一种来那度胺有关物质的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种来那度胺杂质的制备方法。


背景技术：

2.来那度胺是一种安全高效的新型抗肿瘤药物。2005年12月，美国食品药品监督管理局(fda)批准美国细胞基因公司(celgene)上市申请，商品名为revlimid，2013年在中国获批进口注册，商品名为瑞复美。2018年，来那度胺销售额为96.85亿美元,位居全球第三。
3.来那度胺是一种免疫调节类药物，该药具备多种作用机制，在体外研究中，来那度胺有三种主要的作用:1)直接抗肿瘤作用2)抑制血管生成3)免疫调节。在体内，来那度胺通过抑制骨髓基质细胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫调节活性，直接或间接诱导肿瘤细胞的凋亡。在分子水平上，来那度胺已被证明与泛素e3连接酶相互作用并靶向该酶降解ikaros转录因子ikzf1和ikzf3，它表明，来那度胺的主要作用是重新定位酶的活性，而不是阻断酶或信号通路的活性，从而代表一种新的药物作用模式。这种机制的一个更具体的含义是，来那度胺的致畸和抗肿瘤性质是可以被分离。因此后期来那度胺逐渐从血液肿瘤应用逐渐扩展至实体肿瘤治疗。
4.2017年11月，双鹭药业来那度胺突破原研专利首仿上市，之后正大天晴、齐鲁、豪森的仿制药相继上市，正式拉开了国内来那度胺市场的争夺战。
5.在来那度胺的研究过程中，常需要检测其有效药物含量以及杂质含量，该杂质是来那度胺药品中重要的杂质之一,对来那度胺的药品质量控制有重要作用,因此需要制备来那度胺的该杂质,取本品适量,用甲醇溶解,照质谱法(中国药典2015版四部通则0431)试验,采用负离子模式,在质荷比277
±
1处有[m-h]-峰.
[0006]
研究对来那度胺的临床,药理,药代动力学,毒理和该药物的杂质残留监控和研究具有重要的意义。
[0007]
现有专利cn105440014中对来那度胺的式iii杂质的合成路线较长，并且使用氢化的方法较为危险。因此本领域内急需一种原料易得、操作便捷的来那度胺的式iii杂质制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供一种原料易得、操作便捷的来那度胺杂质的制备方法。
[0009]
为了实现上述发明目的，本发明主要采用了如下技术方案：
[0010]
a.通过来那度胺制备得到式i和式ii化合物，
[0011][0012]
b.进一步地，通过式i化合物与式ii化合物制备得到式iii化合物，
[0013][0014]
其中步骤a中来那度胺在反应溶剂和水的作用下制备得到式i和式ii化合物，有机溶剂选自三乙胺、水合肼、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种，更优选三乙胺。
[0015]
进一步地，步骤a中来那度胺：反应溶剂：水的浓度范围为来那度胺:三乙胺:水＝1.00g:0.30～5.00ml:5.00～50.00ml，优选来那度胺:三乙胺:水＝1.00g:0.50ml～2.00:7.00～15.00ml，最优选来那度胺:三乙胺：水＝1.00g:1.00ml：10ml，最优选比例可以实现最佳反应效果。
[0016]
进一步地，步骤a中反应温度选自60℃-120℃，反应时间选自1-5小时；更优选的反应温度为100℃，反应时间选自2小时。
[0017]
进一步地，步骤b中式i化合物与式ii化合物在反应试剂作用下制备得到式iii化合物，反应试剂选自盐酸、硫酸、醋酸、氢氧化钠水溶液中的一种或多种，更优选盐酸，盐酸可以实现最佳反应效果。
[0018]
进一步地，步骤b中反应温度为60℃-120℃，反应时间选自1-10小时；更优选的反应温度为100℃，反应时间选自8小时。
[0019]
进一步地，步骤b中反应液需调节ph后减压浓缩。
[0020]
进一步地，步骤b中ph调节剂选自饱和碳酸氢钠水溶液，饱和碳酸钠水溶液，饱和
氢氧化钠水溶液，优选饱和碳酸氢钠水溶液。
[0021]
进一步地，步骤b中ph调节范围为5-9，优选5-6。
具体实施方式
[0022]
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
[0023]
实施例1
[0024]
合成式iii化合物
[0025][0026]
在250ml反应瓶中加入来那度胺(10.0g),三乙胺(10.0ml),水(100ml)升温至100℃反应2小时，将反应液减压浓缩得到式ⅰ和式ⅱ混合物(8.90g)。在250ml的反应瓶中加入式ⅰ和式ⅱ混合物(8.90g)加入浓盐酸(44.5ml),升温至100℃反应8小时，将反应液减压浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液调ph＝5-6，将反应液减压浓缩,柱层析纯化,得到式ⅲ(7.70g),纯度为96.77％。
[0027]
实施例2
[0028]
合成式iii化合物
[0029]
在250ml反应瓶中加入来那度胺(10.0g),氢氧化钠(5.00g),水(100ml)升温至100℃反应2小时，将反应液用盐酸调至ph＝7-8,减压浓缩,经过柱层析纯化得到式ⅰ和式ⅱ混合物(1.20g)。在50.0ml的反应瓶中加入式ⅰ和式ⅱ混合物(1.20g)加入浓盐酸(6.00ml),升温至100℃反应8小时，将反应液减压浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液调ph＝5-6，将反应液减压浓缩,柱层析纯化,得到式ⅲ(1.03g)，纯度为96.08％。
[0030]
实施例3
[0031]
合成式iii化合物
[0032]
在250ml反应瓶中加入来那度胺(10.0g),氢氧化钾(7.00g),水(100ml)升温至100℃反应2小时，将反应液用盐酸调至ph＝7-8,减压浓缩,经过柱层析纯化得到式ⅰ和式ⅱ混合物(1.40g)。在50.0ml的反应瓶中加入式ⅰ和式ⅱ混合物(1.40g)加入浓盐酸(7.00ml),升温至100℃反应8小时，将反应液减压浓缩，用饱和的碳酸氢钠水溶液调ph＝5-6，将反应液减压浓缩,柱层析纯化,得到式ⅲ(1.10g)，纯度为95.81％。


