GPR52调节剂化合物的制作方法

gpr52调节剂化合物
1.本技术涉及新颖的化合物及其作为g蛋白偶联受体52(gpr52)调节剂的用途。本文描述的化合物可用于治疗或预防涉及gpr52受体的疾病，或其中调节gpr52受体可能有益的疾病。本技术还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物的制造和预防或治疗涉及gpr52受体的疾病或其中调节gpr52受体可能有益的疾病的用途。
2.发明背景
3.g蛋白偶联受体52(gpr52)是一种在纹状体和皮层中高度表达的组成型活性gs偶联孤儿受体(constitutively active gs coupled orphan receptor)。在纹状体中，gpr52仅在多巴胺d2中型棘神经元上表达，并且在皮层中，它被发现在表达多巴胺d1受体的皮层锥体神经元上(komatsu等人，2014，plos one 9：e90134)。基于gpr52的定位和功能耦合，gpr52被提出在调节额纹状体和边缘多巴胺方面发挥作用，并且因此可能在神经精神紊乱的治疗中具有效用。gpr52激动剂被认为与精神分裂症的治疗特别相关，其中它们被假设通过增强d1信号传导间接地改善认知和阴性症状，但通过抑制纹状体中d2介导的信号传导减轻阳性症状。
4.gpr52激动剂可以用于治疗与中脑边缘和中脑皮层通路的功能障碍有关的精神紊乱。实例包括以下的阳性症状、阴性症状和认知症状的治疗：精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍、焦虑症(广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症)、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍和孤独症谱系障碍。神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等)的神经精神症状(例如精神病、快感缺失、激越等)也可以通过gpr52激动剂治疗。gpr52在垂体和下丘脑的表达表明gpr52调节剂在垂体紊乱和下丘脑紊乱中的效用，并且存在临床前证据(xiong等人，2016，wo2016/176571)表明，gpr52激动剂在高催乳素血症的治疗中可能是有用的。
5.发明
6.本发明提供具有作为g蛋白偶联受体52(gpr52)调节剂的活性的化合物。
7.提供了一种式(1)的化合物：
[0008][0009]
或其盐，其中：
[0010]
x是n或cr2；
[0011]
y是n、nr3或cr2；
[0012]
z是n或nr3；
[0013]
其中y和z中的一个但不是两个是nr3；
[0014]
q选自-cr4r
5-、-cr4r5cr6r
7-、-cr4r5cr6r7cr8r
9-、-cr4r5cr6r7o-、ocr4r
5-、-ocr4r5cr6r
7-和-cr4r5o-；
[0015]
r1是h、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基、基团-c(r
14
)2c(r
18
)2or
17
或基团-c(r
14
)2c(r
19
)2oh，其中每个r
14
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，r
17
是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，每个r
18
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且每个r
19
独立地是h或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且其中r
17
和一个r
14
可以连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环；
[0016]
r2是h、卤素、cn、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基、或任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；
[0017]
r3是基团-v-l-w；
[0018]
r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地选自h和c
1-3
烷基；
[0019]
其中v是在相对于r3附接至分子的其余部分的位置的间位被l取代的6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环；
[0020]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0021]
并且w是任选地被取代的单环或多环环体系。
[0022]
本发明的化合物可以用作gpr52调节剂。本发明的化合物可以用作gpr52激动剂。本发明的化合物可以用于药物的制造。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中涉及gpr52受体的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中调节gpr52受体可能有益的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。本发明的化合物在以下的治疗中可能是有用的：精神紊乱；神经精神紊乱；神经退行性紊乱；精神病性紊乱；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系紊乱；移动障碍(movement disorder)；运动障碍(motor disorder)；多动运动障碍；紧张症；心境障碍；抑郁障碍；焦虑症；强迫症(ocd)；孤独症谱系障碍；下丘脑紊乱；垂体紊乱；催乳素相关紊乱；创伤或应激源相关紊乱；破坏性冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关紊乱；成瘾障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常；纹状体活动减少；皮层功能障碍；神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
[0023]
本发明的化合物在以下的治疗中可能是有用的：精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(adhd)、广泛性焦虑症、强迫症(ocd)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症(tourette’s syndrome)、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病(cushing
′
s disease)、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(ptsd)、静坐不能及相关运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、抗精神病药诱导的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊病(wilson
′
s disease)、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短暂的精神病性障碍、精神分裂样障碍、情感分裂性障碍、物质或药物诱导的精神病性障碍、妄想、幻觉、思维混乱、运动行为严重混乱或异常、紧张症、重度抑郁障碍、i型双相障碍、ii型双相障碍、循环性情绪障碍、物质或药物诱导的双相障碍和相关障碍、另一种医疗状况引起的双相障碍和相关
障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质或药物诱导的焦虑症、另一种医疗状况引起的焦虑症、谵妄、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、遗忘症、痴呆、发展性协调障碍、刻板运动障碍、中风后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubral-pallidoluysian atrophy)、情感表达减弱、意志减退、失语症和社交不能。
[0024]
发明详述
[0025]
本发明涉及新颖的化合物。本发明还涉及新颖的化合物作为gpr52受体的调节剂的用途。本发明还涉及新颖的化合物在制造用作gpr52调节剂的药物中的用途。本发明的化合物可以用作gpr52激动剂。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中涉及gpr52受体的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。该化合物或药物可以用于治疗、预防、改善、控制其中调节gpr52受体可能有益的疾病或紊乱或降低该疾病或紊乱的风险。
[0026]
本发明还涉及在以下的治疗中可能有用的化合物、组合物和药物：精神紊乱；神经精神紊乱；神经退行性紊乱；精神病性紊乱；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系紊乱；移动障碍(movement disorder)；运动障碍(motor disorder)；多动运动障碍；紧张症；心境障碍；抑郁障碍；焦虑症；强迫症(ocd)；孤独症谱系障碍；催乳素相关紊乱；创伤或应激源相关紊乱；破坏性冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关紊乱；成瘾障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常；纹状体活动减少；皮层功能障碍；神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
[0027]
提供了一种式(1’)的化合物：
[0028][0029]
或其盐，其中：
[0030]
x是n或cr2；
[0031]
y是n、nr3或cr2；
[0032]
z是n或nr3；
[0033]
其中y和z中的一个但不是两个是nr3；
[0034]
q选自-cr4r
5-、-cr4r5cr6r
7-、-cr4r5cr6r7cr8r
9-、-cr4r5cr6r7o-、-ocr4r
5-、-ocr4r5cr6r
7-和-cr4r5o-；
[0035]
r1是h、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基、基团-c(r
14
)2c(r
18
)2or
17
或基团-c(r
14
)2c(r
19
)2oh，其中每个r
14
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，r
17
是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，每个r
18
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且每个r
19
独立地是h或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且其中r
17
和一个r
14
可以连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环；
[0036]
r2是h、卤素、cn、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被oh或1个
至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基、或任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；
[0037]
r3是基团-v-l-w；
[0038]
r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地选自h和c
1-3
烷基；
[0039]
其中v是在相对于r3附接至分子的其余部分的位置的间位被l取代的6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环；
[0040]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0041]
并且w是任选地被取代的单环或多环环体系。
[0042]
还提供了一种式(1)的化合物：
[0043][0044]
或其盐，其中：
[0045]
x是n或cr2；
[0046]
y是n、nr3或cr2；
[0047]
z是n或nr3；
[0048]
其中y和z中的一个但不是两个是nr3；
[0049]
q选自-cr4r
5-、-cr4r5cr6r
7-、-cr4r5cr6r7cr8r
9-、-cr4r5cr6r7o-、-ocr4r
5-和-ocr4r5cr6r
7-；
[0050]
r1是h、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基、基团-c(r
14
)2c(r
18
)2or
17
或基团-c(r
14
)2c(r
19
)2oh，其中每个r
14
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，r
17
是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，每个r
18
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且每个r
19
独立地是h或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且其中r
17
和一个r
14
可以连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环；
[0051]
r2是h、卤素、cn、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基、或任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；
[0052]
r3是基团-v-l-w；
[0053]
r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地选自h和c
1-3
烷基；
[0054]
其中v是在相对于r3附接至分子的其余部分的位置的间位被l取代的6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环；
[0055]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0056]
并且w是任选地被取代的单环或多环环体系。
ocr4r5cr6r
7-；
[0079]
r1是h、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基、基团-c(r
14
)2c(r
18
)2or
17
或基团-c(r
14
)2c(r
19
)2oh，其中每个r
14
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，r
17
是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，每个r
18
独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且每个r
19
独立地是h或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基，并且其中r
17
和一个r
14
可以连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环；
[0080]
r2是h、卤素、cn、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基、或任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；
[0081]
r4、r5、r6、r7、r8和r9独立地选自h和c
1-3
烷基；
[0082]
r3是以下式的基团：
[0083][0084]
其中，每个a独立地是n或cr
10
；
[0085]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0086]
每个b独立地是n、cr
11
、cr
12
、cr
13
、cr
15
或cr
16
；
[0087]r10
选自h、卤素和任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基；
[0088]r11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
独立地选自h；cn；sf5；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基；任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基。
[0089]
还提供了一种式(1b)的化合物：
[0090][0091]
或其盐，其中：
[0092]
q是c
1-3
烷基连接基；
[0093]
r1是h或c
1-3
烷基；
[0094]
r2选自cn、卤素、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基和任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；
可以是r1可以是r1可以是r1可以是
[0108]
在本文的化合物中，r2可以是h、卤素、cn、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基或任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基，其中c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基或c
3-6
环烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。
[0109]
r2可以是h、卤素、cn、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基、或任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基。
[0110]
r2可以是h、卤素、c
1-3
烷基或c
3-6
环烷基。r2可以是h或c
1-3
烷基基团。r2可以是h。r2可以是卤素。r2可以是c
1-3
烷基基团。r2可以是c
3-6
环烷基基团。r2可以是h或甲基。r2可以是甲基。r2可以是f。r2可以是cl。r2可以是br。r2可以选自cn、卤素、任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基和任选地被oh或1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r2可以选自甲基、f、cl、cn、cf3和ch2oh。r2可以是任选地被oh取代的c
1-6
烷基。r2可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基。r2可以是任选地被oh取代的c
1-3
烷基。r2可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。
[0111]
在本文的化合物中，r3可以是基团-v-l-w。
[0112]
在本文的化合物中，v可以是在相对于r3附接至分子的其余部分的位置的间位被l取代的6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环。v可以是在间位被l取代的6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环。v可以是在间位被l取代的6元任选地被取代的芳基环。v可以是在间位被l取代的6元任选地被取代的杂芳基环。v可以是在间位被l取代的苯基环。v可以是在间位被l取代的吡啶环。v可以是在间位被l取代的嘧啶环。v可以是在间位被l取代的哒嗪环。如本文中关于l使用的术语“间位”应被解释为意指取代基-l-w相对于环v与z或y的附接点，即相对于r3附接至分子的其余部分的位置，位于环v的间位(或3位)。
[0113]
在本文的化合物中，l可以选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o或nh。l可以是ch2。l可以是chd。l可以是cd2。l可以是chf。l可以是cf2。l可以是c＝o。l可以是choh。l可以是o。l可以是nh。
[0114]
在本文的化合物中，w可以是任选地被取代的单环或多环环体系。w可以是任选地被取代的单环环体系。w可以是任选地被取代的多环环体系。w可以是6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环。w可以是6元任选地被取代的芳基环。w可以是6元任选地被取代的杂芳基环。w可以是任选地被取代的苯基环。w可以是任选地被取代的吡啶环。w可以是9-10元任选地被取代的杂双环环体系。w可以是9-10元杂双环环体系。w可以是9-10元任选地被取代的杂双环环体系，其中环中的一个或更多个是芳香族的。w可以是9元任选地被取代的杂双环环体系，其中环中的一个或更多个是芳香族的。w可以是10元任选地被取代的杂双环环体系，其中环中的一个或更多个是芳香族的。
[0115]
w可以是选自以下的9-10元任选地被取代的杂双环环体系：
[0116][0117]
w可以是选自以下的任选地被取代的多环：
[0118][0119]
w可以是选自以下的任选地被取代的多环环体系：喹啉、3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃、1-苯并噻吩、双环[1.1.1]戊烷、立方烷和双环[2.2.2]辛烷。
[0120]
在本文的化合物中，r3可以是以下式的基团：
[0121][0122]
其中，a是n或cr
10
；
[0123]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0124]r10
选自h、卤素和任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基；
[0125]
并且w是：
[0126]
(i)6元任选地被取代的芳基环或杂芳基环；
[0127]
(ii)9-10元任选地被取代的杂双环环体系，其中环中的一个或更多个是芳香族的；
[0128]
或
[0129]
(iii)选自以下的任选地被取代的多环环体系：
[0130][0131]
在本文的化合物中，r3可以是以下式的基团：
[0132][0133]
其中，a是n或cr
10
；
[0134]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0135]
b是n、cr
11
、cr
12
或cr
13
；
[0136]r10
选自h、卤素和任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基；
[0137]r11
、r
12
和r
13
