微反应器连续合成9-氨基米诺环素的方法与流程

1.本发明涉及微反应器技术领域，尤其涉及微反应器连续合成9-氨基米诺环素的方法。


背景技术：

2.9-氨基米诺环素，是合成替加环素的重要中间体。替加环素是由美国惠氏公司开发的新型广谱活性的注射用抗生素。
3.目前已经工业化的9-氨基米诺环素的合成技术主要是以盐酸米诺环素为原料经硝化和氢化制备而得。
4.由于替加环素及其各步中间体极易氧化和降解，尤其在放大规模实验中，由于处理时间的增加，氧化和降解更为明显，故替加环素及其中间体的现有制备工艺多存在收率低、产品纯度低等缺陷。硝化反应、催化加氢阶段均采用传统间歇釜式生产工艺，生产周期长，加氢反应氢气消耗量大，且需要用到大量的有机溶剂，不利于工艺的规模化、连续化生产。氢化反应压力过高，容易造成安全隐患。因此寻找反应连续、收率高、质量好、成本低、环境污染小、本质安全的9-氨基米诺环素的绿色工艺仍具有重要的工业化价值。


技术实现要素：

5.本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点而提出的微反应器连续合成9-氨基米诺环素的方法。
6.为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
7.微反应器连续合成9-氨基米诺环素的方法，包括以下步骤：
8.s1，原料溶解：将盐酸米诺环素溶于浓硫酸中，抽真空将hcl除去，同时溶解盐酸米诺环素；
9.s2，硝化试剂溶解：将硝化试剂溶于浓硫酸中，搅拌均匀待用；
10.s3，硝化反应：将上述得到的两种混合液分别通过增压泵输入第一微反应器中，控制反应温度与停留时间得到9-硝基米诺环素溶液；
11.s4，氢化处理：将经过步骤s3的溶液用有机溶剂稀释后，通过增压泵输入装载有加氢催化剂的第二微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到9-氨基米诺环素溶液；
12.s5，结晶处理：将9-氨基米诺环素溶液加入有机溶剂结晶、真空干燥机干燥后，得到9-氨基米诺环素成品。
13.进一步地，步骤s1中，所述抽真空时间为30min～120min。
14.进一步地，步骤s2中，所述硝化试剂为发烟硝酸、硝酸、硝酸钾、硝酸钠中的，硝化试剂与原料的摩尔比为1～2之间。
15.进一步地，步骤s3中，所述反应温度0～30℃，停留时间为300～900s。
16.进一步地，步骤s4中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的，加氢催化
剂为20-100目的钯碳、铑碳或雷尼镍催化剂，反应温度20-60℃，停留时间为100-300s；
17.进一步地，步骤s5中，所述结晶有机溶剂为异丙醇、异丙醚、正庚烷、正己烷的或几种，真空干燥温度为60-80℃。
18.本发明与现有技术相比，其有益效果为：
19.1、硝化反应、氢化反应大幅降低了杂质含量，反应液中9-氨基米诺环素色谱纯度达到95％以上；
20.2、氢化反应大大降低了氢气和催化剂的用量，降低了成本，同时还大大提高了氢化反应的安全系数，后处理简单有效，成本低廉；
21.3、本发明整个合成工艺具有连续化、生产效率高、生产周期短、节能环保、副反应少、产品质量佳、生产成本低等特点。
附图说明
22.图1为本发明制备的9-氨基米诺环素的色谱图；
23.图2为本发明s3中得到的是9-硝基米诺环素的色谱图；
24.图3为盐酸米诺环素的色谱图。
具体实施方式
25.为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
26.微反应器连续合成9-氨基米诺环素的方法，包括以下步骤：
27.s1，原料溶解：将盐酸米诺环素溶于浓硫酸中，抽真空30min～120min，将hcl除去，同时溶解盐酸米诺环素；
28.s2，硝化试剂溶解：将硝化试剂溶于浓硫酸中，搅拌均匀待用，所述硝化试剂为发烟硝酸、硝酸、硝酸钾、硝酸钠中的，硝化试剂与原料的摩尔比为1～2之间；
