem16a以增强通道开放的化合物有望持久增强患者的阴离子分泌和粘液纤毛清除并改善先天防御。由于tmem16a活性与cftr功能无关，tmem16a正向调节剂有可能为所有cf患者和以粘液充血为特征的非cf呼吸系统疾病(包括慢性支气管炎和重度哮喘)提供临床益处。
8.tmem16a调节被认为是一种治疗口干(口干症)的方法，口干症是由sjorgen综合征和放射治疗中的唾液腺功能障碍、干眼症、胆汁淤积和胃肠动力障碍引起的。
9.我们的申请wo2019/145726涉及作为tmem16a的正向调节剂的化合物，因此可用于治疗其中tmem16a的调节起作用的疾病和病症，特别是呼吸系统疾病和病症。
10.本发明人开发了另外的化合物，其是tmem16a的正向调节剂。本发明的许多化合物具有优于wo2019/145726中举例说明的相关化合物的优点。这些优点包括亲脂性降低(由降低的log d值表示)和较低的代谢清除，这些特性导致在全身施用(包括口服)化合物时改善药代动力学(pk)。特别是，亲脂性降低导致在水中的溶解度增加。与wo2019/145726中举例说明的化合物相比，本发明的几种化合物具有改善的溶解度和较低的代谢清除中的一者或两者。这带来了诸如更低的有效剂量、更长的施用后半衰期或在口服施用的情况下更高的生物利用度等优点。
技术实现要素：
11.在本发明的第一方面，提供一种通式(i)的化合物，该通式(i)的化合物包括其所有互变异构形式、所有对映异构体、同位素变体以及盐和溶剂化物：
[0012][0013]
其中：
[0014]
r1选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、乙炔基和cn；或者
[0015]
当r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成除被r1基团取代之外还被oh、卤代、甲基或ch2oh取代的4至6元碳环时，r1也可以为h；或者
[0016]
当r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成除了r1基团之外未被取代的4至6元碳环时；r1也可以是ch2oh；
[0017]
r2选自甲基和ch2oh；
[0018]
r3选自h和甲基；或者
[0019]
r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成其中任一者任选地在r1基团之外还被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基、被一个或多个oh取代基取代的c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的3至10元碳环或含氧杂环体系；或者
[0020]
r1、r2和r3与它们所连接的碳原子一起组合形成任选地被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的5至8元桥联碳环或杂环体系；
[0021]
r4为h或卤代；
[0022]
r5和r7中的每一者独立地选自h、卤代、c
1-3
烷基和c
1-3
卤代烷基；
[0023]
r6选自h、卤代、cn和任选地被一个或多个选自卤代和oh的取代基取代的c
1-4
烷基；
[0024]
r8为甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；
[0025]
r9为oh、ch2oh或甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；或者
[0026]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成任选地在r
10
基团之外还被一个或多个选自oh、f和ch2oh的取代基取代的3至6元环烷基或含氧杂环；或形成任选地被一个或两个卤素取代基取代的乙烯基基团；
[0027]r10
选自h、cn、oh、任选地被oh取代的环烷基和任选地被一个或多个选自卤代、oh和其中任一者任选地被oh取代的3至6元环烷基或杂环基团的取代基取代的c
1-4
烷基；或者
[0028]
r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个选自oh、f和ch2oh的取代基取代的5至8元稠合或桥联碳环体系；
[0029]
条件是：
[0030]
i.当r5和r7为h，并且r6为h或f时，r1、r2、r3、r8、r9和r
10
不都为甲基；并且
[0031]
ii.当r2、r3、r8、r9和r
10
均为甲基时，r5、r6和r7不都为h；并且
[0032]
iii.当r1为cn并且r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3至10元含氧杂环时，r8、r9和r
10
不都为甲基；并且
[0033]
iv.r9和r
10
不均为oh。
[0034]
合适地提供了通式(i)的化合物。还提供了式(i)的化合物的盐，诸如药用盐。还提供了式(i)的化合物的溶剂化物，诸如水合物。
[0035]
由于通式(i)的化合物是tmem16a的正向调节剂，因此此类化合物可用于治疗tmem16a的调节在其中发挥作用的疾病和病症，尤其是呼吸系统疾病和病症。
具体实施方式
[0036]
在本说明书中，除非上下文因表达语言或必要的暗示而另有要求，否则“包含”一词或其变体(comprises、comprising)均以包容性的方式使用，即指定所述特征的存在但不排除在本发明的各种实施例中其他特征的存在或添加。
[0037]
本文引用的所有文献和专利文件都尽可能完整地以引用方式并入。
[0038]
在本说明书中，提及的“药物用途”是指用于向人类或动物，特别是人类或哺乳动物，例如家养或家畜哺乳动物施用以治疗或预防疾病或医学病症的用途。术语“药物组合物”是指适用于药物用途的组合物，而“药用的”是指适用于药物组合物的药剂。其他类似术语应相应地解释。
[0039]
通式(i)的化合物的盐和溶剂化物(诸如水合物)适合药用。合适的药用盐是本领
域技术人员公知的，并且例如由gupta等人(2018)描述。通式(i)的化合物的一些特别合适的盐包括碱性加成盐，诸如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、镁盐和其他金属盐，以及胆碱、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺和葡甲胺盐。可替代地，可以形成酸加成盐，例如盐酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和富马酸盐。合成中间体的盐不需要是药用的。
[0040]
在本说明书中，术语“c
1-4
烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基基团。该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。其他烷基基团，例如c
1-6
烷基和c
1-3
烷基如上所定义，但包含所述数目的碳原子。
[0041]
术语“3至10元碳环”是指包含3至10个环碳原子的非芳族烃环体系。碳环体系可包含一个或多个碳-碳双键，但优选为环烷基。碳环体系可以是单环或可以包含两个可以稠合或呈螺排列或桥联的环，其中桥中的碳原子包括在环碳原子数中。碳环体系可以包含指定的其他数量的环原子，例如5至8个环原子或3至6个环原子。
[0042]
在本说明书的上下文中，术语“环烷基”是指如上定义的完全饱和的碳环体系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基，以及桥联的环烷基体系，诸如双环[1.1.1]戊基。
[0043]
在本说明书的上下文中，术语“3至10元杂环”和“3至10元杂环基”是指包含3至10个环原子的非芳族环体系，所述环原子包括至少一者选自n、o和s的杂原子。杂环体系可以包含一个或多个碳-碳双键，但优选完全饱和。杂环体系可以是单环或可以包含两个或三个可以稠合或呈螺排列或桥联的环，其中桥原子包括在环原子数中。含氧杂环体系包含至少一者氧作为环原子和任选地一个或两个选自o、n和s的其他杂原子。3至6元杂环体系的实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基。杂环体系可以包含指定的其他数量的环原子，例如5至8个环原子或3至6个环原子。
[0044]
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，而术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。类似地，“卤化物”是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
[0045]
如本文所用的术语“c
1-4
卤代烷基”是指如上文定义的c
1-4
烷基基团，其中一个或多个氢原子被卤代基团替代。可以替代任何数量的氢原子，直至全卤取代。示例包括三氟甲基、氯乙基和1,1-二氟乙基。氟烷基基团是其中卤代为氟的卤代烷基基团。其他卤代烷基，例如c
1-3
卤代烷基如上所定义，但包含所述数目的碳原子。
[0046]
术语“同位素变体”是指同位素标记的化合物，其与式(i)中所述的那些相同，但一个或多个原子被具有原子质量或质量数不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替代，或者其中具有在自然界中不太常见的原子质量或质量数的原子的比例已经增加(后一个概念被称为“同位素富集”)。可并入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，诸如2h(氘)、3h、11c、13c、14c、18f、123i或125i(例如3h、11c、14c、18f、123i或125i)，其可以是天然存在的或非天然存在的同位素。
[0047]
在通式(i)化合物的特别合适的同位素变体中，一些或所有甲基被cd3替代。例如，r8、r9和r
10
中的一个、两个或全部可以是cd3。
[0048]
在通式(i)的一些合适化合物中：
[0049]
r1选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、乙炔基和cn；
[0050]
r2选自甲基和ch2oh；
[0051]
r3选自h和甲基；或者
[0052]
r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成其中任一者任选地在r1基团之外还被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的3至10元碳环或含氧杂环体系；或者
[0053]
r1、r2和r3与它们所连接的碳原子一起组合形成任选地被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的5至8元桥联碳环或杂环体系；
[0054]
r4为h或卤代；
[0055]
r5和r7中的每一者独立地选自h、卤代、c
1-3
烷基和c
1-3
卤代烷基；
[0056]
r6选自h、卤代、cn和任选地被一个或多个选自卤代和oh的取代基取代的c
1-4
烷基；
[0057]
r8为甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；
[0058]
r9为oh、ch2oh或甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；或者
[0059]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成任选地在r
10
基团之外还被一个或多个选自oh、f和ch2oh的取代基取代的3至6元环烷基或含氧杂环；或形成任选地被一个或两个卤素取代基取代的乙烯基基团；
[0060]r10
选自h、cn、oh、任选地被oh取代的环烷基和任选地被一个或多个选自卤代、oh和其中任一者任选地被oh取代的3至6元环烷基或杂环基团的取代基取代的c
1-4
烷基；或者
[0061]
r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个选自oh、f和ch2oh的取代基取代的5至8元稠合或桥联碳环体系；
[0062]
条件是：
[0063]
i.当r5和r7为h，并且r6为h或f时，r1、r2、r3、r8、r9和r
10
不都为甲基；并且
[0064]
ii.当r2、r3、r8、r9和r
10
均为甲基时，r5、r6和r7不都为h；并且
[0065]
iii.当r1为cn并且r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3至10元含氧杂环时，r8、r9和r
10
不都为甲基；并且
[0066]
iv.r9和r
10
不均为oh。
[0067]
在通式(i)的其他合适化合物中：
[0068]
r1选自甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、乙炔基和cn；或者
[0069]
当r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成被oh、卤代、甲基或ch2oh取代的4至6元碳环时，r1也可以为h；
[0070]
r2选自甲基和ch2oh；
[0071]
r3选自h和甲基；或者
[0072]
r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成其中任一者任选地在r1基团之外还被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基、被一个或多个oh取代基取代的c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的3至10元碳环或含氧杂环体系：或者
[0073]
r1、r2和r3与它们所连接的碳原子一起组合形成任选地被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的5至8元桥联碳环或杂环体系；
[0074]
r4为h或卤代；
[0075]
r5和r7中的每一者独立地选自h、卤代、c
1-3
烷基和c
1-3
卤代烷基；
[0076]
r6选自h、卤代、cn和任选地被一个或多个选自卤代和oh的取代基取代的c
1-4
烷基；
[0077]
r8为甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；
[0078]
r9为oh、ch2oh或甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；或者
[0079]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成任选地在r
10
基团之外还被一个或多个选自oh、f和ch2oh的取代基取代的3至6元环烷基或含氧杂环；或形成任选地被一个或两个卤素取代基取代的乙烯基基团；
[0080]r10
选自h、cn、oh、任选地被oh取代的环烷基和任选地被一个或多个选自卤代、oh和其中任一者任选地被oh取代的3至6元环烷基或杂环基团的取代基取代的c
1-4
烷基；或者
[0081]
r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个选自oh、f和ch2oh的取代基取代的5至8元稠合或桥联碳环体系；
[0082]
条件是：
[0083]
i.当r5和r7为h，并且r6为h或f时，r1、r2、r3、r8、r9和r
10
不都为甲基；并且
[0084]
ii.当r2、r3、r8、r9和r
10
均为甲基时，r5、r6和r7不都为h；并且
[0085]
iii.当r1为cn并且r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成3至10元含氧杂环时，r8、r9和r
10
不都为甲基；并且
[0086]
iv.r9和r
10
不均为oh。
[0087]
在一些通式(i)的化合物中，或者：
[0088]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成在r
10
基团之外还被一个或多个ch2oh取代基取代以及任选地被一个或多个选自oh和f的另外的取代基取代的3至6元环烷基或含氧杂环；或者
[0089]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成任选地在r
10
基团之外还被一个或多个选自oh和f的取代基取代的3至6元环烷基或含氧杂环；并且r
10
为cn或被一个或多个选自oh、任选地被oh取代的3至6元环烷基基团和任选地被oh取代的3至6元杂环基团的取代基取代的c
1-4
烷基；或者
[0090]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成
[0091]
任选地被一个或两个卤素取代基取代的乙烯基；或者
[0092]
r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成被一个或多个ch2oh取代基取代以及任选地被一个或多个选自oh和f的另外的取代基取代的5至8元稠合或桥联碳环体系。
[0093]
在这些化合物中，更合适地或者：
[0094]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成除了r
10
基团之外未被取代的3至6元环烷基或含氧杂环体系；并且r
10
选自cn和ch2oh；或者
[0095]
r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成被ch2oh取代的5至8元稠合或桥联碳环体系。
[0096]
在一些通式(i)的化合物中：
[0097]
r8为甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；并且
[0098]
r9为oh、ch2oh或甲基或乙基，其中任一者任选地被一个或多个卤素取代基取代；或者
[0099]
r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成任选地在r
10
基团之外还被一个或多个选
自oh和f的取代基取代的3至6元环烷基或含氧杂环，并且r
10
为h、oh或任选地被一个或多个卤代取代基取代的c
1-4
烷基；或者
[0100]
r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成任选地被一个或多个选自oh和f的取代基取代的5至8元稠合或桥联碳环体系。
[0101]
在该类型的一些更合适的化合物中：
[0102]
r8为甲基或乙基，r9为oh或ch2oh，并且r
10
为甲基或乙基。更合适地，r8为甲基，r9为oh或ch2oh，并且r
10
为甲基或乙基。更合适地，或者r8为甲基，r9为oh，并且r
10
为甲基或乙基；或者r8为甲基，r9为ch2oh，并且r
10
为甲基。
[0103]
可替代地，r8为甲基或乙基，r9为甲基或乙基，并且r
10
为oh或被oh取代的c
1-4
烷基。更合适地，r8为甲基，r9为甲基或乙基，并且r
10
为oh或ch2ch2oh。更合适地，或者r8为甲基，r9为甲基或乙基，并且r
10
为oh；或者r8为甲基，r9为甲基，并且r
10
为ch2oh。
[0104]
在该类型的其他更合适的化合物中，r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成除被r
10
取代基取代之外未被取代的3至6元环烷基环，并且r
10
为oh或ch2oh。更合适地，r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成除了被r
10
取代基取代之外未被取代的环丙基或环丁基环，并且r
10
为ch2oh。
[0105]
在该类型的其他更合适的化合物中，r8、r9和r
10
均为甲基。
[0106]
在一些通式(i)的化合物中，r1、r2和r3不均为甲基。
[0107]
在一些通式(i)的化合物中，r8、r9和r
10
不均为甲基。
[0108]
在一些通式(i)的化合物中，r1、r2、r3、r8、r9和r
10
不均为甲基。
[0109]
合适地，在通式(i)的化合物中，r1为甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙炔基或cn。
[0110]
在一些通式(i)的化合物中，r1为甲基。
[0111]
在通式(i)的其他化合物中，r1为乙炔基。
[0112]
在一些更合适的通式(i)的化合物中，r1为二氟甲基或三氟甲基，特别是三氟甲基。
[0113]
在其他更合适的通式(i)的化合物中，r1为cn。
[0114]
在一些合适的通式(i)化合物中，r2为甲基。
[0115]
在通式(i)的其他化合物中，r2为ch2oh。
[0116]
在其中r2为甲基或ch2oh的通式(i)的化合物中，r3为h或甲基。
[0117]
在一些此类化合物中，r3为h。但是，更合适地，r3为甲基。
[0118]
在一些合适的通式(i)的化合物中，r2为甲基并且r3为h。在一些合适的通式(i)的化合物中，r2为甲基并且r3为甲基。
[0119]
可替代地，诸如上所述，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成如上所述任选地被取代的3至10元碳环或含氧杂环体系。在一些合适的通式(i)的化合物中，环体系是3至6元环烷基或含氧杂环。在这种情况下，该环可以是环烷基环，例如环丙基、环丁基或环戊基，特别是环丙基。可替代地，该环可以是完全饱和的3至6元含氧杂环，例如四氢吡喃、四氢呋喃或氧杂环丁烷环。3至6元环烷基或含氧杂环除了被r1取代之外，还可以被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基，更合适地oh、卤代、甲基、二氟甲基或三氟甲基，还更合适的oh和卤代(例如oh和氟)的取代基取代。
[0120]
合适地，当r2和r3形成该类型的环体系时，r1是h、甲基、三氟甲基、二氟甲基或cn，
更合适地是甲基、二氟甲基、三氟甲基或cn，还更合适地是三氟甲基或cn，特别是三氟甲基。由r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成的环体系除了被基团r1取代之外合适地未被取代。
[0121]
在其中r1为h，并且r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成被oh、卤代、甲基或ch2oh取代的4至6元碳环的通式(i)的化合物中，4至6元碳环油酰胺的取代基为oh。合适地，该环为环戊基环。
[0122]
在一些合适的化合物中，r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成除被r1基团取代之外未被取代的4至6元碳环。
[0123]
在该类型的一些合适的化合物中，r1为ch2oh。在这种情况下，r2和r3与它们所连接的碳原子一起合适地形成除被r1基团取代之外未被取代的环丁基或环戊基环，最合适的为环丁基环。
[0124]
在一些特别合适的化合物中，r1为三氟甲基；并且r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成除了被r1取代之外未被取代的环丙基环。
[0125]
在一些合适的通式(i)的化合物中，r1、r2和r3与它们所连接的碳原子一起组合形成任选地被一个或多个选自oh、卤代、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基的取代基取代的5至8元桥联碳环或杂环体系。
[0126]
在一些合适的化合物中，r4为h或卤代，诸如f。在特别合适的化合物中，r4为h。
[0127]
在一些合适的化合物中，r5和r7各自为h。
[0128]
在合适的通式(i)的化合物中，r6选自h、卤代、cn和任选地被一个或多个选自卤代和oh的取代基取代的甲基。更合适地，r6为h、卤代、cn、ch3、cf3、chf2、ch2f或ch2oh，还更合适的为卤代或甲基获佳绩，特别为卤代，诸如氟或氯。
[0129]
在合适的通式(i)的化合物中，r4为h；和/或r5和r7各自为h；和/或r6为h、卤代、cn、ch3、cf3、chf2、ch2f或ch2oh。合适地，r4为h，并且r5和r7各自为h。合适地，r4为h，并且r6为h、卤代、cn、ch3、cf3、chf2、ch2f或ch2oh。合适地，r5和r7各自为h，并且r6为h、卤代、cn、ch3、cf3、chf2、ch2f或ch2oh。合适地，r4为h，r5和r7各自为h，并且r6为h、卤代、cn、ch3、cf3、chf2、ch2f或ch2oh。
[0130]
在一些合适的通式(i)的化合物中，r8为甲基或乙基，特别是甲基。
[0131]
在本发明的一些合适的化合物中，r8为甲基或乙基，特别是甲基，并且r9为甲基、ch2oh或oh。特别地，r8为甲基并且r9为oh。
[0132]
在本发明的其他合适的化合物中，r8和r9各自独立地为甲基或乙基。更合适地，r8和r9中的一个是甲基，并且r8和r9中的另一个是甲基或乙基。
[0133]
可替代地，当r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或含氧杂环时，所述环除了被r
10
部分取代之外，适当地未被取代。由r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成的环适当地选自环烷基环和具有单环氧原子的杂环，例如环丙基、环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和氧杂环丁烷基。
[0134]r10
适当地选自h、cn、环丙基、环丁基和甲基或乙基，其中所述甲基或乙基未被取代或被一个或多个选自氟、oh和3至6元环烷基或杂环基基团的取代基取代。
[0135]
更合适地，r
10
是cn、环丙基、环丁基、未取代的甲基或被一个或多个选自氟、oh和3至6元环烷基或杂环基基团的取代基取代的甲基。
甲酰胺(化合物1.5)；
[0156]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物1.6)；
[0157]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1r)-1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1.6a/b)；
[0158]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1s)-1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1.6a/b)；
[0159]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物1.7)；
[0160]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2)；
[0161]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.1)；
[0162]
n-叔丁基-4-[[2-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.2)；
[0163]
4-[[2-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.3)；
[0164]
n-叔丁基-4-[[2-[4-(1-氰基环丙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.4)；
[0165]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[4-(1,1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.5)；
[0166]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.6)；
[0167]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.7)；
[0168]
4-[[2-[4-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.8)；
[0169]
4-[[2-[4-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.9)；
[0170]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.10)；
[0171]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-丙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.11)；
[0172]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1s)-1-羟基-1-甲基-丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.11a/b)；
[0173]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1r)-1-羟基-1-甲基-丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.11a/b)；
[0174]
4-[[2-[5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物2.12)；
羟基-1,1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(化合物12.3)；
[0195]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(羟基甲基)环丁基]吡啶-2-甲酰胺(化合物12.4)；
[0196]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物13)；
[0197]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物14)；
[0198]
4-[[2-[5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物14.1)；
[0199]
n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物15)；
[0200]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)吡啶-2-甲酰胺(化合物15.1)；
[0201]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)吡啶-2-甲酰胺(化合物15.2)；
[0202]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(二氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物15.3)；
[0203]
n-[1-(二氟甲基)环丙基]-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物15.4)；
[0204]
n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物16)；
[0205]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(4-甲基四氢吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物16.1)；
[0206]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(化合物16.2)；
[0207]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(4-甲基四氢吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺(化合物16.3)；
[0208]
4-[[2-[2,6-二氟-3-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物16.4)；
[0209]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[2,2,2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物17)；
[0210]
4-[[2-[2-氯-6-氟-3-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物18)；
[0211]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物19)；
[0212]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物20)；
[0213]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物20a/b)；
[0214]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(化合物20a/b)；
[0215]
以及上述化合物的盐和溶剂化物。
[0216]
通式(i)的化合物可以通过使通式(ii)化合物：
[0217][0218]
其中r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义；
[0219]
与通式(iii)的化合物的反应来制备：
[0220][0221]
其中r1、r2和r3如通式(i)中所定义。
[0222]
合适地，该反应在偶联试剂存在下在碱性条件下进行，例如在胺(诸如二异丙基乙胺(dipea))的存在下，在有机溶剂(诸如dmf)中。
[0223]
合适的偶联试剂包括已知的肽偶联剂，诸如o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hbtu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tbtu)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu)、o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(tatu)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(bop)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(pybop)、碳二亚胺(诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edci))和三唑(诸如1-羟基-7-氮杂苯并三唑(hoat)或羟基苯并三唑(hobt))。
[0224]
合适地，当使用这些偶联剂时，反应在碱性条件下进行，例如在胺(诸如二异丙基乙胺(dipea))和有机溶剂(诸如dmf)的存在下进行。
[0225]
可替代地，偶联试剂可以是丙基膦酸酐当t3p用作偶联试剂时，该反应可以在碱性条件下进行，例如在胺(诸如二异丙基乙胺(dipea)或三乙胺(tea))的存在下和在有机溶剂(诸如二噁烷)中进行。
[0226]
偶联剂诸如hatu、hbtu、tbtu和tatu特别适合该反应。
[0227]
通式(iii)的化合物容易获得或可以通过已知方法合成。
[0228]
通式(ii)化合物可以通过使通式(iv)化合物脱保护来制备：
[0229][0230]
其中r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义，并且r
15
和r
16
各自独立地为c
1-6
烷基。
[0231]
合适地，脱保护通过与三溴化硼反应进行，当r
15
和r
16
均为甲基时，这特别有用。
[0232]
三溴化硼脱保护可以在极性有机溶剂诸如二氯甲烷中进行。最初可能需要冷却，例如冷却至约-5℃至5℃，随后可让反应升温至约15℃至25℃的温度，通常为室温。
[0233]
通式(iv)的化合物可以通过使通式(v)的化合物：
[0234][0235]
其中r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义，并且r
16
如针对通式(iv)所定义；
[0236]
与通式(vi)的化合物的反应来制备：
[0237][0238]
其中r4如针对通式(i)所定义，并且r
15
如针对通式(iv)所定义。
[0239]
合适地，反应在如上所述的偶联剂存在下发生，其中特别合适。
[0240]
通式(vi)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法合成。
[0241]
下面将更详细地讨论通式(v)的化合物的合成。
[0242]
合成通式(iv)的化合物的替代方法是通过羰基化通式(vii)的化合物：
[0243][0244]
其中r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义；r
16
如针对通式(iv)所定义，并且r
17
为卤代，例如溴。
[0245]
羰基化可以通过在钯催化剂诸如pd(dppf)cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii))和碱诸如三甲胺的存在下，在醇类溶剂诸如甲醇中与一氧化碳反应来进行。一氧化碳可以通过与甲酸和甲磺酰氯与三乙胺的反应而原位生成。
[0246]
通式(vii)化合物可以通过使如上定义的通式(v)化合物与通式(viii)化合物反应来制备：
[0247][0248]
其中r4如针对通式(i)所定义，并且r
17
如针对通式(vii)所定义。
[0249]
合适地，反应在如上定义的偶联剂存在下进行，其中特别合适。
[0250]
通式(viii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0251]
其中r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成环烷基并且r
10
为甲基的通式(iv)的化合物可以通过使通式(xxxi)的化合物：
[0252][0253]
其中r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义，并且r
15
和r
16
如针对通式(iv)所定义；
[0254]
与通式(xxxii)的化合物的反应来制备：
[0255]
[0256]
其中n为0至3。
[0257]
合适地，反应在浓硫酸存在下进行。
[0258]
通式(xxxii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员合成。
[0259]
通式(xxxi)的化合物可以使通式(ix)的化合物：
[0260][0261]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义,并且r
16
如针对通式(iv)所定义；
[0262]
与如上定义的通式(vi)的化合物反应来制备。
[0263]
合适地，反应在如上所述的偶联剂存在下发生，其中特别合适。
[0264]
通式(vi)和(ix)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法合成。
[0265]
根据取代基的性质，有多种制备通式(v)的化合物的方法。
[0266]
例如，其中r8和r9为甲基，并且r
10
为甲基或卤代甲基的通式(v)的化合物可以通过如上定义的通式(ix)化合物的烷基化来制备。
[0267]
合适的烷基化反应包括与通式(x)的化合物friedel-crafts烷基化：
[0268][0269]
其中r
10
为任选地被卤代取代的甲基，并且r
18
为卤代，例如氯或溴；
[0270]
所述烷基化在路易斯酸催化剂(例如fecl3)的存在下进行。该方法特别适用于r6为f的化合物。
[0271]
可替代地，对于其中r6是卤代的通式(ix)的化合物，烷基化可以通过与通式(xi)的化合物反应进行：
[0272][0273]
其中r
10
是任选地被卤代取代的甲基。
[0274]
合适地，反应在浓硫酸存在下进行。
[0275]
可替代地，烷基化可以通过与通式(xiii)的化合物反应来进行：
[0276][0277]
其中r
10
是任选地被卤代取代的甲基；
[0278]
所述反应在浓硫酸的存在下进行。
[0279]
通式(x)、(xi)和(xiii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0280]
通式(ix)的化合物也是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。例如，其中r6是cl或br的通式(ix)的化合物可以通过通式(xii)的化合物的氯化或溴化来制备：
[0281][0282]
其中x5和r7如针对通式(i)所定义，并且r
16
如针对通式(iv)所定义。
[0283]
合适的卤化剂包括n-氯琥珀酰亚胺和n-溴琥珀酰亚胺。
[0284]
通式(xii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0285]
制备通式(i)化合物的替代方法是使通式(xxi)化合物脱保护：
[0286][0287]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义；并且r
20
是任选地被一个或多个甲氧基取代的苄基。
[0288]
合适地，脱保护可以通过例如使用钯催化剂，通常是碳载钯，催化氢化来实现。该反应可以在醇溶剂，例如甲醇或乙醇中进行。当r
20
是被一个或多个甲氧基取代的苄基时，也可以通过用强酸诸如盐酸或三氟乙酸处理来实现脱保护。进一步的脱保护方法包括在镍(ii)盐的存在下，例如在以下实例19中列出的条件下，用硼氢化钠处理。
[0289]
该方法特别适用于其中r
10
为oh、cn、卤代甲基(例如cf3)或被oh或杂环取代的甲基，特别是当杂环通过氮原子与ch2结合时的通式(i)的化合物。此外，它适用于其中r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环烷基或含氧杂环(单独或与刚才提到的r
10
基团组合)的通式(i)的化合物。
[0290]
通式(xxi)的化合物可以使通式(xxii)的化合物：
[0291][0292]
其中r1、r2、r3和r4如针对通式(i)所定义；
[0293]
与通式(xxv)的化合物的反应来制备：
[0294][0295]
其中r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义，并且r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0296]
合适地，反应在如上所述的偶联剂存在下进行。通常，可用作偶联剂。
[0297]
通式(xxii)的化合物可以通过使如上定义的通式(iii)的化合物与通式(xxiii)的化合物反应来制备：
[0298][0299]
其中r4如针对通式(i)所定义。
[0300]
合适地，反应在如上所述的偶联剂，例诸如hatu的偶联剂的存在下进行。
[0301]
通式(xxiii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0302]
一些通式(xxv)的化合物是已知的，而其他的可由本领域技术人员合成。
[0303]
例如，其中r8和r9各自独立地为甲基或乙基，并且r
10
为oh的通式(xxv)的化合物可以由通式(xxvi)化合物：
[0304]
[0305]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r8和r9各自独立地为甲基或乙基；并且r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0306]
通过在pd催化剂(诸如[pd(allyl)cl]2)、膦配体(诸如binap)和有机碱(诸如dmap)的存在下，与丙二酸单酯的碱金属盐(诸如丙二酸甲酯钾)或氰乙酸的碱金属盐(诸如2-氰乙酸钾)反应来制备。然后可以用碱水溶液水解所得的酯或腈。
[0307]
通式(xxvi)的化合物可以由通式(xxvii)的化合物：
[0308][0309]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r8为甲基或乙基，并且r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0310]
通过在适当的条件下与烷基格氏试剂，诸如r
9-mgbr反应来制备，其中r9是甲基或乙基。
[0311]
通式(xxvii)的化合物可以通过保护通式(xxviii)的化合物：
[0312][0313]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r8为甲基或乙基，并且r
17
如针对通式(vii)所定义；
[0314]
通过合适地在弱碱诸如碳酸钾存在下，与化合物r
20-br反应来制备，其中r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0315]
通式(xxviii)的化合物可以由通式(xxix)的化合物：
[0316][0317]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r8为甲基或乙基，并且r
17
如针对通式(vii)所定义；
[0318]
通过与氯化铝在升高的温度(通常为约150至200℃)下的无溶剂反应中反应来制备。
[0319]
通式(xxix)的化合物可以由通式(xxx)的化合物：
[0320][0321]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义,并且r
17
如针对通式(vii)所定义；
[0322]
对于其中r8为甲基的通式(xxix)的化合物，通过与乙酰氯反应，或者对于其中r8为乙基的通式(xxix)的化合物，通过与丙酰氯反应来制备。
[0323]
通式(xxx)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0324]
其中r9为甲基或卤代甲基并且r
10
为cn的通式(xxv)的化合物可由通式(xxxv)的化合物：
[0325][0326]
其中r5、r6、r7和r8如针对通式(i)所定义，r9为甲基，r
17
如针对通式(vii)所定义，并且r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0327]
通过在pd催化剂(诸如[pd(allyl)cl]2)、膦配体(诸如binap)和有机碱(诸如
dmap)的存在下，与丙二酸单酯的碱金属盐(诸如丙二酸甲酯钾)反应来制备。然后可以用碱水溶液水解所得的酯。
[0328]
其中r8和r9独立地为甲基或乙基的通式(xxxv)的化合物可以由通式(xxxvi)的化合物来制备：
[0329][0330]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义，并且r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0331]
对于其中r8和r9相同的化合物，通式(xxxvi)的化合物可以在强碱诸如氢化钠存在下与通式的化合物反应：
[0332]r8-i；
[0333]
其中r8为
[0334]
甲基或乙基。
[0335]
当r8和r9不相同时，可以再次在强碱诸如氢化钠存在下用通式的化合物进行顺序反应：
[0336]r8-i和r
9-i；
[0337]
其中r8和r9中的一个是甲基，并且
[0338]
另一个是乙基；
[0339]
通式(xxxvi)的化合物可以使通式(xxxvii)的化合物：
[0340][0341]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义,并且r
17
如针对通式(vii)所定义；
[0342]
与化合物r
20-br反应来制备，其中r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0343]
化合物r
20-br是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0344]
通式(xxxvii)的化合物可以通过使的通式(xxxviii)的受保护化合物：
[0345][0346]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r
25
为oh保护基团，例如三(c
1-6
烷基)甲硅烷基或苄基，并且r
26
为卤代，例如氯或溴；
[0347]
与氰化钠反应，然后用水处理以除去甲硅烷基保护基团来制备。
[0348]
通式(xxxvi)的化合物也可以通过与氰化钠反应直接由其中r
25
为苄基的通式(xxxviii)的化合物来制备。
[0349]
通式(xxxviii)的化合物可以由通式(xxxix)的化合物：
[0350][0351]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；并且r
25
如针对通式(xxxviii)所定义；
[0352]
通过与适当的卤化剂反应来制备。例如，当r
26
为氯时，可以使用亚硫酰氯。
[0353]
通式(xxxix)的化合物可以由通式(xl)的化合物：
[0354][0355]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义，并且r
27
为c
1-6
烷基或苄基；
[0356]
通过用如上针对通式(xxxviii)所定义的基团r
25
保护oh基团，然后与还原剂，通常是氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂反应来制备。
[0357]
通式(xl)的化合物容易获得或可以通过已知方法合成。
[0358]
其中r8和r9与它们所连接的原子一起形成碳环，并且r
10
为cn的通式(xxv)的化合
物可以由通式(xxxva)的化合物：
[0359][0360]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r
20
如针对通式(xxi)所定义；并且n为0、1、2或3；
[0361]
通过在pd催化剂(诸如[pd(allyl)cl]2)、膦配体(诸如binap)和有机碱(诸如dmap)的存在下，与丙二酸单酯的碱金属盐(诸如丙二酸甲酯钾)反应，然后用如上所述用于将通式(xxxv)的化合物转化为通式(xxv)的化合物的碱水溶液水解来制备。
[0362]
通式(xxxva)的化合物可以由如上定义的通式(xxxvi)的化合物通过与通式(xlia)的化合物反应来制备：
[0363]r28-ch
2-(ch2)
n-ch
2-r
29
[0364]
(xlia)
[0365]
其中n如上针对通式(xxxva)所定义，并且r
28
和r
29
各自独立地为卤素，诸如氯、溴或碘。
[0366]
其中r8和r9与它们所连接的原子一起形成3至6元含氧杂环，并且r
10
为cn的通式(xxv)的化合物可以由通式(xxxvc)的化合物：
[0367][0368]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r
20
如针对通式(xxi)所定义；并且每个p和q为0、1、2、3或4，前提是p和q的总和为1至4。
[0369]
该方法类似于上述针对通式(xxv)和(xxxva)的化合物的反应。
[0370]
通式(xxxva)的化合物可以由如上定义的通式(xxxvi)的化合物通过与通式(xlic)的化合物反应来制备：
[0371]r28-(ch2)
p-o-(ch2)
q-r
29
ꢀꢀꢀ
(xlic)
[0372]
其中p和q如上针对通式(xxxvc)所定义，并且r
28
和r
29
各自独立地如上针对通式(xlia)所定义。
[0373]
通式(xlia)和(xlic)化合物是已知的，并且或者容易获得或者可以通过已知方法制备。
[0374]
其中r8和r9是甲基，并且r
10
是被杂环基团，特别是通过环氮原子与甲基碳结合的含氮杂环基团取代的甲基的通式(xxv)的化合物，可以由通式(xxxvb)：
[0375][0376]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r
20
如针对通式(xxi)所定义；并且r
30
为杂环基团，特别是通过环氮原子与甲基碳键合的含氮杂环基团；
[0377]
通过在pd催化剂(诸如[pd(allyl)cl]2)、膦配体(诸如binap)和有机碱(诸如dmap)的存在下，与丙二酸单酯的碱金属盐(诸如丙二酸甲酯钾)反应，然后如上所述用的碱水溶液水解来制备。
[0378]
通式(xxxvb)的化合物可以由如上定义的通式(xxxv)的化合物分两步制备。首先，将通式(xxxv)的化合物还原，例如使用氢化物还原剂如二异丁基氢化铝(dibal)将氰基转化为醛。然后醛部分在酸性条件(例如乙酸)和还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠(stab)的存在下，与式r
30-h的化合物反应，其中r
30
如上针对通式(xxxvb)所定义。