独立地选自h；cn；sf5；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替
换；任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基；任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基。
[0138]
在本文的化合物中，r3可以是以下式的基团：
[0139][0140]
其中，每个a独立地是n或cr
10
；
[0141]
l选自ch2、chd、cd2、chf、cf2、c＝o、choh、o和nh；
[0142]
每个b独立地是n、cr
11
、cr
12
、cr
13
、cr
15
或cr
16
；
[0143]r10
选自h、卤素和任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基；
[0144]r11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
独立地选自h；cn；sf5；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基；任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基。
[0145]
在本文的化合物中，a可以是n或cr
10
。a可以是n。a可以是cr
10
。每个a可以独立地是n或cr
10
。
[0146]
在本文的化合物中，r
10
可以是h、卤素或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
10
可以是h。r
10
可以是卤素。r
10
可以是f。r
10
可以是cl。r
10
可以是br。r
10
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基基团。r
10
可以是c
1-3
烷基基团。r
10
可以是甲基。r
10
可以是cf3。
[0147]
在本文的化合物中，b可以选自n、cr
11
、cr
12
或cr
13
。b可以是n。b可以是cr
11
。b可以是cr
12
。b可以是cr
13
。每个b可以独立地是n、cr
11
、cr
12
或cr
13
。b可以选自n、cr
11
、cr
12
、cr
13
、cr
15
或cr
16
。b可以是n。b可以是cr
11
。b可以是cr
12
。b可以是cr
13
。b可以是cr
15
。b可以是cr
16
。每个b可以独立地是n、cr
11
、cr
12
、cr
13
、cr
15
或cr
16
。
[0148]
在本文的化合物中，r3可以选自由以下组成的组：
[0149][0150]
在本文的化合物中，基团：
[0151][0152]
可以选自由以下组成的组：
[0153][0154]
在本文的化合物中，基团：
[0155][0156]
可以选自由以下组成的组：
[0157][0158]
在本文的化合物中，w可以选自由以下组成的组：
[0159][0160]
在本文的化合物中，w可以选自由以下组成的组：
[0161][0162]
在本文的化合物中，r
11
、r
12
和r
13
可以独立地选自h；cn；sf5；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基；任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基。r
11
、r
12
和r
13
可以独立地是h、cn、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换、任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基、任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基。r
11
、r
12
和r
13
可以独立地选自h、cn、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
11
、r
12
和r
13
可以独立地选自h、cn、sf5、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团或任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基。
[0163]
在本文的化合物中，r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
可以独立地选自h；cn；sf5；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基；任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基。r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
可以独立地是h；cn；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换；任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基；任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的c
3-6
环烷基。r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
可以独立地选自h；cn；卤素；任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基和任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基，其中c
1-6
烷基或c
1-6
烷氧基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
可以独立地选自h、cn、sf5、卤素、任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团或任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基。
[0164]
在本文的化合物中，r
11
、r
12
和r
13
可以独立地是h、cn、sf5、f、cl、甲基、乙基、异丙基、环丙基、cf3、cf2h、ocf2h、ome和so2me。r
11
、r
12
和r
13
可以独立地选自h、f和cf3。
[0165]
在本文的化合物中，r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
可以独立地是h、cn、sf5、f、cl、甲基、乙基、异丙基、环丙基、cf3、cf2h、ocf2h、ome和so2me。r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
可以独立地选自h、f和
cf3。
[0166]
在本文的化合物中，r
11
可以是h。r
11
可以是cn。r
11
可以是卤素。r
11
可以是f或cl。r
11
可以是f。r
11
可以是sf5。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团。r
11
可以是c
1-6
烷基基团。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基基团。r
11
可以是oc
1-6
烷基基团。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基基团，r
11
可以是c
1-6
烷氧基基团。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基基团。r
11
可以是so2c
1-6
烷基基团。r
11
可以是任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基基团。r
11
可以是c
3-6
环烷基基团。r
11
可以是h。r
11
可以是cn。r
11
可以是f。r
11
可以是cl。r
11
可以是甲基。r
11
可以是乙基。r
11
可以是异丙基。r
11
可以是环丙基。r
11
可以是cf3。r
11
可以是ocf2h。r
11
可以是so2me。r
11
可以是cf2h。r
11
可以是ome。r
11
可以是
[0167]
在本文的化合物中，r
12
可以是h。r
12
可以是cn。r
12
可以是卤素。r
12
可以是f或cl。r
12
可以是f。r
12
可以是sf5。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团。r
12
可以是c
1-6
烷基基团。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基基团。r
12
可以是oc
1-6
烷基基团。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基基团，r
12
可以是c
1-6
烷氧基基团。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基基团。r
12
可以是so2c
1-6
烷基基团。r
12
可以是任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基基团。r
12
可以是c
3-6
环烷基基团。r
12
可以是h。r
12
可以是cn。r
12
可以是f。r
12
可以是cl。r
12
可以是甲基。r
12
可以是乙基。r
12
可以是异丙基。r
12
可以是环丙基。r
12
可以是cf3。r
12
可以是ocf2h。r
12
可以是so2me。r
12
可以是cf2h。r
12
可以是ome。r
12
可以是
[0168]
在本文的化合物中，r
13
可以是h。r
13
可以是cn。r
13
可以是卤素。r
13
可以是f或cl。r
13
可以是f。r
13
可以是sf5。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团。r
13
可以是c
1-6
烷基基团。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基基团。r
13
可以是oc
1-6
烷基基团。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基基团，r
13
可以是c
1-6
烷氧基基团。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基基团。r
13
可以是so2c
1-6
烷基基团。r
13
可以是任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基基团。r
13
可以是c
3-6
环烷基基团。r
13
可以是h。r
13
可以是cn。r
13
可以是f。r
13
可以是cl。r
13
可以
是甲基。r
13
可以是乙基。r
13
可以是异丙基。r
13
可以是环丙基。r
13
可以是cf3。r
13
可以是ocf2h。r
13
可以是so2me。r
13
可以是cf2h。r
13
可以是ome。r
13
可以是
[0169]
在本文的化合物中，r
15
可以是h。r
15
可以是cn。r
15
可以是卤素。r
15
可以是f或cl。r
15
可以是f。r
15
可以是sf5。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团。r
15
可以是c
1-6
烷基基团。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基基团。r
15
可以是oc
1-6
烷基基团。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基基团，r
15
可以是c
1-6
烷氧基基团。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基基团。r
15
可以是so2c
1-6
烷基基团。r
15
可以是任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基基团。r
15
可以是c
3-6
环烷基基团。r
15
可以是h。r
15
可以是cn。r
15
可以是f。r
15
可以是cl。r
15
可以是甲基。r
15
可以是乙基。r
15
可以是异丙基。r
15
可以是环丙基。r
15
可以是cf3。r
15
可以是ocf2h。r
15
可以是so2me。r
15
可以是cf2h。r
15
可以是ome。r
15
可以是
[0170]
在本文的化合物中，r
16
可以是h。r
16
可以是cn。r
16
可以是卤素。r
16
可以是f或cl。r
16
可以是f。r
16
可以是sf5。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
饱和烃基团，其中c
1-6
饱和烃基团中的一个原子任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团，其中c
1-6
烷基基团中的一个原子可以任选地被选自o、n、s的杂原子及其氧化形式替换。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷基基团。r
16
可以是c
1-6
烷基基团。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的oc
1-6
烷基基团。r
16
可以是oc
1-6
烷基基团。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-6
烷氧基基团，r
16
可以是c
1-6
烷氧基基团。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的so2c
1-6
烷基基团。r
16
可以是so2c
1-6
烷基基团。r
16
可以是任选地被1个至6个氟原子取代或任选地被cf3取代的c
3-6
环烷基基团。r
16
可以是c
3-6
环烷基基团。r
16
可以是h。r
16
可以是cn。r
16
可以是f。r
16
可以是cl。r
16
可以是甲基。r
16
可以是乙基。r
16
可以是异丙基。r
16
可以是环丙基。r
16
可以是cf3。r
16
可以是ocf2h。r
16
可以是so2me。r
16
可以是cf2h。r
16
可以是ome。r
16
可以是
[0171]
在本文的化合物中，每个r
14
可以独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
14
可以是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
14
可以是h。r
14
可以是f。r
14
可以是甲基。一个r
14
可以与r
17
连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环。r
14
可以与r
17
连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环。
[0172]
在本文的化合物中，r
17
可以是任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
17
可以是甲基。r
17
可以与一个r
14
连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环。r
17
可以与r
14
连接形成氧杂环戊烷环或氧杂环丁烷环。
[0173]
在本文的化合物中，每个r
18
可以独立地是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
18
可以是h、f或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
18
可以是h。r
18
可以是f。r
18
可以是甲基。
[0174]
在本文的化合物中，每个r
19
可以独立地是h或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
19
可以是h或任选地被1个至6个氟原子取代的c
1-3
烷基。r
19
可以是h。r
19
可以是甲基。
[0175]
在本文的化合物中，r3可以选自由以下组成的组：
[0176]
[0177]
[0178]
[0179][0180]
在本文的化合物中，q可以选自-cr4r
5-、-cr4r5cr6r
7-、-cr4r5cr6r7cr8r
9-、-cr4r5cr6r7o-、-ocr4r
5-、-ocr4r5cr6r
7-和-cr4r5o-。q可以选自-cr4r
5-、-cr4r5cr6r
7-、-cr4r5cr6r7cr8r
9-、-cr4r5cr6r7o-、-ocr4r
5-和-ocr4r4cr6r
7-。q可以是-cr4r4。q可以是-cr4r5cr6r
7-。q可以是-cr4r4cr6r7cr8r
9-。q可以是-cr4r5cr6r7o-。q可以是-ocr4r
5-。q可以是-ocr4r4cr6r
7-。q可以是-cr4r5o-。
[0181]
在本文的化合物中，q可以选自-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch
2-、-och
2-、-ch2o-、-ch2ch2o-、-och2ch
2-、-ch(ch3)ch
2-和-ch2ch(ch3)-。q可以选自由以下组成的组：-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch
2-、-och
2-、-ch2ch2o-、-ch(ch3)ch
2-和-ch2ch(ch3)-。q可以是-ch2ch
2-。q可以是-ch2ch2ch
2-。q可以是-ch
2-。q可以是-och
2-。q可以是-ch2o-。q可以是-ch2ch2o-。q可以是ch2ch(ch3)-。q可以是-och2ch
2-。q可以是-ch(ch3)ch
2-。q可以是c
1-3
烷基连接剂。q可以选自-ch
2-、-ch2ch
2-和-ch2ch2ch
2-。q可以是-ch
2-。q可以是-ch2ch
2-。q可以是-ch2ch2ch
2-。
[0182]
在本文的化合物中，r4、r5、r6、r7、r8和r9可以独立地是h或c
1-3
烷基基团。r4、r5、r6、r7、r8和r9可以独立地是h或甲基。
[0183]
在本文的化合物中，r4可以是h。r4可以是c
1-3
烷基基团。r4可以是甲基。
[0184]
在本文的化合物中，r5可以是h。r5可以是c
1-3
烷基基团。r5可以是甲基。
[0185]
在本文的化合物中，r6可以是h。r6可以是c
1-3
烷基基团。r6可以是甲基。
[0186]
在本文的化合物中，r7可以是h。r7可以是c
1-3
烷基基团。r7可以是甲基。
[0187]
在本文的化合物中，r8可以是h。r8可以是c
1-3
烷基基团。r8可以是甲基。
[0188]
在本文的化合物中，r9可以是h。r9可以是c
1-3
烷基基团。r9可以是甲基。
[0189]
特定的化合物包括式(2a)、式(2b)、式(2c)、式(2d)、式(2e)、式(2f)和式(2g)的化合物：
[0190][0191]
或其盐，其中r1、r3和q如上文所定义。
[0192]
特定的化合物包括式(3a)、式(3b)、式(3c)、式(3d)、式(3e)、式(3f)和式(3g)的化合物：
[0193][0194]
或其盐，其中r1和r3如上文所定义。
[0195]
特定的化合物包括式(4a)、式(4b)、式(4c)、式(4d)、式(4e)、式(4f)、式(4g)、式(4h)、式(4i)或式(4j)的化合物：
[0196][0197][0198]
或其盐，其中r
11
、r
12
和r
13
如上文所定义。
[0199]
特定的化合物包括式(5a)的化合物：
[0200][0201]
或其盐，其中r2和r3如上文所定义。
[0202]
化合物可以是式(6a)、式(6b)、式(6c)、式(6d)、式(6e)、式(6f)、式(6g)、式(6h)、
式(6i)或式(6j)的化合物：
[0203][0204][0205]
或其盐，其中r2、r
11
、r
12
和r
13
如上文所定义。
[0206]
化合物可以是式(6a)的化合物：
[0207]
[0208]
或其盐，其中r2、r
11
、r
12
和r
13
如上文所定义。
[0209]
化合物可以是式(8a)、式(8b)或式(8c)的化合物：
[0210][0211]
或其盐，其中r3如上文所定义。
[0212]
特定的化合物包括式(9a)、式(9b)、式(9c)、式(9d)、式(9e)、式(9f)、式(9g)、式(9h)、式(9i)或式(9j)的化合物：
[0213][0214]
或其盐，其中r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
如上文所定义。
[0215]
化合物可以是式(10a)、式(10b)、式(10c)、式(10d)、式(10e)、式(10f)、式(10g)、
式(10h)、式(10i)或式(10j)的化合物：
[0216][0217][0218]
或其盐，其中r2、r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
如上文所定义。
[0219]
化合物可以是式(10a)的化合物：
[0220][0221]
或其盐，其中r2、r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
如上文所定义。
[0222]
特定的化合物包括式(11a)、式(11b)和式(11c)的化合物：
[0223][0224]
或其盐，其中r1、r2、r3和q如上文所定义。
[0225]
特定的化合物包括式(12a)、式(12b)和式(12c)的化合物：
[0226][0227]
或其盐，其中r1、r2和r3如上文所定义。
[0228]
化合物可以是式(13a)、式(13b)、式(13c)、式(13d)、式(13e)、式(13f)、式(13g)、式(13h)、式(13i)或式(13j)的化合物：
[0229]
[0230][0231]
或其盐，其中r1、r2、r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
如上文所定义。
[0232]
化合物可以是式(14a)、式(14b)、式(14c)、式(14d)、式(14e)、式(14f)、式(14g)、式(14h)、式(14i)或式(14j)的化合物：
[0233][0234]
或其盐，其中r2、r
11
、r
12
、r
13
、r
15
和r
16
如上文所定义。
[0235]
化合物可以选自如表1中示出的实施例1至实施例118中的任一个或其盐。
[0236]
化合物可以选自由以下组成的组：
酮；
[0257]
1-(2-(3，5-二氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0258]
1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0259]
1-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0260]
1-(2-(3，4，5-三氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0261]