技术特征：
1.一种来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，通过来那度胺制备得到式i和式ii化合物，2.根据权利要求1所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，式i化合物与式ii化合物制备得到式iii化合物，3.根据权利要求1所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，来那度胺在反应溶剂和水的作用下制备得到式i和式ii化合物，反应溶剂选自三乙胺、水合肼、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种，优选三乙胺。4.根据权利要求1所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，来那度胺：反应溶剂：水的用量为来那度胺:三乙胺:水＝1.00g:0.30～5.00ml:5.00～50.00ml，优选来那度胺:三乙胺:水＝1.00g:0.50～2.00ml:7.00～15.00ml，最优选来那度胺:三乙胺：水＝1.00g:1.00ml:10ml。5.根据权利要求1所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，反应温度选自60℃-120℃，反应时间选自1-5小时；优选的反应温度为100℃，反应时间为2小时。6.根据权利要求2所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，式i化合物与式ii化合物在反应试剂作用下制备得到式iii化合物，反应试剂选自盐酸、硫酸、醋酸、氢氧化钠水溶液中的一种或多种，优选盐酸。
7.根据权利要求2所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，反应温度为60℃-120℃，反应时间选自1-10小时；优选的反应温度为100℃，反应时间为8小时。8.根据权利要求2所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，反应液需调节ph后减压浓缩。9.根据权利要求8所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，ph调节剂选自饱和碳酸氢钠水溶液，饱和碳酸钠水溶液或饱和氢氧化钠水溶液，优选饱和碳酸氢钠水溶液。10.根据权利要求8所述的来那度胺杂质的制备方法，其特征在于，ph调节范围为5-9，优选5-6。

技术总结
本发明涉及一种来那度胺有关物质的制备方法。本发明公开一种来那度胺杂质的合成方法，其合成方法步骤如下：以来那度胺为原料，反应制得式III杂质化合物。该制备方法操作简便，收率高、适合放大生产，可快速得到产物。可快速得到产物。可快速得到产物。


技术研发人员：王佩 韩春雷 陈飞亚 潘必高 石秋敏
受保护的技术使用者：江苏豪森药业集团有限公司
技术研发日：2022.04.12
技术公布日：2022/6/21