[0379]
其中r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷环，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基的通式(xxv)的化合物可以由通式(l)的化合物：
[0380][0381]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义，r
10
为任选地被卤代取代的甲基；r
17
如针对通式(vii)所定义；r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0382]
通过在钯催化剂(诸如[pd(allyl)cl]2)、膦配体(诸如qphos)和有机碱诸如dmap的存在下，与卤代-(2-烷氧基-2-氧代-乙基)锌(诸如溴代-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌)反应，然后使用碱水溶液水解所得酯来制备。
[0383]
通式(l)的化合物可以由通式(li)的化合物：
[0384][0385]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义，r
10
为任选地被卤代取代的甲基；r
17
如针对通式(vii)所定义；并且r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0386]
通过在corey chaykovsky型反应中与硫叶立德(诸如三甲基碘化亚砜)反应来制备。
[0387]
通式(li)化合物可以通过通式(lii)化合物的氧化来获得：
[0388][0389]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义，r
10
为任选地被卤代取代的甲基；r
17
如针对通式(vii)所定义；并且r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0390]
氧化可以在酸性条件下，例如在三氟乙酸的存在下，使用dess-martin高碘烷进行。
[0391]
其中r
10
为cf3或chf2的通式(lii)的化合物可由通式(liii)的化合物：
[0392][0393]
其中x5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；并且r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0394]
通过与通式(liv)的化合物：
[0395]
(ch3)
3-si-r
10
[0396]
(liv)
[0397]
其中r
10
是任选地被卤代取代的甲基；
[0398]
或替代的三烷基硅烷反应来制备。
[0399]
反应可在约15至25℃，通常在室温，在有机溶剂诸如二氯甲烷中进行。
[0400]
通式(liv)的化合物容易获得或可以通过已知方法合成。
[0401]
通式(liii)的化合物可以由通式(lix)的化合物：
[0402][0403]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义，并且r
16
如针对通式(iv)所定义；
[0404]
通过在路易斯酸如四氯化钛的存在下，合适地在弱碱诸如碳酸钾存在下，与二氯(甲氧基)甲烷反应，然后例如使用三溴化硼并用基团r
20
重新保护，例如通过与化合物r
20-br反应除去基团r
16
来制备，其中r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0405]
通式(lix)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法合成。
[0406]
通式(liii)的化合物可以通过在烯化反应例如wittig型反应中处理醛来改性，并且产物可以进一步被改性以产生结构与通式(xxxv)、(xxxva)、(xxxvb)、(xxxvc)、(xxxvi)、(xxxvii)和(l)的化合物相似的化合物，但在r7和oh取代基之间的位置具有替代取代基的化合物(参见下面中间体r的制备)。下面还给出了具有替代取代基的进一步类似化合物的合成(参见中间体b、ba、bb、bc、bd、be、c、ca、cb、d、e、m、n和w的制备)。
[0407]
为获得其中r
10
为c
1-4
烷基的通式(lii)的化合物，可将合适的格氏试剂与通式(liii)的化合物反应。
[0408]
通式(liii)化合物可以通过通式(lv)化合物的氧化来获得：
[0409][0410]
其中x5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；并且r
20
如针对通式(xxi)所定义。
[0411]
用于该反应的合适氧化剂是二氧化锰，并且该反应可以在有机溶剂诸如甲苯中在溶剂的回流温度下进行。
[0412]
通式(lv)的化合物可以由通式(lvi)的化合物：
[0413][0414]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
17
如针对通式(vii)所定义；r
20
如针对通式(xxi)所定义，并且r
21
为卤代，例如氯或溴；
[0415]
通过在有机溶剂诸如二噁烷中与氢氧化物，合适的是碱金属氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾的反应来制备。合适地，反应在溶剂的回流温度下进行。
[0416]
通式(lv)的化合物也可以直接从通式(xl)的化合物通过苯酚的保护，然后使用还原剂如nabh4还原酯来制备。
[0417]
通式(lvi)的化合物可以由如上定义的通式(xl)的化合物通过用如上针对通式(xxi)所定义的基团r
20
保护oh基团，然后将酯还原，然后将所得醇转化为烷基卤(例如使用亚硫酰氯)来制备。
[0418]
制备通式(xxv)的化合物的进一步方法是通过通式(lvii)的化合物：
[0419][0420]
其中r5、r6、r7、r8、r9和r
10
如针对通式(i)所定义，并且r
20
如针对通式(xxi)所定义；
[0421]
在溶剂诸如thf中，与氢氧化物，例如碱水溶液，例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾反应来制备。该反应可以在有机溶剂诸如四氢呋喃中在升高的温度下，例如在溶剂的回流温度下进行。
[0422]
该方法特别适用于其中r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成稠合或桥联环体系的化合物。
[0423]
当r8、r9和r
10
与它们所连接的碳原子一起形成稠合或桥联环体系时，通式(lvii)的化合物可由式(lviii)的化合物来制备：
[0424][0425]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
20
如针对通式(xxi)所定义；并且r
22
为卤代，例如溴或氯。
[0426]
通式(lviii)的化合物可以与合适的桥联环或稠合环的卤化物反应，并且环上的取代基可以根据需要进行操作。
[0427]
通式(lviii)的化合物容易获得或可以通过已知方法合成。
[0428]
其中r9为oh，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基的通式(i)的化合物可由通式(lx)的化合物来制备，其为其中r8和r9组合形成乙烯基基团，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基的通式(i)的化合物：
[0429][0430]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基；
[0431]
通过在1,4-二噁烷和水的混合物中与酸水溶液(例如甲磺酸)反应来制备。
[0432]
通式(lx)的化合物可以由通式(lxi)的化合物：
[0433][0434]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；并且r
12
为卤代，例如氯或溴；
[0435]
通过在磷酸三钾、三环己基膦和乙酸钯(pd(oac)2)的存在下，与2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应来制备。
[0436]
可使用类似方法制备其中r8和r9组合形成3至6元环烷基或含氧杂环，并且r
10
为oh
的通式(i)的化合物。在该方法中，通式(lxi)的化合物与合适的环状1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应得到类似于通式(lx)的化合物，但其中部分-c(＝ch2)-r
10
在环状基团与分子的其余部分连接的位置被包含c＝c双键的环状基团取代。这可以在还原条件下水合，例如如下实例13中所述，得到所需产物。
[0437]
通式(lxi)化合物可以通过使通式(lxii)化合物脱保护来制备：
[0438][0439]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16a
为c
1-6
烷基或苄基；并且r
12
如针对通式(lxi)所定义。
[0440]
脱保护合适地通过如上所述针对通式(iv)的化合物的脱保护用三溴化硼处理来实现。
[0441]
通式(lxii)的化合物可以通过使如上定义的通式(xxii)的化合物与通式(lxiii)的化合物反应来制备：
[0442][0443]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16a
如针对通式(lxii)所定义；并且r
12
如针对通式(lxi)所定义。
[0444]
合适地，该反应在与上述通式(v)的化合物与通式(vi)的化合物的反应相似的条件下进行。
[0445]
通式(lxiii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过已知方法制备。
[0446]
例如，通式(lxiii)的化合物可以通过溴化或氯化通式(lxiv)的化合物来制备：
[0447][0448][0449]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16b
为h或c
1-6
烷基。
[0450]
溴化或氯化可以使用任何合适的试剂，例如n-溴代琥珀酰亚胺、n-氯代琥珀酰亚胺或溴进行。其中r
16b
为h，可与合适的保护试剂反应得到通式(lxiii)的化合物。例如，与苄基溴反应得到其中r
16a
是苄基的通式(lxiii)的化合物。
[0451]
一种制备其中r8和r9与它们所连接的碳原子组合形成环丙基环，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基的通式(xxi)的化合物的方法是通过通式(lxv)的化合物：
[0452][0453]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16
如针对通式(iv)所定义，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基；
[0454]
在蓝光照射下，在(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn)苯基-kc]铱(iii)六氟磷酸盐存在下，与8-(碘甲基)-8,8'-螺双[7,9-二氧杂-8-硅油双环双环[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]、三乙基铵反应来制备。
[0455]
合适地，该过程如以下实例8中所述并且在惰性气氛如氮气下，在无水有机溶剂诸如二甲亚砜中进行。
[0456]
其中r
10
为甲基的通式(lxv)化合物可以由如上定义的通式(lxii)化合物通过与2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷和磷酸三钾反应，然后与三环己基膦和乙酸钯反应来制备。
[0457]
在一些情况下，环丙基的引入可能发生在该过程的较早阶段。例如，通式(lxx)的化合物：
[0458][0459]
其中r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
15
和r
16
如针对通式(iv)所定义，并且r
12
为卤代，例如氯或溴；
[0460]
可以在钯催化剂如pd(dppf)cl2存在下用双(频哪醇)二硼处理。然后可以用通式(lxxi)的化合物处理该反应的硼酸酯产物：
[0461][0462]
其中r
10
为任选地被卤代取代的甲基，并且r
13
为卤代，例如氯或溴，以产生通式(lxxii)的产物：
[0463][0464]
其中r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
15
和r
16
如针对通式(iv)所定义，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基；
[0465]
通式(lxxii)的化合物可以如上述针对通式(lxv)的化合物的反应在蓝光照射下，通过与8-(碘甲基)-8,8'-螺双[7,9-二氧杂-8-硅油双环双环[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]、三乙基铵、和(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn)苯基-kc]铱(iii)六氟磷酸盐反应转化为通式(iv)的化合物，其中r8和r9与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，并且r
10
为任选地被卤代取代的甲基。
[0466]
通式(lxi)的化合物可以通过类似于上述通式(i)的化合物的方法来制备，不同之处在于类似于通式(v)和(xxv)的化合物的中间体将具有基团r
12
代替-c(r8)(r9)(r
10
)取代基。
[0467]
其中r8和r8为甲基或乙基，并且r
10
为ch2oh或ch2ch2oh的通式(i)的化合物可由通式(lxxv)的化合物：
[0468][0469]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r8和r9各自独立地为甲基或乙基，并且x为键或-ch
2-；
[0470]
通过例如使用氢化物还原剂(诸如硼氢化锂)还原来制备。
[0471]
合适地，反应在有机溶剂诸如四氢呋喃中进行，并在冷却下(例如在-78℃)加入还原剂。
[0472]
通式(lxxv)的化合物可以通过使如上定义的通式(xxii)的化合物与通式(lxxx)的化合物反应来制备：
[0473][0474]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r8和r9各自独立地为甲基或乙基，并且x如上针对通式(lxxv)所定义。
[0475]
合适地，反应在如上所述的偶联剂存在下进行。特别合适。
[0476]
在一些情况下，通式(lxxv)的化合物在还原之前被分离和纯化以得到通式(i)的化合物。然而，在其他情况下，通式(lxxx)和(xxii)的化合物反应得到通式(lxxx)的化合物，然后将其还原以得到通式(i)的化合物而无需进一步纯化。这更常见于5元内酯中间体(lxxx)，即当x是键时。
[0477]
在该方法的变体中，通式(lxxv)的化合物可以通过使如上定义的通式(iii)的化合物与通式(lxxvi)的化合物反应来制备：
[0478][0479]
其中r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r8和r9各自独立地为甲基或乙基，并且x如上针对通式(lxxv)所定义。
[0480]
合适地，反应在如上所述的偶联剂存在下进行，其中hatu是合适偶联剂的实例。
[0481]
通式(lxxv)的化合物无需进一步纯化即可还原为通式(i)的化合物。
[0482]
通式(lxxvi)的化合物可以通过通式(lxxvii)的化合物的水解来制备：
[0483][0484]
其中r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
15
如针对通式(iv)所定义；r8和r9各自独立地为甲基或乙基，并且x.如针对通式(lxxv)所定义。
[0485]
合适地，水解是碱水解，例如在溶剂诸如四氢呋喃中使用氢氧化锂进行。
[0486]
通式(lxxvii)的化合物可以通过使如上定义的通式(vi)的化合物与如上所定义的通式(lxxx)的化合物反应来制备。
[0487]
合适地，反应在如上所述的偶联剂存在下进行。特别合适。
[0488]
其中x是-ch
2-的通式(lxxx)的化合物可由通式(lxxxi)的化合物：
[0489][0490]
其中r5、r6和r7如通式(i)中所定义；
[0491]
通过与通式(lxxxii)的化合物的反应来制备：
[0492][0493]
其中r8和r9如针对通式(i)所定义，并且r
35
是c
1-6
烷基。
[0494]
合适地，反应在强酸诸如甲磺酸存在下进行。
[0495]
通式(lxxxi)和(lxxxii)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员已知的方法制备。
[0496]
x是键的通式(lxxx)的化合物可由通式(lxxxiii)的化合物：
[0497][0498]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16
如针对通式(iv)所定义；r
36
为c
1-6
烷基或苄基；r
37
为c
1-6
烷基；并且r8和r9独立地为甲基或乙基；
[0499]
通过与三溴化硼反应来制备。通常，反应在约-5至5℃的温度下在溶剂诸如二氯甲烷中进行。
[0500]
通式(lxxxiii)的化合物可以通过使通式(lxxxiv)的化合物：
[0501][0502]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16
如针对通式(iv)所定义；r
36
如针对通式(lxxxiii)所定义；并且r
38
为卤素，特别是溴或氯，更特别是溴；
[0503]
与通式(lxxxv)的化合物的反应来制备：
[0504]
[0505]
其中r
37
如针对通式(lxxxiii)所定义，并且r8和r9各自独立地为甲基或乙基。
[0506]
反应可以在氟化锌和钯/铂催化剂如pd(p
t
bu3)2的存在下进行。合适地，反应在惰性气氛下进行，例如在氮气下。
[0507]
通式(lxxxv)的化合物是已知的并且容易获得或可以通过本领域技术人员熟悉的方法制备。
[0508]
通式(lxxxiv)的化合物可以通过酯化通式(lxxxvi)的化合物：
[0509][0510]
其中r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16
如针对通式(iv)所定义；并且r
38
为卤素，特别是溴或氯，更特别是溴；
[0511]
例如通过与化合物r
36-hal反应来制备，其中hal是溴或氯，尤其是溴。
[0512]
反应可以在弱碱性条件下，例如在碳酸钾的存在下，并在溶剂诸如n,n-二甲基甲酰胺中进行。
[0513]
通式(lxxxvi)的化合物可以通过卤化如上定义的通式(ix)的化合物来制备。合适的卤化剂包括在溶剂诸如乙腈中的溴。可替代地，可以使用n-氯代琥珀酰亚胺或n-溴代琥珀酰亚胺。
[0514]
制备其中x是键的通式(lxxv)的化合物的替代方法是通过通式(xc)的化合物：
[0515][0516]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；r
16
如针对通式(iv)所定义；r
37
如针对通式(lxxxiii)所定义；并且r8和r9各自独立地为甲基或乙基；
[0517]
与三溴化硼反应。
[0518]
通常，反应在溶剂诸如二氯甲烷中进行。
[0519]
用于合成其中r8是甲基或乙基、r9是ch2oh，并且r
10
是h的通式(xxi)的化合物的替代方法是通过还原通式(xcv)的化合物：
[0520][0521]
其中r1、r2、r3、r4、r5、r6和r7如针对通式(i)所定义；并且r
37
如针对通式(lxxxiii)所定义；并且r8为甲基或乙基；
[0522]
通常使用氢化物还原剂，诸如氢化铝锂。
[0523]
合适地，反应在降低的温度下，通常为-78℃，在溶剂诸如四氢呋喃中进行。
[0524]
通式(xcv)的化合物可以通过使如上定义的通式(lxii)的化合物与通式(xcvi)的化合物反应来制备：
[0525][0526]
其中r8为甲基或乙基，并且r
37
如针对通式(lxxxiii)所定义。
[0527]
反应可以在氟化锌和钯/铂催化剂如pd(p
t
bu3)2的存在下进行。合适地，反应在惰性气氛下进行，例如在氮气下。
[0528]
通式(i)的化合物可以转化为通式(i)的其他化合物：例如，其中r6是卤代，特别是溴或氯的通式(i)的化合物可以在三环己基膦和乙酸钯以及碱(诸如k2co3)存在下，suzuki型反应中与合适的烷基或烯基硼酸酯，例如烷基或烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷反应转化为其中r6是烷基的通式(i)的化合物。
[0529]
其中r5为h的通式(i)的化合物可通过合适地在约15至25℃的温度下，例如在室温，在溶剂诸如n,n-二甲基甲酰胺中，与合适的卤化剂如n-氯代琥珀酰亚胺或n-溴代琥珀酰亚胺反应转化为其中r5为卤代，例如氯或溴的通式(i)的化合物。
[0530]
通式(i)化合物是tmem16a的正调节剂，因此，在本发明的另一方面，提供了如上定义的通式(i)化合物用于医学，特别是用于治疗或预防受tmem16a的调节影响的疾病和病症。
[0531]
还提供了如上所定义的通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防受tmem16a调节影响的疾病和病症的药物中的用途。
[0532]
还提供了一种用于治疗或预防受tmem16a调节影响的疾病和病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0533]
受tmem16a调节影响的疾病和病症包括呼吸系统疾病和病症、口干(口干症)、肠道过度活动、胆汁淤积和眼部病症。
[0534]
还提供了：
[0535]
用于在治疗或预防呼吸系统疾病和病症中使用的如上所定义的通式(i)的化合
物。
[0536]
用于在治疗或预防口干(口干症)中使用的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0537]
用于在治疗或预防肠道过度活动中使用的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0538]
用于在治疗或预防胆汁淤积中使用的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0539]
用于在治疗或预防眼部病症中使用的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0540]
本发明还提供了：
[0541]
如上所定义的通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的药物中的用途。
[0542]
如上所定义的通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防口干(口干症)的药物中的用途。
[0543]
如上所定义的通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防肠道过度活动的药物中的用途。
[0544]
如上所定义的通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防胆汁淤积的药物中的用途。
[0545]
如上所定义的通式(i)的化合物在制备用于治疗或预防眼部病症的药物中的用途。
[0546]
进一步提供了：
[0547]
一种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0548]
一种用于治疗或预防口干(口干症)的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0549]
一种用于治疗或预防肠道过度活动的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0550]
一种用于治疗或预防胆汁淤积的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0551]
一种用于治疗或预防眼部病症的方法，该方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的通式(i)的化合物。
[0552]
可由通式(i)的化合物治疗或预防的呼吸系统疾病和病症包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺疾病(copd)、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张，包括非囊性纤维化支气管扩张、哮喘和原发性纤毛运动障碍。
[0553]
可由通式(i)的化合物治疗或预防的口干(口干症)是由sjorgens综合征、放疗治疗和引起口腔干燥的药物导致。
[0554]
可由通式(i)的化合物治疗或预防的肠道过度活动可能与胃消化不良、胃轻瘫、慢性便秘和肠易激综合征有关。
[0555]
可由通式(i)的化合物治疗或预防的眼部病症包括干眼病。
[0556]
本发明的化合物通常作为药物组合物的一部分施用，因此本发明进一步提供包含通式(i)的化合物连同药用赋形剂的药物组合物。
[0557]
该药物组合物可以配制用于口服、直肠、鼻内、局部(包括局部施用至肺、皮肤、经皮、滴眼液、口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用，并且可以通
过药学领域众所周知的任何方法制备。
[0558]
本发明的化合物特别适合口服施用。
[0559]
该组合物可以通过将上述定义的活性剂与赋形剂结合来制备。一般而言，配制品的制备方法是使活性剂与液态载体或细分的固体载体或二者均匀而紧密地结合，然后，如有必要，将产物成型。本发明涉及用于制备药物组合物的方法，包括将通式(i)的化合物与药用载体或媒介物结合或缔合。
[0560]
本发明中用于口服施用的配制品可以表示为：离散单元，诸如胶囊、小袋或片剂，每一个都含有预定量的活性剂；作为粉末或颗粒；作为活性剂在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液；或作为丸剂等。
[0561]
对于口服施用的组合物(例如片剂和胶囊剂)，术语“可接受的载体”包括媒介物，诸如常见的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和海藻酸；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其他硬脂酸金属盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石蜡、油类和胶体二氧化硅。也可以使用调味剂，诸如薄荷、冬青油、樱桃调味剂等。可能需要添加着色剂以使剂型易于识别。片剂也可以通过本领域公知的方法进行包衣。
[0562]
片剂可通过压缩或模塑制成，任选地与一种或多种辅助成分一起。可通过在合适的机器中压缩以自由流动形式(诸如粉末或颗粒)任选地与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性剂而制备压缩片剂。模制片剂可通过在合适的机器中塑模用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物而制成。该片剂可以任选地被包衣或刻痕，并可以经配制使得可从中缓释或控释活性剂。
[0563]
适于口服施用的配制品包括在调味基料(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中包含活性剂的锭剂；在惰性基料(诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性剂的含片；以及在合适的液体载体中包含活性剂的漱口水。
[0564]
对于局部施用于皮肤，可以将通式(i)的化合物制成乳膏、软膏、胶剂、溶液或悬液等。可用于药物的乳膏或软膏制剂是本领域熟知的常规配制品，例如在如british pharmacopoeia的标准药学教科书中所描述的。
[0565]
可以通过使用气雾剂配制品实现对肺的局部施用。气雾剂配制品通常包含悬浮或溶解在合适的气雾剂推进剂(诸如氯氟烃(cfc)或氢氟烃(hfc))中的活性成分。合适的cfc推进剂包括三氯单氟甲烷(推进剂11)、二氯四氟甲烷(推进剂114)、和二氯二氟甲烷(推进剂12)。合适的hfc推进剂包括四氟乙烷(hfc-134a)和七氟丙烷(hfc-227)。推进剂通常占总吸入组合物重量的40％-99.5％，例如40％-90％。配制品可包含赋形剂，包括共溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、脱水山梨糖醇三油酸酯等)。其他可能的赋形剂包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油等。气雾剂配制品包装在罐中，并通过计量阀(例如由bespak、valois或3m提供或可替代地由aptar、coster或vari提供)的方式递送合适的剂量。
[0566]
也可以通过使用非加压配制品诸如水溶液或悬浮液来实现对肺的局部施用。这些可以通过雾化器的方式施用，例如一种可以手持和便携或供家庭或医院使用(即非便携)的。配制品可以包含赋形剂，诸如水、缓冲剂、张力调节剂、ph调节剂、表面活性剂和共溶剂。
悬浮液和气雾剂配制品(无论是加压的还是未加压的)通常会含有细碎形式的本发明化合物，例如具有0.5-10μm的d
50
，例如大约1-5μm。粒度分布可以使用d
10
、d
50
和d
90
值表示。粒度分布的d
50
中值定义为将分布一分为二的以微米计的粒度。来自激光衍射的测量更准确地描述为体积分布，因此使用此方法获得的d
50
值更有意义地称为dv
50
值(体积分布的中值)。如本文所用的dv值是指使用激光衍射测量的粒度分布。类似地，在激光衍射上下文中使用的d
10
和d
90
值被认为是指dv
10
和dv
90
值，并且指的是粒度，分别其中分布的10％低于d
10
值，而分布的90％低于d
90
值。
[0567]
也可以通过使用干粉配制品实现对肺的局部施用。干粉配制品将含有细碎形式的本公开的化合物，通常具有1-10μm的质量平均直径(mmad)或0.5-10μm，例如约1-5μm的d
50
。细碎形式的本发明化合物的粉末可以通过微粉化方法或类似的尺寸减小方法制备。微粉化可以使用喷射磨机诸如由hosokawa alpine制造的喷射磨机进行。可以使用激光衍射(例如使用malvern mastersizer 2000s仪器)测量所得粒度分布。配制品通常含有局部可接受的稀释剂，诸如乳糖、葡萄糖或甘露醇(优选乳糖)，通常具有相对大的粒径，例如质量平均直径(mmad)为50μm或更大，例如100μm或更大或d
50
为40-150μm。如本文所用，术语“乳糖”是指含乳糖的组分，包括α-乳糖一水合物、β-乳糖一水合物、α-无水乳糖、β-无水乳糖和无定形乳糖。乳糖组分可通过微粉化、筛分、研磨、压缩、凝聚或喷雾干燥进行加工。还涵盖各种形式的可商购形式的乳糖，例如(吸入级乳糖；dfe pharma)、70(用于干粉吸入器的筛分乳糖；meggle)、(dfe pharma)和(筛分吸入级乳糖；dfe pharma)产品。在一个实施例中，该乳糖组分选自由以下组成的组：α-乳糖一水合物、α-无水乳糖和无定形乳糖。优选地，该乳糖是α-乳糖一水合物。
[0568]
干粉配制品也可能含有其他赋形剂。因此，在一个实施例中，根据本披露的干粉配制品包含硬脂酸镁或硬脂酸钙。此类配制品可具有优异的化学和/或物理稳定性，尤其是当此类配制品还包含乳糖时。
[0569]
通常使用干粉吸入器(dpi)装置递送干粉配制品。干粉递送系统的示例包括通常使用干粉吸入器(dpi)装置递送干粉配制品。干粉递送系统的示例包括和干粉递送系统的进一步示例包括eclipse、next、rotahaler、handihaler、aeroliser、cyclohaler、breezhaler/neohaler、monodose、flowcaps、twincaps、x-caps、turbospin、elpenhaler、miathaler、twisthaler、novolizer、pressair、ellipta、oriel干粉递送系统、microdose、pulvinal、easyhaler、ultrahaler、taifun、pulmojet、omnihaler、gyrohaler、taper、conix、xcelovair和prohaler。
[0570]
在一个实施例中，通式(i)的化合物作为例如包含合适等级的乳糖的微粉化干粉配制品提供。
[0571]
因此，作为本发明的一个方面，提供了包含颗粒形式的通式(i)的化合物与颗粒乳糖组合的药物组合物，所述组合物任选地包含硬脂酸镁。
[0572]
在一个实施例中，通式(i)的化合物作为包含合适等级的乳糖和硬脂酸镁的微粉化干粉配制品提供，其被填充到诸如diskus的装置中。合适地，这样的装置是多剂量装置，例如将配制品填充到泡罩中以用于在多单位剂量装置诸如diskus中使用。
[0573]
在另一个实施例中，通式(i)的化合物作为微粉化干粉配制品提供，例如包含合适等级的乳糖，将其填充到硬壳胶囊中以用于在单剂量装置诸如aeroliser中使用。
[0574]
在另一个实施例中，通式(i)的化合物作为包含合适等级的乳糖和硬脂酸镁的微粉化干粉配制品提供，其被填充到硬壳胶囊中以用于在单剂量装置诸如aeroliser中使用。
[0575]
在另一个实施例中，通式(i)的化合物以细粉形式提供，用于在吸入剂型中使用，其中该粉末是d
50
为0.5-10μm的细颗粒，例如约1-5μm，是通过除喷射磨机微粉化以外的尺寸减小方法生产的，例如喷雾干燥、喷雾冷冻、微流化、高压均化、超临界流体结晶、超声结晶或这些方法的组合，或本领域已知的用于生产空气动力学粒度为0.5-10μm的细颗粒的其他合适的颗粒形成方法。可以使用激光衍射(例如使用malvern mastersizer 2000s仪器)测量所得粒度分布。该颗粒可单独包含化合物或与可有助于加工的合适的其他赋形剂组合。所得细粒可形成用于递送给人类的最终配制品或可任选地与其他合适的赋形剂进一步配制以促进以可接受的剂型递送。
[0576]
本发明的化合物也可以直肠施用，例如以栓剂或灌肠剂的形式，其包括水性或油性溶液以及悬浮液和乳液和泡沫。这种组合物按照本领域技术人员公知的标准程序制备。例如，栓剂可以通过将活性成分与常规栓剂基质如可可油或其他甘油酯混合来制备。在这种情况下，将药物与合适的无刺激性赋形剂混合，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此会在直肠中融化以释放药物。此类材料是可可油和聚乙二醇。
[0577]
通常，对于旨在以滴眼剂或眼药膏的形式局部施用于眼睛的组合物，通式(i)的化合物的总量将为约0.0001％(w/w)至小于4.0％(w/w)。
[0578]
优选地，对于局部眼部施用，根据通式(i)施用的组合物将被配制成溶液、悬浮液、乳液和其他剂型。基于配制的容易性以及患者通过将一到两滴溶液滴入受影响的眼睛的方式容易地施用此类组合物的能力，通常优选水溶液。然而，该组合物也可以是悬浮液、粘性或半粘性凝胶、或其他类型的固体或半固体组合物。对于微溶于水的化合物，可以优选悬浮液。
[0579]
对眼睛施用的替代方法是玻璃体内注射通式(i)的化合物的溶液或悬浮液。此外，通式(i)的化合物也可以通过眼部植入物或插入物引入。
[0580]
根据通式(i)施用的组合物还可包括各种其他成分，包括但不限于张力剂、缓冲液、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂、共溶剂和增粘剂。通式(i)的合适的药物组合物包括用张力剂和缓冲剂配制的本发明化合物。通式(i)的药物组合物可以进一步任选地包括表面活性剂和/或缓和剂和/或稳定聚合物。
[0581]
可以使用各种张力剂来调节组合物的张力，优选调节眼用组合物至天然泪液的张力。可将例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、单糖(诸如葡聚糖)、果糖、半乳糖和/或简单的多元醇(诸如糖醇甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇和氢化淀粉的水解物)添加到组合物中以接近生理张力。这种张力剂的量将根据要添加的特定药剂而变化。然而，一般而言，组合物将具有足以使最终组合物具有眼科可接受的渗透压(通常约150-450mosm，优选250-350mosm，最优选约290mosm)的量的张力剂。一般而言，本发明的张力剂将以2％w/w至4％w/w的范围存在。本发明优选的张力剂包括单糖或糖醇，诸如d-甘露醇。
[0582]
可将合适的缓冲系统(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)添加到组合
物中以防止储存条件下的ph值漂移。具体浓度将根据所使用的药剂而变化。然而优选地，选择缓冲液以将目标ph值维持在ph 5至8的范围内，并且更优选地维持在ph 5至7的目标ph值。
[0583]
可以任选地使用表面活性剂以递送更高浓度的通式(i)的化合物。表面活性剂起到溶解化合物和稳定胶体分散体的作用，诸如胶束溶液、微乳液、乳液和悬浮液。可任选地使用的表面活性剂的示例包括聚山梨醇酯、泊洛沙姆、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、泰洛沙泊、triton和山梨醇酐月桂酸酯。用于本发明的优选表面活性剂具有12.4至13.2范围内的亲水/亲油/平衡“hlb”并且对于眼用是可接受的，诸如tritonx114和泰洛沙泊。
[0584]
可以添加到通式(i)的化合物的眼用组合物中的另外的药剂是用作稳定聚合物的缓和剂。稳定聚合物应该是离子/带电示例，优先用于局部眼部使用，更具体地，是一种表面带有负电荷的聚合物，可以表现出(
–
)10
–
50mv的ζ电位以实现物理稳定性，并且能够在水中形成分散体(即水可溶性)。本发明优选的稳定聚合物是一种或多种来自交联聚丙烯酸酯家族的聚合电解质，诸如卡波姆和pemulen(r)，特别是0.1％
–
0.5％w/w的卡波姆974p(聚丙烯酸)。
[0585]
还可以将其他化合物添加至通式(i)的化合物的眼科组合物中以增加载体的粘度。粘度增强剂的示例包括但不限于：多糖，诸如透明质酸及其盐、硫酸软骨素及其盐、葡聚糖、纤维素家族的各种聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
[0586]
局部眼科产品通常以多剂量形式包装。因此需要防腐剂来防止使用过程中的微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、氯丁醇、苯度溴铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1、或本领域技术人员已知的其他试剂。此类防腐剂通常以0.001％至1.0％w/v的水平使用。通式(i)的单位剂量组合物将是无菌的，但通常未防腐。因此，此类组合物通常不含有防腐剂。
[0587]
肠胃外配制品通常是无菌的。
[0588]
医师或其他技术人员将能够确定通式(i)的化合物的合适剂量，并因此确定应包含在任何特定药物配制品中的本发明化合物的量(无论是单位剂量或其他)。
[0589]
通式(i)的化合物可以与一种或多种用于治疗或预防呼吸系统疾病和病症的其他活性剂组合使用。
[0590]
这种类型的另外的活性剂可以包含在上述药物组合物中，但任选地，它可以与通式(i)的化合物同时或在更早或更晚的时间单独施用。
[0591]
因此，在本发明的另一方面，提供了一种产品，该产品包含用于治疗或预防呼吸系统病症的通式(i)的化合物和另外的药剂，其在受tmem16a调节的影响的疾病或病症，并且尤其是呼吸系统疾病或病症，例如上述疾病和病症之一的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。
[0592]
还提供了一种通式(i)的化合物，该化合物与用于治疗或预防呼吸系统病症的另外的药剂组合，在受tmem16a调节的影响的疾病或病症，并且尤其是呼吸系统疾病或病症，例如上述疾病和病症之一的治疗中用作同时、按顺序或分开使用的组合制剂。
[0593]
可包含在药物组合物或与通式(i)、(ix)、(ia)、(ib)、(ic)、(id)或(ie)化合物的组合制剂中的合适的另外的活性剂包括：
[0594]
β2肾上腺素能受体激动剂，诸如奥西那林、异丙基肾上腺素(isoproterenol)、异
丙肾上腺素(isoprenaline)、舒喘宁、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、特布他林、异丙喘宁、甲磺酸比托特罗、吡布特罗、奥达特罗、维兰特罗和阿贝特罗；
[0595]
抗组胺药，例如组胺h1受体拮抗剂诸如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏或h4受体拮抗剂；
[0596]
阿法链道酶；
[0597]
皮质类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和糠酸氟替卡松；
[0598]
白三烯拮抗剂，诸如孟鲁司特和扎鲁司特；
[0599]
抗胆碱能化合物，特别是毒蕈碱拮抗剂，诸如异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵、阿地溴铵和芜地溴铵；
[0600]
cftr修复疗法(例如cftr增效剂、校正剂或放大剂)，诸如依伐卡托、qbw251、巴马卡托(bamacaftor)(vx659)、依来卡托(elexacaftor)(vx445)、vx561/cpt-656、vx152、vx440、glp2737、glp2222、glp2451、pti438、pti801、pti808、fdl-169和fdl-176，以及cftr校正剂，诸如鲁玛卡托和特扎卡托或其组合(例如依伐卡托、特扎卡托和依来卡托的组合)；
[0601]
enac调节剂，特别是enac抑制剂；
[0602]
抗生素；
[0603]
抗病毒药诸如利巴韦林，和神经氨酸酶抑制剂诸如扎那米韦；
[0604]
抗真菌剂，诸如pur1900；
[0605]
气道保湿剂(渗透剂)，诸如高渗盐水和甘露醇以及
[0606]
黏液溶解剂，诸如n-乙酰半胱氨酸。
[0607]
当另外的活性剂是enac调节剂时，其可以是enac抑制剂，例如阿米洛利、vx-371、azd5634、qbw276、spx-101、bi443651、bi1265162和etd001。在我们的申请wo 2017/221008、wo 2018/096325、wo 2019/077340和wo 2019/220147中公开了其他合适的enac阻断剂，并且这些申请的任何示例化合物可以与通式(i)的化合物组合使用。与通式(i)化合物组合使用的特别合适的化合物包括具有选自以下的阳离子的化合物：
[0608]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)乙基]-6-(4-{双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-羰基)-1,3-二乙基-1h-1,3-苯并二唑-3-鎓；
[0609]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-{[2-(4-{双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}哌啶-1-基)乙基]氨基甲酰基}-1,3-二乙基-1h-1,3-苯并二唑-3-鎓；
[0610]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-5-[4-({双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}甲基)哌啶-1-羰基]-1,3-二乙基-1h-1,3-苯并二唑-3-鎓；
[0611]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3r)-3-{双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1h-1,3-苯并二唑-3-鎓；
[0612]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-6-[(3s)-3-{双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}吡咯烷-1-羰基]-1,3-二乙基-1h-1,3-苯
并二唑-3-鎓；
[0613]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1r,4r)-4-{双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1h-1,3-苯并二唑-3-鎓；
[0614]
2-[({3-氨基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基}甲酰胺基)甲基]-1,3-二乙基-6-{[(1s,4s)-4-{双[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-五羟基己基]氨基}环己基]氨基甲酰基}-1h-1,3-苯并二唑-3-鎓；
[0615]
以及合适的阴离子，例如卤酸根、硫酸根、硝酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、富马酸根、柠檬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、扁桃酸根、甲磺酸根或对甲苯磺酸根。
[0616]
实例
[0617]
一般条件：
[0618]
使用电喷雾离子化在lc-ms系统上运行质谱。使用配备waters pda和els检测器的waters acquity uplc系统或shimadzu lcms-2010ev系统运行质谱。[m h] 是指单一同位素分子量。
[0619]
使用溶剂作为内部氘锁，在带有5mm宽带反向探头的bruker avance iii hd 500mhz、bruker avance iii hd 250mhz、装有5mm宽带观察智能探头的400mhz avance iii hd nanobay上记录nmr光谱。除非另有说明，在室温下记录光谱，并使用溶剂峰作为参考。
[0620]
参考以下示例，优选实施例的化合物使用本文所述的方法或本领域已知的其他方法合成。
[0621]
优选实施例的各种起始物质、中间体和化合物可以在适当时使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化。除非另有说明，所有起始物质均从商业供应商处获得，无需进一步纯化即可使用。这些盐可以通过已知的成盐方法由化合物制备。
[0622]
使用适当的snap柱或柱和梯度，在isolera体系上通过正相硅胶快速柱色谱法纯化化合物。可替代地，使用带有适当snap c18或c18柱和反相洗脱液的isolera或selekt体系在反相硅胶上或通过制备型hplc(诸如果另有说明)纯化化合物。
[0623]
制备型hplc，使用酸性ph值，早期洗脱方法
[0624]
如下进行纯化：在gilson lc系统waters sunfire c18柱(30mm x 100mm，10μm；温度：rt)；梯度：10％-95％b(a＝在水中的0.1％甲酸；b＝在乙腈中的0.1％甲酸)历经14.44min然后95％b持续2.11min；注射体积：1500μl；流速：40ml/min。使用gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
[0625]
制备型hplc，使用酸性ph值，标准洗脱方法
[0626]
通过制备型hplc(酸性ph值，标准洗脱方法)如下进行纯化：在gilson lc系统waters sunfire c18柱(30mm x 100mm，10μm；温度：rt)；梯度：30％-95％b(a＝在水中的0.1％甲酸；b＝在乙腈中的0.1％甲酸)历经11min然后95％b持续2.11min；注射体积：1500μl；流速：40ml/min。使用gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
[0627]
制备型hplc，使用碱性ph值，早期洗脱方法
[0628]
通过制备型hplc(碱性ph值，早期洗脱方法)如下进行纯化：在gilson lc系统waters xbridge c18柱(30mm x 100mm，10μm；温度：rt)；梯度：10％-95％(a＝在水中的0.2％氢氧化铵；b＝在乙腈中的0.2％氢氧化铵)历经14.44min然后95％b持续2.11min；注射体积：1500μl；流速：40ml/min。使用gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
[0629]
制备型hplc，使用碱性ph值，标准洗脱方法
[0630]
通过制备型hplc(碱性ph值，标准洗脱方法)如下进行纯化：在gilson lc系统waters xbridge c18柱(30mm x 100mm，10μm；温度：rt)；梯度：30％-95％(a＝在水中的0.2％氢氧化铵；b＝在乙腈中的0.2％氢氧化铵)历经11min然后95％b持续2.11min；注射体积：1500μl；流速：40ml/min。使用gilson检测器在215nm处记录紫外光谱。
[0631]
如果没有另外说明，分析hplc条件如下：
[0632]
方法a
[0633]
柱：phenomenex kinetix-xb c18 2.1x100mm，1.7μm
[0634]
柱温：40℃
[0635]
洗脱液：a：h2o 0.1％甲酸，b：乙腈 0.1％甲酸
[0636]
流速：0.6ml/min
[0637]
梯度：0-5.3min 5％-100％b，5.3-5.8min 100％b，5.8-5.82min
[0638]
100％-5％b，5.82-7.00min 5％b
[0639]
方法c
[0640]
柱：watersbeh
tm c18 2.1x100mm，1.7μm
[0641]
柱温：40℃
[0642]
洗脱液：a：2mm碳酸氢铵，缓冲至ph 10，b：乙腈
[0643]
流速：0.6ml/min
[0644]
梯度：0-5.3min 5％-100％b，5.3-5.8min 100％b，5.8-5.82min 100％-5％b，5.82-7.00min 5％b
[0645]
方法e
[0646]
柱：kinetex core-shell c18 2.1x50mm，5μm
[0647]
柱温：40℃
[0648]
洗脱液：a：h2o 0.1％甲酸，b：乙腈 0.1％甲酸
[0649]
流速：1.2ml/min
[0650]
梯度：0-1.20min 5％-100％b，1.20-1.30min 100％b，1.30-1.31min 100％-5％b，1.31-1.7min 5％b
[0651]
方法f
[0652]
柱：phenomenex gemini-nx c18 2.0x50mm，3μm
[0653]
柱温：40℃
[0654]
洗脱液：a：2mm碳酸氢铵，缓冲至ph 10，b：乙腈
[0655]
流速：1ml/min
[0656]
梯度：0-1.80min 1-100％b，1.80-2.10min 100％b，2.10-2.30min 100-1％b，2.30-3.50min 1％b
[0657]
方法g
[0658]
柱：watersbeh
tm c18，2.1x50mm，1.7μm
[0659]
柱温：40℃
[0660]
洗脱液：a：h2o 0.1％甲酸，b：乙腈 0.1％甲酸
[0661]
流速：0.9ml/min
[0662]
梯度：0-1.10min 5-100％b，1.10-1.35min 100％b，1.35-1.40min 100-5％b，1.40-1.50min 5％b
[0663]
方法h
[0664]
柱：kinetex core-shell c18 2.1x50mm，5μm
[0665]
柱温：40℃
[0666]
洗脱液：a：h2o 0.1％甲酸，b：乙腈 0.1％甲酸
[0667]
流速：1.2ml/min
[0668]
梯度：0-1.83min 5％-100％b，1.83-2.25min 100％b，2.25-2.26min 100-5％b，2.26-2.8min 5％b
[0669]
方法i
[0670]
柱：watersbeh
tm c18 2.1x30mm，1.7μm
[0671]
柱温：40℃
[0672]
洗脱液：a：2mm碳酸氢铵，缓冲至ph 10，b：乙腈
[0673]
流速：1.0ml/min
[0674]
梯度：0-0.75min 5-100％b，0.75-0.85min 100％b，0.85-0.9min 100-5％b，0.9-1.0min 5％b
[0675]
以下示例旨在说明本发明而不应解释为对其的限制。温度以摄氏度表示。如果没有另外提及，所有蒸发都在真空中进行，优选在约15mm hg和100mmhg(＝20-133mbar)之间。最终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析和光谱特征，例如ms和nmr。所用的缩写是本领域常规的缩写。如果未定义，这些术语具有其普遍接受的含义。
[0676]
缩写
[0677]
aq.