1-(2-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0262]
1-(2-(3-氟-5-甲基苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0263]
1-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0264]
1-(2-(3-甲基-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0265]
1-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0266]
1-(2-(2-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0267]
1-(2-(3，5-二氯苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0268]
1-(2-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0269]
3-((4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲腈；
[0270]
1-(2-(3，5-双(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0271]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0272]
1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0273]
1-(2-(氟(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0274]
1-(2-(二氟(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0275]
1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0276]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-6-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0277]
1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮；
[0278]
1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0279]
2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0280]
5-甲基-2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0281]
2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(2h)-酮；
[0282]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮；
[0283]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，7-二氢吡唑并[4，3-d][1，2]噁嗪-4(5h)-酮；
[0284]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(1h)-酮；
[0285]
1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0286]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-7-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0287]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮；
[0288]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0289]
1-(2-(3-环丙基-5-氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0290]
1-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0291]
1-(2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0292]
1-(6-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)嘧啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0293]
1-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0294]
1-(2-(4-氯-3，5-二氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0295]
1-(2-(苯并[b]噻吩-5-基甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0296]
1-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，
3-c]吡啶-4-酮；
[0297]
1-(2-(3-氟-5-(五氟-λ
6-硫烷基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0298]
1-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0299]
1-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0300]
1-(2-(3，4-二氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0301]
1-(2-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0302]
1-(2-(3-氯-4，5-二氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0303]
1-(2-(喹啉-3-基甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0304]
1-(2-(4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0305]
1-(2-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0306]
1-(2-(3，5-二氟-4-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0307]
1-(2-(3-氟-5-异丙基苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0308]
1-(2-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0309]
1-(2-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0310]
1-(2-(3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0311]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0312]
1-(2-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0313]
3-甲基-1-(2-(3，4，5-三氟苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0314]
3-甲基-1-(2-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0315]
1-(2-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0316]
1-(2-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0317]
1-(2-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0318]
1-(5-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0319]
1-(4-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0320]
1-(2-(3-氯-4，5-二氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0321]
3-氟-5-((4-(3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)苯甲腈；
[0322]
1-(2-(3，4-二氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0323]
1-(2-(4-氯-3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0324]
1-(2-(3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0325]
1-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0326]
1-(2-(4-氯-3，5-二氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0327]
1-(2-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0328]
1-(2-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0329]
1-(2-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0330]
1-(2-((6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0331]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0332]
3-氟-5-((4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)苯甲腈；
[0333]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮；
[0334]
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0335]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并
[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0336]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0337]
2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-2，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮；
[0338]
1-(4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0339]
1-(5-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0340]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0341]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(2-羟乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0342]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0343]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(2-羟乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0344]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0345]
1-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)苯基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0346]
1-(2-((6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0347]
1-(2-((6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0348]
2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-6，7-二氢-2h-吡唑并[4，3-f][1，4]氧氮杂-4(5h)-酮；
[0349]
1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-(羟甲基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0350]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-(羟甲基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0351]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲腈；
[0352]
1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0353]
1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0354]
1-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮；
[0355]
或其盐。
[0356]
本发明的另外的实施方案包括式(1)的化合物或其盐或者包含式(1)的化合物的药物组合物作为gpr52受体调节剂或gpr52受体激动剂的用途。本发明的化合物可以用作gpr52调节剂。本发明的化合物可以用作gpr52激动剂。在整个说明书中对式1的一般提及包括所有式(1x)的化合物，包括(1’)、(1a)、(1b)。
[0357]
本发明的化合物可以用于以下的治疗：精神紊乱；神经精神紊乱；神经退行性紊乱；精神病性紊乱；认知障碍；神经认知障碍；锥体外系紊乱；移动障碍(movement disorder)；运动障碍(motor disorder)；多动运动障碍；紧张症；心境障碍；抑郁障碍；焦虑症；强迫症(ocd)；孤独症谱系障碍；下丘脑紊乱；垂体紊乱；催乳素相关紊乱；创伤或应激源相关紊乱；破坏性冲动控制或行为障碍；睡眠-觉醒障碍；物质相关紊乱；成瘾障碍；行为障碍；额叶功能低下；结节漏斗、中脑边缘、中脑皮层或黑质纹状体通路的异常；纹状体活动减少；皮层功能障碍；神经认知功能障碍或与其相关的状况或症状。
[0358]
本发明的化合物可以用于以下的治疗：精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(adhd)、广泛性焦虑症、强迫症(ocd)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症、高催乳素血症、垂体腺瘤、催乳素瘤、颅咽管瘤、库欣病、尿崩症、非功能性肿瘤、肥胖、创伤后应激障碍(ptsd)、静坐不能及相关运动、手足徐动症、共济失调、投掷症、偏侧投掷症、舞蹈症、舞蹈徐动症、运动障碍、迟发性运动障碍、抗精神病药诱导的运动障碍、肌阵挛、镜像运动障碍、发作性运动诱发性运动障碍、不宁腿综合征、痉挛、刻板运动障碍、刻板症、抽动障碍、震颤、威尔逊病、分裂型人格障碍、妄想性障碍、短暂的精神病性障碍、精神分裂样障碍、情感分裂性障碍、物质或药物诱导的精神病性障碍、妄想、幻觉、思维混乱、运动行为严重混乱或异常、紧张症、重度抑郁障碍、i型双相障碍、ii型双相障碍、循环性情绪障碍、物质或药物诱导的双相障碍和相关障碍、另一种医疗状况引起的双相障碍和相关障碍、分离焦虑症、选择性缄默症、特定恐惧症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、广泛性焦虑症、物质或药物诱导的焦虑症、另一种医疗状况引起的焦虑症、谵妄、严重神经认知障碍、轻度神经认知障碍、遗忘症、痴呆、发展性协调障碍、刻板运动障碍、中风后效应、齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩、情感表达减弱、意志减退、失语症和社交不能。
[0359]
本发明的化合物可以用于以下的治疗：精神分裂症、抑郁、注意力缺陷多动障碍(adhd)、广泛性焦虑症、强迫症(ocd)、恐慌症、双相障碍、成瘾/冲动控制障碍、孤独症谱系障碍、精神病、神经认知障碍、谵妄、快感缺失、激越、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、血管性痴呆、路易体病、额颞叶痴呆、妥瑞氏综合症、高催乳素血症、肥胖和创伤后应激障碍(ptsd)。本发明的化合物可以用于精神分裂症的治疗。
[0360]
定义
[0361]
在本技术中，除非另外指示，否则适用以下定义。
[0362]
如本文使用的术语“gpr52调节剂”指的是与gpr52受体结合并且调节其功能的任何化合物。术语“调节剂”应被解释为包括由包括但不限于激动剂、部分激动剂和反向激动剂的方式进行的调节。
[0363]
关于包括式(1)的那些化合物的本文描述的任何化合物的用途，术语“治疗”被用于描述任何形式的干预，其中将化合物施用至患有所讨论的疾病或紊乱或处于患有所述疾
病或紊乱的风险或潜在地处于患有所述疾病或紊乱的风险的受试者。因此，术语“治疗”涵盖预防性(防治性)治疗和其中展示疾病或紊乱的可测量或可检测的症状的治疗两者。
[0364]
术语“有效治疗量”(例如，关于疾病或状况的治疗方法)指的是有效产生期望的治疗效果的化合物的量。例如，如果状况是疼痛，则有效治疗量是足以提供期望水平的疼痛缓解的量。期望水平的疼痛缓解可以是例如完全去除疼痛或降低疼痛的严重程度。
[0365]
术语诸如“烷基”、“烃”、“烷氧基”、“卤素”、“芳基”、“杂芳基”、“单环”、“多环”和“环烷基”均按其常规意义使用(例如，如iupac gold book中定义的)，除非另外指示。如适于任何基团的“任选地被取代的”意指如果需要，所述基团可以被一个或更多个取代基取代，所述一个或更多个取代基可以相同或不同。
[0366]
碳原子的杂原子替换的实例包括-ch
2-ch
2-ch
2-链中的碳原子用氧或硫以给出醚-ch
2-o-ch
2-或硫醚-ch
2-s-ch
2-的替换，基团ch
2-c≡c-h中的碳原子用氮以给出腈(氰基)基团ch
2-c≡n的替换，基团-ch
2-ch
2-ch
2-中的碳原子用c＝o以给出酮-ch
2-c(o)-ch
2-的替换，基团-ch
2-ch＝ch2中的碳原子用c＝o以给出醛-ch
2-c(o)h的替换，基团-ch
2-ch
2-ch3中的碳原子用o以给出醇-ch
2-ch
2-ch2oh的替换，基团-ch
2-ch
2-ch3中的碳原子用o以给出醚-ch
2-o-ch3的替换，基团-ch
2-ch
2-ch3中的碳原子用s以给出硫醇-ch
2-ch
2-ch2sh的替换，基团-ch
2-ch
2-ch
2-中的碳原子用s＝o或so2以给出亚砜-ch
2-s(o)-ch
2-或砜-ch
2-s(o)
2-ch
2-的替换，-ch
2-ch
2-ch
2-链中的碳原子用c(o)nh以给出酰胺-ch
2-ch
2-c(o)-nh-的替换，-ch
2-ch
2-ch
2-链中的碳原子用氮以给出胺-ch
2-nh-ch
2-的替换，以及-ch
2-ch
2-ch
2-链中的碳原子用c(o)o以给出酯(或羧酸)-ch
2-ch
2-c(o)-o-的替换。在每个这样的替换中，必须保留烷基基团中的至少一个碳原子。
[0367]
就所描述的任何化合物具有手性中心来说，本发明扩展到这样的化合物的所有光学异构体，不论是呈外消旋体还是拆分的对映异构体的形式。然而，本文描述的发明涉及如此制备的任何所公开的化合物的所有晶体形式、溶剂化物和水合物。就本文公开的任何化合物具有酸性中心或碱性中心诸如羧酸基团或氨基基团来说，则所述化合物的所有盐形式都被包括在本文中。在制药用途的情况下，盐应当被看作是药学上可接受的盐。
[0368]
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规手段形成，例如通过化合物的游离酸形式或游离碱形式与一个或更多个当量的适合的酸或碱任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可以例如使用合适的离子交换树脂，通过将呈盐形式的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子进行交换来制备。
[0369]
药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸和有机酸的酸加成盐，以及衍生自金属诸如钠、镁、钾和钙的盐。
[0370]
酸加成盐的实例包括与以下形成的酸加成盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如l-抗坏血酸)、l-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、( )樟脑酸、樟脑磺酸、( )-(1s)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚酸、葡糖酸(例如d-葡糖酸)，葡糖醛酸(例如d-葡糖醛酸)，谷氨酸(例如l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸(例如( )-l-乳酸和(
±
)-dl-乳酸)、乳糖醛酸、马来
酸，苹果酸(例如(-)-l-苹果酸)、丙二酸、(
±
)-dl-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、l-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如( )-l-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