29.s3，硝化反应：将上述得到的两种混合液分别通过增压泵输入第一微反应器中，控制反应温度0～30℃与停留时间为300～900s，得到9-硝基米诺环素溶液；
30.s4，氢化处理：将经过步骤3的溶液用有机溶剂稀释后，通过增压泵输入装载有加氢催化剂的第二微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，控制反应温度与停留时间得到9-氨基米诺环素溶液；
31.s5，结晶处理：将9-氨基米诺环素溶液加入有机溶剂结晶、真空干燥机干燥后，得到9-氨基米诺环素成品。
32.步骤s4中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的，加氢催化剂为20-100目的钯碳、铑碳或雷尼镍催化剂，反应温度20-60℃，停留时间为100-300s。步骤s5中，所述结晶有机溶剂为异丙醇、异丙醚、正庚烷、正己烷的一种或几种，真空干燥温度为60-80℃。
33.实施例1
34.(1)将50g盐酸米诺环素加入200ml浓硫酸中充分混合均匀，抽真空1h，真空度小于-0.08mpa；
35.(2)将10g硝酸钠加入50ml浓硫酸中，充分混合搅匀；
36.(3)将上述溶液分别通过增压泵输入第一微反应器中，进行硝化反应，反应温度20℃，停留时间300s；
37.(4)硝化反应结束后，用甲醇将反应液稀释至1l，将上述混合物通过增压泵输入装载有60目铑碳催化剂的第二微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，第一微反应器管径6mm，管长15m，反应温度30℃，停留时间600s；
38.(5)催化加氢反应结束后，将反应液过滤，室温加入异丙醇析晶，室温养晶30min后抽滤，异丙醇洗滤饼；
39.(6)60℃，真空干燥至恒重得到产品9-氨基米诺环素40g。色谱纯度96.59％。
40.实施例2
41.(1)将50g盐酸米诺环素加入220ml浓硫酸中充分混合均匀，抽真空1h，真空度小于-0.08mpa；
42.(2)将10g硝酸加入55ml浓硫酸中，充分混合搅匀；
43.(3)将上述溶液分别通过增压泵输入第一微反应器中，进行硝化反应，反应温度18℃，停留时间300s；
44.(4)硝化反应结束后，用甲醇将反应液稀释至1.1l，将上述混合物通过增压泵输入装载有60目铑碳催化剂的第二微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，第一微反应器管径6mm，管长15m，反应温度25℃，停留时间600s；
45.(5)催化加氢反应结束后，将反应液过滤，室温加入异丙醚析晶，室温养晶30min后抽滤，异丙醚洗滤饼；
46.(6)70℃，真空干燥至恒重得到产品9-氨基米诺环素39g。色谱纯度95.87％。
47.实施例3
48.(1)将50g盐酸米诺环素加入190ml浓硫酸中充分混合均匀，抽真空1h，真空度小于-0.08mpa；
49.(2)将10g硝酸钾加入50ml浓硫酸中，充分混合搅匀；
50.(3)将上述溶液分别通过增压泵输入第一微反应器中，进行硝化反应，反应温度16℃，停留时间300s；
51.(4)硝化反应结束后，用甲醇将反应液稀释至1l，将上述混合物通过增压泵输入装载有60目铑碳催化剂的第二微反应器中，同时经气体分布器连续通入氢气进行催化氢化，第一微反应器管径6mm，管长15m，反应温度28℃，停留时间600s；
52.(5)催化加氢反应结束后，将反应液过滤，室温加入异丙醚析晶，室温养晶30min后抽滤，异丙醚洗滤饼；
53.(6)60℃，真空干燥至恒重得到产品9-氨基米诺环素42g。色谱纯度96.42％。
54.本发明通过选用易得低廉的原料和催化剂，选择合适的反应温度，通过微反应器实现了连续化生产，具有生产效率高、反应条件易控制、产品收率高、质量好、资源充分利用等优点，适合规模化工业生产。
55.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。