ꢀꢀꢀ
水性
[0678]
br
ꢀꢀꢀꢀ
宽峰
[0679]
cy
ꢀꢀꢀꢀ
环己基
[0680]dꢀꢀꢀꢀꢀ
双重峰
[0681]
dd
ꢀꢀꢀꢀ
双重峰的双重峰
[0682]
dibal
ꢀꢀꢀ
氢化二异丁基铝
[0683]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0684]
dce
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1,2-二氯乙烷
[0685]
dipea
ꢀꢀꢀ
二异丙基乙胺
[0686]
dmap
ꢀꢀꢀꢀ
4-二甲基氨基吡啶
[0687]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0688]
dmso
ꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[0689]
etoh
ꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0690]
etoac
ꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0691]
hatu
ꢀꢀꢀꢀ
2-(7-氮杂-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
[0692]
hplc
ꢀꢀꢀꢀ
高压液相色谱
[0693]
ipa
ꢀꢀꢀꢀꢀ
异丙醇
[0694]
mecn
ꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0695]
meoh
ꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0696]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0697]mꢀꢀꢀꢀ
多重峰
[0698]
min
ꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟
[0699]
ml
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
毫升
[0700]
m/z
ꢀꢀꢀꢀꢀ
质荷比
[0701]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振
[0702]
q-phos
ꢀꢀ
1,2,3,4,5-戊苯基-1'-(二叔丁基磷基)二茂铁
[0703]
rt
ꢀꢀꢀ
保留时间
[0704]sꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
单峰
[0705]
t
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三重峰
[0706]
ꢀꢀ
1-丙基磷酸酐溶液
[0707]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀ
四正丁基氟化铵
[0708]
tbtu
ꢀꢀꢀꢀ
n,n,n
′
,n
′‑
四甲基-o-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐
[0709]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀ
tea
[0710]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0711]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0712]
μl
ꢀꢀꢀꢀꢀ
微升
[0713]
制备实例
[0714]
实例1
[0715]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-甲基环丙基)吡啶-2-甲酰胺
[0716][0717]
步骤1：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0718]
[0719]
向2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体g)(120mg，0.5mmol)、4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(76mg，0.5mmol)和dipea(96μl，0.55mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的搅拌溶液添加在etoac(297μl，0.5mmol)中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌45分钟。所得混合物在etoac(20ml)和水(20ml)之间分配。分离有机部分，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[0720]
lc-ms(方法e):rt 1.20min；ms m/z 375.2＝[m h] (100％于215nm处)
[0721]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.61(d,j＝5.5hz,1h),8.05
–
7.84(m,2h),7.60(s,1h),7.07(d,j＝11.9hz,1h),6.77(d,j＝6.6hz,1h),3.99(s,3h),3.83(s,3h),3.73(d,j＝1.0hz,2h),1.36(s,9h).
[0722]
步骤2：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸
[0723][0724]
将在dcm(0.21ml，2.24mmol)中的1m bbr3逐滴加入到4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤1)(140mg，0.37mmol)在dcm(4ml)中的冷却(0℃)、搅拌的悬浮液中。30分钟后，移除冰浴并将反应混合物在室温搅拌6小时。在真空中浓缩所得混合物，残余物在etoac(10ml)和饱和nahco3(10ml)之间分配。分离水部分并使用2m hcl.水溶液将ph调节至ph约为3。将混合物用etoac(2x10ml)萃取并将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩以提供标题化合物，为灰白色固体。
[0725]
lc-ms(方法e):rt 0.98min；ms m/z 347.1＝[m h] (94％于215nm处)
[0726]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h),9.33(s,1h),8.62(d,j＝6.1hz,1h),8.40(d,j＝2.1hz,1h),8.00(dd,j＝6.1,2.1hz,1h),6.88(d,j＝11.9hz,1h),6.74(d,j＝6.9hz,1h),3.72(s,2h),1.32(s,9h)
[0727]
步骤3：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-甲基环丙基)吡啶-2-甲酰胺
[0728]
向4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(步骤2)(80mg，0.21mmol)、1-甲基环丙胺(15mg，0.21mmol)和dipea(73μl，0.42mmol)在dmf(1ml)中的溶液加入hatu(75mg，0.2mmol)，并将所得混合物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物在etoac(5ml)和水(5ml)之间分配。将有机层用水(2x5ml)、盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化，合并所需级分并冻干过夜以提供标题化合物，为灰白色粉末。
[0729]
lc-ms(方法a)：rt 3.51min；ms m/z 400.2＝[m h] (96％于215nm处)
[0730]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.74(s,1h),9.29(s,1h),8.76(s,1h),8.44(d,j＝5.5hz,1h),8.17(d,j＝2.0hz,1h),7.80(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.87(d,j＝11.9hz,1h),6.73(d,j＝6.9hz,1h),3.64(s,2h),1.35(s,3h),1.31(s,9h),0.82
–
0.70(m,2h),0.66
–
0.55(m,2h).
[0731]
类似于实例1，以下列表实例(表1)的化合物通过用合适的市售胺替代1-甲基环丙胺(步骤3)来制备。
[0732]
表1
[0733]
[0734]
[0735][0736]
实例1.3a和1.3b
[0737]
使用超临界流体色谱[手性相柱7％meoh：93％co2，使用chiralcel oj-h@15ml/min]手性分离外消旋4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基乙基)吡啶-2-甲酰胺(实例1.3)，以提供单个对映异构体：
[0738]
实例1.3a：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1r)-1-氰基乙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1s)-1-氰基乙基]吡啶-2-甲酰胺
[0739]
[0740][0741]
第一个洗脱峰：sfc保留时间＝3.48min
[0742]
lc-ms(方法a)：rt 3.35min；ms m/z 399.2＝[m h] (100％于215nm处)
[0743]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.49(d,j＝8.1hz,1h),9.32(s,1h),8.53(d,j＝5.5hz,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.88(d,j＝11.9hz,1h),6.74(d,j＝6.9hz,1h),5.07
–
4.99(m,1h),3.65(s,2h),1.55(d,j＝7.2hz,3h),1.32(s,9h).
[0744]
实例1.3b：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1r)-1-氰基乙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1s)-1-氰基乙基]吡啶-2-甲酰胺
[0745][0746]
第二个洗脱峰：sfc保留时间＝4.36min
[0747]
lc-ms(方法a)：rt 3.35min；ms m/z 399.2＝[m h] (100％于215nm处)
[0748]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),9.49(d,j＝8.1hz,1h),9.33(s,1h),8.53(d,j＝5.5hz,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.88(d,j＝11.9hz,1h),6.74(d,j＝6.9hz,1h),5.07
–
4.99(m,1h),3.65(s,2h),1.55(d,j＝7.2hz,3h),1.32(s,9h).
[0749]
实例1.6a和1.6b
[0750]
使用超临界流体色谱[手性相柱25％ipa:75％co2，使用chiralpak ic25cm@4ml/min]手性分离外消旋4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(实例1.6)，以提供单个对映异构体：
[0751]
实例1.6a：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1r)-1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1s)-1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺
[0752][0753]
第一个洗脱峰：sfc保留时间＝2.33min
[0754]
lc-ms(方法a)：rt 3.16min；ms m/z 429.3＝[m h] (98％于215nm处)
[0755]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.32(s,1h),8.74(s,1h),8.52(d,j＝5.5hz,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.88(d,j＝11.9hz,1h),6.75(d,j＝6.9hz,1h),5.91(s,1h),3.82(d,j＝10.8hz,1h),3.73(d,j＝10.9hz,1h),3.66(s,2h),1.66(s,3h),1.32(s,9h).
[0756]
实例1.6b：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1r)-1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[(1s)-1-氰基-2-羟基-1-甲基-乙基]吡啶-2-甲酰胺
[0757][0758]
第二个洗脱峰：sfc保留时间＝4.26min
[0759]
lc-ms(方法a)：rt 3.16min；ms m/z 429.3＝[m h] (99％于215nm处)
[0760]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),9.30(s,1h),8.74(s,1h),8.52(d,j＝5.5hz,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.88(d,j＝11.9hz,1h),6.75(d,j＝6.9hz,1h),5.91(s,1h),3.82(d,j＝11.0hz,1h),3.73(d,j＝10.9hz,1h),3.66(s,2h),1.66(s,3h),1.32(s,9h).
[0761]
实例2
[0762]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0763][0764]
步骤1：4-[[2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0765]
[0766]
向2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸(中间体b)(38mg，0.12mmol)、4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(29mg，0.12mmol)和dipea(23μl，0.13mmol)在1,4-二噁烷(0.5ml)中的搅拌溶液添加在etoac(71μl，0.12mmol)中的50％溶液，并将反应混合物在室温搅拌1.5小时。所得混合物在etoac(5ml)和水(5ml)之间分配。将有机层分离，经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为灰白色固体。
[0767]
lc-ms(方法e):rt 1.24mins；ms m/z 546.3＝[m h] (93％于215nm处)
[0768]1h nmr(500mhz,meod)δ8.49(d,j＝5.3hz,1h),8.19(s,1h),7.90(d,j＝4.8hz,1h),7.46-7.42(m,2h),7.37-7.26(m,4h),7.02(d,j＝6.0hz,1h),5.12(s,2h),3.77(s,2h),1.57(s,6h),1.42
–
1.18(m,4h).
[0769]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0770]
向4-[[2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(45mg，0.08mmol)在etoh(2ml)中的溶液添加10％pd-c(9mg，0.01mmol)。将混合物置于氢气氛下并搅拌2小时。所得混合物通过(过滤材料)过滤，用etoh(10ml)冲洗。在真空中浓缩滤液，粗物质通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化以提供标题化合物，为灰白色固体。
[0771]
lc-ms(方法a)：rt 2.95mins；ms m/z 456.2＝[m h] (98％于215nm 处)
[0772]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.58(br s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.11(d,j＝11.4hz,1h),6.73(d,j＝6.6hz,1h),5.63(br s,1h),3.68(s,2h),1.49(s,6h),1.35
–
1.27(m,2h),1.24
–
1.14(m,2h).
[0773]
标题化合物也根据以下方法制备：
[0774]
用三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(iii)(0.14g，0.23mmol)处理用空气气氛吹扫的4-[[2-(2-氟-5-羟基-4-异丙烯基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(实例7.1)(1.0g，2.29mmol)在ipa(20ml)和dcm(4ml)中的冷却(0℃)溶液，然后滴加苯基硅烷(0.56ml，4.57mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，同时连续吹扫空气。反应用20％硫代硫酸钠水溶液(100ml)淬灭并在室温搅拌30分钟。所得混合物用etoac(3x100ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，经mgso4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0至100％etoac洗脱，然后用在etoac中的0至100％meoh洗脱，以提供黄色固体。固体通过c18反相色谱进一步纯化，用在水中的10-100％mecn( 0.1％甲酸)洗脱，得到白色固体。固体从mecn(12ml)中重结晶，以提供标题化合物，为白色固体。
[0775]
lcms(方法a-msq2,7min)rt 2.92mins；ms m/z 456.2＝[m h] (100％@215nm)
[0776]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.56(bs,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝1.9hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.10(d,j＝11.4hz,1h),6.72(d,j＝6.6hz,1h),5.63(bs,1h),3.67(s,2h),1.48(s,6h),1.35
–
1.23(m,2h),1.25
–
1.10(m,2h).
[0777]
实例2.1
[0778]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0779][0780]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸(中间体b)和4-氨基-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(中间体ab)来制备。
[0781]
lc-ms(方法a)：rt 2.57mins；ms m/z 415.3＝[m h] (95％于215nm处)
[0782]
(500mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),9.57(br s,1h),8.84(s,1h),8.53(d,j＝5.5hz,1h),8.24(d,j＝2.1hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.11(d,j＝11.4hz,1h),6.73(d,j＝6.7hz,1h),5.63(s,1h),3.69(s,2h),1.73(s,6h),1.50(s,6h).
[0783]
实例2.2
[0784]
n-叔丁基-4-[[2-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0785][0786]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-苯基]乙酸(中间体c)和4-氨基-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺来制备。
[0787]
lc-ms(方法c)：rt 3.27mins；ms m/z 411.5＝[m-h]-(99％@215nm)
[0788]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),10.10(s,1h),8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.18(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.80(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.04(d,j＝11.0hz,1h),6.87(d,j＝6.7hz,1h),3.72(s,2h),1.69(s,6h),1.40(s,9h).
[0789]
实例2.3
[0790]
4-[[2-[4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0791][0792]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-苯基]乙酸(中间体c)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来
(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0809][0810]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)和2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酸(中间体l)来制备。
[0811]
lc-ms(方法a)：rt 2.99mins；ms m/z 470.2＝[m h] (99％于215nm处)
[0812]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.39(s,1h),9.38(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.90(d,j＝12.1hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),4.75(t,j＝5.3hz,1h),3.64(s,2h),3.60(d,j＝5.0hz,2h),1.32
–
1.28(m,2h),1.25(s,6h),1.21
–
1.16(m,2h).
[0813]
标题化合物也根据以下方法制备：
[0814]
步骤1：4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0815][0816]
向2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体u)(98％，1.82g，7.5mmol)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(96％，2.11g，8.25mmol)在dmf(40ml)中的溶液中添加dipea(3.93ml，22.49mmol)，随后添加在etoac(8.93ml，14.99mmol)中的50％溶液，并将反应混合物在室温搅拌2小时。将所得的混合物用etoac(150ml)稀释并用盐水(3x150ml)洗涤。合并的水洗液用etoac(80ml)萃取，有机萃取液用盐水(3x80ml)洗涤。将有机萃取物合并，经na2so4干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物，为淡黄色固体。
[0817]
lc-ms(方法e):rt 1.24min；ms m/z 466.2＝[m h] (92％于215nm处)
[0818]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.45(d,j＝8.9hz,1h),7.31(d,j＝5.8hz,1h),3.83(s,2h),1.45(s,6h),1.32
–
1.28(m,2h),1.21
–
1.16(m,2h).
[0819]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0820]
向4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(92％，3.46g，6.84mmol)在thf(65ml)中的冷却(-78
2-氟-苯基]乙酸(中间体bb)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[0833]
lc-ms(方法a)：rt 3.23mins；ms m/z 482.3＝[m h] (98％于215nm处)
[0834]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.61(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.08(d,j＝11.4hz,1h),6.72(d,j＝6.7hz,1h),5.36(s,1h),3.67(s,2h),1.55
–
1.48(m,4h),1.32
–
1.27(m,2h),1.21
–
1.16(m,2h),0.48
–
0.41(m,1h),0.36
–
0.23(m,2h),0.19
–
0.13(m,1h).
[0835]
实例2.9
[0836]
4-[[2-[4-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-2-氟-5-羟基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0837][0838]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-4-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-2-氟-苯基]乙酸(中间体m)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[0839]
lc-ms(方法a)：rt 2.92mins；ms m/z 507.2＝[m h] (100％于215nm处)
[0840]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),10.16(s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.1hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.06(d,j＝11.0hz,1h),6.90(d,j＝6.7hz,1h),4.01
–
3.93(m,2h),3.73(s,2h),3.68(m,2h),2.32-2.27(m,2h),2.00(td,j＝13.2,4.2hz,2h),1.32-1.28(m,2h),1.21-1.16(m,2h).
[0841]
实例2.10
[0842]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0843][0844]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酸(中间体n)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[0845]
lc-ms(方法a)：rt 3.41mins；ms m/z 522.4＝[m h] (95％于215nm处)
[0846]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h),9.88(br.s,1h),9.38(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.96(d,j＝10.2hz,1h),6.88(d,j＝6.3hz,1h),4.75
–
4.65(m,1h),4.55-4.46(m,1h),3.74(s,2h),3.19
–
3.05(m,
2h),1.34-1.27(m,2h),1.22-1.16(m,2h).
[0847]
实例2.11
[0848]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-丙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0849][0850]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-丙基)苯基]乙酸(中间体bc)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[0851]
lc-ms(方法a)：rt 3.12mins；ms m/z 470.2＝[m h] (100％于215nm处)
[0852]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.58(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.06(d,j＝11.5hz,1h),6.70(d,j＝6.7hz,1h),5.43(s,1h),3.67(s,2h),1.95(dq,j＝14.8,7.4hz,1h),1.70(dq,j＝14.5,7.2hz,1h),1.46(s,3h),1.33
–
1.27(m,2h),1.22
–
1.16(m,2h),0.69(t,j＝7.4hz,3h).
[0853]
实例2.11a和2.11b
[0854]
使用手性hplc[手性相柱95％庚烷：5％etoh，使用chiralcel od-h，4.6x250mm，5μl，@0.5ml/min]手性分离外消旋4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-丙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(实例2.11)，提供单个对映异构体：
[0855]
实例2.11a：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1s)-1-羟基-1-甲基-丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1r)-1-羟基-1-甲基-丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0856][0857]
第一个洗脱峰：手性hplc保留时间＝44.37min
[0858]
lc-ms(方法a)：rt 3.15min；ms m/z 470.4＝[m h] (98％于215nm处)
[0859]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.58(br.s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.1hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.06(d,j＝11.5hz,1h),6.70(d,j＝6.7hz,1h),5.45(br.s,1h),3.66(s,2h),1.95(dq,j＝14.8,7.4hz,1h),1.70(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),1.46(s,3h),1.36
–
1.25(m,2h),1.25
–
1.16(m,2h),0.69(t,j＝7.4hz,3h).
[0860]
实例2.11b：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1s)-1-羟基-1-甲基-丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1r)-1-羟基-1-甲基-丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0861][0862]
第二个洗脱峰：手性hplc保留时间＝50.81min
[0863]
lc-ms(方法a)：rt 3.15min；ms m/z 470.4＝[m h] (98％于215nm处)
[0864]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.60(br.s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.06(d,j＝11.5hz,1h),6.70(d,j＝6.7hz,1h),5.44(br.s,1h),3.67(s,2h),1.95(dq,j＝14.7,7.4hz,1h),1.70(dq,j＝14.6,7.3hz,1h),1.46(s,3h),1.32
–
1.26(m,2h),1.23
–
1.15(m,2h),0.69(t,j＝7.4hz,3h).
[0865]
实例2.12
[0866]
4-[[2-[5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0867][0868]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酸(中间体bd)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[0869]
lc-ms(方法a)：rt 3.00min；ms m/z 452.2＝[m h] (100％于215nm处)
[0870]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),9.50(s,1h),9.37(s,1h),8.49(d,j＝
5.5hz,1h),8.21(d,j＝1.9hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.04(s,1h),6.63(s,1h),5.76(s,1h),3.61(s,2h),2.16(s,3h),1.48(s,6h),1.33-1.27(m,2h),1.22-1.15(m,2h).
[0871]
实例2.13
[0872]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(羟基甲基)环丁基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0873][0874]
步骤1：[1-[2-苄氧基-5-氟-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]环丁基]甲酸甲酯
[0875][0876]
向2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丁基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸(中间体ca)(94％，142mg，0.35mmol)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(93mg，0.38mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加dipea(91μl，0.52mmol)，随后添加在etoac(0.31ml，0.52mmol)中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得的混合物用etoac(10ml)稀释并依次用1m hcl(10ml)，饱和.nahco3(10ml)溶液和盐水(10ml)洗涤。有机部分经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-50％etoac洗脱，提供标题化合物，为浅黄色固体。
[0877]
lc-ms(方法e):rt 1.44min；ms m/z 614.4＝[m h] (99％于215nm处)
[0878]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.38(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.1hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.46
–
7.41(m,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.34
–
7.29(m,1h),7.09(d,j＝6.3hz,1h),6.82(d,j＝10.4hz,1h),5.04(s,2h),4.31(s,2h),3.76(s,2h),2.35
–
2.27(m,2h),2.18
–
2.11(m,2h),2.07
–
1.97(m,1h),1.90(s,3h),1.78
–
1.70(m,1h),1.31
–
1.17(m,4h).
[0879]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(羟基甲基)环丁基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0880]
向[1-[2-苄氧基-5-氟-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]环丁基]乙酸甲酯(步骤1)(99％，135mg，0.22mmol)在meoh(1ml)中的溶液添加k2co3(33mg，0.24mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。所得混合物通过
过滤并用meoh(1ml)洗涤。向滤液中加入10％pd/c(14mg，0.01mmol)，并将混合物置于h2气氛下并搅拌2小时。所得混合物通过过滤并用meoh洗涤。将滤液在真空中浓缩并通过二氧化硅色谱纯化粗残余物，用在庚烷中的50-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色粉末。
[0881]
lc-ms(方法a)：rt 3.10min；ms m/z 482.3＝[m h] (94％于215nm处)
[0882]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.38(s,1h),9.01(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝1.9hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.69(d,j＝6.7hz,1h),6.65(d,j＝10.8hz,1h),4.84(t,j＝5.4hz,1h),3.65(s,2h),3.62(d,j＝5.6hz,2h),2.21
–
2.16(m,4h),2.00
–
1.90(m,1h),1.74
–
1.67(m,1h),1.32
–
1.27(m,2h),1.21
–
1.17(m,2h).
[0883]
实例2.14
[0884]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0885][0886]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酸(中间体n)和4-氨基-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺(中间体ab)来制备。
[0887]
lc-ms(方法a)：rt 3.11min；ms m/z 481.4＝[m h] (100％于215nm处)
[0888]
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ10.89(s,1h),9.83(s,1h),8.85(s,1h),8.53(d,j＝5.5hz,1h),8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.97(d,j＝10.1hz,1h),6.88(d,j＝6.3hz,1h),4.73
–
4.66(m,1h),4.55
–
4.48(m,1h),3.76(s,2h),3.18
–
3.06(m,2h),1.72(s,6h).
[0889]
实例2.15
[0890]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0891][0892]
类似于实例2步骤1和2，标题化合物由2-[4-[4-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-4-基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸(中间体cb)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[0893]
lc-ms(方法a)：rt 2.56min；ms m/z 512.1＝[m h] (100％于215nm处)
[0894]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.40(d,j＝6.9hz,2h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝1.9hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.88(d,j＝12.2hz,1h),6.76(d,j＝7.0hz,1h),4.61(t,j＝5.2hz,1h),3.70
–
3.61(m,6h),3.43
–
3.37(m,2h),2.26
–
2.17(m,2h),1.83(ddd,j＝13.3,9.3,3.6hz,2h),1.33
–
1.27(m,2h),1.22
–
1.15(m,2h).
[0895]
实例2.16
[0896]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0897][0898]
步骤1：1-[2-苄氧基-4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-苯基]环丙烷甲酸甲酯
[0899][0900]
将在thf(54.35ml)中的活化锌(1.066g，16.31mmol)在65℃加热并用溴(70μl，1.22mmol)处理并搅拌直至红色消失。添加1-溴环丙烷甲酸甲酯(21.89g，12.23mmol)并将混合物在70℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温并使其沉降以帮助去除任何残留的zn粉。
[0901]
在单独的容器中装入pd(dba)2(234mg，0.41mmol)、q-phos(290mg，0.41mmol)和2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸苄酯(中间体s，步骤2)(3.5g，8.15mmol)并置于氮气氛下。向通过注射器转移的该混合物中加入新鲜制备的negishi试剂，并将反应混合物在65℃下搅拌3小时。在真空中浓缩所得混合物并通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-30％etoac洗脱(重复两次)，提供标题化合物，为淡粉色固体。
[0902]
lc-ms(方法i)：rt 0.77min；ms m/z 466.3＝[m nh4] (97％于215nm处)
[0903]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40
–
7.31(m,10h),7.11
–
7.06(m,2h),5.14(s,2h),5.06(s,2h),3.76(s,2h),3.48(s,3h),1.47
–
1.41(m,2h),1.18
–
1.13(m,2h).
[0904]
步骤2：2-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲氧基羰基环丙基)苯基]乙酸
[0905]
使用10％pd/c(在水中50％)(15.38g，0.72mmol)处理1-[2-苄氧基-4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-苯基]环丙烷甲酸甲酯(步骤1)(97％，3.64g，7.88mmol)在etoh(60ml)中的混合物，将混合物置于氢气氛下并在室温搅拌4小时。所得混合物通过过滤，用etoac洗涤，在真空中浓缩，提供标题化合物，为浅黄色软玻璃。
[0906]
lc-ms(方法g)：rt 0.69min；ms m/z 269.1＝[m h] (94％于215nm处)
[0907]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.42(br.s,1h),9.36(s,1h),6.91(d,j＝10.3hz,1h),6.69(d,j＝6.7hz,1h),3.52(s,3h),3.49(s,2h),1.44
–
1.39(m,2h),1.12
–
1.06(m,2h).
[0908]
步骤3：2-(5-氟-2-氧代-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸
[0909]
将在thf(10ml)中的2-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲氧基羰基环丙基)苯基]乙酸(步骤2)(94％，2.8g，9.81mmol)用1m koh(29.44ml，29.44mmol)在室温处理，并搅拌2小时。所得混合物用1m hcl水溶液(39.25ml，39.25mmol)并用etoac(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物溶解在thf(20ml)中，用在二噁烷(3.46ml，98.12mmol)中的4m hcl处理并在80℃下加热1小时。加入另外的在二噁烷(10ml)中的4m hcl，并在80℃下继续搅拌1小时。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物，提供标题化合物，为灰白色固体。
[0910]
lc-ms(方法e):rt 0.98min；(83％于215nm处)
[0911]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.46(br.s,1h),7.27(d,j＝5.8hz,1h),7.12
–
7.08(m,1h),3.64(d,j＝1.6hz,2h),1.89
–
1.84(m,2h),1.76
–
1.71(m,2h).
[0912]
步骤4：4-[[2-(5-氟-2-氧代-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0913]
[0914]
将在1,4-二噁烷(40ml)中的2-(5-氟-2-氧代-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酸(步骤3)(83％，1.860g，6.54mmol)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(1.76g，7.19mmol)用dipea(3.42ml，19.61mmol)和在etoac(7.78ml，13.07mmol)中的50％溶液处理，并将混合物在室温搅拌45分钟。将所得混合物在水(150ml)和etoac(150ml)之间分配并分离各相。将水部分用etoac(150ml)反萃取，然后合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为米色固体。
[0915]
lc-ms(方法e):rt 1.20min；ms m/z 464.2＝[m h] (98％于215nm处)
[0916]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.38(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.33(d,j＝5.8hz,1h),7.12(d,j＝9.0hz,1h),3.83(s,2h),1.90
–
1.84(m,2h),1.78
–
1.73(m,2h),1.33
–
1.26(m,2h),1.21
–
1.16(m,2h).
[0917]
步骤5：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(羟基甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[0918]
向4-[[2-(5-氟-2-氧代-螺[苯并呋喃-3,1'-环丙烷]-6-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤4)(98％，3.12g，6.59mmol)在thf(70ml)中的冷却(-78℃)溶液滴加在thf(1.81ml，7.25mmol)中的4m libh4。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后逐渐升温至室温并在室温搅拌5小时。将所得混合物用冰浴冷却至0℃并通过滴加1m hcl(70ml)淬灭。将所得混合物升温至室温，用etoac(300ml)和水(230ml)稀释并分离各相。将水部分用etoac(300ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，为米色固体。固体从etoac(约25ml)中重结晶，得到白色粉末状固体。真空浓缩母液得到黄色固体，将其通过c18反相色谱纯化，用mecn/水10-100％(0.1％甲酸)洗脱，提供灰白色固体。
[0919]
将来自etoac结晶和反相纯化的物质合并在mecn中并在真空中浓缩。将固体与mecn共沸，然后从mecn中重结晶并在高真空烘箱中在约40℃干燥过夜，提供标题化合物，为白色固体。
[0920]
lc-ms(方法a)：rt 2.84min；ms m/z 468.3＝[m h] (99％于215nm处)
[0921]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.38(s,1h),9.24(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝1.9hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.89(d,j＝10.4hz,1h),6.75(d,j＝6.7hz,1h),4.99(t,j＝5.4hz,1h),3.67(s,2h),3.47(d,j＝5.3hz,2h),1.35
–
1.27(m,2h),1.23
–
1.14(m,2h),0.83
–
0.73(m,2h),0.68
–
0.58(m,2h).
[0922]
实例3
[0923]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-5-氟-吡啶-2-甲酰胺
[0924]
[0925]
步骤1：n-(2-溴-5-氟-4-吡啶基)-2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰胺
[0926][0927]
类似于实例1步骤1，由2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体g)和2-溴-5-氟-吡啶-4-胺来制备标题化合物。用tea替代dipea。
[0928]
lc-ms(方法e):rt 1.38mins；ms m/z 413.0，415.0＝[m h] (94％于215nm处)
[0929]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.41(d,j＝2.6hz,1h),8.38(d,j＝5.8hz,1h),6.98(d,j＝6.7hz,1h),6.95(d,j＝11.8hz,1h),3.87(s,2h),3.78(s,3h),1.31(s,9h).
[0930]
步骤2：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯
[0931][0932]
根据以下程序将所有试剂装入coware气体反应器体系(双室玻璃装置)；
[0933]
a室装有n-(2-溴-5-氟-4-吡啶基)-2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰胺(步骤1)(500mg，1.21mmol)、pd(dppf)cl2(85mg，0.12mmol)并且用氮气吹扫该装置。向b室中加入甲酸(320μl，8.47mmol)和甲磺酰氯(656μl，8.47mmol)在脱气甲苯(5ml)中的溶液。然后将tea(423μl，2.42mmol)在meoh(5ml)中的溶液添加到a室，然后将tea(2.96ml，16.94mmol)添加到b室以产生一氧化碳。将coware设备加热至60℃并保持16小时。来自a室的所得混合物在etoac(100ml)和盐水(100ml)之间分配。分离各相，并用etoac(100ml)再萃取水部分。合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩，通过二氧化硅色谱纯化粗残余物，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，得到标题化合物，为浅米色泡沫。
[0934]
lc-ms(方法e):rt 1.25mins；ms m/z 393.1＝[m h] (94％于215nm处)
[0935]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.67(s,1h),8.91(d,j＝6.4hz,1h),8.66(d,j＝2.4hz,1h),6.99(d,j＝6.7hz,1h),6.96(d,j＝11.8hz,1h),3.87(s,2h),3.85(s,3h),3.79(s,3h),1.32(s,9h).
[0936]
步骤3：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-5-氟-吡啶-2-甲酸
[0937][0938]
将在dcm(4.34ml，4.34mmol)中的1m bbr3添加到4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-5-氟-吡啶-2-甲酸甲酯(步骤2)(98％，348mg，0.87mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌4小时。所得混合物用水(15ml)稀释并在室温搅拌10分钟。真空除去挥发性溶剂，所得混合物用etoac(50ml)和1:1水:盐水(30ml)稀释。分离各相，并用etoac(30ml)再萃取水部分。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为灰白色固体。
[0939]
lc-ms(方法e):rt 1.08mins；ms m/z 365.1＝[m h] (95％于215nm处)
[0940]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.61(s,1h),9.30(s,1h),8.90(d,j＝6.5hz,1h),8.64(d,j＝2.4hz,1h),6.87(d,j＝11.9hz,1h),6.73(d,j＝7.0hz,1h),3.78(s,2h),1.32(s,9h).
[0941]
步骤4：4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-5-氟-吡啶-2-甲酰胺
[0942]
将hatu(151mg,0.40mmol)添加至4-[[2-(4-叔丁基-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-5-氟-吡啶-2-甲酸(步骤3)(145mg，0.40mmol)、2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐(72mg，0.6mmol)和dipea(0.17ml，0.99mmol)在dmf(3ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌2小时。所得混合物用etoac(20ml)和水(20ml)稀释并分离各相。有机部分用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc(酸性ph，标准洗脱方法)纯化提供呈白色固体的标题化合物。
[0943]
lc-ms(方法a)：rt 3.54mins；ms m/z 431.2＝[m h] (98％于215nm处)
[0944]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.63(s,1h),9.31(s,1h),8.88(d,j＝6.5hz,1h),8.82(s,1h),8.61(d,j＝2.4hz,1h),6.88(d,j＝11.9hz,1h),6.74(d,j＝6.9hz,1h),3.79(s,2h),1.71(s,6h),1.32(s,9h).