[0371]
还涵盖的是这些化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将非毒性药学上可接受的溶剂(在下文被称为溶剂化溶剂)的分子并入本发明的化合物的固态结构(例如，晶体结构)中而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇(诸如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物将本发明的化合物重结晶来制备溶剂化物。在任何给定情况下是否已经形成溶剂化物可以通过使用熟知和标准的技术诸如热重分析(tga)、差示扫描量热法(dsc)和x-射线晶体学使化合物的晶体经历分析来确定。
[0372]
所述溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。对于溶剂化物以及用于制备并表征它们的方法的更详细的讨论，参见bryn等人，solid-state chemistry of drugs，第二版，由ssci，inc of west lafayette，in，usa出版，1999，isbn 0-967-06710-3。
[0373]
在本发明的上下文中，术语“药物组合物”意指包含活性剂并且另外包含一种或更多种药学上可接受的载体的组合物。取决于施用模式的性质和剂型，组合物还可以包含选自例如稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂(perfuming agent)、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂的成分。组合物可以采取例如以下的形式：片剂、糖衣丸、粉末、酏剂、糖浆、液体制品包括悬浮液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳液、溶液、扁囊剂、颗粒剂、胶囊和栓剂，以及注射用液体制品，包括脂质体制品。
[0374]
本发明的化合物可以含有一个或更多个同位素取代，并且提及特定的元素将该元素的所有同位素包括在其范围内。例如，提及氢将1h、2h(d)和3h(t)包括在其范围内。类似地，提及碳和氧分别将
12
c、
13
c和
14
c以及
16
o和
18
o包括在它们的范围内。以类似的方式，除非上下文另外指示，否则提及特定官能团也将同位素变型包括在其范围内。例如，提及烷基基团诸如乙基基团或烷氧基基团诸如甲氧基基团还包括其中基团中的一个或更多个氢原子呈氘或氚同位素形式的变型，例如，如在其中所有五个氢原子都呈氘同位素形式的乙基基团(全氘化乙基基团(perdeuteroethyl group))，或其中所有三个氢原子都呈氘同位素形式的甲氧基基团(三氘化甲氧基基团)中。同位素可以是放射性的或非放射性的。
[0375]
治疗剂量可以取决于患者的需要、被治疗的状况的严重程度和所采用的化合物而变化。对特定情况适合的剂量的确定在本领域的技术范围内。通常，以小于化合物的最佳剂量的较小的剂量开始治疗。此后，以小的增量增加剂量，直到达到在这种情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以将每日总剂量分开并且在一日期间分批施用。
[0376]
当然，化合物的有效剂量的大小(magnitude)将随着待治疗的状况的严重程度的性质并且随着特定化合物及其施用途径而变化。适合的剂量的选择在本领域普通技术人员的能力之内，而没有过度的负担。通常，每日剂量范围可以是每kg人类体重和非人类动物体重从约10μg至约30mg，优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约30mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约50μg至约10mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从
约100μg至约30mg，例如每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约10mg，并且最优选地每kg人类体重和非人类动物体重从约100μg至约1mg。
[0377]
药物制剂
[0378]
虽然单独施用活性化合物是可能的，但是优选的是将其提供为药物组合物(例如，制剂)。
[0379]
因此，在本发明的一种实施方案中，提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的式(1)、式(1’)、式(1a)、式(1b)的至少一种化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0380]
该组合物可以是片剂组合物。该组合物可以是胶囊组合物。
[0381]
药学上可接受的赋形剂可以选自例如，载体(例如固体、液体或半固体的载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂，诸如填充剂或疏松剂(bulking agent)；和液体稀释剂，诸如溶剂和共溶剂)、粒化剂、粘合剂(binder)、助流剂(flow aid)、包衣剂(coating agent)、释放控制剂(例如释放延缓或释放延迟的聚合物或蜡)、粘合剂(binding agent)、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、色素、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物中的任何其他赋形剂。
[0382]
如本文使用的术语“药学上可接受的”意指在合理医学判断范围内适合用于与受试者(例如，人类受试者)的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他的问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。每种赋形剂必须在与制剂的其他成分相容的意义上也是“可接受的”。
[0383]
包含式(1)、式(1’)、式(1a)、式(1b)的化合物的药物组合物可以根据已知技术来配制，参见例如remington’s pharmaceutical sciences，mack publishing company，easton，pa，usa。药物组合物可以呈适合于口服施用、肠胃外施用、局部施用、鼻内施用、支气管内施用、舌下施用、眼部施用、耳部施用、直肠施用、阴道内施用或经皮施用的任何形式。
[0384]
适合用于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣的或未包衣的)、胶囊(硬壳或软壳)、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉末、颗粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片剂、糯米纸囊剂或贴剂诸如口腔贴剂。
[0385]
片剂组合物可以包含单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体，诸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖源性的稀释剂，诸如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维素或其衍生物，诸如微晶纤维素(mcc)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素，以及淀粉诸如玉米淀粉。片剂还可以包含标准成分，诸如粘合剂和粒化剂诸如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀交联聚合物诸如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如bht)、缓冲剂(例如磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂诸如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂是熟知的，并且不需要在此详细地讨论。
[0386]
片剂可以被设计成在与胃液接触时释放药物(立即释放片剂)，或者在长时间段内或在gi道的特定区域内以受控方式释放(受控释放片剂)。
[0387]
该药物组合物通常包含从约1％(w/w)至约95％(w/w)的活性成分以及从99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如，如上文所定义的)或这样的赋形剂的组合。
优选地，该组合物包含从约20％(w/w)至约90％(w/w)的活性成分以及从80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂的组合。该药物组合物包含从约1％至约95％，优选地从约20％至约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂量形式，诸如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸、粉末、片剂或胶囊的形式。
[0388]
片剂和胶囊可以包含例如0％-20％的崩解剂、0％-5％的润滑剂、0％-5％的助流剂和/或0％-99％(w/w)的填充剂或疏松剂(取决于药物剂量)。它们还可以包含0％-10％(w/w)的聚合物粘合剂、0％-5％(w/w)的抗氧化剂、0％-5％(w/w)的色素。此外，缓慢释放片剂通常将包含0％-99％(w/w)的释放控制(例如释放延迟)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊的薄膜包衣通常含有0％-10％(w/w)聚合物、0％-3％(w/w)色素和/或0％-2％(w/w)增塑剂。
[0389]
肠胃外制剂通常包含0％-20％(w/w)的缓冲剂、0％-50％(w/w)的共溶剂和/或0％-99％(w/w)的注射用水(wfi)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌肉内储库的制剂还可以包含0％-99％(w/w)的油。
[0390]
药物制剂可以以在单个包装(通常是泡罩包装)内包含整个疗程的“患者包(patient pack)”提供给患者。
[0391]
式(1)、式(1’)、式(1a)、式(1b)的化合物将通常以单位剂型呈现并且因此将通常包含足够的化合物以提供期望的生物活性水平。例如，制剂可以含有1纳克至2克的活性成分，例如从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
[0392]
对于口服组合物，单位剂型可以包含从1毫克至2克，更通常10毫克至1克，例如50毫克至1克，例如100毫克至1克的活性化合物。
[0393]
活性化合物将以足以实现期望的治疗效果的量(有效量)施用至有相应需要的患者(例如人类患者或动物患者)。所施用的化合物的精确量可以由监督医师根据标准程序来确定。
实施例
[0394]
现在将通过参考但不限于表1中示出的以下实施例来说明本发明。nmr和lcms性质在表3中列出。使用的中间体在表2中列出。
[0395]
表1-实施例
[0396]
[0397]
[0398]
[0399]
[0400]
[0401]
[0402]
[0403][0404]
用于制备式(1)、式(1’)、式(1a)、式(1b)的化合物的方法
[0405]
式(1)、式(1’)、式(1a)、式(1b)的化合物可以根据技术人员熟知的合成方法来制备。提供了用于制备如上文式(1)中定义的化合物的工艺。式(1)的化合物和相关中间体可以根据本文描述的程序和方案来制备。所公开的中间体可以适用于一种或更多种式(1)的化合物的合成。本文描述的程序可以适用于一种或更多种中间体或式(1)的化合物的合成。式(1)的化合物可以通过式(1)的另一种化合物的反应来制备。中间体可以在后续合成步骤中使用，而本身无需分离或完全表征。本发明的某些化合物可以根据以下一般方案制备：
[0406][0407]
本发明的某些化合物可以根据以下一般方案制备：
[0408][0409]
在中间体是商业可得的情况下，它们由表3中的它们的化学文摘服务(cas)参考号标识，在并非商业可得的情况下，本文详细描述了使用标准转变的中间体的合成。商业试剂在不进一步纯化的情况下使用。
[0410]
一般程序
[0411]
室温(rt)指的是约20℃-27℃。1h nmr光谱通常以400mhz在环境温度记录，除非另外指定。化学位移值以百万分率(ppm)，即(δ)值表示。标准缩写或它们的组合被用于nmr信号的多重性，例如：s＝单峰，br＝宽峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quin＝五重峰或p＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双峰的双峰，dt＝三重峰的双峰，m＝多重峰。偶合常数作为以hz测量的j值列出。对nmr和质谱法结果进行了校正，以解释背景峰。色谱法指的是使用二氧化硅或c18二氧化硅进行的以及在正压(快速色谱法)条件下执行的柱色谱法。
[0412]
lcms方法
[0413]
在以下条件下使用电喷雾条件进行lcms实验(溶剂：a1＝0.1％tfa在h2o∶mecn(95∶5)中；a2＝5mm乙酸铵在h2o中；a3＝2.5l h2o 2.5ml 28％氨在h2o中的溶液；a4＝0.1％hco2h在h2o∶mecn(95∶5)中；a5＝10mm nh4hco3在h2o中；a6＝0.2％的28％氨溶液在h2o中；a7＝0.1％tfa在h2o中；a8＝5mm nh4hco3在h2o中；a9＝10mm乙酸铵在h2o中；b1＝0.1％tfa在mecn中；b2＝mecn；b3＝2.5l mecn 135ml h2o 2.5ml 28％氨在h2o中的溶液。lcms数据以以下格式给出：质量离子，电喷雾模式(正或负)，保留时间(实验文本和表2)；质量离子，电喷
雾模式(正或负)，保留时间，近似纯度(表3)。
[0414]
方法1.仪器：hewlett packard 1100，配有g1315a dad，micromass zq；柱：phenomenex gemini-nx c18，3微米，2.0
×
30mm；梯度[时间(min)/溶剂b3在a3中(％)]：0.00/2，0.10/2，8.40/95，10.00/95；注射体积1μl；uv检测230nm至400nm；柱温度45℃；流量1.5ml/min。
[0415]
方法2.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：waters xbridgec8 3.5微米，4.6
×
50mm；梯度[时间(min)/溶剂b1在a1中(％)]：0.0/5，2.5/95，4.0/95，4.5/5，6.0/5；注射体积1μl；uv检测210nm至400nm；柱温度25℃；1.5ml/min。
[0416]
方法3.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：zorbax xdb c18，5微米；梯度[时间(min)/溶剂b2在a4中(％)]：0.00/5，2.50/95，4.00/95，4.50/5，6.00/5；注射体积1μl；uv检测210nm-400nm；柱温度25℃；流量1.5ml/min。
[0417]
方法4.仪器：agilent technologies 1260 lc，配有chemstation软件，二极管阵列检测器，agilent 6120四极杆ms，配有apci和es源；柱：phenomenex gemini-nx c18，3微米，2
×
30mm；梯度[时间(min)/溶剂b3在a3中(％)]：0.00/5，2.00/95，2.50/95，2.60/5，3.00/5；注射体积0.5μl；uv检测190nm-400nm；柱温度40℃；流量1.5ml/min。
[0418]
方法5.仪器：waters acquity uplc，waters 3100 pda检测器，sqd；柱：acquity beh c-18，1.7微米，2.1
×
100mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a2中(％)]：0.00/2，2.00/2，7.00/50，8.50/80，9.50/2，10.0/2；注射体积1μl；检测波长214nm；柱温度30℃；流量0.3ml/min。
[0419]
方法6.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：waters xbridgec8 3.5微米，4.6
×
50mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a5中(％)]：0.0/10，4.0/95，5.0/95，5.5/10，7.0/10；注射体积1μl；uv检测210nm至400nm；柱温度25℃；流量1.2ml/min。
[0420]
方法7.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：zorbax eclipse plus c18，1.8微米，2.1
×
50mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a4中(％)]：0.0/5，0.25/5，2.5/100，3.0/100，3.1/5，4.0/5；注射体积1μl；uv检测210nm-400nm；柱温度25℃；流量0.8ml/min。
[0421]
方法8.仪器：waters acquity uplc，waters 3100 pda检测器，sqd；柱：acquity hss-t3，1.8微米，2.1
×
100mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a7中(％)]：0.0/10，1.00/10，2.00/15，4.50/55，6.00/90，8.00/90，9.00/10，10.00/10；注射体积1μl；检测波长214nm；柱温度30℃；流量0.3ml/min。
[0422]
方法9.仪器：waters acquity uplc，waters 3100 pda检测器，sqd；柱：acquity beh c-18，1.7微米，2.1
×
100mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a2中(％)]：0.00/5，0.25/5，1.50/35，2.50/95，3.20/95，3.60/5，4.00/5；注射体积1μl；检测波长214nm；柱温度35℃；流量0.6ml/min至3.20min，然后0.8ml/min。
[0423]
方法10.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：zorbax extend c18，5微米，4.6
×
50mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a9中(％)]：0.0/10，4.0/95，5.0/95，5.5/5，6.0/5；注射体积1μl；uv检测210nm-400nm；柱温度25℃；流量
1.2ml/min。
[0424]
方法11.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：acquity beh c18，1.7微米，2.1
×
50mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a9中(％)]：0.0/5，0.25/5，2.5/100，3.0/100，3.1/5，4.0/5；注射体积1μl；uv检测210nm-400nm；柱温度25℃；流量0.8ml/min。
[0425]
方法12.仪器：agilent technologies 1290 infinity ii系列lc，6125四极杆msd sl；柱：atlantis dc18，5微米，4.6
×
50mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a4中(％)]：0.0/5，2.5/95，4.0/95，4.5/5，6.0/5；注射体积1μl；uv检测210nm-400nm；柱温度25℃；流量1.5ml/min。
[0426]
gcms方法
[0427]
gcms数据以以下格式给出：质量离子，电喷雾模式(正或负)，保留时间。
[0428]
方法1.仪器：agilent gcms 7890b；柱：hp-5ms ui(30m
×
250μm
×
0.25μm)；入口温度：250℃；分流比：75∶1；烘箱温度：50℃，保持时间3min；上升1∶40℃/min至300℃，保持时间2min；检测器温度：310℃；柱流量：2ml/min；空气流量：300ml/min；h2流量：40ml/min；补充流量(he)：25ml/min；源温度：230℃。
[0429]
方法2.仪器：agilent gcms 7890b；柱：hp-5ms ui(30m
×
250μm
×
0.25μm)；入口温度：250℃；分流比：75∶1；烘箱温度：120℃，保持时间1min；上升1∶40℃/min至300℃，保持时间4min；检测器温度：310℃；柱流量：2ml/min；空气流量：300ml/min；h2流量：40ml/min；补充流量(he)：25ml/min；源温度：230℃。
[0430]
ms方法
[0431]
方法1.使用缓冲剂在运行穿过uplc柱4分钟-6分钟之后，在waters qda或waters sqd仪器上获得数据。
[0432]
制备型hplc方法
[0433]
关于溶剂条件，参见lcms方法部分。
[0434]
方法1.仪器：agilent technologies 1260 infinity ii系列lc/6125四极杆msd；柱：waters xbridge c8 5微米19
×
150mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a5中(％)]：0.0/10，15/95，18/95，19/10，21/10。
[0435]
方法2.仪器：gilson半制备型hplc系统-321泵/171二极管阵列检测器/gx-271液体处理器；柱：phenomenex gemini-nx c18 5微米30
×
100mm；梯度12.5min，溶剂b2在a6中(％)基于单独的运行而变化(详细描述参见示例性程序)。
[0436]
方法3.仪器：waters 2767 auto purification；柱：reprosil gold c18 5微米19
×
250mm；梯度15min，溶剂b2在a2中(％)基于单独的运行而变化(详细描述参见示例性程序)。
[0437]
方法4.仪器：agilent technologies 1260 infinity ii系列lc/6125四极杆msd；柱：waters xbridge c8 5微米19
×
150mm；梯度[时间(min)/溶剂b2在a7中(％)]：0.0/10，15/95，18/95，19/10，21/10。
[0438]
方法5.仪器：waters 2767 auto purification；柱：xtimate hexyl phenyl 10微米19
×
250mm；梯度18min，溶剂b2在a8中(％)基于单独的运行而变化(详细描述参见示例性程序)。
[0439]
方法6.仪器：waters 2767 auto purification；柱：x select c18 10微米19
×
250mm；梯度20min，溶剂b2在a8中(％)基于单独的运行而变化(详细描述参见示例性程序)。
[0440]
手性sfc方法
[0441]
方法1.仪器：pic溶液pic-100、pic-150、pic-175和pic-400；柱：lux a1 5微米，21.2
×
250mm；共溶剂0.5％异丙胺在meoh中；柱温度35℃；20ml/min。
[0442]
方法2.仪器：sepiatec prep sfc 100，配有prep sfc 100控制软件和uv/可见检测器；柱：lux c1 5微米，21.2
×
250mm；共溶剂0.2％nh3在ipa中；柱温度40℃；50ml/min。
[0443]
方法3.仪器：pic溶液pic 10-20和pic-10；柱：lux a1 3微米，2
×
50mm；共溶剂0.5％异丙胺在meoh中；柱温度35℃；3ml/min。
[0444]
方法4.仪器：waters acquity upc2，配有masslynx软件，pda检测器和qda质量检测器；柱：lux c1 3微米，2
×
50mm；共溶剂ipa；柱温度45℃；1.5ml/min。
[0445]
方法5.仪器：pic溶液pic-100、pic-150、pic-175和pic-400；柱：lux a1 5微米，21.2
×
250mm；共溶剂meoh/mecn(1∶1)；柱温度35℃；30ml/min。
[0446]
方法6.仪器：pic溶液pic 10-20和pic-10；柱：lux a1 3微米，2
×
50mm；共溶剂meoh/mecn(1∶1)；柱温度35℃；3ml/min。
[0447]
方法7.仪器：pic溶液pic-100、pic-150、pic-175和pic-400；柱：chiralpak as-h，30
×
250mm；共溶剂0.5％异丙胺在meoh中；柱温度35℃；30ml/min。
[0448]
缩写
[0449]
aq＝含水的
[0450]
boc＝叔丁氧基羰基
[0451]
dast＝(二乙基氨基)三氟化硫
[0452]
davis试剂＝2-(苯基磺酰基)-3-苯基-氧杂氮杂环丙烷
[0453]
dba＝二亚苄基丙酮
[0454]
dcm＝二氯甲烷
[0455]
dess-martin＝1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1h)-酮
[0456]
dipea＝n，n-二异丙基乙胺
[0457]
dma＝n，n-二甲基乙酰胺
[0458]
dmap＝4-(二甲氨基)吡啶
[0459]
dme＝1，2-二甲氧基乙烷
[0460]
dmf＝n，n-二甲基甲酰胺
[0461]
dmf-dma＝n，n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
[0462]
dms＝二甲基硫醚
[0463]
dmso＝二甲基亚砜
[0464]
dppf＝1，1
′‑
二茂铁二基双(二苯基膦)
[0465]
edci＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐
[0466]
es＝电喷雾
[0467]
etoac＝乙酸乙酯
[0468]
etoh＝乙醇
[0469]
h＝小时
[0470]
hatu＝n-[(二甲基氨基)-1h-1，2，3-三唑-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-n-甲基甲铵六氟磷酸盐n-氧化物
[0471]
hmds＝六甲基二硅氮烷
[0472]
ipa＝异丙醇
[0473]
l＝升
[0474]
lc＝液相色谱法
[0475]
lcms＝液相色谱质谱法
[0476]
lialh4＝氢化铝锂
[0477]
mecn＝乙腈
[0478]
meoh＝甲醇
[0479]
min＝分钟
[0480]
ms＝质谱法
[0481]
nmp＝1-甲基-2-吡咯烷酮
[0482]
nmr＝核磁共振
[0483]
mtbe＝甲基叔丁基醚
[0484]
nis＝n-碘代琥珀酰亚胺
[0485]
pet-醚＝石油醚
[0486]
pin＝频哪醇
[0487]
rt＝室温
[0488]
ruphos＝2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二异丙氧基联苯
[0489]
sfc＝超临界流体色谱法
[0490]
sphos＝2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基联苯
[0491]
tfa＝三氟乙酸
[0492]
thf＝四氢呋喃
[0493]
tmsi＝碘代三甲基硅烷
[0494]
trixiephos＝消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1
′‑
联萘
[0495]
ts＝对甲苯磺酰基
[0496]
xphos＝2-二环己基膦基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯
[0497]
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有其通常意义：正、仲、异和叔。
[0498]
中间体的合成：
[0499]
被取代的(二甲基氨基)亚甲基中间体的制备
[0500]
典型程序1，通过中间体1，(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮的制备例示
[0501][0502]
将哌啶-2，4-二酮(10g，88.5mmol)在dmf-dma(100ml)中的溶液在100℃搅拌持续3h，并且然后在rt搅拌持续15h。将沉淀的固体过滤，用et2o(2
×
30ml)冲洗并且在真空中干
燥以提供作为棕色固体的(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(5g，33％)。表2中的数据。
[0503]
中间体2，2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1，3-二酮
[0504][0505]
使用中间体1的方法，由在100℃加热持续3h的在dmf-dma(10ml)中的环己烷-1，3-二酮(1g，8.8mmol)制备标题化合物(1.3g，88％)。表2中的数据。
[0506]
中间体17，(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-6-甲基哌啶-2，4-二酮
[0507][0508]
使用中间体1的方法，由在rt搅拌持续2h的在dmf-dma(0.5ml)和甲苯(5ml)中的6-甲基哌啶-2，4-二酮(300mg，2.36mmol)制备标题化合物(390mg，91％)。表2中的数据。
[0509]
中间体20，(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-5-甲基哌啶-2，4-二酮
[0510][0511]
使用中间体1的方法，由在rt搅拌持续2h的在dmf-dma(0.3ml)和甲苯(2ml)中的5-甲基哌啶-2，4-二酮(200mg，1.56mmol)制备标题化合物(257mg，90％)。表2中的数据。
[0512]
典型程序2，通过中间体19，(z)-4-(叔丁氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯的制备例示
[0513][0514]
步骤1.将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(2.00g，12.2mmol)和t-buoh(1.80g，24.3mmol)添加至氢化钠(60％在矿物油中，1.46g，36.5mmol)在dmf(5ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物用1n hcl(20ml)猝灭，并且将水层用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为黄色液体的4-(叔丁氧基)-3-氧代丁酸乙酯(1.60g，65％)。
[0515]1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ：4.14(q，j＝6.8hz，2h)，3.96(s，2h)，3.49(s，2h)，1.26-1.20(m，3h)，1.14(s，9h)。
[0516]
步骤2.将dmf-dma(1.27ml)逐滴添加至4-(叔丁氧基)-3-氧代丁酸乙酯(1.60g，7.91mmol)在1，4-二氧六环(10ml)中的溶液。将反应混合物在50℃加热持续2h。将反应混合物在真空中浓缩以提供作为棕色液体的(z)-4-(叔丁氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(1.60g，79％)。表2中的数据。
[0517]
被取代的二氢吡啶酮和等价中间体的制备
[0518]
典型程序3，通过中间体35，3-乙酰基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-5，6-二氢吡啶-2(1h)-酮的制备例示
[0519][0520]
步骤1.在rt，将分子筛(10g)添加至2，4-二甲氧基苯甲醛(5g，30.1mmol)和3-氨基丙酸甲酯盐酸盐(5.38g，38.7mmol)在dcm(100ml)中的悬浮液，随后添加三乙胺(15ml，107mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌持续15h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用dcm(100ml)洗涤。将滤液用10％nahco3溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解在meoh(50ml)中，冷却至-40℃并且分批添加nabh4(1.71g，45.2mmol)，并且将反应混合物在-40℃搅拌持续1h。将溶剂在真空中去除，并且将获得的残余物溶解在etoac(200ml)中并且用h2o(200ml)洗涤。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为淡黄色胶的3-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)丙酸甲酯(6.8g，89％)。
[0521]
lcms(方法3)：m/z 254.1(es )，在1.02min。
[0522]1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ：7.15(d，j＝8.0hz，1h)，6.48-6.44(m，2h)，3.84(s，3h)，3.82(s，3h)，3.75(s，2h)，3.70(s，3h)，2.87(t，j＝6.4hz，2h)，2.55(t，j＝6.8hz，2h)。未观察到1个可交换的质子。
[0523]
步骤2.将3-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)丙酸甲酯(6.8g，26.8mmol)和2，2，6-三甲基-4h-1，3-二噁英-4-酮(7.6g，53.7mmol)在邻二甲苯(100ml)中的溶液在130℃搅拌持续4h。将溶剂在真空中去除并且将残余物通过用在石油醚中的0％-50％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色胶的3-(n-(2，4-二甲氧基苄基)-3-氧代丁酰氨基)丙酸甲酯(6.0g，66％)。
[0524]
lcms(方法7)：m/z 338.2(es )，在1.82min。
[0525]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.06(d，j＝11.2hz，1h)，6.59-6.47(m，2h)，4.42-4.34(m，2h)，3.79-3.75(m，9h)，3.64(s，2h)，3.58-3.56(m，4h)，2.12(s，3h)。
[0526]
步骤3.将甲醇钠(0.6g，11.3mmol)添加至3-(n-(2，4-二甲氧基苄基)-3-氧代丁酰氨基)丙酸甲酯(2.5g，7.42mmol)在meoh(50ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在50℃加热持续4h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物溶解在etoac(50ml)中，并且用水(50ml)洗涤。分离有机层，用盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-40％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的3-乙酰基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-5，6-二氢吡啶-2(1h)-酮(450mg，20％)。表2中的数据。
[0527]
典型程序4，通过中间体44，3-(2-甲氧基乙酰基)-2，4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
的制备例示
[0528][0529]
在0℃，将n-(3-二甲基氨基丙基)-n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(0.180g，0.94mmol)和dmap(0.126g，1.03mmol)添加至2，4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.94mmol)和2-甲氧基乙酸(0.084g，0.94mmol)在dcm(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应混合物在水(30ml)和dcm(2
×
30ml)之间分配。将合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-20％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色液体的3-(2-甲氧基乙酰基)-2，4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，75％)。表2中的数据。
[0530]
被取代的氟吡啶中间体的制备
[0531]
典型程序5，通过中间体3，4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备例示
[0532][0533]
步骤1.将2-溴-4-氟吡啶(4.0g，22.7mmol)在1，4-二氧六环(60ml)中的溶液用氩气脱气持续10min，并且添加双(三丁基锡)(17.3ml，34.0mmol)、licl(2.88g，68.1mmol)和pd(pph3)4(1.31g，1.13mmol)。将反应混合物在120℃加热持续16h。将反应用水(100ml)猝灭，并且将水层用etoac(2
×
100ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为黄色液体的4-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(14.3g粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0534]
ms(方法1)：m/z 388(es )。
[0535]
步骤2.将1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.33g，5.18mmol)添加至4-氟-2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(14.3g，5.18mmol)在1，4-二氧六环(30ml)中的溶液。将反应混合物用氩气脱气持续10min，并且添加cui(98mg，0.51mmol)、pd(pph3)4(299mg，0.26mmol)。将反应混合物在120℃加热持续16h。将反应用水(30ml)猝灭，并且将水层用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的5％-10％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为淡黄色液体的4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(400mg，6.4％经两个步骤)。表2中的数据。
[0536]
典型程序6，通过中间体4，2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶的制备例示
[0537]
[0538]
将1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.14ml，0.88mmol)添加至2-氟吡啶-4-硼酸(150mg，1.06mmol)、k2co3(146mg，1.06mmol)和pdcl2(dppf).dcm(129mg，0.18mmol)在1，4-二氧六环(4ml)/水(0.4ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在80℃加热持续2小时。将反应混合物在水(6ml)和etoac(6ml)之间分配，并且去除有机层。将水层用etoac(2
×
6ml)萃取，将合并的有机层干燥(相分离器)并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在异己烷中的0％-50％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色液体的2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(167mg，74％)。表2中的数据。
[0539]
中间体5，2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶
[0540][0541]
使用中间体4的方法，由在90℃加热持续1h的在1，4-二氧六环(20ml)/水(5ml)中的(2-氟吡啶-4-基)硼酸(1.3g，7.77mmol)、1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.3g，9.30mmol)、pdcl2(dppf).dcm(284mg，0.38mmol)和k2co3(3.2g，22.3mmol)制备标题化合物(1.8g，86％)。标题化合物通过在etoac(100ml)和水(70ml)之间分配作为棕色油分离。分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-30％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。表2中的数据。
[0542]
中间体18，2-氯-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶
[0543][0544]
使用中间体4的方法，由在90℃加热持续2h的在1，4-二氧六环(33.7ml)/水(11.3ml)中的(2-氯吡啶-4-基)硼酸(1.84g，11.7mmol)、1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(3.00g，11.7mmol)、pdcl2(dppf).dcm(476mg，0.58mmol)和k2co3(4.84g，35.0mmol)制备标题化合物(3.00g，88％)。标题化合物通过在etoac(50ml)和水(50ml)之间分配作为无色油分离。将有机层分离并且将水层用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的10％-12％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。表2中的数据。
[0545]
被取代的肼基中间体的制备
[0546]
典型程序7，通过中间体6，2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-肼基吡啶的制备例示
[0547][0548]
步骤1.将少许碘添加至活化锌(35g，583mmol)在dmf(300ml)中的搅拌的溶液，并且将溶液在50℃加热持续5min，随后添加在dmf(50ml)中的1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(32g，124mmol)。将反应混合物在50℃加热持续1h，并且然后允许冷却至rt。允许残余的锌沉降，并且经由导管将上清液淡绿色dmf层转移至2-溴-4-氯吡啶(16g，83.3mmol)和ruphos(2.3g，4.99mmol)在dmf(50ml)中的脱气的悬浮液，随后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.8g，4.16mmol)。将反应混合物在70℃加热持续16h，并且然后通过硅藻土过滤，并且用etoac(600ml)洗涤。将滤液用盐水(3
×
300ml)洗涤。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-5％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色半固体的4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(8g，33％)。
[0549]
lcms(方法3)：m/z 290.1(es )，在2.65min。
[0550]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.49(d，j＝5.2hz，1h)，7.83-7.79(m，1h)，7.61-7.41(m，4h)，4.23(s，2h)。
[0551]
步骤2.将水合肼(20g，415mmol)添加至在密封管中的4-氯-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(8g，27.68mmol)在ipa(100ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在110℃加热持续72h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在水(200ml)和etoac(200ml之间分配。分离有机层，用盐水(200ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为黄色胶的2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-肼基吡啶(5g，63％)。表2中的数据。
[0552]
中间体7，2-肼基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶
[0553][0554]
使用中间体4和中间体6步骤2的方法，由在100℃加热持续1h的在1，4-二氧六环(40ml)中的(2-氯吡啶-4-基)硼酸(3.6g，23.2mmol)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(5g，21.09mmol)、pdcl2(dppf).dcm(3.4g，4.21mmol，20mol％)和k2co3(3.4g，25.3mmol)；和在150℃加热持续12h的在etoh(4ml)中的步骤1产物(500mg，1.84mmol)、水合肼(0.45ml，9.20mmol)以两步制备标题化合物(486mg，80％)。在完成步骤2之后，标题化合物通过在etoac(6ml)和水(6ml)之间分配作为橙色油分离。将水层用etoac(2