[0945]
实例4
[0946]
n-(1-氰基环丙基)-4-[[2-[2-氘代-6-氟-3-羟基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0947][0948]
步骤1：2-[2-氘代-6-氟-3-甲氧基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酸
[0949][0950]
含有在dce(16ml)中的2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(300mg，1.63mmol)的容器用1,1,1,3,3,3-六氘代-2-氘代氧基-2-(三氘代甲基)丙烷(1.23ml，13.03mmol)和氘代硫酸(0.71ml，13.03mmol)处理，然后在室温搅拌3小时。所得混合物用水(20ml)稀释并分离各层。用dcm(3x20ml)萃取水层，并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解在dcm(15ml)中，用tfa(1.5ml)处理，搅拌2小时并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化所得混合物，用在庚烷( 1％甲酸)中的0-100％etoac( 1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为无色固体。(注意：nmr分析表明80％的d结合在苯酚的邻位，97％的d结合在叔丁基中。)
[0951]
lc-ms(方法e):rt 1.18mins；(75％于215nm处)
[0952]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.41(s,1h),7.08(d,j＝9.4hz,0.2h),6.92(d,j＝11.7hz,1h),3.77(s,3h),3.55(d,j＝1.0hz,2h),1.25(s,0.3h).
[0953]
步骤2：4-[[2-[2-氘代-6-氟-3-甲氧基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0954][0955]
4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(178mg，1.17mmol)和2-[2-氘代-6-氟-3-甲氧基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酸(步骤1)(267mg，1.06mmol)在1,4-二噁烷(10.7ml)中的混合物用tea(0.56ml，3.19mmol)和在etoac(0.63ml，1.06mmol)中的50％溶液处理，并将混合物搅拌16小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物溶解在etoac(30ml)中。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2x20ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质，依次用庚烷中的0-100％etoac和etoac中的0-100％meoh洗脱，得到标题化合物，为无色油。(注意：nmr分析表明80％的d结合在苯酚的邻位，97％的d结合在叔丁基中。)
[0956]
lc-ms(方法e):rt 1.17mins；ms m/z 385.1＝[m h] (69％于215nm处)
[0957]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.55(d,j＝5.5hz,1h),8.30(t,j＝2.2hz,1h),7.77(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.99(d,j＝6.65hz,0.2h),6.95(d,j＝11.7hz,1h),3.87(s,3h),3.79(s,3h),3.75(s,2h),1.26(s,0.3h).
[0958]
步骤3：4-[[2-[2-氘代-6-氟-3-羟基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸
[0959][0960]
在thf(4ml)中的4-[[2-[2-氘代-6-氟-3-甲氧基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤2)(69％，471mg，0.85mmol)用1m lioh(4.23ml，4.23mmol)处理并搅拌2小时。真空中除去挥发性溶剂并通过添加1m hcl将水相酸化至ph1。所得悬浮液用etoac(3x10ml)萃取，合并的有机萃取物在真空中浓缩。将粗物质溶解在dcm(8ml)中，在冰浴中冷却并用在dcm(2.54ml，2.54mmol)中的1m bbr3处理。搅拌3小时后，用水(10ml)淬灭反应并分离各相。用dcm(2x20ml)和etoac(2x20ml)萃取水层，在真空中浓缩合并的有机萃取物。将粗材料通过c18反相色谱法纯化，用在水中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为无色固体。(注意：nmr分析表明80％的d结合在苯酚的邻位，97％的d结合在叔丁基中。)
[0961]
lc-ms(方法e):rt 0.98mins；ms m/z 357.1＝[m h] (100％于215nm处)
[0962]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.29(s,1h),8.54(d,j＝5.5hz,1h),8.27(s,1h),7.79(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.86(d,j＝11.9hz,1h),6.74(d,j＝7.0hz,0.2h),3.65(s,2h),1.26(s,0.3h).
[0963]
步骤4：n-(1-氰基环丙基)-4-[[2-[2-氘代-6-氟-3-羟基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0964]
在dmf(1.4ml)中的4-[[2-[2-氘代-6-氟-3-羟基-4-[2,2,2-三氘代-1,1-双(三氘代甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(步骤3)(50mg，0.14mmol)用1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(20mg，0.17mmol)、dipea(49μl，0.28mmol)和hatu(50.7mg，0.13mmol)处理，并将混合物在室温搅拌2小时。通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化反应混合物，得提供标题化合物，为无色固体。
[0965]
(注意：nmr分析表明80％的d结合在苯酚的邻位，97％的d结合在叔丁基中)。
[0966]
lc-ms(方法c)：rt 3.38mins；ms m/z 421.3＝[m h] (100％于215nm处)
[0967]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.67(s,1h),9.30(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.24(d,j＝2.1hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.87(d,j＝11.9hz,1h),6.75(d,j＝6.9hz,0.2h),3.66(s,2h),1.57
–
1.51(m,2h),1.37
–
1.30(m,2h),1.27(s,0.3h).
[0968]
实例5
[0969]
n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环丁基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0970][0971]
步骤1：4-[[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0972]
向4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(3.64g，23.89mmol)和2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(4g，21.72mmol)在1,4-二噁烷(108.6ml)中的溶液用tea(9.48ml，54.3mmol)和在etoac(51.67ml，43.44mmol)中的50％溶液，并将混合物搅拌2小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物溶解在etoac(100ml)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x100ml)洗涤。有机部分经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化，用庚烷中的0％-100％etoac洗脱，得到标题化合物，为橙色胶。
[0973]
lc-ms(方法e):rt 1.00mins；ms m/z 319.1＝[m h] (100％于215nm处)
[0974]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.55(d,j＝5.4hz,1h),8.30(d,j＝1.8hz,1h),7.77(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.11(t,j＝9.2hz,1h),6.96(dd,j＝6.1,3.2hz,1h),6.86(dt,j＝8.9,3.7hz,1h),3.87(s,3h),3.77(s,2h),3.73(s,3h).
[0975]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基环丁基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[0976][0977]
4-[[2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤1)(200mg，0.63mmol)在dce(2ml)中的溶液用浓硫酸(0.27ml，5.03mmol)处理，并将混合物冷却至0℃。向该混合物中滴加在dce(2ml)中的亚甲基环丁烷(214mg，3.14mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用dcm(10ml)稀释，并用水(10ml)洗涤。将有机部分分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为黄色固体。
[0978]
lc-ms(方法e):rt 1.22mins；ms m/z 387.1＝[m h] (77％于215nm处)
[0979]
步骤3：n-(1-氰基-1-甲基-乙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环丁基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0980]
在氮气下，经2分钟将1m bbr3在dcm(4.05ml，4.05mmol)中的溶液加入到冷却(0
℃)、搅拌的3-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基环丁基)苯基]乙酰基]氨基]苯甲酸甲酯的溶液(260mg，0.67mmol)。使混合物升温至室温并搅拌过夜。反应用冰淬灭，搅拌30分钟。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供棕色油。将油溶解在dmf(1ml)中并加入2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐(36mg，0.29mmol)和dipea(86μl，0.49mmol)，然后加入hatu(80.83mg，0.21mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化提供呈灰白色固体的标题化合物。
[0981]
lc-ms(方法a)：rt 3.52mins；ms m/z 425.3＝[m h] (96％于215nm处)
[0982]1h nmr(500mhz,meoh-d4)δ8.47(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝1.9hz,1h),7.94(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.69
–
6.63(m,2h),3.68(s,2h),2.43
–
2.30(m,2h),2.16
–
2.02(m,3h),1.80(s,6h),1.80
–
1.72(m,1h),1.45(s,3h).
[0983]
实例6
[0984]
n-叔丁基-4-[[2-(4-叔丁基-5-羟基-2-异丙基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0985][0986]
步骤1：4-[[2-(2-溴-4-叔丁基-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺
[0987][0988]
类似于实例1步骤1，标题化合物由2-(2-溴-4-叔丁基-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体f)和4-氨基-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺来制备。
[0989]
lc-ms(方法e):rt 1.42mins；ms m/z 476.1，478.1＝[m h] (96％于215nm处)
[0990]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.45(d,j＝5.5hz,1h),8.17(d,j＝1.8hz,1h),8.03(s,1h),7.81(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.30(s,1h),7.09(s,1h),3.86(s,2h),3.81(s,3h),1.40(s,9h),1.32(s,9h).
[0991]
步骤2：4-[[2-(2-溴-4-叔丁基-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺
[0992][0993]
类似于实例1步骤2，标题化合物由4-[[2-(2-溴-4-叔丁基-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺(步骤1)和在dcm中的1m bbr3来制备。
[0994]
lc-ms(方法e):rt 1.32mins；ms m/z 462.0，463.9＝[m h] (96％于215nm处)
[0995]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.66(s,1h),8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),8.03(s,1h),7.80(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.24(s,1h),6.83(s,1h),3.75(s,2h),1.40(s,9h),1.33(s,9h).
[0996]
步骤3：n-叔丁基-4-[[2-(4-叔丁基-5-羟基-2-异丙基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[0997]
将4-[[2-(2-溴-4-叔丁基-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺(步骤2)(96％，170mg，0.35mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(119mg，0.71mmol)、磷酸三钾(300mg，1.41mmol)、p(cy)3(40mg，0.14mmol)和pd(oac)2(16mg，0.07mmol)的混合物在氮气下溶解在脱气的10:1甲苯:水(2.2ml)中，并将混合物在100℃下加热4小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物溶解在etoac(10ml)中。将混合物用水(10ml)洗涤，并将水洗液用etoac(3x10ml)再萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗混合物通过二氧化硅塞过滤，用etoac洗涤并在真空中浓缩。将残余物溶解在etoh(2ml)中并用10％pd/c(38mg，0.35mmol)处理。将混合物置于氢气氛下并搅拌24小时。所得混合物通过塞过滤，用etoac洗涤并将滤液在真空中浓缩。通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，为无色固体。
[0998]
lc-ms(方法a)：rt 4.32mins；ms m/z 426.4＝[m h] (100％于215nm处)
[0999]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),9.03(s,1h),8.45(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),8.03(s,1h),7.81(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.03(s,1h),6.62(s,1h),3.64(s,2h),3.05(hept,j＝6.9hz,1h),1.40(s,9h),1.33(s,9h),1.12(d,j＝6.8hz,6h).
[1000]
实例7
[1001]
n-叔丁基-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1002][1003]
步骤1：4-[[2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺
[1004][1005]
类似于实例1步骤2，标题化合物由4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺(中间体i)和在dcm中的1m bbr3来制备。
[1006]
lc-ms(方法a)：rt 3.28mins；ms m/z 424.1，426.1＝[m h] (93％于215nm处)
[1007]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),10.15(s,1h),8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.18(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.79(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.40(d,j＝9.0hz,1h),6.95(d,j＝6.9hz,1h),3.71(s,2h),1.40(s,9h).
[1008]
步骤2：n-叔丁基-4-[[2-(2-氟-5-羟基-4-异丙烯基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1009][1010]
类似于实例8步骤1，标题化合物由4-[[2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺(步骤1)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷来制备。
[1011]
lc-ms(方法a)：rt 3.56mins；ms m/z 386.2＝[m h] (91％于215nm处)
[1012]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),9.43(s,1h),8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),8.03(s,1h),7.81(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.91(d,j＝10.6hz,1h),6.80(d,j＝6.7hz,1h),5.22
–
5.19(m,1h),5.14
–
5.11(m,1h),3.69(s,2h),2.06(s,3h),1.40(s,9h).
[1013]
步骤3：n-叔丁基-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1014]
n-叔丁基-4-[[2-(2-氟-5-羟基-4-异丙烯基-苯基)乙酰及]氨基]吡啶-2-甲酰胺(步骤2)在水(2.5ml)和1,4-二噁烷(5ml)中的溶液(50mg，0.13mmol)用甲磺酸(842μl，12.97mmol)处理并在30℃搅拌24小时。在室温静置过夜后，将混合物在etoac(20ml)和水(20ml)之间分配。分离各层，水部分进一步用etoac(2x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化，得到标题化合物，为白色固体。
[1015]
lc-ms(方法a)：rt 2.99mins；ms m/z 404.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1016]1h nmr(500mhz,meoh-d4)δ8.43(dd,j＝5.6,0.5hz,1h),8.13(dd,j＝2.2,0.5hz,1h),7.90(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.00(d,j＝11.2hz,1h),6.73(d,j＝6.6hz,1h),3.70(s,2h),1.58(s,6h),1.47(s,9h).
[1017]
实例7.1
[1018]
4-[[2-(2-氟-5-羟基-4-异丙烯基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1019][1020]
步骤1：4-[2-(4-溴-2-氟-5-羟基苯基)乙酰胺]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1021][1022]
向4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体h)(19.5g，39.78mmol)在dcm(250ml)中的冷却(0℃)溶液经10分钟滴加在dcm(119.33ml，119.33mmol)中的1m bbr3。使反应混合物升温至室温并搅拌2.5小时。在真空中除去溶剂并将粗物质在0℃悬浮在etoac(350ml)中并用饱和nahco3(550ml)处理。将混合物在室温剧烈搅拌20分钟并分离有机层。水层用etoac(200ml)再萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质悬浮在mecn(300ml)中，并将混合物加热至100℃持续10分钟。加入水(300ml)并继续加热30分钟。滤所得热混合物，固体用mecn(2x70ml)洗涤并在40℃高真空干燥，提供标题化合物，为白色固体。
[1023]
lc-ms(方法e):rt 1.16min；ms m/z 476.2,478.1＝[m h] (96％于215nm处)
[1024]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),10.17(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.40(d,j＝9.0hz,1h),6.95(d,j＝6.9hz,1h),3.71(s,2h),1.37
–
1.23(m,2h),1.22
–
1.15(m,2h).
[1025]
步骤2：4-[[2-(2-氟-5-羟基-4-异丙烯基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1026]
将2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(12.19g，72.57mmol)、pd(oac)2(1.63g，7.26mmol)、4-[[2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(96％，18.0g，36.29mmol)在甲苯(200ml)和水(40ml)中的溶液用氮气脱气10分钟，然后用p(cy)3(4.07g，14.51mmol)和磷酸三钾(30.81g，145.14mmol)处理。将混合物用氮气鼓泡，密封并在100℃下加热过夜。在真空中浓缩所得混合物并将粗残余物在etoac(200ml)和水(200ml)之间分配。将有机部分分离，经na2so4干燥并通过垫过滤，用在dcm(100ml)中的20％meoh洗涤。在真空中浓缩滤液。浓缩滤液并将粗物质悬浮在甲苯(200ml)中。将混合物加热回流20分钟，然后冷却并在0度下静置过夜。过滤所得固体并用甲苯(50ml)和庚烷(100ml)洗涤，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1027]
将滤液在真空中浓缩，并将粗物质溶解在mecn(200ml)中。通过在真空中浓缩滤液获得其他物质并重新溶解在mecn(200ml)中。加入2,4,6-三巯基-s-三嗪(1.5g)和脱色炭(3.0g)并将混合物在20-25℃搅拌1小时。添加(2.0g)并将混合物在0-5℃搅拌1小时。通过滤纸抽滤除去沉淀物并用mecn(100ml)洗涤。在真空中浓缩滤液并将粗物质悬浮在甲苯(100ml)中并加热回流20分钟。使混合物冷却至室温并保持在0℃过夜。过滤所得混合物，将固体依次用冷甲苯(50ml)和庚烷(100ml)洗涤并在高真空烘箱中在40℃干燥，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1028]
通过浓缩滤液并通过硅二氧化硅色谱纯化粗物质获得进一步的物质，在色谱中依次用在庚烷中的0-100％etoac和在etoac中的0-100％meoh洗脱。将来自纯化步骤的纯化材料合并并通过c18反相色谱进一步纯化，在色谱中用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱。所得固体从mecn(10ml)中重结晶，以提供标题化合物，为白色固体。
[1029]
lc-ms(方法a)：rt 3.32min；ms m/z 438.1＝[m h] (100％于215nm处)
[1030]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.45(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.91(d,j＝10.6hz,1h),6.80(d,j＝6.7hz,1h),5.22
–
5.19(m,1h),5.14
–
5.11(m,1h),3.69(s,2h),2.11
–
2.01(m,3h),1.36
–
1.23(m,2h),1.25
–
1.11(m,2h).
[1031]
实例8
[1032]
n-叔丁基-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环丙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1033][1034]
步骤1：n-叔丁基-4-[[2-(2-氟-4-异丙烯基-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1035][1036]
4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺(中间体i)(850mg，1.94mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2氧杂环戊硼烷(729μl，3.88mmol)和磷酸三钾(1.65g，7.76mmol)在甲苯(6ml)和水(0.6ml)中的溶液用氮气脱气10分钟，然后用pd(oac)2(87mg，0.39mmol)和p(cy)3(217.54mg，0.78mmol)处理。将混合物用氮气鼓泡、密封并在100℃下加热3小时。在真空中浓缩所得混合物并将粗残余物在etoac(50ml)和水(50ml)之间分配。将有机部分分离，用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。所得粗物质通过二氧化硅色谱纯化，依次用在庚烷中的0-100％etoac和在etoac中
的0-10％meoh洗脱，提供标题化合物，为黄色固体。
[1037]
lc-ms(方法e):rt 1.35mins；ms m/z 400.2＝[m h] (91％于215nm处)
[1038]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),8.45(d,j＝5.5hz,1h),8.17(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.81(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.03(d,j＝6.4hz,1h),6.97(d,j＝10.2hz,1h),5.16
–
5.12(m,1h),5.11
–
5.08(m,1h),3.78(s,2h),3.76(s,3h),2.04(s,3h),1.39(s,9h).
[1039]
步骤2：n-叔丁基-4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1040][1041]
氮气下，向三乙基铵双(儿茶酚)碘硅酸甲酯(中间体j)(95％，193mg，0.38mmol)和(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn)苯基-kc]六氟磷酸铱(iii)(14mg，0.01mmol)在无水tea(6.59ml)中的混合物加入n-叔丁基-4-[[2-(2-氟-4-异丙烯基-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(100mg，0.25mmol)在无水dmso(1.5ml)中的溶液。将反应混合物用石蜡膜密封并在kessil a160we tuna blue 40w led灯前进行照射过夜，用风扇将温度保持在约20-25℃。加入另外的双(儿茶酚)碘甲基硅酸三乙铵(中间体j)(95％，193mg，0.38mmol)和(4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶)双[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-kn)苯基-kc]六氟磷酸铱(iii)(14mg，0.01mmol)，混合物再次用氮气吹扫并再照射8小时。所得混合物在etoac(10ml)和h2o(10ml)中稀释。形成的沉淀通过1gisolute柱过滤除去，用etoac洗涤。分离滤液相，将有机部分用盐水(2x10ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，然后通过c18反相色谱进一步纯化，用在h2o( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为黄色粘性油。
[1042]
lc-ms(方法e):rt 1.33mins；ms m/z 414.1＝[m h] (97％于215nm处)
[1043]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),8.45(d,j＝5.5hz,1h),8.17(d,j＝2.0hz,1h),8.03(s,1h),7.81(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.98(d,j＝5.1hz,1h),6.97
–
6.95(m,1h),3.80(s,3h),3.75(s,2h),1.40(s,9h),1.26(s,3h),0.69
–
0.65(m,2h),0.65
–
0.59(m,2h).
[1044]
步骤3：n-叔丁基-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环丙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1045]
在氮气下，将在dcm(181μl，0.18mmol)中的1m bcl3滴加到n-叔丁基-4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-(1-甲基环丙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(步骤2)(30mg，0.07mmol)和四正丁基碘化铵(67mg，0.18mmol)在dcm(1ml)中的溶液，并将混合物在0℃搅拌2小时。加入另外的在dcm(72μl，0.07mmol)中的1m bcl3并继续搅拌30分钟。反应用冰淬灭，并有机层通过疏水玻璃料分离。剩余的水层用dcm洗涤，合并有机部分并在真空中浓缩。
粗物质通过c18反相色谱纯化，用在h2o( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn( 0.1％甲酸)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
[1046]
lc-ms(方法a)：rt 3.56mins；ms m/z 400.3＝[m h] (98％于215nm处)
[1047]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),9.17(s,1h),8.45(d,j＝5.5hz,1h),8.18(d,j＝2.1hz,1h),8.03(s,1h),7.80(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.87(d,j＝10.4hz,1h),6.73(d,j＝6.7hz,1h),3.64(s,2h),1.40(s,9h),1.26(s,3h),0.69
–
0.63(m,2h),0.63
–
0.55(m,2h).
[1048]
实例9
[1049]
n-(1-氰基环丙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1050][1051]
步骤1：4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1052][1053]
在氮气下，将4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(中间体i步骤1)(94％，4.5g，10.65mmol)、双(频哪醇)二硼(4.06g，15.97mmol)、koac(4.42g，31.95mmol)和pd(dppf)cl2(779mg，1.06mmol)在1,4-二噁烷(45ml)中的混合物在80℃加热4小时。添加另外的双(频哪醇)二硼(4.06g，15.97mmol)并将混合物在80℃加热另外的3.5小时。然后加入另外的pd(dppf)cl2(779mg，1.06mmol)，并将混合物在80℃加热过夜。通过(过滤材料)过滤所得混合物并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质，依次用庚烷中的0-100％etoac和etoac中的0-10％meoh洗脱，得到标题化合物，为深褐色粘性油。
[1054]
lc-ms(方法e):rt 1.11mins；ms m/z 445.2＝[m h] (62％于215nm处)
[1055]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),8.55(d,j＝5.5hz,1h),8.29(d,j＝1.8hz,1h),7.77(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.20(d,j＝9.6hz,1h),7.01(d,j＝5.7hz,1h),3.87(s,3h),3.81(s,2h),3.73(s,3h),1.27(s,12h).
[1056]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1057][1058]
将4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤1)(4.5g，10.13mmol)、cs2co3(3.96g，12.16mmol)和pd(dppf)cl2(827mg，1.01mmol)的混合物在氮气下溶解在脱气的乙二醇二甲醚(45.5ml)和脱气的去离子水(13ml)中。加入2-溴-3,3,3-三氟-丙-1-烯(2.36ml，22.28mmol)并将混合物在80℃加热过夜。将所得混合物用etoac(150ml)和水(150ml)稀释。将有机部分分离，用盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。通过二氧化硅色纯化，依次用0-100％的庚烷中的etoac和0-20％etoac中的meoh洗脱，然后通过c18反相色谱进一步纯化，用在h2o( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为无色粘性油。
[1059]
lc-ms(方法g)：rt 0.83mins；ms m/z 413.2＝[m h] (91％于215nm处)
[1060]
步骤3：4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1061][1062]
类似于实例8步骤2，标题化合物由4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-[1-(三氟甲基)乙烯基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤2)和双(儿茶酚)碘甲基硅酸三乙铵(中间体j)来制备。
[1063]
lc-ms(方法a)：rt 3.22mins；ms m/z 427.2＝[m h] (42％于215nm处)
[1064]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ8.62(s,1h),8.01(d,j＝2.1hz,1h),7.94
–
7.91(m,1h),7.65(s,1h),7.18(d,j＝9.8hz,1h),6.86
–
6.82(m,1h),3.99(s,3h),3.85(s,3h),3.74(s,2h),1.40
–
1.36(m,2h),1.01
–
0.97(m,2h).
[1065]
步骤4：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1066][1067]
类似于实例1步骤2，标题化合物由4-[[2-[2-氟-5-甲氧基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤3)和在dcm中的1m bbr3来制备。
[1068]
lc-ms(方法e):rt 0.96mins；ms m/z 399.1＝[m h] (76％于215nm处)
[1069]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.89(s,1h),9.62(s,1h),8.57
–
8.53(m,1h),8.28(d,j＝2.0hz,1h),7.83
–
7.79(m,1h),7.07(d,j＝9.4hz,1h),6.84(d,j＝6.6hz,1h),3.72(s,2h),1.32
–
1.29(m,2h),1.06
–
1.02(m,2h).[未观察到酸-oh]
[1070]
步骤5：n-(1-氰基环丙基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1071]
向4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[1-(三氟甲基)环丙基]苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸的溶液(步骤4)(42％，63mg，0.07mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物加入dipea(23μl，0.13mmol)、1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(9mg，0.08mmol)，然后加入hatu(24mg，0.06mmol)，并将混合物在氮气下在室温搅拌2小时。加入另外的1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐(9mg，0.08mmol)、dipea(23μl，0.13mmol)，然后加入hatu(24mg，0.06mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩所得混合物并通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化粗物质，提供标题化合物，为棕褐色固体。
[1072]
lc-ms(方法a)：rt 3.08mins；ms m/z 463.2＝[m h] (94％于215nm处)
[1073]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),9.68(s,1h),9.62(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.07(d,j＝10.0hz,1h),6.84(d,j＝6.6hz,1h),3.71(s,2h),1.55
–
1.51(m,2h),1.35
–
1.28(m,4h),1.07
–
1.01(m,2h).
[1074]
实例10
[1075]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺
[1076][1077]
步骤1：4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1078][1079]
向2-(4-叔丁基-2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体k)(1.68g，6.54mmol)、4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1.19g，7.85mmol)和dipea(1.49ml，8.51mmol)在1,4-二噁烷(40ml)中的搅拌溶液加入在etoac(5.06ml，8.51mmol)中的50％溶液。将反应混合物在室温搅拌45分钟，然后在etoac(200ml)和水(200ml)之间分配。所得悬浮液依次用1m hcl溶液(100ml)、20％naoh水溶液(2x100ml)洗涤。分离有机层，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的20-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰
白色粉末。
[1080]
lc-ms(方法e):rt 1.25mins；ms m/z 391.1，393.1＝[m h] (100％于215nm处)
[1081]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),8.55(d,j＝5.45hz,1h),8.31(d,j＝2.0hz,1h),7.77(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.16(s,1h),7.08(s,1h),3.86(s,3h),3.85(s,2h),3.81(s,3h),1.32(s,9h).
[1082]
步骤2：4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1083][1084]
将在dcm(63.71ml，63.71mmol)中的1m bbr3逐滴加入到4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(步骤1)(4.15g，10.62mmol)在dcm(8ml)中的冷却(0℃)、搅拌的悬浮液中。30分钟后，移除冰浴并将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空中浓缩所得混合物粗，将粗残余物在etoac(100ml)和水(100ml)之间分配。分离有机层，并将水层用etoac(50ml)反萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在1:1 mecn:水(50ml)中并过滤，用1:1 mecn:水洗涤。在真空下干燥固体，提供标题化合物。
[1085]
lc-ms(方法e):rt 1.02mins；ms m/z 363.0，365.0＝[m h] (100％于215nm处)
[1086]
步骤3：4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺
[1087]
向4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(步骤2)(2.5g，6.89mmol)在dmf(25ml)中的溶液加入2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐(914mg，7.58mmol)、dipea(2.41ml，13.78mmol)，然后加入hatu(2.62g，6.89mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得的混合物用etoac稀释并依次用1m hcl(150ml)，饱和nahco3(150ml)溶液和盐水(150ml)洗涤。有机部分经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色粉末。
[1088]
lc-ms(方法a)：rt 3.65mins；ms m/z 429.2，431.2＝[m h] (99％于215nm处)
[1089]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.85(s,1h),9.64(s,1h),8.85(s,1h),8.52(d,j＝5.5hz,1h),8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.09(s,1h),6.82(s,1h),3.75(s,2h),1.72(s,6h),1.33(s,9h).
[1090]
实例10.1
[1091]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1092]
[1093]
通过用1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐(步骤3)，类似于实例10制备标题化合物。
[1094]
lc-ms(方法a)：rt 3.92mins；ms m/z 470.2，472.2＝[m h] (98％于215nm处)
[1095]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.62(s,1h),9.38(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.09(s,1h),6.82(s,1h),3.74(s,2h),1.33(s,9h),1.30
–
1.14(m,4h).
[1096]
实例10.2
[1097]
4-[[2-(4-叔丁基-2-氯-5-羟基-苯基)乙酰基]氨基]-n-(1-氰基环丙基)吡啶-2-甲酰胺
[1098][1099]
通过用1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐代替2-氨基-2-甲基-丙腈盐酸盐(步骤3)，类似于实例10制备标题化合物。
[1100]
lc-ms(方法a)：rt 3.50mins；ms m/z 427.2，429.2＝[m h] (97％于215nm处)
[1101]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.82(br s,1h),9.66(s,1h),9.63(br s,1h),8.50(d,j＝5.7hz,1h),8.24(d,j＝1.8hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.09(s,1h),6.82(s,1h),3.75(s,2h),1.56
–
1.50(m,2h),1.39
–
1.27(m,11h).
[1102]
实例11
[1103]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(3-羟基-1,1-二甲基-丙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1104][1105]
步骤1：4-[[2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1106]
[1107]
类似于实例2步骤1，标题化合物由2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酸(中间体p)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[1108]
lc-ms(方法g)：rt 0.96min；ms m/z 480.2＝[m h] (93％于215nm处)
[1109]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.28(d,j＝10.2hz,1h),7.15(d,j＝6.4hz,1h),3.80(s,2h),2.73(s,2h),1.34
–
1.21(m,8h),1.21
–
1.17(m,2h).
[1110]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(3-羟基-1,1-二甲基-丙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1111]
向4-[[2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(93％，345mg，0.67mmol)在thf(10ml)中的搅拌的冷却(-78℃)溶液添加在thf(201μl，0.8mmol)中的4m libh4，并将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。
[1112]
将反应物用水(20ml)淬灭，并且用etoac(10ml)稀释。分离有机层，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过c18反相色谱法纯化，用在水(0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为白色固体。
[1113]
lc-ms(方法a)：rt 2.98min；ms m/z 484.2＝[m h] (98％于215nm处)
[1114]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.39(s,1h),9.30(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.82(d,j＝12.0hz,1h),6.73(d,j＝7.0hz,1h),4.16(t,j＝4.9hz,1h),3.65(s,2h),3.20
–
3.10(m,2h),2.03
–
1.91(m,2h),1.38
–
1.22(m,8h),1.21
–
1.12(m,2h).
[1115]
实例12
[1116]
n-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1117][1118]
步骤1：4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1119][1120]
将dipea(9.0ml，51.53mmol)和在etoac(20.0ml，33.6mmol)中的50％溶液同时添加到2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体u)(4.0g，
16.79mmol)和4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(2.55g，16.79mmol)在dmf(60ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2小时。所得混合物用etoac(60ml)稀释并用盐水(100ml)洗涤。水部分用etoac(2x75ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(2x100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化残余物，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，然后将产物级分与etoac(3x100ml)共沸，提供标题化合物，为米色粉末。
[1121]
lc-ms(方法g)：rt 0.81min；ms m/z 373.2＝[m h] (100％于215nm处)
[1122]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.85(br.s,1h),8.56(d,j＝5.4hz,1h),8.30(d,j＝1.9hz,1h),7.77(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.44(d,j＝8.9hz,1h),7.30(d,j＝5.8hz,1h),3.86(s,3h),3.83(s,2h),1.45(s,6h).
[1123]
步骤2：4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1124][1125]
向4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯的溶液(步骤1)(2.0g，5.37mmol)在thf(22ml)中的溶液加入在水(22ml)中的氢氧化锂水合物(1.13g，26.86mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时。使用2m khso4(约45ml)将所得混合物的ph调节至ph1，并在室温继续搅拌1小时。加入二噁烷(100ml)以帮助溶解并将混合物加热至50℃过夜。将混合物用etoac/mecn(1:1,4x100ml)萃取，将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物溶解在二噁烷(15ml)中的4m hcl中并加热至80℃持续1小时。将所得乳液冷却至室温并在真空中浓缩，与etoac:mecn(1:1,2x100ml)共沸，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1126]
lc-ms(方法e):rt 0.93min；ms m/z 359.1＝[m h] (97％于215nm处)
[1127]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(br.s,1h),8.60(d,j＝5.9hz,1h),8.36(d,j＝2.1hz,1h),7.95(dd,j＝5.9,2.2hz,1h),7.45(d,j＝8.9hz,1h),7.32(d,j＝5.8hz,1h),3.89(s,2h),1.45(s,6h).
[1128]
步骤3：n-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1129]
向4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(步骤2)(87％，150mg，0.36mmol)、4-氨基四氢吡喃-4-甲腈(51mg,0.40mmol)和hatu(166mg，0.44mmol)在dmf(3ml)中的溶液加入dipea(89μl，0.51mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。添加另外的hatu(166mg，0.44mmol)、4-氨基四氢吡喃-4-甲腈(51mg，0.40mmol)和dipea(89μl，0.51mmol)，并继续搅拌一小时。将所得的混合物用etoac(8ml)稀释，用水(8ml)和盐水(2x8ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗残余物溶解在thf(3ml)中并冷却至-78℃。滴加在thf(0.10ml，0.40mmol)中的4m libh4并继续搅拌，同时在经45分钟逐渐升温至室温。将所得混合物重新冷却至0℃，并通过滴加1m hcl(5ml)来淬灭反应。将混
合物用etoac(10ml)稀释并分离各相。水部分用etoac(10ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过c18反相色谱法纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为米色固体。
[1130]
lc-ms(方法a)：rt 2.54min；ms m/z 471.4＝[m h] (100％于215nm处)
[1131]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),9.39(s,1h),9.02(s,1h),8.54(d,j＝5.5hz,1h),8.24(d,j＝2.0hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.90(d,j＝12.1hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),4.77(t,j＝5.3hz,1h),3.87(dt,j＝12.1,3.8hz,2h),3.65(s,2h),3.62
–
3.55(m,4h),2.40
–
2.33(m,2h),2.11
–
2.03(m,2h),1.25(s,6h).
[1132]
实例12.1
[1133]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]吡啶-2-甲酰胺
[1134][1135]
类似于实例12步骤3，标题化合物由4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例12步骤2)和3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐来制备。
[1136]
lc-ms(方法a)：rt 2.75min；ms m/z 486.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1137]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.89(s,1h),9.38(s,1h),8.55(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.87(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),6.91(d,j＝12.1hz,1h),6.73(d,j＝7.0hz,1h),4.93(d,j＝7.9hz,2h),4.79
–
4.69(m,3h),3.66(s,2h),3.61(d,j＝3.3hz,2h),1.26(s,6h).
[1138]
实例12.2
[1139]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[(1s,2s)-2-羟基环戊基]吡啶-2-甲酰胺
[1140][1141]
类似于实例12步骤3，标题化合物由4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例12步骤2)和(1s,2s)-2-氨基环戊醇盐酸盐来制备。
[1142]
lc-ms(方法a)：rt 2.37min；ms m/z 446.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1143]1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.34(br.s,1h),8.18(d,j＝1.9hz,1h),7.89(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.95(d,j＝12.0hz,1h),6.71(d,j＝6.8hz,1h),4.16
–
4.08(m,2h),3.79(s,2h),3.69(s,2h),2.23-2.15(m,1h),2.05-1.97(m,1h),
1.89
–
1.73(m,2h),1.70
–
1.58(m,2h),1.34(s,6h).
[1144]
实例12.3
[1145]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺
[1146][1147]
将4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例12步骤2)(87％，172mg 0.42mmol)和dipea(0.22ml，1.26mmol)悬浮在dmf(2ml)中并用hatu(191mg，0.5mmol)处理，然后用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(49mg，0.54mmol)处理，并将反应混合物在室温搅拌2小时。所得混合物用etoac(25ml)稀释，用水(2x20ml)、盐水(2x20ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗中间体溶解在thf(10ml)中并冷却至-78℃。加入在thf(157μl，0.63mmol)中的4m libh4并继续搅拌，同时逐渐升温至室温。再搅拌1.5小时后，将所得混合物重新冷却至0℃，并通过滴加1m hcl(10ml)淬灭反应。将混合物用etoac(20ml)和水(20ml)稀释并分离各相。进一步用etoac(2x10ml)萃取水部分并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化粗产物，得到固体，将其在40℃真空烘箱中干燥，提供标题化合物，为无色固体。
[1148]
lcms(方法a)rt 2.43mins；ms m/z 434.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1149]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.76(s,1h),9.37(s,1h),8.45(d,j＝5.5hz,1h),8.25(s,1h),8.19(d,j＝1.9hz,1h),7.80(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.90(d,j＝12.1hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),5.13(t,j＝5.5hz,1h),4.77-4.70(m,1h),3.64(s,2h),3.60(d,j＝3.7hz,2h),3.44(d,j＝5.5hz,2h),1.33(s,6h),1.25(s,6h).
[1150]
实例12.4
[1151]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(羟基甲基)环丁基]吡啶-2-甲酰胺
[1152][1153]
向4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(实例12步骤2)(87％，160mg，0.39mmol)和dipea(0.24ml，1.36mmol)在dmf(3ml)中的溶液加入hatu(177mg，0.47mmol)，然后加入(1-氨基环丁基)甲醇盐酸盐(70mg，0.51mmol)，并将混合物在室温搅拌40分钟。将所得的混合物用etoac(20ml)和水(20ml)稀释并分离各相。有机部分用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗中间体吸收在thf(3ml)中并冷却至-78℃。加入在thf(107μl，0.43mmol)中的4m libh4并搅拌混合物，同时经40分钟
逐渐升温至室温。将所得混合物重新冷却至0℃，并通过滴加1m hcl(5ml)淬灭反应。将混合物用etoac(10ml)稀释并分离各相。进一步用etoac(10ml)萃取水部分并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化提供标题化合物，为无色固体。
[1154]
lc-ms(方法a)：rt 2.43min；ms m/z 446.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1155]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.34(br.s,1h),8.48(d,j＝5.5hz,1h),8.41(s,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.82(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.91(d,j＝12.1hz,1h),6.73(d,j＝7.0hz,1h),5.01(t,j＝5.5hz,1h),4.76(br.s,1h),3.65(s,2h),3.62(d,j＝5.4hz,2h),3.61(s,2h),2.09
–
2.01(m,2h),1.89
–
1.80(m,1h),1.79
–
1.66(m,1h),1.26(s,6h).