×
6ml)洗涤，干燥(相分离器)并且将溶剂在真空中去除。表2中的数据。
[0555]
中间体39，4-(3-(二氟甲基)-5-氟苄基)-2-肼基吡啶
[0556][0557]
使用中间体4和中间体6步骤2的方法，由在110℃加热持续16h的在1，4-二氧六环(8ml)/水(2ml)中的(2-氟吡啶-4-基)硼酸(145mg，1.03mmol)、1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(中间体26，200mg，1.03mmol)、pdcl2(dppf).dcm(84mg，0.103mmol)和k2co3(426mg，3.09mmol)；和在100℃加热持续48h的在ipa(10ml)中的水合肼(0.5ml，9.77mmol)以两步制备标题化合物(110mg，粗品)。在完成步骤2之后，标题化合物通过在etoac(10ml)和水(10ml)之间分配作为黄色胶分离。将水层用etoac(10ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(10ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
[0558]
中间体8，4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶
[0559][0560]
使用中间体6步骤2的方法，由在60℃加热持续16h的在etoh(10ml)中的2-氟-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体5，300mg，1.17mmol)和水合肼(0.17ml，3.52mmol)制备标题化合物(350mg，100％)。标题化合物通过在etoac(50ml)和水(50ml)之间分配作为棕色油分离。分离有机层，用盐水(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
[0561]
典型程序8，通过中间体9，5-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-3-肼基哒嗪的制备例示
[0562][0563]
步骤1.将少许碘添加至活化锌(1.49g，23.0mmol)在干燥dmf(30ml)中的搅拌的溶液，并且加热至50℃持续5min，随后添加在dmf(10ml)中的1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.19g，4.61mmol)。将反应混合物在50℃加热持续1h，并且然后允许冷却至rt。允许残余的锌沉降，并且经由导管将上清液淡绿色dmf层转移至5-氯哒嗪-3(2h)-酮(200mg，1.53mmol)、ruphos(70mg，0.15mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(140mg，0.15mm0l)在dmf(10ml)中的脱气的悬浮液，并且将反应混合物加热至100℃持续16h，并且然后通过硅藻土
(19mg，0.03mmol)、消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1
′‑
联萘(13mg，0.03mmol)和碳酸铯(514mg，1.57mmol)放置在微波小瓶中，将该微波小瓶抽空并且用n2回填三次。添加溶解在1，4-二氧六环(3ml)中的1-[(3-氯苯基)甲基]-3-氟-5-(三氟甲基)苯(303mg，1.05mmol)，并且将反应混合物在100℃在微波中加热持续8h。将反应混合物在etoac(3ml)和水(3ml)之间分配，并且去除有机层。将水层用etoac(2
×
3ml)萃取，将合并的有机层干燥(相分离器)并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在异己烷中的0％-20％et2o洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以给出作为澄清油的2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)苯基)肼-1-甲酸叔丁酯(181mg，45％)。表2中的数据。
[0575]
1-取代的1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮和1，5，6，7-四氢-4h-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮中间体的制备
[0576]
典型程序10，通过中间体10，1-(6-氯哒嗪-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的制备例示
[0577][0578]
步骤1.在0℃，将et3n(2ml)添加至5-氯哒嗪-3(2h)-酮(5g，38.3mmol)在pocl3(50ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在100℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过用在石油醚中的0％-20％etoac洗脱的梯度快速色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的3，5-二氯哒嗪(2g，35％)。
[0579]
lcms(方法3)：m/z149.0(es )，在1.24min。
[0580]1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ：9.15(d，j＝2.0hz，1h)，7.62(d，j＝2.0hz，1h)。
[0581]
步骤2.将水合肼(0.5ml)添加至3，5-二氯哒嗪(2g，13.4mmol)在etoh(20ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除，以提供3-氯-5-肼基哒嗪(粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0582]
lcms：未记录。
[0583]1h nmr：未记录。
[0584]
步骤3.将acoh(0.1ml)添加至3-氯-5-肼基哒嗪(200mg，1.39mmol)和(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，278mg，1.66mmol)在etoh(20ml)中的搅拌的溶液，将反应混合物在80℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过制备型hplc(方法1)纯化以提供1-(6-氯哒嗪-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(60mg，17％)。表2中的数据。
[0585]
中间体11，1-(5-溴吡啶-3-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0586][0587]
使用中间体10步骤2和步骤3的方法，由在90℃加热持续12h的在etoh(10ml)中的
3-溴-5-氟吡啶(700mg，4.0mmol)和水合肼(1.92g，60mmol)；和在80℃加热持续15h的在etoh(20ml)中的(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，402mg，2.39mmol)和乙酸(0.01ml)以两步制备标题化合物(200mg，98％)。在步骤2完成之后，通过过滤沉淀的固体，用etoh(2
×
10ml)洗涤并且在真空中干燥，标题化合物作为黄色固体被分离。表2中的数据。
[0588]
中间体40，1-(5-氟吡啶-3-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0589][0590]
使用中间体10步骤2和步骤3的方法，由在100℃加热持续12h的在ipa(50ml)中的3，5-二氟吡啶(500mg，4.34mmol)和水合肼(3.29g，65.17mmol)；和在80℃加热持续16h的在etoh(50ml)中的(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，1.37g，8.18mmol)和乙酸(0.05ml)以两步制备标题化合物(370mg，37％)。在步骤2完成之后，通过在真空中去除溶剂，标题化合物作为黄色固体被分离。将残余物在etoac(200ml)和饱和nahco3溶液(150ml)之间分配。分离有机层，用盐水溶液(2
×
100ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在dcm中的0％-10％meoh洗脱的梯度快速色谱法纯化。表2中的数据。
[0591]
中间体12，1-(4-溴吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0592][0593]
使用中间体10步骤3的方法，由在100℃加热持续10h的在etoh(5ml)和acoh(0.01ml)中的4-溴-2-肼基吡啶(300mg，1.78mmol)和(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，332mg，1.78mmol)制备标题化合物(410mg，78％)。标题化合物通过用et2o研磨作为黄色固体分离。表2中的数据。
[0594]
典型程序11，通过中间体13，1-(2-溴吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的制备例示
[0595][0596]
步骤1.在0℃，将在水(30ml)中的nano2(4.7g，69.4mmol)添加至在20％h25o4水溶液(300ml)中的2-溴吡啶-4-胺(10g，57.8mmol)的搅拌的溶液，并且搅拌持续1h，随后在0℃添加在20％h2so4水溶液(100ml)中的sncl2(21.8g，116mmol)。将反应混合物在rt搅拌持续1h。将反应混合物用氢氧化铵溶液(200ml)碱化直至ph～8，并且将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在水(200ml)和含10％meoh的dcm(400ml)之间分配。分离有机层，用盐水
(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为棕色固体的2-溴-4-肼基吡啶(7.0g，64％)。
[0597]
lcms(方法3)：m/z 188.0(es )，在0.37min。
[0598]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.95(s，1h)，7.75(d，j＝6.0hz，1h)，6.81(s，1h)，6.59(d，j＝3.6hz，1h)，4.32(s，2h)。
[0599]
步骤2.将催化量的乙酸(0.2ml)添加至2-溴-4-肼基吡啶(7.0g，37.2mmol)和(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，4.3g，26.1mmol)在etoh(150ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续15h。将沉淀的固体过滤，用etoh(2
×
50ml)和石油醚(2
×
50ml)洗涤，以提供作为黄色固体的1-(2-溴吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(3.5g，32％)。表2中的数据。
[0600]
中间体37，1-(5-溴吡啶-3-基)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0601][0602]
使用中间体13的方法，由在0℃搅拌持续15min的在6n hcl(10ml)中的5-溴吡啶-3-胺(1g，5.78mmol)和在水(20ml)中的nano2(590mg，8.67mmol)，随后添加在6n hcl(20ml)中的sncl2(2.1g，11.56mmol)并且在rt搅拌持续3h；以及在90℃加热持续15h的在etoh(20ml)中的3-乙酰基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-5，6-二氢吡啶-2(1h)-酮(中间体35，700mg，2.29mmol)和乙酸(14mg，0.229mmol)以两步制备标题化合物(400mg，38％)。在步骤2完成之后，通过在真空中去除溶剂，标题化合物作为黄色固体被分离。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。表2中的数据。
[0603]
典型程序12，通过中间体14，1-(2-溴吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的制备例示
[0604][0605]
在0℃，将nah(368mg，15.3mmol)和boc酸酐(3.34g，15.3mmol)添加至1-(2-溴吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(中间体13，3g，10.2mmol)在dmf(20ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续12h。将反应混合物在冰冷的水(500ml)和etoac(250ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的0％-80％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-溴吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(2.6g，64％)。表2中的数据。
[0606]
典型程序13，通过中间体21，1-(2-溴吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的制备例示
[0607][0608]
步骤1.将分子筛(3g)添加至2，4-二氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，14.1mmol)在甲苯(50ml)中的搅拌的溶液，随后添加2，2-二甲氧基乙-1-胺(1.53ml，14.1mmol)。将反应混合物在70℃加热持续1h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并且用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物溶解在dcm(30ml)中并且冷却至0℃。添加tfa(30ml)，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在dcm中的0％-4％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的1，5，6，7-四氢-4h-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮。
[0609]
lcms(方法7)：m/z 137.2(es )，在0.53min。
[0610]
步骤2.将net3(11.2ml，79.3mmol)和dmap(0.242g，1.98mmol)添加至1，5，6，7-四氢-4h-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-酮(2.4g，13.23mmol)在mecn(50ml)中的搅拌的溶液，随后添加boc酸酐(15.9ml，69.4mmol)。将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并且用etoac(3
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-25％etoac洗脱的快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色固体的4-氧代-6，7-二氢-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-1，5(4h)-二甲酸二叔丁酯(2.91g，65％)。
[0611]
lcms(方法7)：m/z 281.2(es )，在2.56min。
[0612]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.25(d，j＝4.8hz，1h)，6.50(d，j＝4.4hz，1h)，3.95(t，j＝8.8hz，2h)，3.25(t，j＝26.8hz，2h)，1.54(s，9h)，1.29(s，9h)。
[0613]
步骤3.将氢氧化铵溶液(20ml)添加至4-氧代-6，7-二氢-1h-吡咯并[3，2-c]吡啶-1，5(4h)-二甲酸二叔丁酯(2.9g，8.63mmol)在meoh(30ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在70℃加热持续8h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在石油醚中的0％-40％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.8g，39％)。
[0614]
lcms(方法7)：m/z 235.2(es )，在1.66min。
[0615]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：11.36(s，1h)，6.74(d，j＝1.2hz，1h)，6.32(d，j＝2.8hz，1h)，3.91(t，j＝6.4hz，2h)，2.80(t，j＝6.0hz，2h)，1.45(s，9h)。
[0616]
步骤4.将cs2co3(1.1g，3.409mmol)添加至2-溴-4-氟吡啶(0.2g，1.13mmol)和4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.268g，1.13mmol)在dmf(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在100℃加热持续2h。将反应混合物用水(50ml)稀释，
并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-40％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-溴吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.38g，89％)。表2中的数据。
[0617]
典型程序14，通过中间体23，1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的制备例示
[0618][0619]
步骤1.将水合肼(3g，60.39mmol)添加至4，6-二氯嘧啶(3g，20.1mmol)在ipa(50ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物与甲苯共沸以提供作为淡黄色固体的4-氯-6-肼基嘧啶(2.5g，86％)。
[0620]
lcms(方法10)：m/z 145.1(es )，在0.86min。
[0621]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.83(s，1h)，8.17(s，1h)，6.75(s，1h)，4.49(s，2h)。
[0622]
步骤2.将催化量的乙酸(1ml)添加至4-氯-6-肼基嘧啶(1g，6.94mmol)和(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，1.2g，6.94mmol)在乙醇(30ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在饱和nahco3溶液(50ml)和etoac(50ml)之间分配。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的1-(6-氯嘧啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(300mg，17％)。
[0623]
lcms(方法3)：m/z 250.0(es )，在1.41min。
[0624]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：9.02(d，j＝0.8hz，1h)，8.18(s，1h)，8.06(d，j＝0.8hz，1h)，7.61(s，1h)，3.50(d，j＝2.0hz，4h)。
[0625]
步骤3.在0℃，将lihmds(1m于thf中，0.6ml，0.60mmol)添加至1-(6-氯嘧啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(100mg，0.40mmol)在thf(5ml)中的搅拌的溶液，并且然后在rt搅拌持续30min。然后添加boc酸酐(130mg，0.60mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物用冰水(50ml)猝灭，并且用etoac(50ml)萃取。分离有机层，用盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-50％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色固体的1-(6-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(60mg，42％)。表2中的数据。
[0626]
典型程序15，通过中间体36，1-(2-溴吡啶-4-基)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的制备例示
[0627][0628]
步骤1.将水合肼(26g，521mmol)添加至2-溴-4-氯吡啶(20g，104mmol)在ipa(100ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在110℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物溶解在etoac(500ml)中，并且用水(500ml)洗涤。分离有机层，用盐水溶液(500ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为白色固体的2-溴-4-肼基吡啶(15g，77％)。
[0629]
lcms(方法10)：m/z 188.2(es )，在1.06min。
[0630]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.95-7.93(m，1h)，7.74(d，j＝7.2hz，1h)，6.80(d，j＝6.4hz，1h)，6.75(s，1h)，4.32(s，2h)。