[1156]
实例13
[1157]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1158][1159]
步骤1：4-[[2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1160][1161]
类似于实例2步骤1，标题化合物由2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸(中间体s)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[1162]
lc-ms(方法g)：rt 1.13min；ms m/z 566.1,568.0＝[m h] (100％于215nm处)
[1163]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.56(d,j＝8.9hz,1h),7.50-7.46(m,2h),7.42
–
7.36(m,2h),7.35-7.28(m,2h),5.16(s,2h),3.79(s,2h),1.33-1.27(m,2h),1.23-1.15(m,2h).
[1164]
步骤2：4-[[2-[5-苄氧基-4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1165][1166]
4-[[2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(220mg，0.39mmol)、2-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧杂环戊硼烷(163mg，0.78mmol)和磷酸三钾(330mg，1.55mmol)在甲苯(5ml)和水(0.5ml)中的溶液用氮气脱气10分钟，然后用pd(oac)2(17mg，0.08mmol)和p(cy)3(44mg，0.16mmol)处理。将混合物用氮气再鼓泡5分钟，密封并在100℃下加热5小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物在etoac(25ml)和水(25ml)之间分配。分离各层，并将合并的有机萃取物用盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物。
[1167]
lc-ms(方法e):rt 1.35min；ms m/z 570.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1168]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.4hz,1h),8.20(d,j＝1.8hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.46
–
7.34(m,4h),7.34
–
7.28(m,1h),7.15(d,j＝6.4hz,1h),7.00(d,j＝10.3hz,1h),5.99
–
5.95(m,1h),5.07(s,2h),4.19
–
4.15(m,2h),3.77(s,2h),3.74(t,j＝5.4hz,2h),2.43
–
2.38(m,2h),1.33
–
1.27(m,2h),1.22
–
1.17(m,2h).
[1169]
步骤3：4-[[2-[5-苄氧基-2-氟-4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1170][1171]
将4-[[2-[5-苄氧基-4-(3,6-二氢-2h-吡喃-4-基)-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤2)(100％，170mg，0.3mmol)在ipa(5ml)和dcm(1ml)中的溶液用空气吹扫10分钟。将混合物冷却至0℃，加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)锰(iii)(18mg，0.03mmol)，然后加入苯基硅烷(74μl，0.6mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。用20％硫代硫酸钠水溶液(20ml)淬灭反应并在室温搅拌30分钟。所得混合物用etoac(2x25ml)萃取，合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经mgso4干燥并在真空
中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供呈灰白色固体的标题化合物。
[1172]
lc-ms(方法e):rt 1.26min；ms m/z 588.3＝[m h] (79％于215nm处)
[1173]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.38(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝1.9hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.52
–
7.48(m,2h),7.41
–
7.34(m,3h),7.32-7.28(m,1h),7.13(d,j＝6.3hz,1h),5.15(s,2h),5.11(s,1h),3.79
–
3.71(m,4h),3.66(dd,j＝10.7,5.2hz,2h),2.68
–
2.57(m,2h),1.35
–
1.28(m,4h),1.21
–
1.17(m,2h).
[1174]
步骤4：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1175]
类似于实例2步骤2，标题化合物由4-[[2-[5-苄氧基-2-氟-4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤3)和10％pd-c来制备。
[1176]
lc-ms(方法a)：rt 2.71min；ms m/z 498.2＝[m h] (100％于215nm处)
[1177]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.81(s,1h),9.57(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.18(d,j＝11.5hz,1h),6.76(d,j＝6.6hz,1h),5.35(s,1h),3.77-3.72(m,2h),3.70-3.65(m,4h),2.46(obscured m,2h),1.36(d,j＝12.9hz,2h),1.32
–
1.27(m,2h),1.21-1.16(m,2h).
[1178]
实例14
[1179]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1180][1181]
步骤1：2-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1182][1183]
向2-[2-氯-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸(中间体t步骤5)(771mg，2.56mmol)、4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(629mg，2.56mmol)和tea(672μl，3.85mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的搅拌溶液添加在etoac(2.29ml，3.85mmol)中的50％溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。
[1184]
在真空中浓缩所得混合物并将粗残余物溶解在etoac(20ml)中，用nahco3(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过二氧化硅色谱纯化，用在
庚烷中的0-100％etoac洗脱，产生标题化合物，为灰白色固体。
[1185]
lc-ms(方法g)：rt 1.05min；ms m/z 528.1,530.1＝[m h] (99％于215nm处)
[1186]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.28(s,1h),7.11(s,1h),3.89(s,2h),3.73(s,3h),3.55(s,3h),1.42(s,6h),1.32
–
1.30(m,2h),1.21
–
1.19(m,2h).
[1187]
步骤2：4-[[2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1188][1189]
在n2下，将在dcm(2.81ml，2.81mmol)中的1m bbr3滴加到2-[5-氯-2-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤1)(494mg，0.94mmol)在dcm(12ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用水(20ml)稀释，然后用dcm(30ml)萃取。有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过c18反相色谱纯化，用10-100％水( 0.1％甲酸)/mecn( 0.1％甲酸)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
[1190]
lc-ms(方法g)：rt 1.02min；ms m/z 482.2,484.1＝[m h] (100％于215nm处)
[1191]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.86(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.67(s,1h),7.38(s,1h),3.94(s,2h),1.46(s,6h),1.32
–
1.28(m,2h),1.21
–
1.17(m,2h).
[1192]
步骤3：4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1193]
向4-[[2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤2)(197mg，0.41mmol)在thf(4ml)中的冷却(-78℃)溶液添加在thf(0.11ml，0.45mmol)中的4m libh4。将所得混合物搅拌5分钟，然后经1小时逐渐升温至室温。
[1194]
将混合物倒入冰冷的1m hcl(50ml)上，静置20分钟，然后用etoac(50ml)和水(20ml)稀释。分离各相，并用etoac(50ml)萃取水部分。将合并的有机萃取物用饱和nahco3溶液(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过c18反相色谱纯化，用10-100％水( 0.1％甲酸)/mecn( 0.1％甲酸)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
[1195]
lc-ms(方法a)：rt 3.12min；ms m/z 486.2,488.1＝[m h] (99％于215nm处)
[1196]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.69(s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.23(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.13(s,1h),6.80(s,1h),4.77(s,1h),3.75(s,2h),3.61(s,2h),1.33
–
1.28(m,2h),1.26(s,6h),1.22
–
1.17(m,2h).
[1197]
实例14.1
[1198]
4-[[2-[5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1199][1200]
步骤1：2-[5-溴-2-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1201][1202]
类似于实例14步骤1，标题化合物由2-[2-溴-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸(中间体q)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)来制备。
[1203]
lc-ms(方法h)：rt 1.53min；ms m/z 573.4＝[m h] (99％于215nm处)
[1204]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.87(s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.41(s,1h),7.12(s,1h),3.90(s,2h),3.72(s,3h),3.55(s,3h),1.42(s,6h),1.32
–
1.29(m,2h),1.22
–
1.16(m,2h).
[1205]
步骤2：2-[2-甲氧基-5-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1206][1207]
将2-[5-溴-2-甲氧基-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤1)(75％，655mg，0.86mmol)溶解在1,4-二噁烷(15ml)中，并加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂硼烷(50％，0.29ml，1.03mmol)、pd(dppf)2cl2(31mg，0.04mmol)和k2co3(237mg，1.72mmol)。将反应混合物脱气5分钟并在110℃搅拌18小时。所得混合物用etoac(40ml)稀释并用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过c18反相色谱纯化，用水中的0-100％mecn洗脱，提供标题化合物。
[1208]
lc-ms(方法g)：rt 1.01min；ms m/z 508.30＝[m h] (79％于215nm处)
[1209]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.77(s,1h),9.38(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),
8.20(d,j＝2.0hz,1h),7.86(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.06(s,1h),6.90(s,1h),3.72(s,2h),3.67(s,3h),3.52(s,3h),2.22(s,3h),1.39(s,6h),1.32
–
1.28(m,2h),1.21
–
1.15(m,2h).
[1210]
步骤3：n-[1-(三氟甲基)环丙基]-4-[[2-(3,3,5-三甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1211][1212]
类似于实例14步骤2，标题化合物由2-[2-甲氧基-5-甲基-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤2)和在dcm中的1m bbr3来制备。
[1213]
lc-ms(方法g)：rt 1.02min；ms m/z 462.2＝[m h] (93％于215nm处)
[1214]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝1.9hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.28(s,1h),7.16(s,1h),3.79(s,2h),2.27(s,3h),1.42(s,6h),1.32
–
1.27(m,2h),1.21
–
1.16(m,2h).
[1215]
步骤4：4-[[2-[5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1216]
类似于实例14步骤3，标题化合物由n-[1-(三氟甲基)环丙基]-4-[[2-(3,3,5-三甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(步骤3)和4m libh4来制备。
[1217]
lc-ms(方法a)：rt 3.04min；ms m/z 466.3＝[m h] (98％于215nm处)
[1218]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.73(s,1h),9.39(s,1h),9.15(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝1.9hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.92(s,1h),6.64(s,1h),4.71(s,1h),3.59(s,2h),3.58(s,2h),2.15(s,3h),1.32
–
1.28(m,2h),1.25(s,6h),1.21
–
1.17(m,2h).
[1219]
实例15
[1220]
n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1221][1222]
在dmf(2.5ml)中的4-氨基-n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)吡啶-2-甲酰胺(中间体ae)(67mg，0.28mmol)和2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体u)(60mg，0.25mmol)用dipea(0.13ml,0.74mmol)和在etoac(0.59ml，0.49mmol)中的50％
溶液处理，并将混合物搅拌3小时。所得混合物用etoac(20ml)稀释并用盐水(2x20ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解在thf(2.5ml)中，冷却至-78℃并用在thf(60μl，0.25mmol)中的4m libh4处理。使混合物升温至0℃并搅拌4小时。通过滴加冰冷的1m hcl溶液淬灭反应并用etoac(3x20ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化，提供标题化合物，为无色固体。
[1223]
lc-ms(方法a)：rt 3.02min；ms m/z 466.3＝[m h] (99％于215nm处)
[1224]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.78(s,1h),9.39(br.s,1h),9.04(s,1h),8.49(d,j＝5.5hz,1h),8.18(d,j＝1.9hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.90(d,j＝12.1hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),4.75(br.s,1h),3.65(s,2h),3.60(s,2h),3.12
–
3.00(m,2h),2.74
–
2.64(m,2h),1.52(s,3h),1.25(s,6h).
[1225]
实例15.1
[1226]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)吡啶-2-甲酰胺
[1227][1228]
类似于实例15，标题化合物由4-氨基-n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)吡啶-2-甲酰胺(中间体ad)和2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体t)来制备。
[1229]
lc-ms(方法a)：rt 3.07min；ms m/z 444.3,446.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1230]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.68(s,1h),8.48(d,j＝5.5hz,1h),8.33(s,1h),8.21(d,j＝1.9hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.12(s,1h),6.80(s,1h),4.76(s,1h),3.74(s,2h),3.61(s,2h),3.22(s,1h),1.64(s,6h),1.25(s,6h).
[1231]
实例15.2
[1232]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)吡啶-2-甲酰胺
[1233][1234]
类似于实例15，标题化合物由4-氨基-n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)吡啶-2-甲酰胺(中间体ae)和2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体t)来制备。
[1235]
lc-ms(方法a)：rt 3.18min；ms m/z 482.3,484.3＝[m h] (99％于215nm处)
[1236]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.68(s,1h),9.04(s,1h),8.49(d,j＝
5.5hz,1h),8.19(d,j＝1.9hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.12(s,1h),6.80(s,1h),4.76(t,j＝5.2hz,1h),3.74(s,2h),3.61(d,j＝4.9hz,2h),3.12
–
3.00(m,2h),2.74
–
2.63(m,2h),1.52(s,3h),1.25(s,6h).
[1237]
实例15.3
[1238]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(二氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1239][1240]
类似于实例15，标题化合物由2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体t)和4-氨基-n-[1-(二氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体ac)来制备。
[1241]
lc-ms(方法a)：rt 2.96min；ms m/z 468.2,470.2＝[m h] (100％于215nm处)
[1242]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.68(s,1h),9.08(s,1h),8.49(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.1hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.1hz,1h),7.12(s,1h),6.80(s,1h),6.08(t,j＝57.1hz,1h),4.75(s,1h),3.74(s,2h),3.61(s,2h),1.25(s,6h),1.11
–
1.05(m,2h),1.06
–
0.99(m,2h).
[1243]
实例15.4
[1244]
n-[1-(二氟甲基)环丙基]-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1245][1246]
类似于实例15，标题化合物由2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体u)和4-氨基-n-[1-(二氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体ac)来制备。
[1247]
lc-ms(方法a)：rt 2.78min；ms m/z 452.3＝[m h] (94％于215nm处)
[1248]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.38(br.s,1h),9.09(s,1h),8.49(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝1.9hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.90(d,j＝12.1hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),6.08(t,j＝57.1hz,1h),4.75(br.s,1h),3.64(s,2h),3.60(s,2h),1.25(s,6h),1.11
–
1.05(m,2h),1.05
–
1.00(m,2h).
[1249]
实例16
[1250]
n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1251][1252]
步骤1：n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1253][1254]
将4-氨基-n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)吡啶-2-甲酰胺(中间体ad)(176mg，0.87mmol)、dipea(0.21ml，1.18mmol)、2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体u)(94％，200mg，0.79mmol)和在etoac(0.56ml，0.95mmol)中的50％溶液在dmf(5ml)中的溶液在室温搅拌过夜。将所得混合物用etoac(10ml)稀释，然后用盐水(20ml)洗涤。将有机部分经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为白色固体。该产物不经进一步纯化而用于下一步。
[1255]
lc-ms(方法g)：rt 0.98min；ms m/z 424.3＝[m h] (92％于215nm处)
[1256]
步骤2：n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
[1257]
向n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)-4-[[2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(92％，330mg，0.72mmol)在thf(10ml)中的搅拌的冷却(-78℃)溶液添加在thf(215μl，0.86mmol)中的4m libh4，并将混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。将所得混合物冷却至0℃并用1m hcl(10ml)淬灭反应。将混合物用etoac(10ml)稀释并分离各层。用etoac(2x10ml)再萃取水部分并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过c18反相色谱法纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，然后从mecn中重结晶，提供标题化合物，为白色固体。
[1258]
lc-ms(方法c)：rt 2.97min；ms m/z 426.5＝[m-h]-(100％于215nm处)
[1259]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.37(bs,1h),8.48(d,j＝5.5hz,1h),8.32(s,1h),8.20(d,j＝1.9hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.90(d,j＝12.1hz,1h),6.72(d,j＝7.0hz,1h),4.75(bs,1h),3.65(s,2h),3.60(s,2h),3.21(s,1h),1.65(s,6h),1.25(s,6h).
[1260]
实例16.1
[1261]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-(4-甲基四氢吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺
基)乙酸(中间体ua)和4-氨基-n-(4-甲基四氢吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺(中间体af)来制备。
[1276]
lc-ms(方法a)：rt 2.34min；ms m/z 446.3＝[m h] (99％于215nm处)
[1277]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.25(s,1h),8.49(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝1.9hz,1h),8.12(s,1h),7.82(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.88(d,j＝11.0hz,1h),6.75(d,j＝6.8hz,1h),4.64(t,j＝5.3hz,1h),3.68
–
3.61(m,4h),3.57
–
3.48(m,3h),3.38
–
3.34(m,1h),3.18
–
3.08(m,1h),2.24
–
2.17(m,2h),1.67
–
1.59(m,2h),1.43(s,3h),1.13(d,j＝7.0hz,3h).
[1278]
实例16.4
[1279]
4-[[2-[2,6-二氟-3-羟基-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1280][1281]
类似于实例16步骤1和2，标题化合物由4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)和2-(5,7-二氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸(中间体v)来制备。
[1282]
lc-ms(方法a)：rt 3.04min；ms m/z 488.3＝[m h] (99％于215nm处)
[1283]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.88(s,1h),9.51(br.s,1h),9.38(s,1h),8.51(d,j＝5.6hz,1h),8.18(d,j＝2.1hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.82(dd,j＝11.8,1.7hz,1h),5.07(br.s,1h),3.77(s,2h),3.63(s,2h),1.32
–
1.24(m,8h),1.22
–
1.15(m,2h).
[1284]
实例17
[1285]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[2,2,2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1286][1287]
步骤1：4-[[2-[5-苄氧基-4-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2,2-三氟-乙基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1288]
将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(41mg，0.27mmol)加入到2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2,2,2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]苯基]乙酸(中间体r)(51mg，0.14mmol)和咪唑(23mg，0.34mmol)在dmf(1.5ml)中的混合物，并将所得混合物在室温搅拌过夜。添加另外的咪唑
(23mg，0.34mmol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(41mg，0.27mmol)并继续搅拌另外30分钟。添加更多的咪唑(46mg)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(82mg)并继续搅拌30分钟。所得混合物用etoac(10ml)和饱和氯化铵溶液(10ml)稀释并分离各相。水部分用etoac(10ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将残余物溶解在1,4-二噁烷(1.5ml)中并用4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(40mg,0.16mmol)、dipea(47.95μl,0.27mmo)处理，然后用在etoac(0.1ml，0.16mmol)中的50％溶液处理，并将所得混合物在室温搅拌45分钟。所得混合物用etoac(15ml)和水(15ml)稀释并分离各相。水部分用etoac(10ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色油。
[1289]
lc-ms(方法h)：rt 2.10min；ms m/z 714.5＝[m h] (98％于215nm处)
[1290]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝1.9hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.45
–
7.41(m,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.35
–
7.30(m,1h),7.28(d,j＝10.4hz,1h),7.25(d,j＝6.4hz,1h),5.15.15-5.08(m,2h),4.21
–
4.11(m,1h),4.07
–
4.01(m,1h),3.98
–
3.93(m,1h),3.80(s,2h),1.31
–
1.17(m,4h),0.80(s,9h),-0.02(s,3h),-0.04(s,3h).
[1291]
步骤2：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[2,2,2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1292]
将在二噁烷(0.5ml，2.0mmol)中的4m hcl添加到4-[[2-[5-苄氧基-4-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2,2-三氟-乙基]-2-氟-苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤1)(46mg，0.06mmol)在meoh(0.5ml)中的混合物。将混合物在室温搅拌15分钟，然后在真空中浓缩，与etoh(2x5ml)共沸。将残余物溶解在etoh(3ml)中并置于氮气氛下。加入10％pd/c(6.85mg，0.01mmol)并将反应混合物在氢气气氛下搅拌2小时。所得混合物通过垫过滤，用9:1etoac:meoh冲洗。将滤液在真空中浓缩并通过c18反相色谱纯化粗物质，用10-100％mecn/水( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1293]
lc-ms(方法a)：rt 2.91min；ms m/z 510.0＝[m h] (99％于215nm处)
[1294]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.84(s,1h),9.80(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.08(d,j＝10.6hz,1h),6.87(d,j＝6.7hz,1h),5.11(t,j＝4.9hz,1h),4.11
–
4.00(m,1h),3.93
–
3.86(m,1h),3.82
–
3.75(m,1h),3.71(s,2h),1.33
–
1.25(m,2h),1.24
–
1.15(m,2h).
[1295]
实例18
[1296]
4-[[2-[2-氯-6-氟-3-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1297][1298]
将n-氯琥珀酰亚胺(59mg，0.44mmol)加入4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲
基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(实例2)(100mg，0.22mmol)在dmf(2ml)中的混合物，并将混合物在室温搅拌18小时。添加另外的n-氯琥珀酰亚胺(59mg，0.44mmol)并继续搅拌24小时。所得混合物用etoac(10ml)和1:1盐水:水(10ml)稀释并分离各相。将有机部分经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供粗产物，为黄色油。将油通过c18反相色谱纯化，用10-100％mecn/水( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1299]
lc-ms(方法a)：rt 3.16min；ms m/z 490.3＝[m h] (100％于215nm处)
[1300]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.93(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.18(d,j＝2.0hz,1h),7.83(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.06(d,j＝10.8hz,1h),3.88(s,2h),1.52(s,6h),1.32
–
1.26(m,2h),1.21
–
1.15(m,2h).
[1301]
实例19
[1302]
4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1303][1304]
步骤1：4-[[2-[5-苄氧基-2-氯-4-(1-羟基-1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1305][1306]
向2-[5-苄氧基-2-氯-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸(中间体be)(150mg，0.45mmol)、4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(100mg，0.41mmol)和dipea(178μl，1.02mmol)在1,4-二噁烷(1ml)中的溶液添加在etoac(364μl，0.61mmol)中的50％溶液，并将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后静置过周末。将所得混合物在dcm(5ml)和水(5ml)之间分配，有机物通过疏水ptfe烧结管过滤分离。将滤液在真空中浓缩并通过二氧化硅色谱纯化残余物，依次用在庚烷中的0-100％etoac和在etoac中的0-100％meoh洗脱，提供标题化合物，为淡黄色粉末状固体。
[1307]
lc-ms(方法g)：rt 1.05min；ms m/z 562.2,564.2＝[m h] (91％于215nm处)
[1308]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),9.40(s,1h),8.52(d,j＝5.6hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.59(s,1h),7.49
–
7.44(m,2h),7.43
–
7.37
(m,2h),7.36
–
7.31(m,1h),7.19(s,1h),5.15(s,1h),5.11(s,2h),3.86(s,2h),1.47(s,6h),1.33
–
1.28(m,2h),1.22
–
1.17(m,2h).
[1309]
步骤2：4-[[2-[2-氯-5-羟基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1310]
在氮气氛下，向4-[[2-[5-苄氧基-2-氯-4-(1-羟基-1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(196mg，0.35mmol)(步骤1)和10％pd/c(20mg，0.35mmol)中加入脱气的etoh(3.5ml)，并混合物用氮气吹扫，然后置于氢气气氛60分钟。加入另外的10％pd/c(20mg，0.35mmol)，然后将反应再次用氮气吹扫并置于氢气气氛下另外65分钟。所得混合物用meoh(约10ml)稀释并通过过滤，用另外的meoh洗涤。将滤液在真空中浓缩，并通过二氧化硅色谱纯化残余物，用在庚烷中的0-100％etoac和在etoac中的0-100％meoh洗脱，然后使用含有0.1％甲酸的水/mecn通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)洗脱。将合并的产物级分在真空中浓缩以除去大部分有机溶剂，并将水残余物用饱和nahco3(10ml)水溶液处理。将混合物用etoac(2x15ml)萃取并将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，提供标题化合物，为白色结晶固体。
[1311]
lc-ms(方法a)：rt 3.11min；ms m/z 472.2,474.2＝[m h] (100％于215nm处)
[1312]
uplc(msq1,7min_hires_uplc)100％；rt 3.11mins；ms m/z 472.2,474.2＝[m h]
[1313]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.40(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.22(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.35(s,1h),6.79(s,1h),3.76(s,2h),1.49(s,6h),1.33
–
1.28(m,2h),1.22
–
1.17(m,2h).
[1314]
实例20
[1315]
4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1316][1317]
步骤1：2-[2-苄氧基-5-氟-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]丙酸甲酯
[1318]
在氮气下，将[(e)-1-甲氧基丙-1-烯氧基]-三甲基-硅烷(130μl，0.71mmol)在脱气dmf(2ml)中的溶液添加到4-[[2-(5-苄氧基)-4-溴-2-氟-苯基)乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(实例13，步骤1)(200mg，0.35mmol)、znf2(37mg，0.35mmol)和pd(p
t
bu3)2(18mg，0.04mmol)，并将所得混合物加热至80℃，持续16小时。所得混合物用etoac(20ml)稀释并用水(2x20ml)、盐水(2x20ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将所得粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为白色固体。
[1319]
lc-ms(方法g)：rt 1.09min；ms m/z 574.2＝[m h] (83％于215nm处)
[1320]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),9.39(s,1h),8.51(d,j＝5.5hz,1h),8.20(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.43
–
7.35(m,4h),7.33
–
7.29(m,1h),7.14(d,j＝6.3hz,1h),7.06(d,j＝10.2hz,1h),5.10
–
5.04(m,2h),3.98(q,j＝7.2hz,1h),3.77(s,2h),3.51(s,3h),1.37(d,j＝7.2hz,3h),1.32
–
1.28(m,2h),1.21-1.17(m,2h).
[1321]
步骤2：4-[[2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2-羟基-1-二甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1322][1323]
在惰性气氛下，将2-[2-苄氧基-5-氟-4-[2-氧代-2-[[2-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基]-4-吡啶基]氨基]乙基]苯基]丙酸甲酯(步骤1)(83％，100mg，0.14mmol)在thf(10ml)中的冷却(-78℃)溶液用在thf(121μl，0.29mmol)中的2.4m lialh4溶液处理，并且使混合物在-78℃下搅拌1.5小时，然后升温至0℃。用水淬灭反应并使其升温至室温。将所得混合物用水(25ml)和etoac(25ml)稀释。分离各层，并将合并的将有机萃取物用饱和罗谢尔盐溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过c18反相色谱纯化，用10-100％mecn/水( 0.1％甲酸)洗脱。在真空中浓缩产物级分以提供无色油。将油与meoh共沸并在高真空下浓缩，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1324]
lc-ms(方法g)：rt 1.00min；ms m/z 546.2＝[m h] (90％于215nm处)
[1325]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.19(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.47
–
7.41(m,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.35
–
7.28(m,1h),7.08(d,j＝6.5hz,1h),7.00(d,j＝10.8hz,1h),5.07(s,2h),4.66
–
4.61(m,1h),3.74(s,2h),3.58
–
3.52(m,1h),3.30
–
3.22(partialobscured m,2h),1.32
–
1.26(m,2h),1.22
–
1.17(m,2h),1.14(d,j＝7.0hz,3h).
[1326]
步骤3：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1327]
类似于实例2步骤2，标题化合物由4-[[2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(步骤2)和10％pd-c来制备。
[1328]
lc-ms(方法a)：rt 2.70min；ms m/z 456.3＝[m h] (96％于215nm处)
[1329]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.38(s,1h),9.26(s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.87(d,j＝11.0hz,1h),6.75(d,j＝6.7hz,1h),4.66-4.61(m,1h),3.65(s,2h),3.57-3.51(m,1h),3.17-3.08(m,1h),1.32-1.28(m,2h),1.21-1.16(m,2h),1.13(d,j＝7.0hz,3h).约3.3-3.4处的信号隐藏在水峰下，但在hsqc中观察到(下图)。
[1330]
实例20a和20b
[1331]
使用超临界流体色谱[15％ipa:85％co2，使用chiralpakad-h 10x250mm柱，流速为15ml/min]手性分离外消旋4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-(2-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(实例20)，提供单个对映异构体：
[1332]
实例20a：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1333][1334]
第一个洗脱峰：sfc保留时间＝17.13min
[1335]
lc-ms(方法a)：rt 2.69min；ms m/z 456.3＝[m h] (91％于215nm处)
[1336]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.39(s,1h),9.21(br.s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.87(d,j＝11.0hz,1h),6.74(d,j＝6.8hz,1h),4.65(br.s,1h),3.65(s,2h),3.53(dd,j＝10.2,5.6hz,1h),3.40-3.30(obscured m,1h),3.14
–
3.10(m,1h),1.32
–
1.28(m,2h),1.21
–
1.17(m,2h),1.13(d,j＝7.0hz,3h).
[1337]
实例20b：4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1s)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺或4-[[2-[2-氟-5-羟基-4-[(1r)-2-羟基-1-甲基-乙基]苯基]乙酰基]氨基]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1338][1339]
第二个洗脱峰：sfc保留时间＝20.28min
[1340]
lc-ms(方法a)：rt 2.69min；ms m/z 456.3＝[m h] (99％于215nm处)
[1341]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),9.39(s,1h),9.25(br.s,1h),8.50(d,j＝5.5hz,1h),8.21(d,j＝2.1hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),6.87(d,j＝11.0hz,1h),6.74(d,j＝6.7hz,1h),4.65(br.s,1h),3.65(s,2h),3.53(dd,j＝10.2,5.6hz,1h),3.40-3.30(obscured m,1h),3.15
–
3.10(m,1h),1.31
–
1.28(m,2h),1.20
–
1.17(m,2h),1.13(d,j＝7.0hz,3h).
[1342]
中间体的制备
[1343]
中间体a
[1344]
4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1345][1346]
依次使用tea(3.68ml，26.43mmol)、1-(三氟甲基)环丙胺盐酸盐(1.29g，7.96mmol)和tbtu(3.14g，9.77mmol)处理在dmf(36.2ml)中的4-氨基吡啶-2-甲酸(1g，7.24mmol)，并在室温搅拌4天。过滤所得混合物并用dmf(2x30ml)洗涤固体。在真空中浓缩滤液，粗残余物溶解在etoac(300ml)中并用饱和nahco3溶液(2x300ml)洗涤。水部分用etoac(30ml)再萃取，合并的有机萃取物用盐水(2x160ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过c18反相柱色谱纯化，用水中的10-100％mecn洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体。
[1347]
lc-ms(方法f)：rt 1.32mins；ms m/z 246.1＝[m h] (100％于215nm处)
[1348]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ9.13(s,1h),8.02(d,j＝5.6hz,1h),7.20(d,j＝2.3hz,1h),6.61(dd,j＝5.6,2.4hz,1h),6.36(s,2h),1.32
–
1.22(m,2h),1.21
–
1.11(m,2h).
[1349]
中间体ab
[1350]
4-氨基-n-(1-氰基-1-甲基-乙基)吡啶-2-甲酰胺
[1351][1352]
类似于中间体a，标题化合物由4-氨基吡啶-2-甲酸和2-氨基-2-甲基-丙腈来制备。
[1353]
lc-ms(方法e):rt 0.35mins；ms m/z 205.0＝[m h] (100％于215nm处)
[1354]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.03(d,j＝5.6hz,1h),7.21(d,j＝2.3hz,1h),6.62(dd,j＝5.6,2.4hz,1h),6.40(s,2h),1.70(s,6h).
[1355]
中间体ac
[1356]
4-氨基-n-[1-(二氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1357][1358]
类似于中间体a，标题化合物由4-氨基吡啶-2-甲酸和1-(二氟甲基)环丙胺盐酸盐来制备。
[1359]
lc-ms(方法i)：rt 0.39min；ms m/z 228.0＝[m h] (100％于215nm处)
[1360]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.85(s,1h),8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.19(d,j＝2.1hz,1h),6.60(dd,j＝5.6,2.4hz,1h),6.36(s,2h),6.05(t,j＝57.2hz,1h),1.09
–
1.03(m,2h),1.03
–
0.97(m,2h).
[1361]
中间体ad
[1362]
4-氨基-n-(1,1-二甲基丙-2-炔基)吡啶-2-甲酰胺
[1363][1364]
类似于中间体a，标题化合物由4-氨基吡啶-2-甲酸和2-甲基丁-3-炔-2-胺来制备。
[1365]
lc-ms(方法i)：rt 0.42min；ms m/z 203.9＝[m h] (100％于215nm处)
[1366]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.23(s,1h),7.99(d,j＝5.6hz,1h),7.19(d,j＝2.3hz,1h),6.58(dd,j＝5.6,2.4hz,1h),6.36(s,2h),3.19(s,1h),1.62(s,6h).
[1367]
中间体ae
[1368]
4-氨基-n-(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)吡啶-2-甲酰胺
[1369][1370]
类似于中间体a，标题化合物由3,3-二氟-1-甲基-环丁胺盐酸盐和4-氨基吡啶-2-甲酸来制备。
[1371]
lc-ms(方法g)：rt 0.63min；ms m/z 242.2＝[m h] (98％于215nm处)
[1372]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.79(s,1h),8.01(d,j＝5.6hz,1h),7.18(d,j＝2.2hz,1h),6.59(dd,j＝5.6,2.4hz,1h),6.32(br.s,2h),3.11
–
2.96(m,2h),2.72
–
2.59(m,2h),1.50(s,3h).
[1373]
中间体af
[1374]
4-氨基-n-(4-甲基四氢吡喃-4-基)吡啶-2-甲酰胺
[1375][1376]
类似于中间体a，标题化合物由4-甲基四氢吡喃-4-胺盐酸盐和4-氨基吡啶-2-甲酸来制备。
[1377]
lc-ms(方法i)：rt 0.36min；ms m/z 236.0＝[m h] (93％于215nm处)
[1378]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ8.08(s,1h),8.00(d,j＝5.6hz,1h),7.18(d,j＝2.2hz,1h),6.58(dd,j＝5.6,2.4hz,1h),6.34(s,2h),3.67
–
3.60(m,2h),3.51
–
3.45(m,2h),2.18
–
2.12(m,2h),1.63
–
1.56(m,2h),1.39(s,3h).
[1379]
中间体b
[1380]
2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
[1381][1382]
步骤1：(3-溴-4-氟-乙酸苯酯)
[1383][1384]
将3-溴-4-氟-苯酚(5g，26.18mmol)和tea(6.86ml，49.22mmol)在dcm(100ml)中的冷却(0℃)溶液用乙酰氯(2.61ml，36.65mmol)滴加处理，并将混合物在室温搅拌45分钟。所得混合物用dcm(100ml)稀释并依次用0.5m hcl(120ml)、水(120ml)、饱和nahco3(120ml)和盐水(120ml)洗涤。将有机部分经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为棕褐色固体。
[1385]
lc-ms(方法e):rt 1.14min(85％于215nm处)
[1386]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.59(dd,j＝6.0,2.8hz,1h),7.43(t,j＝8.8hz,1h),7.26
–
7.17(m,1h),2.26(s,3h).
[1387]
步骤2：1-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮
[1388][1389]
将(3-溴-4-氟-乙酸苯酯)(步骤1)(90％，6.3g，24.33mmol)和三氯化铝(5.84g，43.8mmol)的混合物在165℃下搅拌3小时。使熔体冷却至室温并将所得固体悬浮在dcm(100ml)中。加入2n hcl(100ml)，通过(过滤物质)过滤除去不溶性物质。分离各层，并用dcm(60ml)再萃取水部分。将合并的有机萃取物用水(140ml)和盐水(140ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-30％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1390]
lc-ms(方法e):rt 1.17min(96％于215nm处)
[1391]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.62(s,1h),7.79(d,j＝9.4hz,1h),7.33(d,j＝5.8hz,1h),2.61(s,3h).
[1392]
步骤3：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮
[1393][1394]
将溴化苄(3.23ml，27.19mmol)添加到1-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙酮(步骤2)(96％，5.5g，22.66mmol)和k2co3(7.83g，56.65mmol)在dmf(25ml)中的搅拌混合物中，并将
混合物在80℃下搅拌1小时。使所得混合物冷却至室温并在etoac(150ml)和水(150ml)之间分配。将水层用etoac(100ml)进一步萃取。将合并的有机萃取物用水(2x150ml)、盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-60％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1395]
lc-ms(方法e):rt 1.35min(87％于215nm处)
[1396]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.65(d,j＝5.5hz,1h),7.55
–
7.46(m,3h),7.44
–
7.40(m,2h),7.39
–
7.35(m,1h),5.26(s,2h),2.49(s,3h).
[1397]
步骤4：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)丙-2-醇
[1398][1399]
在-78℃下向1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮(步骤3)(90％，100mg，0.28mmol)在thf(1ml)中的搅拌溶液中加入溴(甲基)镁(et2o中3m)(121μl，0.36mmol)。除去干冰浴并将混合物在室温搅拌1小时。将所得混合物用饱和nh4cl水溶液(10ml)和etoac(10ml)稀释。将有机层分离，经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为浅黄色固体。
[1400]
lc-ms(方法e):rt 1.31mins；ms m/z 320.9,322.9[m h-h2o] (95％于215nm处)
[1401]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57
–
7.27(m,7h),5.23(s,1h),5.14(s,2h),1.45(s,6h).
[1402]
步骤5：2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
[1403]
向3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾(75mg，0.44mmol)和2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)丙-2-醇(步骤4)(100mg,0.29mmol)在甲苯(2ml)中的搅拌溶液添加dmap(3.6mg，0.03mmol)。将所得混合物脱气5分钟。添加二烯丙基二氯化二钯(2.2mg，0.01mmol)和binap(11.0mg，0.02mmol)并将密封的反应混合物在140℃搅拌3.5小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物溶解在thf(3ml)中。过滤除去不溶物，滤液用meoh(0.5ml)稀释，用2m lioh水溶液(0.44ml，0.88mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌16小时。混合物用2m naoh(10ml)稀释并用etoac(3x10ml)萃取。弃去有机萃取物，并使用2m hcl水溶液将水部分酸化至ph 3。将混合物用etoac(3x10ml)萃取并将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1404]
lc-ms(方法e):rt 1.10mins；ms m/z 301.0[m h-h2o] (93％于215nm处)
[1405]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.40(s,1h),7.49
–
7.45(m,2h),7.45
–
7.40(m,2h),7.37
–
7.33(m,1h),7.31(d,j＝11.5hz,1h),7.05(d,j＝6.3hz,1h),5.08(s,1h),5.06(s,2h),3.57(s,2h),1.46(s,6h).