[0631]
步骤2.将分子筛添加至2-溴-4-肼基吡啶(5g，26.6mmol)和3-乙酰基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-5，6-二氢吡啶-2(1h)-酮(中间体35，9.7g，31.9mmol)在etoh(100ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续10h。然后添加乙酸(1.6ml，26.6mmol)，并且将反应混合物在100℃加热持续16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用etoac(2
×
50ml)洗涤，并且将溶剂在真空中去除。将残余物溶解在etoac(300ml)中，并且用10％nahco3溶液(100ml)洗涤。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-50％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-溴吡啶-4-基)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(4.1g，28％)。表2中的数据。
[0632]
中间体38，1-(4-溴吡啶-2-基)-5-(2，4-二甲氧基苄基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0633][0634]
使用中间体36的方法，由在85℃加热持续12h的在ipa(20ml)中的4-溴-2-氟吡啶(2g，11.4mmol)和水合肼(5.6g，114mmol)；以及在rt搅拌持续12h的在etoh(20ml)中的分子筛(1g)和3-乙酰基-1-(2，4-二甲氧基苄基)-4-羟基-5，6-二氢吡啶-2(1h)-酮(中间体35，1.6g，5.31mmol)，随后添加乙酸(0.1ml)，在90℃加热持续12h，以两步制备标题化合物(700mg，25％)。在步骤2完成之后，通过过滤，用etoac(2
×
50ml)冲洗并且在真空中去除溶剂，标题化合物作为黄色固体被分离。将残余物溶解在etoac(50ml)中，并且用10％nahco3溶液(50ml)洗涤。分离有机层，用盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶
剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-70％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。表2中的数据。
[0635]
典型程序16，通过中间体41，1-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的制备例示
[0636][0637]
步骤1.在rt，将水合肼(0.16ml，3.16mmol)添加至2-溴-4-氟-5-甲基吡啶(200mg，1.05mmol)在ipa(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在100℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除。将残余物用10％nahco3溶液(5ml)研磨并且将固体过滤，用水(10ml)洗涤并且在真空中干燥，以提供作为灰白色固体的2-溴-4-肼基-5-甲基吡啶(130mg，61％)。
[0638]
lcms(方法2)：m/z 201.7(es )，在1.07min。
[0639]1h nmr：(300mhz，dmso-d6)δ：7.60(s，1h)，7.50(s，1h)，6.99(s，1h)，4.29(s，2h)，1.92(s，3h)。
[0640]
步骤2.在rt，将(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，162mg，0.97mmol)和乙酸(19mg，0.32mmol)添加至2-溴-4-肼基-5-甲基吡啶(130mg，0.64mmol)在etoh(10ml)中的溶液。将反应混合物在80℃加热持续16h。将反应混合物在10％nahco3溶液(15ml)和etoac(15ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为黄色胶的1-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(100mg，51％)。
[0641]
lcms(方法10)：m/z 307.0(es )，在1.12min。
[0642]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.52(s，1h)，8.03(s，1h)，7.85(s，1h)，7.45(s，1h)，3.42-3.41(m，2h)，2.89(t，j＝9.2hz，2h)，2.27(s，3h)。
[0643]
步骤3.在rt，将dmap(7.96mg，0.07mmol)和boc酸酐(0.09ml，0.39mmol)添加至1-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(100mg，0.33mmol)在thf(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续15h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在石油醚中的0％-60％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-溴-5-甲基吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg，75％)。表2中的数据。
[0644]
典型程序17，通过中间体45，1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-碘-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮的制备例示
[0645][0646]
步骤1.将水合肼(297mg，5.95mmol)添加至(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，500mg，2.97mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在130℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在dcm中的0％-15％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为棕色固体的1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(300mg，73％)。
[0647]
lcms(方法6)：m/z 138.2(es )，在0.63min。
[0648]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.92(s，1h)，7.28(s，1h)，3.39-3.35(m，2h)，2.81-2.77(m，2h)。未观察到1个可交换的质子。
[0649]
步骤2.在rt，将nis(980mg，4.37mmol)添加至1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(300mg，2.18mmol)在dmf(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在dcm中的0％-15％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的3-碘-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(290mg，51％)。
[0650]
lcms(方法3)：m/z 263.9(es )，在0.61min。
[0651]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：13.41(s，1h)，7.30(s，1h)，2.84-2.63(m，4h)。
[0652]
步骤3.将kot-bu(246mg，2.20mmol)添加至3-碘-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(290mg，1.10mmol)在nmp(10ml)中的搅拌的溶液，随后添加4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体3，362mg，1.32mmol)。将反应混合物在140℃在微波中加热持续1h。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在dcm中的0％-15％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-碘-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(150mg，26％)。表2中的数据。
[0653]
被取代的三唑和吡唑中间体的制备
[0654]
典型程序18，通过中间体15，1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮的制备例示
[0655][0656]
步骤1.将碘(0.26g，1mmol)添加至环己酮(2g，20mmol)和1，2-二苯基二硫烷(1.7g，80mmol)在dmso(12ml)中的搅拌的混合物，并且将反应混合物在80℃加热持续12h。
反应通过添加水(100ml)猝灭，并且将水层用etoac(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为黄色液体的2-(苯基硫基)环己-2-烯-1-酮(4.5g粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0657]
ms(方法1)：m/z 205(es )。
[0658]
步骤2.将高碘酸钠(9.39g，40mmol)添加至2-(苯基硫基)环己-2-烯-1-酮(4.5g，22mmol)在meoh(1.2ml)和h2o(12ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应通过添加水(100ml)猝灭，并且将水层用etoac(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的30％-35％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为橙色胶的2-(苯基亚磺酰基)环己-2-烯-1-酮(2.1g，43％)。
[0659]
ms(方法1)：m/z 221(es )。
[0660]
步骤3.将叠氮化钠(324mg，4mmol)添加至2-(苯基亚磺酰基)环己-2-烯-1-酮(1g，4mmol)在h2o(17ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物使用1n hcl(19ml)酸化至ph 2，并且添加水(100ml)。将水层用etoac(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为灰白色固体的1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(220mg，35％)。表2中的数据。
[0661]
典型程序19，通过中间体16，1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮的制备例示
[0662][0663]
步骤1.将亚硝酸异戊酯(1.41ml，10.48mmol)添加至2-氯吡啶-3，4-二胺(300mg，2.09mmol)在etoh(5ml)中的溶液。将反应混合物在85℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除，以提供作为棕色固体的1，5-二氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(310mg粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0664]
ms(方法1)：m/z 134.9(es-)。
[0665]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：11.46(bs，1h)，7.30-7.21(m，1h)，6.65-6.58(m，1h)。未观察到1个可交换的质子。
[0666]
步骤2.将10％pd/c(50％w/w，400mg)缓慢地添加至1，5-二氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(300mg，2.20mmol)在meoh(35ml)中的混合物，并且将反应混合物在h2气氛(150psi)中在135℃加热持续16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，将硅藻土用meoh(25ml)洗涤。将溶剂在真空中去除，以提供作为灰白色固体的1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(200mg，粗品)。表2中的数据。
[0667]
典型程序20，通过中间体43，5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的制备例示
[0668][0669]
步骤1.在rt，将水合肼(2.5g，48mmol)添加至2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(8.5g，40mmol)在25％氢氧化铵水溶液(11ml，320mmol)中的悬浮液，并且将反应混合物在60℃加热持续4h。将反应混合物用水(200ml)稀释，用1.5n hcl(30ml)调节ph～7，并且用etoac(500ml)萃取。分离有机层，用盐水溶液(100ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为灰白色固体的5-羟基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(3g，48％)。
[0670]
lcms(方法7)：m/z 157.2(es )，在0.43min。
[0671]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：12.22(s，1h)，10.19(s，1h)，7.85(s，1h)，4.14(q，j＝7.2hz，2h)，1.23(t，j＝6.8hz，3h)。
[0672]
步骤2.将net3(1g，10.25mmol)添加至5-羟基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.6g，10.3mmol)在dcm(30ml)中的搅拌的溶液，随后添加boc酸酐(2.23g，10.25mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌持续4h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物用et2o(2
×
30ml)研磨，并且在真空中干燥以提供作为黄色固体的1-(叔丁基)4-乙基5-羟基-1h-吡唑-1，4-二甲酸酯(1.9g，73％)。
[0673]
lcms(方法7)：m/z 201.0(es )，在1.85min。
[0674]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：11.69(s，1h)，8.40(s，1h)，4.20(q，j＝6.8hz，2h)，1.56(s，9h)，1.26(t，j＝6.8hz，3h)。
[0675]
步骤3.在rt，将cs2co3(127mg，0.39mmol)添加至1-(叔丁基)4-乙基5-羟基-1h-吡唑-1，4-二甲酸酯(100mg，0.39mmol)在mecn(2ml)中的搅拌的溶液，随后添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.39mmol)，并且将反应混合物在85℃加热持续4h。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(40ml)萃取。分离有机层，用盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-40％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(叔丁基)4-乙基5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1h-吡唑-1，4-二甲酸酯(50mg，32％)。
[0676]
lcms(方法7)：m/z 300.1(es )，在2.33min。
[0677]1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ：8.37(s，1h)，5.13(s，1h)，4.45(t，j＝4.8hz，2h)，4.36-4.31(m，2h)，3.59(d，j＝1.2hz，2h)，1.57(s，9h)，1.49(s，9h)，1.39(t，j＝7.2hz，3h)。
[0678]
步骤4.将nnh4oh溶液(2ml)添加至1-(叔丁基)4-乙基5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1h-酮唑-1，4-二甲酸酯(50mg，0.13mmol)在meoh(2ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在70℃加热持续3h。将反应混合物用水(20ml)稀释，并且用etoac(40ml)萃取。分离有机层，用盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为白色固体的5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(35mg，93％)。表2中的数据。
[0679]
被取代的苄基卤化物中间体的制备
[0680]
典型程序21，通过中间体22，1-(氯甲基)-3-环丙基-5-氟苯的制备例示
[0681][0682]
步骤1.将k2co3(1.0g，12.87mmol)添加至3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.29mmol)和环丙基硼酸(401mg，4.72mmol)在1，4-二氧六环(10ml)和水(1ml)中的搅拌的溶液。将反应混合物用n2脱气持续20min，然后添加pd(dppf)2cl2.dcm复合物(350mg，0.429mmol)。将反应混合物在100℃加热持续12h。将反应混合物在水(200ml)和etoac(80ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的0％-50％etoac洗脱的快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色液体的3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(750mg，90％)。
[0683]
gcms(方法2)：m/z 194.0(es )，在3.43min。
[0684]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.54(t，j＝1.6hz，1h)，7.46-7.45(m，1h)，7.24-7.23(m，1h)，3.86(s，3h)，2.11-2.09(m，1h)，1.05-1.04(m，2h)，0.79-0.78(m，2h)。
[0685]
步骤2.在0℃，将lialh4(1.0m于thf中，7.72ml，7.72mmol)添加至3-环丙基-5-氟苯甲酸甲酯(1g，5.15mmol)在thf(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将反应混合物用1.5n hcl(25ml)中和至ph～7。将反应混合物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为无色液体的(3-环丙基-5-氟苯基)甲醇(810mg，94％)。
[0686]
gcms(方法1)：m/z 166.1(es )，在7.15min。
[0687]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：6.88-6.87(m，2h)，6.76-6.75(m，1h)，5.25(t，j＝5.6hz，1h)，4.46-4.45(m，2h)，1.92(d，j＝5.6hz，1h)，0.98-0.97(m，2h)，0.71-0.70(m，2h)。
[0688]
步骤3.在rt，将氯化亚砜(1.3ml，18.07mmol)添加至(3-环丙基-5-氟苯基)甲醇(300mg，1.80mmol)在氯仿(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在65℃加热持续12h。将反应混合物用10％nahco3溶液(20ml)碱化至ph～7，并且在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为棕色液体的1-(氯甲基)-3-环丙基-5-氟苯(300mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
[0689]
中间体31，1-氯-5-(氯甲基)-2-氟-3-(三氟甲基)苯
[0690]
[0691]
使用中间体22步骤2和步骤3的方法，由在rt搅拌持续1h的在thf(10ml)中的3-氯-4-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(0.5g，2.06mmol)和lialh4(2m于thf中，1.5ml，3.1mmol)；和在rt搅拌持续1h的在氯仿(5ml)中的氯化亚砜(0.03ml，0.43mmol)以两步制备标题化合物(70mg，粗品)。在步骤2完成之后，通过用10％nahco3溶液(50ml)猝灭并且然后用dcm(50ml)萃取，标题化合物作为灰白色固体被分离。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。表2中的数据。
[0692]
典型程序22，通过中间体24，4-(氯甲基)-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯的制备例示
[0693][0694]
步骤1.在rt，将k2co3(2.95g，21.42mmol)添加至3-氟-4-羟基苯甲醛(1g，7.14mmol)在mecn：h2o(15ml：2ml)中的搅拌的溶液，随后添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.2g，8.57mmol)，并且将反应混合物在60℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在水(20ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，用盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为无色液体的4-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲醛(400mg，30％)。