[1406]
中间体ba
[1407]
2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
[1408][1409]
步骤1：[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-三甲基-硅烷
[1410][1411]
在-50℃下，向三甲基(三氟甲基)硅烷(257μl，1.74mmol)在thf(1ml)中的搅拌溶液加入在thf(1ml)中的1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮(中间体b步骤3)(90％，500mg，1.39mmol)，然后加入tbaf(2.5mg，0.01mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌30分钟，然后温热至室温1小时。将所得混合物用etoac(10ml)和水(10ml)稀释。将有机层分离，用水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为黄色油。
[1412]
lc-ms(方法h)：rt 2.03mins；(85％于215nm处)
[1413]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.38(d,j＝10.3hz,1h),7.31
–
7.11(m,5h),6.99(d,j＝5.7hz,1h),4.88(s,2h),1.79(s,3h),0.05(s,9h).
[1414]
步骤2：2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
[1415]
似于中间体b步骤5，标题化合物由[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基]-三甲基-硅烷(步骤1)和3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾来制备。
[1416]
lc-ms(方法e):rt 1.18mins；ms m/z 743.2[2m-h]-(100％于215nm处)
[1417]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.60(s(br),1h),7.47
–
7.39(m,5h),7.37
–
7.31(m,1h),7.19(d,j＝6.4hz,1h),6.59(s,1h),5.10
–
5.03(m,2h),3.61(s,2h),1.78(s,3h).
[1418]
中间体bb
[1419]
2-[5-苄氧基-4-(1-环丙基-1-羟基-乙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1420][1421]
类似于中间体b步骤4和5，标题化合物由1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮(中间体b步骤3)和溴(环丙基)镁溶液(在me-thf中1m)来制备。
[1422]
lc-ms(方法e):rt 1.23mins；ms m/z 345.1[m h] (86％于215nm处)
[1423]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.47(s(br),1h),7.49
–
7.45(m,2h),7.43
–
7.39(m,2h),7.36
–
7.32(m,1h),7.23(d,j＝11.5hz,1h),7.06(d,j＝6.4hz,1h),5.08(s,2h),4.64(s,1h),3.56(s,2h),1.64-1.58(m,1h),1.54(s,3h),0.50
–
0.42(m,1h),0.24
–
0.16(m,2h),0.06
–
0.00(m,1h).
[1424]
中间体bc
[1425]
2-[5-苄氧基-2-氟-4-(1-羟基-1-甲基-丙基)苯基]乙酸
[1426][1427]
类似于中间体b步骤4和5，标题化合物由1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙酮(中间体b步骤3)和溴(乙基)镁溶液(在thf中1m)来制备。
[1428]
lc-ms(方法e):rt 1.17mins；ms m/z 315.1[m h-h2o] (96％于215nm处)
[1429]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.43(br.s,1h),7.47
–
7.39(m,4h),7.37
–
7.32(m,1h),7.28(d,j＝11.6hz,1h),7.04(d,j＝6.3hz,1h),5.05(s,2h),4.85(s,1h),3.59
–
3.54(m,2h),2.02(dq,j＝14.8,7.4hz,1h),1.65(dq,j＝14.5,7.3hz,1h),1.44(s,3h),0.61(t,j＝7.4hz,3h).
[1430]
中间体bd
[1431]
2-[5-苄氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酸
[1432][1433]
步骤1：1-(2-苄氧基-4-溴-5-甲基-苯基)乙酮
[1434][1435]
类似于中间体b步骤3，标题化合物由1-(4-溴-2-羟基-5-甲基-苯基)乙酮和溴甲基苯来制备。
[1436]
lc-ms(方法g)：rt 1.18min；ms m/z 319.0,321.0＝[m h] (98％于215nm处)
[1437]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56
–
7.46(m,4h),7.45
–
7.39(m,2h),7.38
–
7.33(m,1h),5.24(s,2h),2.48(s,3h),2.30(s,3h).
[1438]
步骤2：2-(2-苄氧基-4-溴-5-甲基-苯基)丙-2-醇
[1439][1440]
将三氯化铈(2.27g，9.21mmol)在thf(100ml)中的冷却(0℃)悬浮液用在乙醚(3.07ml，9.21mmol)中的3m甲基溴化镁处理并搅拌1小时。以一份加入1-(2-苄氧基-4-溴-5-甲基-苯基)乙酮(步骤1)(98％，2g，6.14mmol)并将反应混合物在0℃下搅拌90分钟。通过加入水(150ml)然后加入etoac(100ml)淬灭反应。将有机物分离，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色油。
[1441]
lc-ms(方法g)：rt 1.16min；ms m/z 317.1,319.1＝[m-h2o h] (100％于215nm
处)
[1442]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54(s,1h),7.47
–
7.39(m,4h),7.37
–
7.31(m,1h),7.22(s,1h),5.12(s,2h),5.02(s,1h),2.27(s,3h),1.45(s,6h).
[1443]
步骤3：2-[5-苄氧基-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-苯基]乙酸
[1444]
类似于中间体b步骤5，标题化合物由2-(2-苄氧基-4-溴-5-甲基-苯基)丙-2-醇(步骤2)和3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾来制备。
[1445]
lc-ms(方法g)：rt 0.87min；ms m/z 297.2＝[m-h2o h] (95％于215nm处)
[1446]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.32(br.s,1h),7.49
–
7.44(m,2h),7.44
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.31(m,2h),6.92(s,1h),5.05(s,2h),4.86(s,1h),3.52(s,2h),2.16(s,3h),1.46(s,6h).
[1447]
中间体be
[1448]
2-[5-苄氧基-2-氯-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
[1449][1450]
步骤1：(3-溴-4-氯-乙酸苯酯)
[1451][1452]
将3-溴-4-氯-苯酚(5.0g，24.1mmol)和tea(6.31ml，36.15mmol)在dcm(75ml)中的冷却(冰浴)溶液用在dcm(25ml)中的乙酰氯(2.4ml，33.74mmol)滴加处理，并在室温搅拌1小时。将所得混合物用0.5m hcl(100ml)、1:1饱和nahco3/水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为棕色油。
[1453]
lc-ms(方法e):rt 1.22min；没有电离(90％于215nm处)
[1454]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.68(d,j＝8.9hz,1h),7.66(d,j＝2.8hz,1h),7.23(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),2.27(s,3h).
[1455]
步骤2：1-(4-溴-5-氯-2-羟基-苯基)乙酮
[1456][1457]
将(3-溴-4-氯-乙酸苯酯)(步骤1)(6.35g，25.47mmol)和三氯化铝(6.11g,45.84mmol)的混合物在氮气下加热至165℃持续3小时。将所得熔体冷却至130℃，加入甲苯(50ml)，并将混合物加热回流以溶解固体1小时。将所得混合物冷却至室温，然后加入etoac(10ml)和0.5m hcl(40ml)并用二级搅拌器搅拌混合物。分离有机物，并用etoac(20ml)再萃取水部分。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。将残余物用庚烷(25ml)处理，将所得悬浮液过滤，进一步用庚烷洗涤，抽吸干燥，提供标题化合物，为棕褐色结晶固体。
[1458]
lc-ms(方法e):rt 1.26min；没有电离(96％于215nm处)
[1459]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.76(s,1h),7.97(s,1h),7.41(s,1h),2.62(s,3h).
[1460]
步骤3：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氯-苯基)乙酮
[1461][1462]
将1-(4-溴-5-氯-2-羟基-苯基)乙酮(步骤2)(96％，3.56g，13.69mmol)和1-(4-溴-5-氯-2-羟基-苯基)乙酮(78％，2.35g，7.33mmol)溶解在dmf(30ml)中并用k2co3(11.62g，84.1mmol)和苄基溴(4.5ml，37.85mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌18小时。将所得混合物通过过滤，用meoh洗涤并将滤液在真空中浓缩。将残余物在4:1etoac/庚烷(150ml)和水(100ml)之间分配。将有机部分分离，用水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0至30％etoac梯度洗脱。将产物级分在真空中浓缩，从1:1tbme/庚烷(20ml)中重结晶残余物，提供标题化合物，为棕色结晶固体。
[1463]
lc-ms(方法g)：rt 1.19min；(76％于215nm处)
[1464]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.83(s,1h),7.44-7.40(m,5h),7.32(s,1h),5.14(s,2h),2.55(s,3h).
[1465]
步骤4：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氯-苯基)丙-2-醇
[1466][1467]
将1-(2-苄氧基-4-溴-5-氯-苯基)乙酮(步骤3)(1.29g，3.8mmol)在thf(25ml)中的冷却(-78℃)溶液用甲基溴化镁(在et2o中3m)(1.65ml，4.94mmol)处理并使其升温至室温，搅拌1.5小时。将所得混合物冷却至0℃，并用10％nh4cl水溶液(10ml)和etoac(10ml)处理。分离有机部分，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过碱性二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0至50％etoac的梯度洗脱，提供标题化合物，为淡褐色油，其静置结晶。
[1468]
lc-ms(方法g)：rt 1.17min；ms m/z 337.0,339.0＝[m h-h2o] (68％于215nm处)
[1469]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ7.47(s,1h),7.45
–
7.36(m,5h),7.21(s,1h),5.10(s,2h),3.45(s,1h),1.58(s,6h).
[1470]
步骤5：2-[5-苄氧基-2-氯-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)苯基]乙酸
[1471]
将2-(2-苄氧基-4-溴-5-氯-苯基)丙-2-醇(步骤4)(1.04g，2.91mmol)、3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾(991mg，5.82mmol)、二烯丙基二氯化钯(106mg，0.29mmol)、binap(362mg，0.58mmol)和dmap(36mg，0.29mmol)悬浮在甲苯(9.7ml)中并在密封管中加热至140℃持续18小时。在真空中浓缩反应溶剂，将所得残余物用meoh(20ml)和2m lioh水溶液(4.37ml，8.73mmol)，然后在室温搅拌3小时。进一步添加2m lioh水溶液(4.37ml，8.73mmol)和meoh(10ml)并继续搅拌另外2小时。在真空中浓缩混合物以除去大部分有机物，用水(20ml)和dcm(30ml)稀释水残余物。分离水部分，用dcm洗涤并用2m khso4(25ml)酸化。用dcm(2x30ml)萃取混合物，并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用在庚烷中的0至100％etoac洗脱，然后用在etoac中的0至100％meoh洗脱。在真空中浓缩产物级分并将残余物溶解在1:1dmso/meoh(1.2ml)中。将粗物质通过制备型hplc(酸性ph，早期洗脱方法)纯化，提供标题化合物，为白色结晶固体。
[1472]
lc-ms(方法e):rt 1.12min；ms m/z 316.9,318.9＝[m h-h2o] (100％于215nm处)
[1473]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.57(s,1h),7.50
–
7.45(m,2h),7.45
–
7.39(m,2h),7.38
–
7.33(m,1h),7.15(s,1h),5.11(s,1h),5.09(s,2h),3.65(s,2h),1.45(s,6h).
[1474]
中间体c
[1475]
2-[5-苄氧基-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1476][1477]
步骤1：4-溴-5-氟-2-三异丙基甲硅烷基氧基苯甲酸甲酯
[1478][1479]
在氮气下，将4-溴-5-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯(3g，12.05mmol)、tea(3.69ml，26.5mmol)和dmap(147mg，1.2mmol)在dcm(20ml)中的搅拌混合物用三异丙基氯硅烷(3.09ml，14.46mmol)逐滴处理，并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用水(20ml)稀释，将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，通过标题化合物，为黄色油。
[1480]
lc-ms(方法h)：rt 2.09mins；ms m/z 405.1，407.1＝[m h] (97％于215nm处)
[1481]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝5.6hz,1h),3.81
–
3.74(m,3h),1.29(hept,j＝7.3hz,3h),1.05(d,j＝7.6hz,18h).
[1482]
步骤2：(4-溴-5-氟-2-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)甲醇
[1483][1484]
在氮气下，将4-溴-5-氟-2-三异丙基甲硅烷基氧基-苯甲酸甲酯(步骤1)(76％，5.4g，10.12mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液用在thf(7.59ml，30.37mmol)中的4m libh4处理，并将混合物在室温搅拌过夜。
[1485]
将混合物冷却(0℃)，并用冰(20ml)搅拌30分钟小心地淬灭反应，然后使其升温至室温。加入etoac(20ml)并将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱(isolera 55g kp-nh)纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标
题化合物,为黄色油。
[1486]
lc-ms(方法h)：rt 1.60mins；ms m/z 400.1＝[m na] (90％于215nm处)
[1487]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.28(d,j＝9.5hz,1h),6.92(d,j＝5.7hz,1h),5.32(t,j＝5.2hz,1h),4.48(d,j＝4.4hz,2h),1.28(dq,j＝14.5,7.5hz,3h),1.09
–
1.03(m,18h).
[1488]
步骤3：[5-溴-2-(氯甲基)-4-氟-苯氧基]-三异丙基-硅烷
[1489][1490]
将(4-溴-5-氟-2-三异丙基甲硅烷基氧基-苯基)甲醇(4.8g，12.72mmol)和dmf(941μl，12.14mmol)在dcm(80ml)中的冷却(0℃)的搅拌溶液用在dcm(40ml)中的亚硫酰氯(2.24ml，30.88mmol)逐滴处理，并将混合物在室温搅拌2小时。
[1491]
真空除去溶剂并用etoac(100ml)稀释残余物。将混合物用饱和nahco3(100ml)、盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为黄色油。
[1492]
lc-ms(方法h)：rt 2.12min(87％于215nm处)
[1493]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.51(d,j＝9.0hz,1h),7.02(d,j＝5.8hz,1h),4.66(s,2h),1.35(hept,j＝7.4hz,3h),1.08(d,j＝7.5hz,18h).
[1494]
步骤4：2-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙腈
[1495][1496]
将氰化钠(576mg，11.75mmol)添加到[5-溴-2-(氯甲基)-4-氟-苯氧基]-三异丙基-硅烷(步骤3)(3.1g，7.83mmol)在dmf(20ml)中的溶液中并将混合物在室温搅拌过夜。将所得的混合物用etoac(20ml)稀释，并用包含碳酸钠(30ml)和盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为黄色固体。
[1497]
lc-ms(方法e):rt 1.04mins；ms m/z 227.8,229.8＝[m-h]-(98％于215nm处)
[1498]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.43(s,1h),7.30(d,j＝9.1hz,1h),7.08(d,j＝6.1hz,1h),3.78(s,2h).
[1499]
步骤5：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈
[1500][1501]
将溴化苄(614μl，5.16mmol)添加到2-(4-溴-5-氟-2-羟基-苯基)乙腈(步骤4)(990mg，4.3mmol)和k2co3(1.49g，10.76mmol)在dmf(10ml)中的搅拌混合物，并将混合物在80℃下搅拌1小时。使所得混合物冷却至室温并在etoac(20ml)和水(50ml)之间分配。分离各层，并进一步用etoac(10ml)萃取水部分。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，用庚烷中的0-100％etoac洗脱，得到标题化合物，为黄色油。
[1502]
lc-ms(方法e):rt 1.30min(68％于215nm处)
[1503]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56
–
7.45(m,3h),7.46
–
7.37(m,3h),7.40
–
7.32(m,1h),5.22(s,2h),3.90(s,2h).
[1504]
步骤6：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙腈
[1505][1506]
在氮气下，向2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈(0.51g，1.59mmol)在dmf(10ml)中的冷却(0℃)溶液中加入甲基碘(100％，0.2ml，3.19mmol)，然后加入nah(在矿物油中的60％分散体，127mg，3.19mmol)。将混合物加热至室温，并搅拌过夜。将所得混合物小心倒在冰(20ml)上，加入etoac(20ml)并将混合物搅拌20分钟。将有机部分分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过在高真空烘箱中在40℃干燥过夜除去残留的dmf，提供标题化合物，为黄色油。
[1507]
lc-ms(方法e):rt 1.37mins；ms m/z 347.9，350.0＝[m h] (66％于215nm处)
[1508]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.56(m,2h),7.53(d,j＝6.0hz,1h),7.45
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.32(m,2h),5.27(s,2h),1.69(s,6h).
[1509]
步骤7：2-[5-苄氧基-4-(1-氰基-1-甲基-乙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1510]
类似于中间体b步骤5，标题化合物由3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾和2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(步骤6)来制备。
[1511]
lc-ms(方法e):rt 1.20mins；ms m/z 328.0＝[m h] (48％于215nm处)
[1512]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.50(s,1h),7.61
–
7.54(m,2h),7.45
–
7.37(m,2h),7.39
–
7.31(m,1h),7.24(d,j＝6.5hz,1h),7.15(d,j＝10.9hz,1h),5.19(s,2h),3.62(s,2h),1.69(s,6h).
[1513]
中间体ca
[1514]
2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丁基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸
[1515][1516]
步骤1：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁腈
[1517][1518]
向nah(在矿物油中的60％分散体，394mg，9.84mmol)在dmf(15ml)中的冷却(0℃)悬浮液加入2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈(中间体c步骤5)(1.5g，4.69mmol)在dmf(5ml)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，然后经10分钟用1,3-二溴丙烷(523μl，5.15mmol)在dmf(5ml)中的溶液逐滴处理。使混合物升温至室温并搅拌2小时。反应用饱和nh4cl水溶液(100ml)猝灭并用dcm(100ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％tbme洗脱，提供标题化合物，为无色结晶固体。
[1519]
lc-ms(方法g)：rt 1.18min；ms m/z 360.1,362.0＝[m h] (99％于215nm处)
[1520]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53
–
7.46(m,3h),7.45
–
7.39(m,2h),7.39
–
7.32(m,2h),5.21(s,2h),2.67
–
2.53(m,4h),2.29
–
2.17(m,1h),1.92-1.83(m,1h).
[1521]
步骤2：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁烷甲醛
[1522][1523]
向1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁烷甲腈(步骤1)(99％，556mg，1.53mmol)在thf(7.5ml)中的冷却(-78℃)溶液加入在甲苯(1.91ml，2.29mmol)中的1.2m dibal，使混合物升温至0℃并在0℃保持过夜。将所得混合物冷却至-78℃并用另外的0.5当量的在甲苯中的1.2m dibal处理，升温至-40℃。通过在-30℃加入1m hcl(2ml)淬灭反应，然后升温至室温并搅拌30分钟。所得混合物用etoac(30ml)稀释并用饱和nahco3(30ml)溶液和盐水(30ml)洗涤。有机物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗残余物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％tbme洗脱，提供标题化合物，为无色油，其在室温静置结晶。
[1524]
lc-ms(方法g)：rt 1.23min；(97％于215nm处)
[1525]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),7.42
–
7.30(m,6h),7.26(d,j＝9.4hz,1h),5.07(s,2h),2.40
–
2.32(m,2h),2.00
–
1.90(m,1h),1.86
–
1.78(m,1h),2.56
–
2.45(obscured m,2h)
[1526]
步骤3：[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁基]甲醇
[1527][1528]
向1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁烷甲醛(步骤2)(97％，200mg，0.53mmol)在meoh(2.5ml)中的冷却(0℃)溶液加入nabh4(21mg，0.56mmol)，并将混合物搅拌30分钟。通过加入饱和nahco3溶液(20ml)淬灭反应并用etoac(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并浓缩，提供标题化合物，为无色油，其在室温静置结晶。
[1529]
lc-ms(方法g)：rt 1.17min；ms m/z 363.1,365.1＝[m-h]-(99％于215nm处)
[1530]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45
–
7.38(m,4h),7.36
–
7.32(m,1h),7.29(d,j＝5.9hz,1h),6.88(d,j＝9.7hz,1h),5.07(s,2h),4.62(t,j＝5.8hz,1h),3.62(d,j＝5.7hz,2h),2.25
–
2.11(m,4h),1.97
–
1.89(m,1h),1.74
–
1.66(m,1h).
[1531]
步骤4：[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁基]乙酸甲酯
[1532][1533]
向[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁基]甲醇(步骤3)(99％，191mg，0.52mmol)、tea(99μl，0.57mmol)和dmap(6.32mg，0.05mmol)在dcm(3ml)中的溶液加入乙酸酐(54μl，0.57mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。所得混合物用dcm(20ml)稀释并用1m hcl(15ml)、盐水(15ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩，提供标题化合物，为无色油。
[1534]
lc-ms(方法e):rt 1.55min；(95％于215nm处)
[1535]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45
–
7.38(m,4h),7.36
–
7.31(m,2h),6.98(d,j＝9.6hz,1h),5.09(s,2h),4.31(s,2h),2.33
–
2.25(m,2h),2.17
–
2.10(m,2h),2.07
–
1.98(m,1h),1.88(s,3h),1.78
–
1.69(m,1h).
[1536]
步骤5：2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丁基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸叔丁酯
[1537][1538]
向[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丁基]乙酸甲酯(步骤4)(170mg，0.42mmol)在thf(1.5ml)中的溶液中加入pd(dba)2(12mg，0.02mmol)和q-phos(15mg，0.02mmol)。将混合物脱气5分钟，然后加入在thf(1.25ml，0.63mmol)中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌，并将混合物在60℃加热2小时。冷却至室温后，所得混合物用etoac(10ml)稀释并用饱和nahco3溶液(10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗残余物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％tbme洗脱，提供标题化合物，为浅橙色油。
[1539]
lc-ms(方法e):rt 1.57min；ms m/z 465.2[m na] (72％于215nm处)
[1540]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.45
–
7.38(m,4h),7.35
–
7.31(m,1h),7.00(d,j＝6.4hz,1h),6.79(d,j＝10.5hz,1h),5.02(s,2h),4.31(s,2h),3.56(s,2h),2.34
–
2.26(m,2h),2.17
–
2.11(m,2h),2.05
–
1.97(m,1h),1.88(s,3h),1.77
–
1.70(m,1h),1.40(s,9h).
[1541]
步骤6：2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丁基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸
[1542]
向2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丁基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸叔丁酯(步骤5)(90％，192mg，0.39mmol)在dcm(1.5ml)中的冷却(0℃)溶液加入tfa(0.5ml，6.53mmol)，并使混合物升温至室温，再搅拌2小时。将所得混合物在真空中浓缩，将粗产物与dcm共沸，提
供标题化合物，为橙色油。
[1543]
lc-ms(方法e):rt 1.31min；ms m/z 409.1[m na] (94％于215nm处)
[1544]
中间体cb
[1545]
2-[4-[4-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-4-基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸
[1546][1547]
步骤1：4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-甲腈
[1548][1549]
类似于中间体c步骤6，标题化合物由2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈(中间体c步骤5)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷来制备。
[1550]
lc-ms(方法g)：rt 1.11min；ms m/z 390.1,392.1＝[m h] (95％于215nm处)
[1551]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.52
–
7.50(m,1h),7.45
–
7.35(m,4h),7.18(d,j＝5.8hz,1h),7.09(d,j＝9.5hz,1h),5.18(s,2h),4.06
–
3.99(m,2h),3.91(td,j＝12.2,1.6hz,2h),2.36
–
2.27(m,2h),2.09
–
1.99(m,2h).
[1552]
步骤2：[4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-基]甲醇
[1553][1554]
在-78℃下，向4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-甲腈(步骤1)(1.85g，4.74mmol)在dcm(50ml)中的搅拌的溶液滴加在己烷(5.21ml，5.21mmol)中的1m dibal，并将混合物在-78℃下搅拌1小时。滴加meoh使反应猝灭，用饱和罗谢尔盐水溶液(10ml)、水
(30ml)稀释并分离各相。将有机相用1m hcl(30ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗固体溶解在dcm(50ml)中并在-78℃下用在己烷(5.21ml，5.21mmol)中的1m dibal再处理并搅拌过夜。在-78℃下加入另外的在己烷(3.0ml，3.0mmol)中的1m dibal并搅拌40分钟。滴加meoh使反应淬灭，导致形成“水凝胶样”物质。将混合物进一步用dcm(30ml)稀释，物理破碎，通过烧结漏斗过滤并在真空中浓缩。将滤饼溶解在1m naoh(200ml)中并搅拌2小时。水层用tbme(2x100ml)萃取，并将合并的有机萃取物在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用庚烷中的0-100％etoac洗脱，得到标题化合物，为灰白色胶。
[1555]
lc-ms(方法g)：rt 1.02min；ms m/z 395.1,397.2＝[m h] (78％于215nm处)
[1556]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.46
–
7.28(m,6h),7.16(d,j＝11.2hz,1h),5.12(s,2h),4.49(t,j＝5.6hz,1h),3.71
–
3.58(m,4h),3.43
–
3.35(m,2h),2.23
–
2.14(m,2h),1.84
–
1.75(m,2h).
[1557]
步骤3：[4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-基]乙酸甲酯
[1558][1559]
向[4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-基]甲醇(步骤2)(574mg，1.45mmol)dcm(10ml)中的冷却(0℃)溶液加入tea(507μl，2.9mmol)，然后加入dmap(17.73mg，0.15mmol)和乙酸酐(274μl，2.9mmol)，并使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将所得混合物用dcm(20ml)稀释，并用水(2x15ml)洗涤。有机部分经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。通过c18反相色谱纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为淡黄色胶。
[1560]
lc-ms(方法e):rt 1.42min；(100％于215nm处)
[1561]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.47
–
7.38(m,5h),7.39
–
7.31(m,1h),7.25(d,j＝11.0hz,1h),5.14(s,2h),4.37(s,2h),3.65(ddd,j＝11.5,5.7,3.6hz,2h),3.41(ddd,j＝11.5,8.9,2.5hz,2h),2.27
–
2.19(m,2h),1.87
–
1.77(m,5h).
[1562]
步骤4：2-[4-[4-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-4-基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸叔丁酯
[1563][1564]
类似于中间体ca步骤5，标题化合物由[4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-基]乙酸甲酯(步骤3)和在thf中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌来制备。
[1565]
lc-ms(方法g)：rt 1.17min；ms m/z 495.2＝[m na] (99％于215nm处)
[1566]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.48
–
7.43(m,2h),7.43
–
7.37(m,2h),7.38
–
7.30(m,1h),7.10(d,j＝6.7hz,1h),7.05(d,j＝11.9hz,1h),5.07(s,2h),4.37(s,2h),3.69
–
3.60(m,2h),3.58(s,2h),3.46
–
3.36(m,2h),2.29
–
2.19(m,2h),1.88
–
1.78(m,5h),1.40(s,9h).
[1567]
步骤5：2-[4-[4-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-4-基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸
[1568]
类似于中间体ca步骤6，标题化合物由2-[4-[4-(乙酰氧基甲基)四氢吡喃-4-基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸叔丁酯(步骤4)和tfa来制备。
[1569]
lc-ms(方法g)：rt 0.91min；ms m/z 439.2＝[m na] (99％于215nm处)
[1570]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.51(br.s,1h),7.48
–
7.43(m,2h),7.43
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.31(m,1h),7.14(d,j＝6.7hz,1h),7.04(d,j＝11.8hz,1h),5.06(s,2h),4.37(s,2h),3.65(ddd,j＝11.3,5.5,3.5hz,2h),3.59(s,2h),3.46
–
3.38(m,2h),2.27
–
2.19(m,2h),1.87
–
1.79(m,5h).
[1571]
中间体d
[1572]
2-[5-苄氧基-4-(1-氰基环丙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1573][1574]
步骤1：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙烷甲腈
[1575][1576]
向固体氢氧化钾(210mg，3.75mmol)中加入60％氢氧化钾水溶液(779mg，3.28mmol)，然后加入2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈(中间体c步骤5)(500mg，1.56mmol)和四丁基溴化铵(5g，15.62mmol)。将所得混合物用1,2-二溴乙烷(0.27ml，3.12mmol)逐滴处理(观察到放热且温度通过外部冷却保持在50℃)，并在50℃继续搅拌过夜。将所得混合物用水(15ml)稀释，然后用etoac(2x10ml)萃取。将有机萃取物合并，经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为黄色固体。
[1577]
lc-ms(方法e):rt 1.33min(100％于215nm处)
[1578]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,j＝7.1hz,2h),7.48(d,j＝5.9hz,1h),7.47
–
7.39(m,3h),7.35(t,j＝7.3hz,1h),5.28(s,2h),1.64
–
1.58(m,2h),1.41
–
1.35(m,2h).
[1579]
步骤2：2-[5-苄氧基-4-(1-氰基环丙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1580]
类似于中间体b步骤5，用均三甲苯代替甲苯作为溶剂，由1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙烷甲腈(步骤1)和3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾来制备标题化合物。
[1581]
lc-ms(方法e):rt 1.12mins；ms m/z 326.1＝[m h] (71％于215nm处)
[1582]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.55(s,1h),7.57(d,j＝7.1hz,2h),7.45
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.32(m,1h),7.20(d,j＝9.8hz,1h),7.17(d,j＝6.4hz,1h),5.20(s,2h),3.60(s,2h),1.62
–
1.55(m,2h),1.38
–
1.32(m,2h).
[1583]
中间体e
[1584]
2-[5-苄氧基-4-(1,1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1585][1586]
步骤1：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙醛
[1587][1588]
在-78℃，向2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙腈(中间体c步骤6)(80％纯度，1g，2.30mmol)在dcm(20ml)中的溶液加入在己烷(6.03ml，6.03mmol)中的1m dibal。然后将混合物缓慢升温至室温，并且搅拌过夜。反应1m hcl(50ml)猝灭并搅拌30分钟。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-30％etoac洗脱，提供标题化合物，为白色固体。
[1589]
lc-ms(方法e):rt 1.40min(99％于215nm处)
[1590]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.46(s,1h),7.46(d,j＝6.0hz,1h),7.44
–
7.37(m,1h),7.41
–
7.28(m,5h),5.12(s,2h),1.31(s,6h).
[1591]
步骤2：4-[2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙基]吗啉
[1592][1593]
向2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙醛(步骤1)(520mg，1.48mmol)和acoh(127μl，2.22mmol)在thf(10ml)中的溶液，添加吗啉(256μl，2.96mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(377mg，1.78mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。所得混合物用etoac(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(20ml)稀释。分离各相，并将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色油。
[1594]
lc-ms(方法e):rt 0.99mins；ms m/z 422.1，424.1＝[m h] (100％于215nm处)
[1595]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.52
–
7.46(m,2h),7.43(t,j＝7.5hz,2h),7.40
–
7.33(m,1h),7.34(d,j＝6.2hz,1h),7.14(d,j＝10.9hz,1h),5.12(s,2h),3.40
–
3.34(m,4h),2.59(s,2h),2.21
–
2.11(m,4h),1.26(s,6h).
[1596]
步骤3：2-[5-苄氧基-4-(1,1-二甲基-2-吗啉代-乙基)-2-氟-苯基]乙酸
[1597]
类似于中间体b步骤5，用均三甲苯代替甲苯作为溶剂，由4-[2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙基]吗啉(步骤1)和3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾来制备标题化合物。
[1598]
lc-ms(方法e):rt 0.90mins；ms m/z 402.5＝[m h] (83％于215nm处)
[1599]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.54
–
7.47(m,2h),7.47
–
7.38(m,2h),7.40
–
7.31(m,1h),7.05(d,j＝6.7hz,1h),6.93(d,j＝11.8hz,1h),5.04(s,2h),3.51(s,2h),3.42
–
3.34(m,4h),2.60(s,2h),2.22
–
2.10(m,4h),1.26(s,6h).
[1600]
中间体f
[1601]
2-(2-溴-4-叔丁基-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1602][1603]
步骤1：(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)甲醇
[1604][1605]
将在thf(134.45ml，134.45mmol)中的1m硼烷添加到4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酸(10g，48.02mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液中，并将混合物在50℃搅拌1小时。冷却至室温后，将所得混合物小心地用meoh(10ml)淬灭并真空除去挥发性溶剂。加入另外的meoh(10ml)并将混合物在真空中浓缩，得到标题化合物，呈淡黄色油。
[1606]
lc-ms(方法e):rt 1.14min(97％于215nm处)
[1607]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.14(d,j＝7.9hz,1h),6.94(s,1h),6.81(d,j＝7.8hz,1h),5.12(s,1h),4.46(s,2h),3.79(s,3h),1.32(s,9h).
[1608]
步骤2：1-叔丁基-4-(氯甲基)-2-甲氧基-苯
[1609][1610]
将在dcm(40ml)中的亚硫酰氯(6.09ml，83.88mmol)滴加到(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)甲醇(步骤1)(97％，8.4g，41.94mmol)和dmf(3.25ml，41.94mmol)在dcm(80ml)中的冷却(0℃)溶液，并将混合物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物在etoac(100ml)和饱和nahco3(100ml)之间分配。分离各相并用盐水(30ml)洗涤有机部分，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为黄色油。
[1611]
lc-ms(方法e):rt 1.38min(79％于215nm处)
[1612]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝7.9hz,1h),7.04(d,j＝1.7hz,1h),6.94(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),4.71(s,2h),3.81(s,3h),1.32(s,9h).
[1613]
步骤3：2-(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)乙腈
[1614][1615]
将氰化钠(1.88g，38.33mmol)添加到1-叔丁基-4-(氯甲基)-2-甲氧基-苯(步骤2)(79％，8.6g，31.94mmol)在dmf(100ml)中的溶液中并将混合物在室温搅拌过夜。将所得混合物用etoac(100ml)稀释并用饱和碳酸钠水溶液(300ml)、盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩，提供标题化合物，为棕色油。
[1616]
lc-ms(方法e):rt 1.25min(84％于215nm处)
[1617]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.21(d,j＝7.9hz,1h),6.94(d,j＝1.5hz,1h),6.86(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),3.95(s,2h),3.81(s,3h),1.31(s,9h).
[1618]
步骤4：2-(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)乙酸
[1619][1620]
向2-(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)乙腈(步骤3)(84％，8.0g，33.06mmol)在水(50ml)中的溶液加入氢氧化锂水合物(9.27g，165.29mmol)并将混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将所得混合物用浓hcl溶液酸化并用dcm(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1621]
lc-ms(方法e):rt 1.13min(88％于215nm处)
[1622]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.27(s,1h),7.13(d,j＝7.9hz,1h),6.86(d,j＝1.6hz,1h),6.75(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),3.78(s,3h),3.50(s,2h),1.31(s,9h).
[1623]
步骤5：2-(2-溴-4-叔丁基-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1624]
将在乙酸(2.19ml)中的2-(4-叔丁基-3-甲氧基-苯基)乙酸(步骤4)(340mg，1.53mmol)用溴(176μl，3.06mmol)处理并搅拌90分钟。反应用饱和硫代硫酸钠水溶液猝灭，所得混合物用水(10ml)稀释并用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过c18反相色谱法纯化，用在水中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为无色固体。
[1625]
lc-ms(方法e):rt 1.24min(97％于215nm处)
[1626]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),7.28(s,1h),7.04(s,1h),3.79(s,3h),3.65(s,2h),1.31(s,9h).
[1627]
中间体g
[1628]
2-(4-叔丁基-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1629][1630]
将2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(585mg，3.17mmol)用浓硫酸(677μl，12.7mmol)和叔丁醇(1.21ml，12.7mmol)处理并搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩。在物质的转移过程中使用了meoh，这导致了甲酯的形成。将残余物通过c18反相色谱纯化，用在水中的10-100％mecn洗脱。将所得物质溶解在2m lioh(7ml)和thf(7ml)中并搅拌2小时。在真空中除去挥发性溶剂并用1m hcl酸化水溶液。将悬浮液用dcm(3x20ml)萃取，合并的有机萃取液经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1631]
lc-ms(方法e):rt 1.17mins；ms m/z 239.0＝[m-h]-(96％@215nm)
[1632]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.42(s,1h),6.94(d,j＝7.0hz,1h),6.92(d,j＝1.9hz,1h),3.77(s,3h),3.57
–
3.53(m,2h),1.31(s,9h).
[1633]
中间体h
[1634]
4-[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基苯基)乙酰胺]-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺
[1635][1636]
向2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体u步骤1)(99％，15.5g，58.33mmol)在dmf(150ml)中的溶液中加入dipea(15.28ml，87.5mmol)和4-氨基-n-[1-(三氟甲基)环丙基]吡啶-2-甲酰胺(中间体a)(15.02g，61.25mmol)，并将混合物冷却至0℃。经5分钟滴加在etoac(41.67ml，70.mmol)中的50％溶液，使反应混合物逐渐升温至室温并搅拌4小时。所得混合物用etoac(200ml)稀释并用盐水(500ml)洗涤。水洗液用etoac(200ml)反萃取，合并的有机部分用饱和nahco3(200ml)和1m hcl(200ml)洗涤。过滤形成的沉淀物，用etoac(100ml)洗涤并干燥，得到白色固体。将固体悬浮在etoac(200ml)中并加入饱和nahco3(500ml)。剧烈搅拌30钟后，将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩,提供标题化合物，为白色固体。
[1637]
lc-ms(方法g)：rt 1.01min；ms m/z 490.0,492.0＝[m h] (100％于215nm处)
[1638]
1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.83(s,1h),9.39(s,1h),8.50(d,j＝5.6hz,1h),8.19(d,j＝1.8hz,1h),7.84(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.18(d,j＝6.6hz,1h),3.83(s,3h),3.81(s,2h),1.36
–
1.23(m,2h),1.22
–
1.12(m,2h).
[1639]
中间体i
[1640]
4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺
[1641][1642]
步骤1：4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
[1643][1644]
向2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体u步骤1)(91％，2.92g，10.09mmol)、4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1.54g，10.09mmol)和dipea(5.29ml，30.26mmol)在1,4-二噁烷(20ml)中的搅拌溶液添加在etoac(6.6ml，11.1mmol)中的50％溶液，并将混合物在室温搅拌17小时。所得混合物用etoac(100ml)和水(100ml)稀释。分离各相，并进一步用etoac(60ml)萃取水层。将合并的有机萃取物合并，用水(2x100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱法纯化，用0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1645]
lc-ms(方法e):rt 1.05mins；ms m/z 397.0，399.0＝[m h] (99％于215nm处)
[1646]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.82(s,1h),8.55(d,j＝5.5hz,1h),8.29(d,j＝1.9hz,1h),7.76(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.52(d,j＝8.9hz,1h),7.17(d,j＝6.6hz,1h),3.86(s,3h),3.82(s,3h),3.80(s,2h).
[1647]
步骤2：4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸
[1648][1649]
将2m lioh水溶液(7.55ml，15.11mmol)添加到4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯的搅拌溶液中(步骤1)(2g，5.04mmol)在thf(10ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌1小时。真空除去挥发性溶剂并用1m hcl水溶液将所得水层酸化至ph 3。通过过滤收集沉淀物并在真空烘箱中在40℃干燥8小时，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1650]
lc-ms(方法e):rt 0.91mins；ms m/z 382.9，384.9＝[m h] (97％于215nm处)
[1651]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ11.10(s,1h),8.55(d,j＝5.6hz,1h),8.31(d,j＝2.0hz,1h),7.84(dd,j＝5.6,2.1hz,1h),7.52(d,j＝8.8hz,1h),7.21(d,j＝6.5hz,1h),
3.84(s,2h),3.83(s,3h).
[1652]
步骤3：4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]-n-叔丁基-吡啶-2-甲酰胺
[1653]
向4-[[2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酰基]氨基]吡啶-2-甲酸(步骤2)(930mg，2.43mmol)、2-甲基丙-2-胺(306μl，2.91mmol)和dipea(636μl，3.64mmol)在dmf(5ml)中的溶液加入hatu(1g，2.67mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。在真空中浓缩所得混合物并将残余物在etoac(10ml)和水(10ml)之间分配。分离各相并将有机部分用水(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1654]
lc-ms(方法e):rt 1.28mins；ms m/z 438.1，440.0＝[m h] (100％于215nm处)
[1655]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.80(s,1h),8.46(d,j＝5.5hz,1h),8.17(d,j＝1.9hz,1h),8.03(s,1h),7.80(dd,j＝5.5,2.2hz,1h),7.53(d,j＝8.8hz,1h),7.18(d,j＝6.6hz,1h),3.83(s,3h),3.81(s,2h),1.40(s,9h).
[1656]
中间体j
[1657]
三乙铵双(邻苯二酚)碘硅酸甲酯
[1658][1659]
该化合物根据描述于j.am.chem.soc.2018,140,8037-8047.redox-neutralphotocatalytic cyclopropanation via radical/polar crossove中的程序制备。
[1660]
中间体k
[1661]
2-(4-叔丁基-2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1662][1663]
步骤1：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1664][1665]
向2-(3-甲氧基苯基)乙酸(10g，60.18mmol)在dcm(301ml)中的搅拌溶液加入三苯
基硫化膦(1.77g，6.02mmol)，然后加入n-氯琥珀酰亚胺(9.64g，72.22mmol)并将反应混合物在室温搅拌20小时。所得混合物通过二氧化硅塞过滤，用tbme(2x500ml)洗涤。真空浓缩滤液并将残余物溶解在1m naoh(1l)溶液中，剧烈搅拌10分钟。水混合物用tbme(2x200ml)萃取以除去有机杂质，然后使用6m hcl酸化至ph 1并用dcm(2x200ml)萃取。将dcm萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且在真空下浓缩。通过热过滤从沸腾的庚烷中进一步纯化粗物质。将固体悬浮在庚烷(1l)中并加热回流直至所有固体溶解而保留不溶性油性残余物。一旦从不溶性油性杂质倒出，产物就从热的庚烷溶液中结晶出来。过滤结晶的固体并在真空烘箱中干燥，得提供标题化合物，为淡黄色结晶固体。
[1666]
lc-ms(方法e):rt 1.00min；(98％于215nm处)
[1667]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.43(s,1h),7.32(d,j＝8.8hz,1h),6.99(d,j＝3.1hz,1h),6.87(dd,j＝8.8,3.1hz,1h),3.74(s,3h),3.66(s,2h).
[1668]
步骤2：2-(4-叔丁基-2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1669][1670]
将在dce(498.45ml)中的2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)(20.0g，99.69mmol)用叔丁醇(114.41ml，1196.29mmol)处理，然后在室温通过滴液漏斗经40分钟滴加浓硫酸(63.77ml，1196.29mmol)并搅拌1小时。以90分钟的间隔添加另外的叔丁醇(38ml)和浓硫酸(21ml)，直到观察到原料完全消耗。分离各层，然后用dce(2x200ml)萃取硫酸层，并将合并的dce层在真空中浓缩(在60℃下加热并需要高真空)。所得固体依次用庚烷和1m hcl研制，然后用水洗涤，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1671]
lc-ms(方法a)：rt 3.65min；(98％于215nm处)
[1672]
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ12.42(br.s,1h),7.14(s,1h),7.03(s,1h),3.80(s,3h),3.64(s,2h),1.31(s,9h).
[1673]
中间体l
[1674]
2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酸
[1675][1676]
步骤1：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇
[1677]
将硼氢化钠(96.17mg，2.54mmol)添加到2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙醛(中间体e步骤1)(72％，620mg，1.27mmol)在meoh(10ml)中的搅拌溶液，并将混合物在
室温搅拌过夜。在真空中除去溶剂，然后用饱和nh4cl(20ml)水溶液处理，搅拌30分钟。加入etoac(20ml)，将有机部分分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为无色油。
[1678]
lc-ms(方法e):rt 1.32mins；ms m/z 351.0,353.0＝[m-h]-(89％于215nm处)
[1679]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.50
–
7.45(m,2h),7.46
–
7.39(m,2h),7.39
–
7.32(m,1h),7.33(d,j＝6.2hz,1h),7.18(d,j＝11.1hz,1h),5.13(s,2h),4.59(t,j＝5.5hz,1h),3.59(d,j＝5.4hz,2h),1.23(s,6h).
[1680]
步骤2：[2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-乙酸丙酯]
[1681][1682]
将2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-丙-1-醇(步骤1)(85％，520mg，1.25mmol)在dcm(10ml)中的溶液用dmap(15mg，0.13mmol)、乙酸酐(237μl，2.5mmol)和tea(349μl，2.5mmol)处理，并将混合物在室温搅拌4小时。将所得混合物用饱和na2co3(20ml)洗涤并分离有机层，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色油。
[1683]
lc-ms(方法e):rt 1.47min(94％于215nm处)
[1684]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.49
–
7.44(m,2h),7.42(t,j＝7.4hz,2h),7.40
–
7.32(m,2h),7.17(d,j＝10.8hz,1h),5.15(s,2h),4.28(s,2h),1.90(s,3h),1.30(s,6h).
[1685]
步骤3：2-[5-苄氧基-2-氟-4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)苯基]乙酸
[1686]
类似于中间体b步骤5，标题化合物由3-乙氧基-3-氧代-丙酸钾和[2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-甲基-乙酸丙酯](步骤2)来制备。
[1687]
lc-ms(方法e):rt 1.16mins；ms m/z 663.4＝[2m-h]-(96％于215nm处)
[1688]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.44(br.s,1h),7.50
–
7.47(m,2h),7.44
–
7.40(m,2h),7.37
–
7.33(m,1h),7.05(d,j＝6.7hz,1h),6.99(d,j＝11.9hz,1h),5.05(s,2h),4.56(t,j＝5.3hz,1h),3.59(d,j＝5.1hz,2h),3.55(s,2h),1.24(s,6h).
[1689]
中间体m
[1690]
2-[5-苄氧基-4-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-2-氟-苯基]乙酸
[1691][1692]
步骤1：4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-甲腈
[1693][1694]
在氮气下，向2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈(中间体c步骤5)(1g，3.12mmol)在dmf(40ml)中的冷却(0℃)溶液中加入nah(在矿物油中的60％分散体，262mg，6.56mmol)。搅拌5分钟后，混合物用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.8g，3.44mmol)经10分钟逐滴处理。使反应混合物升温至室温，搅拌1小时，然后加热至65℃持续2小时。将所得混合物冷却至0℃并在氮气下通过小心加入水(10ml)淬灭反应。进一步加入水(200ml)产生沉淀，将沉淀在室温搅拌20分钟。通过过滤收集固体，用水(200ml)洗涤并在40℃的真空烘箱中干燥3小时，提供标题化合物，为米色固体。
[1695]
lc-ms(方法e):rt 1.33mins；ms(90％于215nm处)
[1696]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.54(d,j＝6.3hz,3h),7.43
–
7.31(m,4h),5.29(s,2h),3.98
–
3.92(m,2h),3.66(t,j＝11.5hz,2h),2.29(d,j＝12.6hz,2h),1.99(td,j＝13.1,4.2hz,2h).
[1697]
步骤2：2-[5-苄氧基-4-(4-氰基四氢吡喃-4-基)-2-氟-苯基]乙酸
[1698]
向4-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)四氢吡喃-4-甲腈(步骤1)(90％，750mg，1.73mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入pd(dba)2(20mg，0.03mmol)，然后加入q-phos(25mg，0.03mmol)。将混合物用氮气鼓泡10分钟，然后加入在thf(3.46ml，1.73mmol)中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌处理。在氮气下在50℃搅拌1.5小时后，加入另外部分的pd(dba)2(20mg，0.03mmol)和q-phos(25mg，0.03mmol)并在60℃继续搅拌过夜。将所得的产物用etoac(25ml)稀释并用水(20ml)、1m hcl(20ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供黄色油。将油溶解在dcm(15ml)中，用tfa(1.99ml，25.94mmol)处理并在室温搅拌过夜。在真空中浓缩所得混合物并将粗残余物溶解在etoac(25ml)中。将有机混合物用2m naoh(2x25ml)洗涤。将
碱性水洗液合并，用6m hcl重新酸化至ph 4-5，然后用etoac(3x25ml)反萃取。合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩以得到标题化合物，为淡黄色油。
[1699]
lc-ms(方法e):rt 1.12mins；ms m/z 370.1＝[m h] (97％于215nm处)
[1700]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.55(d,j＝7.2hz,2h),7.43-7.38(m,2h),7.35-7.31(m,1h),7.24(d,j＝6.4hz,1h),7.15(d,j＝10.9hz,1h),5.20(s,2h),3.98
–
3.92(m,2h),3.66(t,j＝11.6hz,2h),3.59(s,2h),2.29(d,j＝12.7hz,2h),2.03-1.96(m,2h).
[1701]
中间体n
[1702]
2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酸
[1703][1704]
步骤1：2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯甲酸甲酯
[1705][1706]
将溴化苄(2.29ml，19.27mmol)加入到4-溴-5-氟-2-羟基-苯甲酸甲酯(4g，16.06mmol)和k2co3(5.55g，40.16mmol)在dmf(50ml)中的搅拌混合物，并将反应混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将所得混合物在etoac(150ml)和水(150ml)之间分配。分离有机部分，水层进一步用etoac(50ml)萃取。将合并的有机物用水(2x50ml)和盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化，用庚烷中的0-60％etoac洗脱，得到标题化合物，为无色油。
[1707]
lc-ms(方法e):rt 1.37min；(99％于215nm处)
[1708]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.66(d,j＝8.8hz,1h),7.62(d,j＝5.6hz,1h),7.50
–
7.44(m,2h),7.44
–
7.37(m,2h),7.36
–
7.29(m,1h),5.23(s,2h),3.81(s,3h).
[1709]
步骤2：(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)甲醇
[1710]
[1711]
向2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯甲酸甲酯(步骤1)(5.4g,15.92mmol)在thf(100ml)中的搅拌溶液中加入libh4(11.94ml，47.77mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另一部分libh4(11.94ml，47.77mmol)并继续搅拌过夜。所得混合物用冰(约50ml)淬灭，搅拌30分钟，然后加入etoac(50ml)。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为黄色油。
[1712]
lc-ms(方法e):rt 1.24min；(94％于215nm处)
[1713]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.46
–
7.36(m,4h),7.37
–
7.30(m,2h),7.30(d,j＝9.4hz,1h),5.29(t,j＝5.6hz,1h),5.14(s,2h),4.49(d,j＝5.6hz,2h).
[1714]
步骤3：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇
[1715][1716]
向(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)甲醇(步骤2)(1g，3.21mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中加入二氧化锰(1.1g,12.86mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。通过(过滤材料)过滤所得混合物并用甲苯洗涤。在真空中浓缩滤液并将残余物重新溶解在thf(25ml)中，并用三甲基(三氟甲基)硅烷(914mg，6.43mmol)处理。搅拌5分钟后，加入在thf(47μl，0.16mmol)中的1m tbaf并将混合物在室温搅拌2小时。将所得混合物冷却至0℃并加入2m hcl(20ml)。冷却至室温后1小时，将所得混合物在etoac(100ml)和水(100ml)之间。分离各相，将有机物用盐水(2x50ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％etoac洗脱，提供标题化合物，为黄色油。
[1717]
lc-ms(方法e):rt 1.39min；(98％于215nm处)
[1718]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.52(d,j＝5.7hz,1h),7.44
–
7.33(m,6h),6.99(d,j＝6.0hz,1h),5.44
–
5.36(m,1h),5.19(s,2h).
[1719]
步骤4：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇
[1720][1721]
向1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(步骤3)(700mg，1.85mmol)在dcm(40ml)中的溶液中加入dess-martin高碘烷(979mg，2.31mmol)，然后加入tfa
(0.14ml，1.85mmol)，并将混合物在室温搅拌5小时。过滤所得反应混合物并用dcm(约20ml)洗涤。将滤液用饱和nahco3(2x25ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物。
[1722]
lc-ms(方法g)：rt 1.16min；ms m/z 375.1,377.1＝[m h] (70％于215nm处)
[1723]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.81(d,j＝5.5hz,1h),7.68(d,j＝8.5hz,1h),7.45
–
7.32(m,5h),5.28(s,2h).
[1724]
步骤5：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-(三氟甲基)氧杂环丁烷
[1725][1726]
将三甲基碘化亚砜(490mg，2.23mmol)和叔丁醇钾(250mg，2.23mmol)溶解在dmso(10ml)中并搅拌10分钟。向该混合物中滴加1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(步骤4)(70％，400mg，0.74mmol)在dmso(2ml)中的溶液，将混合物在惰性气氛下在室温搅拌7小时。所得混合物在etoac(50ml)中稀释并用水(2x25ml)、盐水(25ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化，用庚烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为浅黄色固体。
[1727]
lc-ms(方法e):rt 1.53min；(95％于215nm处)
[1728]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.58(d,j＝5.7hz,1h),7.44-7.39(m,4h),7.38
–
7.33(m,1h),7.25(d,j＝9.0hz,1h),5.17(s,2h),4.72-4.66(m,1h),4.51(dt,j＝9.3,5.9hz,1h),3.15(dt,j＝12.6,8.7hz,1h),3.04-2.97(m,1h).
[1729]
步骤6：2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2-(三氟甲基)氧杂环丁烷-2-基]苯基]乙酸
[1730]
类似于中间体m步骤2，标题化合物由2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-2-(三氟甲基)氧杂环丁烷(步骤5)和在thf中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌来制备。
[1731]
lc-ms(方法g)：rt 1.02min；ms m/z 767.3＝[2m-h]-(90％于215nm处)
[1732]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.60(br.s,1h),7.46
–
7.31(m,5h),7.25(d,j＝6.1hz,1h),7.07(d,j＝10.0hz,1h),5.09(s,2h),4.74
–
4.65(m,1h),4.53-4.46(m,1h),3.65(s,2h),3.19
–
3.10(m,1h),3.06
–
2.97(m,1h).
[1733]
中间体o
[1734]
2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈
[1735][1736]
步骤1：2-溴-4-氟-5-甲基苯酚
[1737][1738]
在-78℃向4-氟-3-甲基苯酚(10g，79.3mmol)在dcm(79ml)中的溶液滴加溴(4.09ml，79.3mmol)。1小时后，加入1m硫代硫酸钠水溶液并使混合物升温至室温。将有机层分离，经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为浅黄色固体。区域选择性＞10:1。
[1739]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.12(d,j＝8.6hz,1h),6.84(dd,j＝6.8,0.9hz,1h),5.27(s,1h),2.20(dd,j＝2.1,0.8hz,3h).
[1740]
步骤2：1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯
[1741][1742]
将碘甲烷(7.3ml，117mmol)滴加到2-溴-4-氟-5-甲基苯酚(步骤1)(16g，78.0mmol)和碳酸钾(21.6g，156mmol)在dmf(156ml)中的溶液，并将混合物剧烈搅拌过夜。过滤后，滤液在水和et2o之间分配。分离各相并将有机相用水(x 3)、盐水洗涤，经mgso4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过二氧化硅色谱纯化，用正戊烷洗脱，提供标题化合物，为浅黄色油。
[1743]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.21(d,j＝8.6hz,1h),6.72
–
6.68(m,1h),3.85(s,3h),2.24(dd,j＝2.1,0.7hz,3h).
[1744]
步骤3：1
‑‑
溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲氧基苯
[1745][1746]
在室温向1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯(步骤2)(2g，9.13mmol)在ccl4(45.7ml)中的搅拌溶液加入n-溴代琥珀酰亚胺(1.63g，9.13mmol)和偶氮二异丁腈(150mg，0.913mmol)。将所得混合物加热回流3小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰冷的水中并用dcm(x 2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱法纯化，用在环己烷中的0-10％etoac洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1747]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.30(d,j＝8.7hz,1h),6.88(d,j＝6.4hz,1h),4.46(d,j＝1.2hz,2h),3.89(s,3h).
[1748]
步骤4：2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基苯基)乙腈
[1749]
向1-溴-4-(溴甲基)-5-氟-2-甲氧基苯(步骤3)(4.38g，14.7mmol)在10:1dmf:水(34ml)中的溶液加入kcn(1.05g，16.2mmol)和四丁基溴化铵(5.21g，16.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。所得混合物用水(100ml)稀释并用et2o(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用50％饱和.nahco3(3x100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在环己烷中的0-100％etoac洗脱，提供标题化合物，为黄色固体。
[1750]1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.26(d,j＝8.7hz,1h),6.86(d,j＝6.4hz,1h),3.84(s,3h),3.69
–
3.64(m,2h).
[1751]
中间体p
[1752]
2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酸
[1753][1754]
步骤1：2-(2-氟-5-羟基-苯基)乙酸
[1755][1756]
将2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(2.0g，10.86mmol)在dcm(30ml)中的溶液和在dcm(21.72ml，21.72mmol)中的1m bbr3在室温搅拌过夜。加入另一部分在dcm(21.72ml，21.72mmol)中的1m bbr3并将反应混合物在室温搅拌过周末。过滤所得沉淀，用dcm(100ml)洗涤并在真空中干燥，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1757]
lc-ms(方法g)：rt 0.52min；ms m/z 339.1＝[2m-h]-(85％于215nm处)
[1758]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.37(s,1h),9.30(s,1h),6.94(t,j＝9.1hz,1h),6.72
–
6.65(m,1h),6.67
–
6.59(m,1h),3.50(s,2h).
[1759]
步骤2：2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酸甲酯
[1760][1761]
将2-(2-氟-5-羟基-苯基)乙酸(步骤1)(85％，710mg，3.55mmol)和3-甲基丁-2-烯酸甲酯(714mg，6.26mmol)在甲磺酸(5.42ml，83.46mmol)中的溶液在70℃搅拌40小时。冷却至室温后，将混合物倒在冰(20g)上并加入etoac(30ml)。分离有机层，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色纯化，依次用在庚烷中的0-100％etoac和在etoac中的0-100％meoh洗脱，然后通过c18反相色谱纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1762]
lc-ms(方法e):rt 1.14min；(100％于215nm处)
[1763]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.27(d,j＝10.3hz,1h),7.11(d,j＝6.5hz,1h),3.73(s,2h),3.63(s,3h),2.73(s,2h),1.27(s,6h).
[1764]
步骤3：2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酸
[1765]
向氢氧化锂(189mg，7.89mmol)在水(2ml)中的溶液中加入在thf(2ml)中的2-(6-氟-4,4-二甲基-2-氧代-色满-7-基)乙酸甲酯(步骤2)(420mg，1.58mmol)，并将反应混合物在室温搅拌4小时。在真空中浓缩所得混合物以除去有机物，然后用etoac(20ml)稀释。将混合物用1m hcl酸化至ph 1，将有机部分分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1766]
lc-ms(方法i：rt 0.28min；ms m/z 251.3＝[m-h]-(100％于215nm处)
[1767]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),7.25(d,j＝10.3hz,1h),7.09(d,j＝6.5hz,1h),3.61(s,2h),2.72(s,2h),1.27(s,6h).
[1768]
中间体q
[1769]
2-[2-溴-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸
[1770][1771]
将2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(中间体t步骤3)(811mg，2.52mmol)在mecn(10ml)中的冷却(0℃)溶液经10分钟的时间用溴(0.17ml，3.02mmol)逐滴处理。在不移除冰浴的情况下将所得混合物逐渐升温至室温，然后
搅拌16小时。将饱和亚硫酸钠水溶液(20ml)缓慢加入混合物中并搅拌10分钟。所得溶液用盐水(50ml)稀释并用etoac(50ml)萃取。分离有机部分，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用庚烷中的0-70％etoac洗脱，得到标题化合物，为灰白色胶。
[1772]
lc-ms(方法h)：rt 1.31min；ms m/z 345,347＝[m h] (96％于215nm处)
[1773]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.53(br.s,1h),7.38(s,1h),7.06(s,1h),3.70(s,3h),3.68(s,2h),3.53(s,3h),1.40(s,6h).
[1774]
中间体r
[1775]
2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2,2,2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]苯基]乙酸
[1776][1777]
步骤1：4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲醛
[1778][1779]
向2-溴-1-氟-4-甲氧基-苯(7.35g，35.85mmol)在无水dcm(125ml)中的冷却(0℃)溶液中加入ticl4(3.94ml，35.85mmol)，并将混合物加入在0℃下搅拌15分钟。加入二氯(甲氧基)甲烷(4.87ml，53.78mmol)，然后加入另外的ticl4(3.94ml，35.85mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。将所得混合物倒入冰水(约300ml)中，剧烈搅拌15分钟并分离各相。水部分用dcm(150ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将残余物悬浮在热的etoac(100ml)中并通过用etoac冲洗烧结垫过滤。在真空中浓缩滤液，残余物从etoac(约20ml)中重结晶，提供标题化合物，为白色结晶固体。
[1780]
lc-ms(方法g)：rt 0.92min；(97％于215nm处)
[1781]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.27
–
10.22(m,1h),7.64(d,j＝5.3hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),3.95(s,3h).
[1782]
步骤2：4-溴-5-氟-2-羟基-苯甲醛
[1783][1784]
向4-溴-5-氟-2-甲氧基-苯甲醛(步骤1)(4.0g，17.17mmol)在无水dcm(60ml)中的冷却(0℃)溶液中滴加在dcm(25.75ml，25.75mmol)中的1m bbr3。使反应混合物升温至室温
并搅拌18小时。
[1785]
将所得混合物冷却至0℃，缓慢加入水(50ml)并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离各相，水相用dcm(50ml)萃取。在真空中浓缩合并的有机萃取物，得到淡紫色固体，将其溶解在etoac(30ml)中。加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)并将混合物剧烈搅拌10分钟。分离各相，将有机部分用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为浅米色固体。
[1786]
lc-ms(方法e):rt 1.14min；(100％于215nm处)
[1787]
ms18,无电离,rt＝1.14,uv 100％
[1788]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ10.63(br.s,1h),10.23
–
10.20(m,1h),7.50(d,j＝8.6hz,1h),7.31(d,j＝5.6hz,1h).
[1789]
步骤3：2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯甲醛
[1790][1791]
向4-溴-5-氟-2-羟基-苯甲醛(步骤2)(100％，3.68g，16.81mmol)和k2co3(4.65g，33.61mmol)在mecn(75ml)中的溶液中添加溴甲基苯(2.2ml，18.49mmol)，并将混合物在室温搅拌4小时30分钟。将所得混合物用etoac(300ml)和水(300ml)稀释并分离各相。将有机部分用水(2x200ml)、盐水(200ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，为浅橙色固体。将固体溶解在最小体积的沸腾庚烷(30ml)中并使其冷却至室温。过滤所得结晶固体，用庚烷(2x5ml)洗涤并在真空中干燥，提供标题化合物，为米色结晶固体。
[1792]
lc-ms(方法g)：rt 1.12min；ms m/z 307.0,309.0＝[m-h]-(100％于215nm处)
[1793]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.30
–
10.28(m,1h),7.77(d,j＝5.3hz,1h),7.57(d,j＝8.4hz,1h),7.52
–
7.49(m,2h),7.44
–
7.39(m,2h),7.38
–
7.33(m,1h),5.32(s,2h).
[1794]
步骤4：1-苄氧基-5-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟-苯
[1795][1796]
将2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯甲醛(步骤3)(3.95g，12.78mmol)和三苯基膦(4.02g,15.33mmol)在dmf(25ml)中的混合物置于氮气氛下并加热到100℃。向该混合物中滴加在dmf(10ml)中的2-氯-2,2-二氟-乙酸钠(2.92g，19.17mmol)并在100℃下继续搅拌40分钟。
所得混合物用etoac(200ml)和1:1水:盐水(200ml)稀释并分离各相。将有机部分用盐水(2x100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到粗产物，为橙色/棕色油。将油通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-15％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色粉末。
[1797]
lc-ms(方法h)：rt 1.87min；(100％于215nm处)
[1798]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.49
–
7.44(m,3h),7.43
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.32(m,2h),5.73(dd,j＝26.7,3.7hz,1h),5.17(s,2h).
[1799]
步骤5：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙酸
[1800][1801]
将氟化铯(4.45g，29.29mmol)加入配备磁力搅拌棒的三颈烧瓶中。将烧瓶置于真空下过度加热(热风枪)以确保固体适当干燥。在干燥过程中，容器用氮气吹扫并重新抽真空数次。使烧瓶在100℃下在真空下静置1小时。在使烧瓶冷却至室温后，将烧瓶置于氮气氛围下，并加入1-苄氧基-5-溴-2-(2,2-二氟乙烯基)-4-氟-苯(步骤4)(3.35g，9.76mmol)在无水dmso(75ml)中的溶液。将容器置于co2氛围下(3次填充和排空循环，1个大气压的co2从气阀瓶中填充)并在55℃下剧烈搅拌过夜。将所得的混合物用水(300ml)和etoac(300ml)稀释并分离各相。将有机部分用水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过c18反相色谱纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1802]
lc-ms(方法h)：rt 1.33min；ms m/z 361.0,363.0＝[m-co
2-h](98％于215nm处)
[1803]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.56(br.s,1h),7.56(d,j＝5.9hz,1h),7.46
–
7.37(m,5h),7.36
–
7.31(m,1h),5.25
–
5.16(m,2h),5.05(q,j＝9.3hz,1h).
[1804]
步骤6：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙酸甲酯
[1805][1806]
将2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙酸(步骤5)(763mg，1.87mmol)在meoh(20ml)中的冷却(0℃)混合物用socl2(1360μl，18.75mmol)逐滴处理并加热至50℃
持续4小时。将所得混合物在真空中浓缩，与dcm(10ml)和thf(10ml)共沸，提供标题化合物，为棕色/橙色油。
[1807]
lc-ms(方法e):rt 1.47min；(97％于215nm处)
[1808]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.58(d,j＝5.9hz,1h),7.43
–
7.38(m,5h),7.37
–
7.31(m,1h),5.27
–
5.14(m,3h),3.57(s,3h).
[1809]
步骤7：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙-1-醇
[1810][1811]
向2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙酸甲酯(步骤6)(97％，720mg，1.66mmol)在thf(16ml)中的冷却(-78℃)溶液滴加在thf(0.41ml，1.66mmol)中的4m libh4，并将混合物搅拌30分钟。加入另外的在thf(0.41ml，1.66mmol)中的4m libh4并将混合物搅拌1小时。通过滴加饱和nh4cl溶液(10ml)来淬灭反应并且将所得混合物用etoac(80ml)和水稀释。分离各相并将有机部分用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩以提供黄色油。将油通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-40％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色粉末。
[1812]
lc-ms(方法g)：rt 1.11min；ms m/z 391.1,393.1＝[m h] (99％于215nm处)
[1813]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.49(d,j＝6.0hz,1h),7.46
–
7.41(m,3h),7.40
–
7.33(m,3h),5.18(s,2h),5.16(t,j＝5.7hz,1h),4.21
–
4.09(m,1h),3.96
–
3.89(m,1h),3.88
–
3.81(m,1h).
[1814]
步骤8：[2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷
[1815][1816]
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(70mg，0.46mmol)添加到2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙-1-醇(步骤7)(99％，123mg，0.31mmol)和咪唑(42mg，0.62mmol)在dcm(3ml)中的混合物，并将反应混合物在室温搅拌4小时。所得混合物用dcm(10ml)和水(10ml)
稀释并分离各相。将水部分用dcm(10ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-20％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色油。
[1817]
lc-ms(方法h)：rt 2.21min；(98％于215nm处)
[1818]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.52(d,j＝6.0hz,1h),7.47(d,j＝9.6hz,1h),7.44
–
7.38(m,4h),7.37
–
7.33(m,1h),5.20(d,j＝11.9hz,1h),5.16(d,j＝11.9hz,1h),4.21
–
4.11(m,1h),4.05(dd,j＝10.8,5.9hz,1h),3.99(dd,j＝10.8,6.0hz,1h),0.78(s,9h),-0.03(s,3h),-0.05(s,3h).
[1819]
步骤9：2-[5-苄氧基-4-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2,2-三氟-乙基]-2-氟-苯基]乙酸叔丁酯
[1820][1821]
类似于中间体m步骤2，标题化合物由[2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)-3,3,3-三氟-丙氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(步骤8)和在thf中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌来制备。
[1822]
lc-ms(方法h)：rt 2.26min；ms m/z 487.2＝[m h] (81％于215nm处)
[1823]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.45
–
7.37(m,4h),7.36
–
7.32(m,1h),7.25(d,j＝10.4hz,1h),7.16(d,j＝6.4hz,1h),5.12(d,j＝11.8hz,1h),5.08(d,j＝11.9hz,1h),4.20
–
4.11(m,1h),4.03(dd,j＝10.8,6.0hz,1h),3.97(dd,j＝10.8,5.9hz,1h),3.60(s,2h),1.38(s,9h),0.79(s,9h),-0.03(s,3h),-0.05(s,3h).
[1824]
步骤10：2-[5-苄氧基-2-氟-4-[2,2,2-三氟-1-(羟基甲基)乙基]苯基]乙酸
[1825]
将tfa(938μl，12.25mmol)添加到2-[5-苄氧基-4-[1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2,2,2-三氟-乙基]-2-氟-苯基]乙酸叔丁酯(步骤9)(90％，12mg，0.2mmol)在dcm(3ml)中的混合物，并将反应混合物在室温搅拌5小时。在真空中浓缩所得混合物，然后与dcm(3x5ml)共沸。将粗产物通过c18反相色谱纯化，用10-100％mecn/水( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为无色油。
[1826]
lc-ms(方法e):rt 1.19min；ms m/z 355.1＝[m h-h2o] (100％于215nm处)
[1827]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.51(br s,1h),7.47
–
7.39(m,4h),7.37
–
7.32(m,1h),7.21(d,j＝10.4hz,1h),7.18(d,j＝6.4hz,1h),5.14(t,j＝5.2hz,1h),5.09(s,2h),4.19
–
4.09(m,1h),3.96
–
3.90(m,1h),3.85
–
3.79(m,1h),3.61(s,2h).
[1828]
中间体s
[1829]
2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸
[1830][1831]
步骤1：2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酸
[1832][1833]
将在dcm(28.51ml，28.51mmol)中的1m bbr3滴加到2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(中间体u步骤1)(2.5g，9.5mmol)在dcm(30ml)中的冷却(0℃)、搅拌的悬浮液中。30分钟后，移除冰浴并将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空中浓缩所得混合物粗，将残余物在etoac(100ml)和水(100ml)之间分配。将有机层分离，用水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗物质通过c18反相色谱纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的mecn洗脱，提供标题化合物，为灰白色固体。
[1834]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ10.43(br s,1h),7.36(d,j＝9.1hz,1h),6.89(d,j＝6.9hz,1h),3.52
–
3.49(m,2h).通过1h nmr测得90％纯度。
[1835]
步骤2：2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸苄酯
[1836][1837]
类似于中间体r步骤3，标题化合物由2-(4-溴-2-氟-5-羟基-苯基)乙酸(步骤1)和溴甲基苯来制备。
[1838]
lc-ms(方法e):rt 1.52min；(88％于215nm处)
[1839]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56(d,j＝8.9hz,1h),7.50
–
7.45(m,2h),7.43
–
7.31(m,8h),7.28(d,j＝6.6hz,1h),5.14(s,2h),5.12(s,2h),3.78(d,j＝1.1hz,2h).
[1840]
步骤3：2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸
[1841]
类似于中间体p步骤3，标题化合物由2-(5-苄氧基-4-溴-2-氟-苯基)乙酸苄酯(步骤2)和氢氧化锂来制备。
[1842]
lc-ms(方法g)：rt 0.99min；ms m/z 675.1,677.1,679.1＝[2m-h]-(84％于215nm处)
[1843]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.55(br.s,1h),7.53(d,j＝8.9hz,1h),7.50
–
7.46(m,2h),7.43
–
7.38(m,2h),7.37
–
7.32(m,1h),7.26(d,j＝6.7hz,1h),5.14(s,2h),3.60(d,j＝1.2hz,2h).
[1844]
中间体t
[1845]
2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1846][1847]
步骤1：2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯
[1848][1849]
将浓硫酸(350μl，6.3mmol)滴加到2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸(7.25g，29.6mmol)在meoh(70ml)中的搅拌的溶液中。将反应混合物加热至70℃保持3小时，然后在室温静置过夜。在真空中浓缩所得混合物并将残余物溶解在etoac(100ml)中。将混合物用nahco3(50ml)洗涤，水洗液进一步用etoac(20ml x 2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为橙色油。
[1850]
lc-ms(方法g)：rt 0.96min；(90％于215nm处)
[1851]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.17(d,j＝1.8hz,1h),7.15(d,j＝8.0hz,1h),7.10(dd,j＝8.0,1.9hz,1h),3.77(s,3h),3.59(s,3h),3.58(s,2h).
[1852]
步骤2：2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯
[1853][1854]
将二异丙胺(20.7ml，147.5mmol)在thf(104.21ml)中的冷却的(-78℃)溶液用在己烷(80.6ml，145.1mmol)中的1.8m buli处理。搅拌10分钟后，加入在thf(50ml)中的2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(步骤1)(90％，5g，17.4mmol)和2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(步骤1)(80％，10.3g，31.8mmol)和甲基碘(12.2ml，196.7mmol)，反应混合物升温至室温并搅拌2天。添加另外的thf(100ml)并将混合物冷却至0℃并用在thf(30ml，60.0mmol)和mei(1.6ml，19.2mmol)中的2m lda处理。在0℃搅拌2小时后，将所得混合物在etoac(500ml)和饱和氯化铵水溶液(500ml)之间分配。分离各层，水层进一步用etoac(2x300ml)
萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质，用庚烷中的0-25％etoac洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油。
[1855]
lc-ms(方法h)：rt 1.51min；ms m/z 286.8,288.8＝[m h] (92％于215nm处)
[1856]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.22(d,j＝8.2hz,1h),7.18
–
7.10(m,2h),3.74(s,3h),3.52(s,3h),1.39(s,6h).
[1857]
步骤3：2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1858][1859]
将2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(步骤2)(2.0g，6.97mmol)、pd(dba)2(200mg，0.35mmol)和q-phos(248mg，0.35mmol)悬浮在thf(40ml)中，然后将反应用氮气脱气5分钟。加入在thf(20.9ml，10.45mmol)中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌，并将反应混合物在60℃加热2.5小时。冷却至室温后，将混合物在etoac(75ml)和饱和nahco3(50ml)之间分配。分离有机部分，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化残余物，依次用在庚烷中的0-100％etoac、在庚烷中的0-100％dcm和在dcm中的0-100％meoh洗脱。将残余物溶解在1:1dmso/meoh(1.2ml)中，并通过质量定向lc-ms纯化，使用含有0.1％甲酸的水/mecn洗脱，提供标题化合物，为浅红色油。
[1860]
lc-ms(方法g)：rt 1.13min；ms m/z 345.2＝[m na] (95％于215nm处)
[1861]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.20(d,j＝7.9hz,1h),6.86(d,j＝1.5hz,1h),6.81(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),3.69(s,3h),3.53-3.51(m,5h),1.42(s,9h),1.40(s,6h).
[1862]
步骤4：2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-5-氯-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1863][1864]
将在dcm(18.6ml)中的2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤3)(1.2g，3.72mmol)用硫化三苯膦(110mg，0.37mmol)和n-氯琥珀酰亚胺(596mg，4.47mmol)处理并搅拌1小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液(20ml)淬灭反应并分离相。用dcm(2x20ml)萃取水层，并将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-50％tbme洗脱，提供标题化合物，为淡黄色油。
[1865]
lc-ms(方法g)：rt 1.24min；ms m/z 379.2,381.2＝[m na] (95％于215nm处)
[1866]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25(s,1h),7.04(s,1h),3.71(s,3h),3.65(s,2h),3.53(s,3h),1.42(s,9h),1.41(s,6h).
[1867]
步骤5：2-[2-氯-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸
[1868][1869]
将在dcm(15ml)中的2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-5-氯-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤4)(95％，1.37g，3.63mmol)用tfa(5.0ml，65.34mmol)处理并在室温搅拌2小时。在真空中浓缩所得混合物并与dcm(20ml)共沸一次。将残余物溶于etoac(20ml)中，并且用水(2x10ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为灰白色固体。
[1870]
lc-ms(方法g)：rt 0.90min；ms m/z 301.1,303.1＝[m h] (95％于215nm处)
[1871]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.45(br.s,1h),7.25(s,1h),7.05(s,1h),3.70(s,3h),3.67(s,2h),3.54(s,3h),1.41(s,6h).
[1872]
步骤6：2-(5-氯-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1873]
将2-[2-氯-5-甲氧基-4-(2-甲氧基-1,1-二甲基-2-氧代-乙基)苯基]乙酸(步骤5)(95％，1.02g，3.22mmol)在dcm(32.2ml)中的冷却(0℃)的溶液用在dcm(0.93ml，9.67mmol)中的1m bbr3处理，然后温热至室温并搅拌20小时。用水淬灭反应，分离各相并用etoac(3x20ml)萃取水相。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。通过c18反相色谱纯化，用在水( 0.1％甲酸)中的10-100％mecn洗脱，提供标题化合物，为无色固体。
[1874]
lc-ms(方法g)：rt 0.97min；(98％于215nm处)
[1875]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.53(s,1h),7.64(s,1h),7.33(s,1h),3.74(s,2h),1.45(s,6h).
[1876]
中间体u
[1877]
2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1878][1879]
步骤1：2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸
[1880]
[1881]
向2-(2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(45g，244.4mmol)在mecn(1.2l)中的冷却(0℃)溶液中历经10分钟逐滴添加溴(12.63ml,244.9mmol)的mecn(100ml)溶液。在不除去冰浴的情况下允许所得的混合物逐渐温热至室温(约1.5小时)。在0℃下，将另外的溴(4.21ml，81.64mmol)在mecn(50ml)中的溶液逐滴添加至混合物，将其在室温再搅拌3.5小时。在室温添加另外的溴(4.21ml，81.64mmol)在mecn(50ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌30分钟。用饱和亚硫酸钠水溶液(约700ml)小心地淬灭反应直至浅橘色消失。将无色溶液用盐水(200ml)和etoac(200ml)稀释，剧烈搅拌10分钟。分离有机层并将水层用etoac(200ml)进一步萃取。合并有机层，经na2so4干燥并在真空中浓缩，获得粗产物，为白色固体。通过将固体溶解在acoh(700ml)中来重结晶粗产物，然后用水(4l)处理。搅拌混合物以混合溶剂，然后逐渐出现晶体。将混合物在室温下静置1h，然后在0℃下静置3h。过滤，然后在40℃下真空干燥，提供呈松软的白色固体的标题化合物。
[1882]
lc-ms(方法e):rt 1.07min；(99％于215nm处)
[1883]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.55(br s,1h),7.50(d,j＝8.9hz,1h),7.13(d,j＝6.6hz,1h),3.81(s,3h),3.61(d,j＝1.3hz,2h).
[1884]
步骤2：2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸苄酯
[1885][1886]
将2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸(步骤1)(15g，57.02mmol)和k2co3(15.76g，114.0mmol)在dmf(140ml)中的混合物用溴化苄(7.45ml，62.7mmol)处理并在室温搅拌18小时。过滤所得的混合物并在真空中浓缩。将残余物溶解于etoac(300ml)并按顺序用盐水(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2x200ml)洗涤。有机层经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-20％etoac洗脱，提供标题化合物，为无色固体。
[1887]
lc-ms(方法g)：rt 1.13min；(95％于215nm处)
[1888]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.53(d,j＝8.9hz,1h),7.40
–
7.31(m,5h),7.15(d,j＝6.6hz,1h),5.14(s,2h),3.81
–
3.78(m,5h).
[1889]
步骤3：2-[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1890][1891]
将2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸苯甲酯(步骤2)(5.0g，14.16mmol)、znf2(1.1g，10.62mmol)和pd(p
t
bu3)2(0.36g，0.71mmol)添加至反应容器并置于氮气氛下。添加(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯酰氧基)-三甲基-硅烷(5.75ml，28.31mmol)在经脱气的dmf
(50ml)中的溶液并将反应混合物加热至80℃持续18小时。过滤所得的混合物并在真空中浓缩。将残余物溶解于etoac(100ml)中并用盐水洗涤(2x50ml)，将有机层经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-30％etoac洗脱，提供标题化合物，为淡黄色油。
[1892]
lc-ms(方法a)：rt 3.99min；ms m/z 375.3＝[m h] (92％于215nm处)
[1893]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40
–
7.30(m,5h),7.09(d,j＝11.0hz,1h),6.98(d,j＝6.5hz,1h),5.14(s,2h),3.76(s,2h),3.66(s,3h),3.53(s,3h),1.40(s,6h).
[1894]
步骤4：2-(5-氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1895]
将在dcm(34.13ml，34.1mmol)中的1m bbr3添加至2-[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤3)(92％，2777mg，6.83mmol)在无水dcm(60ml)中的冷却(0℃)混合物中。使所得的混合物升温至室温并搅拌4.5小时。并将反应混合物再冷却至0℃并添加水(50ml)。继续搅拌，同时历经30min逐渐温热至室温。将所得的混合物用dcm(80ml)和水(80ml)稀释并分离各相。将水部分用etoac(80ml)萃取，然后将合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩，以给出粗产物，为棕色油。将粗产物通过c18反相色谱法纯化，用10-100％mecn/水( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1896]
lc-ms(方法h)：rt 1.19min；(98％于215nm处)
[1897]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.56(br.s,1h),7.42(d,j＝8.9hz,1h),7.25(d,j＝5.8hz,1h),3.64(d,j＝1.5hz,2h),1.44(s,6h).
[1898]
中间体ua
[1899]
2-(5-氟-3-甲基-2-氧代-3h-\-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1900][1901]
步骤1：2-[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]丙酸甲酯
[1902][1903]
类似于中间体u步骤3，标题化合物由2-(4-溴-2-氟-5-甲氧基-苯基)乙酸苄酯(中间体u步骤2)和[(e)-1-甲氧基丙-1-烯氧基]-三甲基-硅烷来制备。
[1904]
lc-ms(方法e):rt 1.37min；ms m/z 361.2＝[m h] (97％于215nm处)
[1905]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.39
–
7.30(m,5h),7.02(d,j＝10.2hz,1h),6.99(d,j＝6.3hz,1h),5.14(s,2h),3.93(q,j＝7.2hz,1h),3.76(s,2h),3.71(s,3h),3.57(s,3h),
1.34(d,j＝7.2hz,3h).
[1906]
步骤2：2-(5-氟-3-甲基-2-氧代-3h-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1907]
类似于中间体u步骤4，标题化合物由2-[4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-5-氟-2-甲氧基-苯基]丙酸甲酯(步骤1)和在dcm中的1m bbr3来制备。
[1908]
lc-ms(方法a)：rt 2.08min；(88％于215nm处)
[1909]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.56(br s,1h),7.33(d,j＝8.9hz,1h),7.20(d,j＝5.9hz,1h),4.03(q,j＝7.5hz,1h),3.63(d,j＝1.2hz,2h),1.45(d,j＝7.6hz,3h).
[1910]
中间体v
[1911]
2-(5,7-二氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1912][1913]
步骤1：2-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)乙酸
[1914][1915]
向2-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯基)乙酸(850mg，4.2mmol)在dcm(30ml)中的溶液中加入在dcm(6.31ml，6.31mmol)中的1m bbr3并将混合物在室温搅拌1小时，然后在室温静置5天。将所得混合物倒在水(30ml)上并加入1m naoh(水溶液)(约20ml)。在室温剧烈搅拌两相混合物30分钟并分离各层。通过滴加6m hcl将含水部分酸化至ph1-2，然后用etoac(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并在真空中浓缩以提供标题化合物，为白色固体。
[1916]
lc-ms(方法g)：rt 0.50min；(100％于215nm处)
[1917]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.61(br.s,1h),9.74(s,1h),6.89
–
6.83(m,2h),3.58(s,2h).
[1918]
步骤2：2-(4-溴-2,6-二氟-3-羟基-苯基)乙酸
[1919][1920]
向2-(2,6-二氟-3-羟基-苯基)乙酸(步骤1)(940mg，5mmol)在氯仿(30ml)中的冷却(0℃)混合物中加入dipea(1.75ml，9.99mmol)，并将所得混合物剧烈搅拌10分钟。添加n-溴代琥珀酰亚胺(889mg，5mmol)并将混合物在0℃搅拌20分钟。所得混合物用etoac(150ml)
和1m hcl(150ml)稀释并分离各相。水部分用etoac(150ml)萃取，合并的有机萃取物经na2so4干燥并在真空中浓缩。将粗产物通过c18反相色谱法纯化，用10-100％mecn/水( 0.1％甲酸)洗脱，提供标题化合物，为淡橙色固体。
[1921]
lc-ms(方法g)：rt 0.70min；ms m/z 264.9,266.9＝[m-h]-(100％于215nm处)
[1922]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.73(br.s,1h),10.27(br.s,1h),7.35(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),3.59(s,2h).
[1923]
步骤3：2-(3-苄氧基-4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸苄酯
[1924][1925]
向2-(4-溴-2,6-二氟-3-羟基-苯基)乙酸(步骤2)(896mg，3.35mmol)在dmf(25ml)中的溶液中加入k2co3(1391mg，10.06mmol)和溴甲基苯(0.88ml，7.38mmol)并将混合物在室温搅拌16小时。所得混合物用etoac(150ml)和水(150ml)稀释并分离各相。有机萃取物用盐水(150ml)洗涤，经na2so4干燥，并在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-25％etoac洗脱，提供标题化合物，为淡黄色油。
[1926]
lc-ms(方法g)：rt 1.30min；(99％于215nm处)
[1927]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.56(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.49
–
7.46(m,2h),7.42
–
7.31(m,8h),5.16(s,2h),5.02(s,2h),3.82(s,2h).
[1928]
步骤4：2-[2-苄氧基-4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯
[1929][1930]
类似于中间体u步骤3，标题化合物由2-(3-苄氧基-4-溴-2,6-二氟-苯基)乙酸苄酯(步骤3)和(1-甲氧基-2-甲基-丙-1-烯氧基)-三甲基-硅烷来制备。
[1931]
lc-ms(方法a)：rt 4.66min；ms m/z 469.3＝[m h] (49％于215nm处)
[1932]
步骤5：2-(5,7-二氟-3,3-二甲基-2-氧代-苯并呋喃-6-基)乙酸
[1933]
类似于中间体u步骤4，标题化合物由2-[2-苄氧基-4-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)-3,5-二氟-苯基]-2-甲基-丙酸甲酯(步骤4)和在dcm中的1m bbr3来制备。
[1934]
lc-ms(方法g)：rt 0.82min；(100％于215nm处)
[1935]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.75(br.s,1h),7.39(dd,j＝8.3,1.2hz,1h),3.68(s,2h),1.49(s,6h).
[1936]
中间体w
[1937]
2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丙基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸
[1938][1939]
步骤1：1-苄氧基-5-溴-2-(氯甲基)-4-氟-苯
[1940][1941]
将(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)甲醇(中间体n，步骤2)(11.6g，37.28mmol)在dcm(100ml)中的冷却(0℃)搅拌溶液和dmf(2.89ml，37.28mmol)滴加在dcm(20ml)中的亚硫酰氯(5.41ml，74.56mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。在真空中除去溶剂，将残余物用etoac(150ml)稀释并用饱和nahco3(3x100ml)洗涤。将有机部分进一步用盐水(2x100ml)洗涤，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为黄色固体。
[1942]
lc-ms(方法e):rt 1.43min；(99％于215nm处)
[1943]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.54
–
7.45(m,4h),7.43-7.39(m,2h),7.37-7.32(m,1h),5.22(s,2h),4.71(s,2h).
[1944]
步骤2：2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈
[1945][1946]
向1-苄氧基-5-溴-2-(氯甲基)-4-氟-苯(步骤1)(3.7g，11.23mmol)在dmf(50ml)
中的溶液中加入氰化钠(0.63g，12.91mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将所得的混合物用etoac(50ml)稀释并用饱和碳酸钠(100ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，提供标题化合物，为黄色固体。
[1947]
lc-ms(方法g)：rt 1.09min；ms m/z 318.0,320.0＝[m h] (97％于215nm处)
[1948]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.54
–
7.48(m,2h),7.48(d,j＝5.8hz,1h),7.45
–
7.37(m,3h),7.38
–
7.32(m,1h),5.22(s,2h),3.90(s,2h).
[1949]
步骤3：1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙烷甲腈
[1950][1951]
向氢氧化钾(2209mg，39.37mmol)在水(1.3ml)中的混合物中加入2-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)乙腈(步骤2)(3.4g，10.62mmol)和四丁基溴化铵(34.23g，106.2mmol)。将所得混合物用1,2-二溴乙烷(1.83ml，21.24mmol)逐滴处理，观察到强烈的放热效应并将温度保持在50℃(外部冷却)。在50℃搅拌过夜后，将所得混合物用盐水(100ml)稀释并用etoac(2x30ml)萃取。将合并的有机萃取物经na2so4干燥，并且在真空中浓缩。将粗产物通过二氧化硅色谱纯化，用在庚烷中的0-60％etoac洗脱，提供标题化合物，为淡黄色固体。
[1952]
lc-ms(方法e):rt 1.39min；ms m/z 346.0,348.0＝[m h] (99％于215nm处)
[1953]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.58
–
7.52(m,2h),7.48(d,j＝5.9hz,1h),7.46
–
7.39(m,3h),7.38
–
7.31(m,1h),5.28(s,2h),1.64
–
1.58(m,2h),1.41
–
1.35(m,2h).
[1954]
步骤4：[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙基]甲醇
[1955][1956]
向1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙烷甲腈(步骤3)(2g，5.78mmol)在dcm(50ml)中的搅拌的冷却(0℃)溶液滴加在己烷(17.33ml，17.33mmol)中的1m dibal，并将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌过夜。加入另一部分在己烷(17.33ml，17.33mmol)中的1m dibal并在室温继续搅拌过夜。反应继续用1m hcl(20ml)猝灭并搅拌30分钟。将有机层分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化粗产物，依次用庚烷中的0-100％etoac和etoac中的0-100％meoh洗脱，得到标题化合物，为棕色油。
[1957]
lc-ms(方法e):rt 1.32min；ms m/z 682.0,684.9,686.0＝[2m-h2o](78％于215nm处)
[1958]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.49
–
7.44(m,2h),7.45
–
7.37(m,2h),7.36
–
7.31(m,1h),7.31(d,j＝5.9hz,1h),7.16(d,j＝9.3hz,1h),5.16(s,2h),4.53(t,j＝5.9hz,1h),3.45(d,j＝5.8hz,2h),0.81
–
0.74(m,2h),0.69
–
0.63(m,2h).
[1959]
步骤5：[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙基]乙酸甲酯
[1960][1961]
向[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙基]甲醇(步骤4)(700mg，1.99mmol)在dcm(10ml)中的搅拌溶液添加dmap(24mg，0.2mmol)、乙酸酐(0.38ml，3.99mmol)和tea(0.56ml，3.99mmol)，并将混合物在室温搅拌2小时。用饱和na2co3水溶液(20ml)淬灭反应，并将有机部分分离，经na2so4干燥并在真空中浓缩，得到标题化合物，为棕色油。
[1962]
lc-ms(方法g)：rt 1.22min；(89％于215nm处)
[1963]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ7.51
–
7.45(m,2h),7.45
–
7.38(m,2h),7.38
–
7.32(m,2h),7.20(d,j＝9.2hz,1h),5.18(s,2h),4.09(s,2h),1.88(s,3h),0.96
–
0.87(m,2h),0.86
–
0.79(m,2h).
[1964]
步骤6：2-[4-[1-(乙酰氧基甲基)环丙基]-5-苄氧基-2-氟-苯基]乙酸
[1965]
类似于中间体m步骤2，标题化合物由[1-(2-苄氧基-4-溴-5-氟-苯基)环丙基]乙酸甲酯(步骤5)和在thf中的0.5m溴-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)锌来制备。
[1966]
lc-ms(方法g)：rt 0.98min；ms m/z 395.2＝[m na] (82％于215nm处)
[1967]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ12.45(s,1h),7.52
–
7.47(m,2h),7.45
–
7.38(m,2h),7.37
–
7.30(m,1h),7.05(d,j＝6.4hz,1h),7.00(d,j＝10.0hz,1h),5.10(s,2h),4.09(s,2h),3.57(s,2h),1.88(s,3h),0.92
–
0.86(m,2h),0.85
–
0.75(m,2h).
[1968]
生物学实例
[1969]
在以下实例中，将本发明的化合物与我们较早的申请pct/gb2019/050209的实例93.4和91进行比较。这些化合物如下：
[1970]
pct/gb2019/050209的实例93.4：
[1971][1972]
pct/gb2019/050209的实例91：
[1973][1974]
实例21-自动全细胞膜片钳测定以检测重组细胞中的tmem16a活性
[1975]
细胞培养和制备
[1976]
在t-75烧瓶中在hams f-12培养基中用补充有10％(v/v)胎牛血清、青霉素-链霉素(10,000u/ml/10000μg/ml)、g-418(750μg/ml)、l-谷氨酰胺(2mm)和碳酸氢钠溶液(7.5％v/v)的coon’s modification(sigma)培养稳定表达人类tmem16a(tmem16aabc变体；dr luis galietta，insituto giannina，意大利)的fisher大鼠甲状腺(frt)细胞。通过使用detachin(bms biotechnology)和0.25％(w/v)胰蛋白酶-edta的2:1(v/v)混合物分离，收获约90％汇合细胞用于实验。使用由cho-s-sfm ii(sigma)、25mmhepes(sigma)和大豆胰蛋白酶抑制剂(sigma)组成的培养基将细胞稀释至3.5
–
4.5x106个细胞/ml的密度。
[1977]
全细胞膜片钳记录
[1978]
frt-tmem16a细胞使用全自动平面膜片钳系统(qpatch,sophion)进行全细胞膜片钳。简而言之，一旦在细胞和平面记录阵列之间建立高电阻(gohm)密封，则使用抽吸脉冲使膜片破裂，以建立膜片钳技术的全细胞记录配置。该测定使用以下溶液(所有试剂来自sigma)：
[1979]
细胞内溶液(mm)：n-甲基-d-葡糖胺130、cacl
2 18.2、mgcl
2 1、hepes 10、egta 10、bapta 20、mg-atp 2，ph 7.25，325mosm，含蔗糖。
[1980]
细胞外溶液(mm)：n-甲基-d-葡糖胺130、cacl
2 2、mgcl
2 1、hepes 10，ph 7.3,320mosm，含蔗糖。
[1981]
细胞内溶液将细胞内钙离子缓冲至所需水平，以给出tmem16a介导的最大电流的约20％激活(钙离子的ec
20
)。将细胞电压钳位于-70mv的钳制电压，并在0.05hz下施加组合电压阶跃(至 70mv)/斜坡(-90mv至 90mv)。在电流稳定一段时间后，将溶解在100％(v/v)dmso中并随后稀释到细胞外溶液中的测试化合物用于生成累积浓度响应曲线。在添加下一浓度之前，将每个浓度的测试化合物孵育5分钟。在测试最终浓度为已知活性正向调节剂或tmem16a抑制剂的超最大浓度后，添加caccinha01(del la fuente等人,2008)以定义测定的上限和下限。
[1982]
通过测量添加化合物后电流的增加并将其表示为基线tmem16a电流水平的增加百分比来定量化合物活性。确定每个浓度的电流增加百分比，并使用qpatch软件或graphpad prism v6.05将数据绘制为浓度的函数，提供产生其最大效应(ec
50
)和最大功效(基线增加百分比)的50％的浓度。
[1983]
计算结果的方法如图1所示，其显示了来自qpatch tmem16a测定的示例迹线。在图1中，i
bl
等于基线电流，i
[#1]
等于测试化合物浓度1孵育期的峰值电流，依此类推。
[1984]
将 70mv处的峰值tmem16a电流绘制为测定期间时间的函数。在稳定一段时间后测量基线电流(i
bl
)。每次添加化合物的电流增加是通过在孵育期间取峰值电流，并从以前记录期间减去电流，然后将其表示为基线电流的百分比(％增强)来确定的。对于图1中的测试
化合物浓度1：
[1985]
(i
[#1]-i
bl
/i
bl
)x 100
[1986]
对于每个另外测试的浓度，电流的增加是通过从前一个孵育期减去电流并标准化基线值来确定的——对于图1中的测试浓度2：
[1987]
(i
[#2]
–i[#1}
/i
bl
)x 100
[1988]
将每个测试浓度的值绘制为浓度的累积函数，例如，对于测试浓度二，这将是在浓度一加上浓度二期间测得的峰值变化的总和。
[1989]
示例化合物的结果见表2，从中可以看出本发明的化合物能够显著提高tmem16a电流水平。
[1990]
表2：qpatch tmem16a(最小n＝2)ec
50
[1991]
[1992]
[1993][1994]
可以看出，大多数化合物的ec
50
值与pct/gb2019/050209的化合物91和93.4的ec
50
值相似，确实在某些情况下提高了活性。
[1995]
实例22-物理化学测定
[1996]
动力学溶解度测定
[1997]
将测试化合物(10μl；20mmdmso溶液)一式三份加入到无菌水(190μl)中，并在室温以300rpm的速度振摇。90分钟后，通过离心机(3000rpm下5分钟)过滤测试化合物以获得水滤液。将乙腈(20μl)分配到干净的96孔uv/vis分析板中，加入水滤液(80μl)，然后使用molecular devices plus酶标仪在以下波长分析板的测试化合物浓度：(280、300、320、340、360、800nm)。通过将水滤液(10μl)添加到95％水和5％dmso(90μl)中，然后将板振摇10分钟，制备第二个稀释的分析板(10倍)。然后将稀释的滤液(80μl)添加到乙腈(20μl)中，并如前所述对板进行分析。获得的结果根据为每个测试样品制备的标准校准曲线进行量化，结果由参考对照化合物(酮康唑、硝苯地平、β-雌二醇和二苯基咪唑)的分析控制。
[1998]
log d(ph7.4摇瓶)
[1999]
所有化合物都在包含4种测试化合物的混合物的“盒”中进行测试，每种化合物最初以5mmol溶解在dmso中。磷酸盐缓冲液(1m)用去离子水稀释至20mm，并用磷酸或氢氧化钠调节至ph 7.4。1-辛醇和磷酸盐缓冲液(20mm)通过翻滚饱和过夜。使用分液漏斗分离两相。在96孔板(最高浓度50μm)中，将5μl的5mm化合物盒添加到495μl辛醇饱和缓冲液和495μl缓冲液饱和辛醇中。将板振摇1小时，然后在25℃离心5分钟。将200μl的每个相转移到单独的板上。首先对辛醇层取样以避免交叉污染。将5μl溶液转移至495μl淬灭溶液*(最大浓度0.5μm)。此外，将40μl缓冲溶液添加到360μl淬灭溶剂(最大浓度5μm)中。通过lc-ms/ms分析样本。针对每种化合物的校准曲线进行基准测试，并参考对照化合物舒必利、双氯芬酸、氯丙嗪和他莫昔芬。
[2000]
*淬灭溶液是含有0.1％甲酸和丙咪嗪/拉贝洛尔的1:3:1乙腈混合物(v/v/v)，200nm：乙腈：水。
[2001]
log d和动力学溶解度测定的结果显示在表3中。在ph 7.4下mlog d值为5或更低的化合物对于药物配制品通常是足够可溶的。表3显示实例化合物的mlog d值都在此范围内。优选mlog d值为4.2或更小并且几乎所有实例化合物都落入该范围内。
[2002]
表3：log d和高通量(ht)动力学溶解度数据
[2003]
[2004]
[2005][2006]
n/d＝未测定
[2007]
实例23-渗透率测定
[2008]
pampa
[2009]
平行人工膜渗透率测定(pampa)通透性数据是预测生物脂质膜被动渗透率的有用工具。该测定确定的高被动渗透率(》10x10-6
cm/s)表明该化合物可能具有吸收特性，使其适合口服施用。被动渗透率(》0.1和《10x10-6
cm/s)仍可提供良好的吸收特性。表4中的许多实例的pe高于10x10-6
cm/s。
[2010]
所有测试化合物在dmso中配制为20mm。测定中所有化合物的最终浓度为200μm，dmso最终浓度为1％。使用了以下参考对照：安替比林、卡马西平、普萘洛尔、雷尼替丁和酮洛芬。
[2011]
将测试化合物在ph 5.0、6.2和7.4的体系缓冲液中稀释至200μm。将溶液过滤并将150μl转移至高灵敏度96孔uv板。这通过作为参考板的uv进行分析。将200μm溶液的200μl样品转移到pampapion夹层板体系的“供体”板上。将200μl的受体槽缓冲液转移到“受体”板上，该板之前已经通过井过滤器用git-o脂质溶液处理过。将供体和受体板夹在中间并在室温在潮湿环境中保持16小时。孵育完成后，分离供体板和受体板。将150μl溶液从每个供体和受体pampa夹层板转移到高灵敏度96孔uv板中进行uv分析。测定每种测试化合物的被动渗透率(pe 10-6
cm/秒)。将对照化合物与历史和文献值进行比较以确保测定功能。结果如表4所示。
[2012]
表4-pampa测定数据
[2013]
[2014]
[2015][2016]
n/d＝未测定
[2017]
caco-2渗透率测定
[2018]
caco2渗透率数据提供了一种化合物渗透率的量度，以及它被p-糖蛋白外排的潜力。通常，高顶端至基底外侧渗透率(》1x10-6
cm/s)结合低流出倾向(比率《10)可以表明化合物具有良好的口服吸收潜力。因此，该测定提供了哪些化合物可能适合口服施用的指示。表5中的许多实例显示渗透率》1x10-6
cm/s和流出比《10。
[2019]
caco-2细胞购自atcc并传代以创建细胞库。20代后不再使用细胞。
[2020]
所有测试和参考化合物(美托洛尔(被动渗透率)和阿替洛尔(pgp底物))在dmso中配制为20mm。
[2021]
96孔板在dmem、10％fbs、1％neaa、1％pen/strep中以9x103caco-2细胞/孔接种，并保持在37℃，在95％空气和5％co2的高湿气氛中。板在第21天即可使用。
[2022]
将10mm dmso储备测试化合物在dmso中稀释至1mm。每个测定中包括每种测试化合物的两个重复。供体溶液的最终浓度为10μm。
[2023]
制备测定转运缓冲液(25mm hepes/hanks平衡盐溶液(hbss)，ph7.4)以洗涤细胞、创建荧光黄(ly)储备溶液、接受溶液和用于转运测定的空白。ly的最终浓度为10μm。基底外侧孔用250μl的10μm给药药物溶液或250μl转运缓冲液处理。顶端孔用75μl给药溶液或75μl转运缓冲液处理。将两块板夹在一起，将细胞与测试化合物一起孵育2小时，以50rpm、37℃、0％co2振摇。
[2024]
为每种化合物制备了校准曲线；dmso储备溶液在dmso中从300μm连续稀释到100μm、30μm、10μm、3μm、1μm和0.3μm。将每个浓度的2μl稀释到198μl样品淬灭溶液(含500nm甲苯磺丁脲的50％乙腈)中。然后将50μl的每种校准溶液稀释在50μl给药缓冲液(含有ly的改性hbss)中。最后，使用janus机器人在robot稀释淬灭溶液(含250nm甲苯磺丁脲的35％乙腈)中以1:10稀释该板。
[2025]
孵育2小时后，从每个孔(顶端和基底外侧)中取出50μl样品并添加到t2样品板中。使用配备xfluor软件的spectrafluor plus分析荧光黄荧光以确定膜完整性。
[2026]
在以下波长测量荧光：λ激发(nm)，λ发射(nm)：485，535。为每个单独的测定适当地设置增益。
[2027]
读取荧光板后，将50μl样品淬灭溶液加入t2样品板。使用janus robot将板以1:10和/或1:100稀释到不透明的384孔板中。1:100稀释转移直接从1:10稀释顺序创建。所有稀释液均使用robot稀释淬灭溶液(含250nm甲苯磺丁脲的35％乙腈)创建。通过lc-ms/ms分析全部样品。
[2028]
获得的结果根据为每个测试样品制备的标准校准曲线进行量化，结果由参考对照化合物的分析控制。结果如表5所示。
[2029]
表5
–
caco-2渗透率数据
[2030]
[2031]
[2032][2033]
n/d＝未测定
[2034]
实例24-代谢稳定性测定
[2035]
微粒体稳定性
[2036]
微粒体(人)获自bioreclamation。
[2037]
溶解所有测试和参考对照化合物(雷洛昔芬、双氯芬酸、特非那定、普萘洛尔、右美沙芬和美托洛尔)以制备100μm储备液(最终浓度；91.5％乙腈：8.5％dmso)。孵育中的最终测试化合物浓度为1μm(《0.1％dmso)。
[2038]
测定缓冲液由磷酸钾溶液1和2通过在37℃形成ph 7.42溶液制备。溶液1：17.4g无水磷酸氢二钾(k2hpo4，0.1m)溶于1l去离子水中。溶液2：13.6g无水磷酸二氢钾(kh2po4，0.1m)溶解在1l去离子水中。ph7.4，含2mm氯化镁。nadph(10mm)在去离子水中制备。
[2039]
微粒体(所有物种)从-80℃中取出，在37℃解冻。微粒体在测定缓冲液中稀释以达到0.5mg/ml和1mm nadph的最终蛋白质浓度。
[2040]
以下程序是在perkin elmer janus机器人平台上以96孔格式完成的：将微粒体孵育板转移到300rpm的加热器振荡器中，并将溶液加热至37℃预热10分钟。在0分钟和45分钟时的无辅因子对照以及每种测试化合物的一个重复包括在每个测定中。在整个测定过程中，微粒体在37℃在设置为300rpm的振荡器上孵育。在每个时间点(0、5、15、30、45分钟)，从96孔中取出50μl样品并添加到200μl淬灭溶液中(含0.1％甲酸和丙咪嗪/拉贝洛尔的乙腈，200nm)。使用janus robot将样品用水按1:1稀释，并通过lc-ms/ms进行分析。获得的结果根据为每个测试样品制备的标准校准曲线进行量化，结果由参考对照化合物的分析控制。
[2041]
pct/gb2019/050209的化合物91和93.4的人体微粒体清除率分别为32.8和51μl/min/mg。然而，对于用于口服施用的化合物，微粒体清除率显著降低是有利的，因为这提高了实现低首过清除的可能性，从而提高了口服生物利用度并增加了化合物的全身半衰期，并且减少功效所需的剂量和/或使化合物适合每天一次或两次给药。如表6所示，一些实例化合物确实具有明显低于pct/gb2019/050209的化合物91和93.4的清除率。
[2042]
表6：微粒体清除数据
[2043]
[2044]
[2045][2046]
n/d＝未测定。
[2047]
肝脏稳定性
[2048]
冷冻保存的肝细胞(人)获自bioreclamation。
[2049]
测试化合物和参考对照(雷洛昔芬、双氯芬酸、特瑞那定、普萘洛尔、右美沙芬和美托洛尔)溶解在100μm储备液中，通过在195μl的50:50dmso：肝细胞缓冲液中稀释5μl的4mm(dmso)制备。孵育中的最终测试化合物浓度为1μm。
[2050]
制备肝细胞缓冲液(williams e培养基，含有酚红和glutamax
tm
，15mm hepes，用naoh升温至37℃，ph7.4)。从液氮中取出肝细胞(所有主要种类)，在水浴中解冻，倾到入50ml预热的冷冻保存肝细胞恢复培养基(lifetechnologies)中并离心。去除上清部分，将细胞重新悬浮在肝细胞缓冲液中并通过台盼蓝排除计数。所有测定都需要》80％的细胞活力。
[2051]
将细胞重新悬浮至1x106/ml，并在每个96孔中加入198μl细胞悬浮液。将2μl的100μm化合物储备溶液添加到相关孔中以启动孵育。每个测试中都包括一个无细胞对照和每种测试化合物的两个重复。细胞在37℃在设置为300rpm的振荡器上孵育。在每个时间点(0、15、30、45、60、90分钟)，从96孔中取出20μl样品并添加到80μl淬灭溶液中(含0.1％甲酸和丙咪嗪/拉贝洛尔的乙腈，200nm)。使用janus robot将样品用水按1:1稀释，并通过lc-ms/ms进行分析。获得的结果根据为每个测试样品制备的标准校准曲线进行量化，结果由参考对照化合物的分析控制。
[2052]
结果如表7所示。同样，用于口服施用的化合物具有低的体外肝细胞清除是有利的，因为这提高了实现低首过清除的可能性，进而提高了口服生物利用度，降低了功效所需的剂量并增加了全身半衰期，使这些化合物可能适合每天给药一次或两次。下面的表5显示了示实例化合物，其人肝细胞清除数据与pct/gb2019/050209的化合物91和93.4的数据相当或在某些情况下更有利。
[2053]
表7：肝细胞清除数据
[2054]
[2055][2056]
参考文献
[2057]
accurso fj,moss rb,wilmott rw,anbar rd,schaberg ae,durham ta,ramsay bw；tiger-1 investigator study group(2011)denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function.am j respir crit care med,183(5):627
–
634.
[2058]
boucher rc(2007)evidence for airway surface dehydration as the initiating event in cf airway disease.j intern med.,261(1):5-16.
[2059]
caputo a,caci e,ferrera l,pedemonte n,barsanti c,sondo e,pfeffer u,ravazzolo r,zegarra-moran o&galietta lj(2008)tmem16a,a membrane protein associated with calcium-dependent chloride channel activity.science,322(5901):590
–
594.
[2060]
del la fuente r,namkung w,mills a&verkman as(2008)small molecule screen identifies inhibitors of a human intestinal calcium-activated chloride channel.mol pharmacol,73(3):758-768.
[2061]
gupta d,bhatia d,dave v,sutariya v&gupta sv(2018)salts of therapeutic agents:chemical,physicochemical,and biological considerations.molecules,23,1719.
[2062]
kellerman d,rossi mospan a,engels j,schaberg a,gorden j&smiley l(2008)denufosol:a review of studies with inhaled p2y(2)agonists that led to phase 2.pulm pharmacol ther,21(4):600
–
607.
[2063]
kunzelmann k &mall m(2003)pharmacotherapy of the ion transport defect in cystic fibrosis:role of purinergic receptor agonists and other potential therapeutics.am j respir med,2(4):299
–
309.
[2064]
matsui h,grubb br,tarran r,randell sh,gatzy jt,davis cw and boucher rc(1998)evidence for periciliary liquid layer depletion,not abnormal ion composition,in the pathogenesis of cystic fibrosis airways disease.cell,95(7):1005-15.
[2065]
moss rb(2013)pitfalls of drug development:lessons learned from trials of denufosol in cystic fibrosis.j pediatr,162(4):676
–
680.
[2066]
pedemonte n&galietta lj(2014)structure and function of tmem16 proteins(anoctamins).physiol rev,94(2):419
–
459.
[2067]
pezzulo aa,tang xx,hoegger mj,abou alaiwa mh,ramachandran s,moninger to,karp ph,wohlford-lenan cl,haagsman hp,van eijk m,banfi b,horswill ar,stoltz da,mccray pb jr,welsh mj&zabner j(2012)redcued airway surface ph impairs bacterial killing in the porcine cystic fibrosis lung.nature,487(7405):109
–
113.
[2068]
yang yd,cho h,koo jy,tak mh,cho y,shim ws,park sp,lee j,lee b,kim bm,raouf r,shin yk &oh u(2008)tmem16 confers receptor-activated calcium-dependent chloride conductance.nature,455(7217):1210
–
1215.
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