[0695]
gcms(方法2)：m/z 190.0(es )，在2.19min。
[0696]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：9.97(d，j＝2.0hz，1h)，7.93-7.85(m，2h)，7.64-7.60(m，1h)，7.45-7.26(m，1h)。
[0697]
步骤2.在0℃，将nabh4(160mg，4.21mmol)缓慢添加至4-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲醛(400mg，2.10mmol)在meoh(10ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将反应混合物用冰水(10ml)猝灭，将有机层分离并且将溶剂在真空中去除。将残余物在水(30ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，用盐水溶液(20ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac的梯度洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为无色液体的(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲醇(260mg，64％)。
[0698]
gcms(方法2)：m/z 192.0(es )，在2.63min。
[0699]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.34-7.29(m，2h)，7.21-7.03(m，2h)，5.37-5.34(m，1h)，4.50(d，j＝4.4hz，2h)。
[0700]
步骤3.将socl2(798mg，6.77mmol)添加至(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)甲醇(260mg，1.35mmol)在chcl3(15ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在65℃加热持续12h。将反应混合物在饱和nahco3溶液(50ml)和dcm(50ml)之间分配。将有机层分离，并且将水层用dcm(50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂在真空中去除，以提供作为无色液体的4-(氯甲基)-1-(二氟甲氧基)-2-氟苯(210mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
[0701]
典型程序23，通过中间体25，5-(溴甲基)-1，2-二氟-3-(三氟甲基)苯的制备例示
[0702][0703]
步骤1.在-40℃，将lialh4(2m于thf中，1.6ml，3.32mmol)缓慢逐滴添加至3，4-二氟-5-(三氟甲基)苯甲酸(250mg，1.11mmol)在thf(20ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在-40℃搅拌持续3h。将反应混合物用饱和nh4cl溶液(50ml)猝灭，并且将水层用etoac(2
×
100ml)萃取。分离有机层，用盐水溶液(100ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-60％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为无色液体的(3，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(130mg，56％)。
[0704]
gcms(方法1)：m/z 212.0(es )，在2.19min。
[0705]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.75-7.71(m，1h)，7.56-7.41(m，1h)，5.58(t，j＝5.6hz，1h)，4.60(d，j＝5.6hz，2h)。
[0706]
步骤2.在0℃，将pobr3(526mg，1.81mmol)逐滴添加至(3，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(130mg，0.613mmol)在dcm(15ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在rt搅拌持续12h。将反应混合物用冰冷的水(50ml)稀释，并且用饱和nahco3溶液(40ml)中和直至ph～7。将有机层分离并且将水层用dcm(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂在真空中去除，以提供作为棕色胶的5-(溴甲基)-1，2-二氟-3-(三氟甲基)苯(140mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
[0707]
典型程序24，通过中间体26，1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯的制备例示
[0708][0709]
步骤1.在0℃，将lialh4(1.0m于thf中，7.0ml，7.0mmol)添加至5-氟间苯二甲酸二甲酯(3g，14.1mmol)在thf(10ml)中的搅拌的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将反应混合物用1.5n hcl(50ml)中和直至ph～7，并且将反应混合物在水(100ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为无色液体的3-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(1.12g，43％)。
[0710]
gcms(方法1)：m/z 184.0(es )，在7.34min。
[0711]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.79(s，1h)，7.55(d，j＝12.8hz，1h)，7.43(d，j＝12.8hz，1h)，5.49(t，j＝7.6hz，1h)，4.58(d，j＝7.6hz，2h)，3.87(d，j＝2.4hz，3h)。
[0712]
步骤2.将dess-martin高价碘化物(2.3g，5.54mmol)添加至3-氟-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(510mg，2.77mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过用在己烷中的0％-30％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的3-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(410mg，
81％)。
[0713]
gcms(方法1)：m/z 182.0(es )，在6.76min。
[0714]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：10.08(d，j＝2.4hz，1h)，8.33(d，j＝1.6hz，1h)，8.05-8.04(m，2h)，3.92(s，3h)。
[0715]
步骤3.在0℃，将dast(0.44ml，3.37mmol)添加至3-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯(410mg，2.25mmol)的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应混合物用10％nahco3(20ml)中和直至ph～7，并且将反应混合物在水(100ml)和dcm(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的0％-30％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为无色液体的3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(400mg，87％)。
[0716]
gcms(方法2)：m/z 204.0(es )，在2.36min。
[0717]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.99(s，1h)，7.89(d，j＝11.2hz，1h)，7.80(d，j＝11.2hz，1h)，7.35-6.98(m，1h)，3.91(s，3h)。
[0718]
步骤4.在0℃，将lialh4(2.0m于thf中，0.45ml，0.90mmol)添加至3-(二氟甲基)-5-氟苯甲酸甲酯(390mg，1.81mmol)在thf(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续1h。将反应混合物用1.5n hcl(50ml)中和直至ph～7，并且然后在水(100ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为无色液体的(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)甲醇(230mg，72％)。
[0719]
gcms(方法2)：m/z 176.0(es )，在6.36min。
[0720]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：7.39(s，1h)，7.32-7.29(m，3h)，5.46(d，j＝6.4hz，1h)，4.57(t，j＝6.4hz，2h)。
[0721]
步骤5.在rt，将氯化亚砜(3ml，43.2mmol)添加至(3-(二氟甲基)-5-氟苯基)甲醇(170mg，0.96mmol)在氯仿(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在65℃加热持续12h。将反应混合物用10％nahco3(20ml)中和直至ph～7，然后在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为无色液体的1-(氯甲基)-3-(二氟甲基)-5-氟苯(170mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
[0722]
典型程序25，通过中间体27，1-氯-5-(氯甲基)-2，3-二氟苯的制备例示
[0723][0724]
步骤1.在50℃，将硼烷二甲基硫醚络合物(0.58ml，6.25mmol)添加至3-氯-4，5-二氟苯甲酸(400mg，2.08mmol)在thf(6ml)中的溶液，并且将反应混合物在70℃加热持续2h。将反应混合物冷却至0℃，用甲醇猝灭，并且在rt搅拌持续12h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在己烷中的0％-30％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为粉色液体的(3-氯-4，5-二氟苯基)甲醇(237mg，63％)。
[0725]
步骤2.将氯化亚砜(1.8ml，25.2mmol)添加至(3-氯-4，5-二氟苯基)甲醇(100mg，0.56mmol)在氯仿(5ml)中的溶液，并且将反应混合物在65℃加热持续12h。将反应混合物用10％nahco3溶液(20ml)中和直至ph～7，并且然后在水(50ml)和dcm(50ml)之间分配。分离
(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(380mg，91％)。
[0735]
gcms(方法1)：m/z 194.0(es )，在6.89min。
[0736]1h nmr：(300mhz，dmso-d6)δ：7.88(s，1h)，7.71-7.61(m，2h)，5.60(s，1h)，5.27(s，1h)，3.89(s，3h)，2.14(s，3h)。
[0737]
步骤2.在-40℃，将lialh4(1m于thf中，2.93ml，2.93mmol)逐滴添加至3-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(380mg，1.95mmol)在thf(20ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在-40℃搅拌持续3h。将反应混合物用饱和nh4cl溶液(100ml)猝灭，并且用etoac(2
×
150ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-60％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为无色液体的(3-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲醇(250mg，77％)。
[0738]
gcms(方法1)：m/z 166.0(es )，在6.94min。
[0739]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ∶7.29(s，1h)，7.20-7.16(m，1h)，7.07-7.04(m，1h)，5.49(s，1h)，5.34(t，j＝5.6hz，1h)，5.16(s，1h)，4.52(d，j＝6.0hz，2h)，2.10(s，3h)。
[0740]
步骤3.将pd/c(100mg)添加至(3-氟-5-(丙-1-烯-2-基)苯基)甲醇(250mg，1.50mmol)在meoh(25ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt在氢气气氛下搅拌持续4h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用meoh(2
×
20ml)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩，以提供作为无色液体的(3-氟-5-异丙基苯基)甲醇(230mg，91％)。
[0741]1h nmr：(400mhz，dmso-j6)δ：7.03(s，1h)，6.94-6.91(m，2h)，5.28(t，j＝6.0hz，1h)，4.48(d，j＝5.6hz，2h)，2.91-2.88(m，1h)，1.20-1.18(m，6h)。
[0742]
步骤4.在0℃，将氯化亚砜(500μl，6.84mmol)添加至(3-氟-5-异丙基苯基)甲醇(230mg，1.36mmol)在氯仿(10ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物在10％nahco3溶液(100ml)和etoac(100ml)之间分配。将有机层去除并且水层用etoac(100ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为黄色液体的1-(氯甲基)-3-氟-5-异丙基苯(204mg，80％)。表2中的数据。
[0743]
典型程序27，通过中间体30，1-(氯甲基)-3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯的制备例示
[0744][0745]
步骤1.将k2co3(2.36g，17.14mmol)添加至2-溴-3，3，3-三氟丙-1-烯(1.5g，8.57mmol)和(3-氟-5-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(1.86g，9.43mmol)在1，4-二氧六环：水(18ml：2ml)中的溶液。将反应混合物用n2脱气持续10分钟，随后添加pd(dppf)2cl2.dcm复合物(351mg，0.43mmol)。将反应混合物在100℃加热持续16h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用dcm(100ml)洗涤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过用在石油醚中的0％-15％
etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为无色液体的3-氟-5-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(1.2g，57％)。
[0746]
gcms(方法2)：m/z 248.0(es )，在2.67min。
[0747]1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ：7.96(s，1h)，7.79-7.76(m，1h)，7.41-7.37(m，1h)，6.10-6.09(m，1h)，5.91-5.90(m，1h)，3.97(s，3h)。
[0748]
步骤2.在-78℃，将四氟硼酸二苯基(甲基)硫鎓(1.39g，4.84mmol)和双(六甲基二硅叠氮)锂溶液(1m于thf中，9.67ml，9.67mmol)依次添加至3-氟-5-(3，3，3-三氟丙-1-烯-2-基)苯甲酸甲酯(0.8g，3.22mmol)在thf(50ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌持续1h。将反应混合物用饱和nh4cl溶液(100ml)猝灭，并且将水层用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-10％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为棕色液体的3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯(180mg，7％)。
[0749]
gcms(方法2)：m/z 262.0(es )，在3.07min。
[0750]
步骤3.在0℃，将nabh4(0.121g，3.2mmol)分批添加至3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯甲酸甲酯(0.28g，1.06mmol)在etoh(5ml)中的溶液，随后逐滴添加cacl2(0.711g，6.41mmol)在etoh(5ml)中的溶液。将反应混合物在rt搅拌持续20h。将反应混合物用冰冷的水(50ml)猝灭，并且将水层用etoac(2
×
100ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且将溶剂在真空中去除，以提供作为无色液体的(3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)甲醇(130mg，52％)。
[0751]
lcms(方法3)：m/z未观察到离子化(es )，在2.13min。
[0752]1h nmr：(300mhz，dmso-d6)δ：7.28(s，1h)，7.16-7.12(m，2h)，5.38(t，j＝8.0hz，1h)，4.52(d，j＝8.0hz，2h)，1.35(t，j＝8.0hz，2h)，1.24-1.15(m，2h)。
[0753]
步骤4.在0℃，将氯化亚砜(1.2ml，16.6mmol)逐滴添加至(3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯基)甲醇(0.13g，0.55mmol)在chcl3(20ml)中的溶液，并且将反应混合物在75℃加热持续48h。将溶剂在真空中去除，以提供作为棕色液体的1-(氯甲基)-3-氟-5-(1-(三氟甲基)环丙基)苯(150mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。表2中的数据。
[0754]
中间体32，5-(氯甲基)-3-氟-2-甲氧基吡啶
[0755][0756]
使用中间体30步骤3和步骤4的方法，由在rt搅拌持续1h的在etoh(5ml)中的5-氟-6-甲氧基烟酸甲酯(0.5g，2.6mmol)和nabh4(0.15g，4.04mmol)以及在etoh(5ml)中的cacl2(0.44g，4.04mmol)；和在rt搅拌持续1h的在氯仿(10ml)中的氯化亚砜(1.13g，9.54mmol)以两步制备标题化合物(294mg，62％)。在步骤2完成之后，通过将反应混合物用10％nahco3溶液(50ml)猝灭并且用dcm(50ml)萃取，将标题化合物作为无色胶分离。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-10％etoac的梯度洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。表2中的数据。
[0757]
中间体33，5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶
甲基-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(43mg，43％)。表3中的数据。
[0770]
程序3：
[0771]
实施例6，1-(4-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0772][0773]
步骤1.将双(频哪醇合)二硼(260mg，1.02mmol)添加至1-(4-溴吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(中间体12，200mg，0.68mmol)在1，4-二氧六环(8ml)中的溶液，将反应混合物在氩气下脱气持续25min，并且然后添加koac(201mg，2.05mmol)和pdcl2(dppf).dcm(28mg，0.03mmol)。将反应混合物在100℃加热持续16h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用含5％meoh的dcm(100ml)洗涤。将溶剂在真空中去除，并且将残余物用mtbe(20ml)研磨，以提供作为棕色固体的(2-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸(415mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0774]
ms(方法1)：m/z 259.0(es )。
[0775]
步骤2.将5-(溴甲基)-2-氟-3-甲基吡啶(200mg，0.98mmol)和k2co3(407mg，2.95mmol)添加至(2-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸(432mg，1.67mmol)在1，4-二氧六环∶h2o(4∶1)中的溶液。在用氩气脱气持续25min之后，添加pdcl2(dppf).dcm(40mg，0.04mmol)，并且将反应混合物在90℃加热持续1h。将反应混合物通过添加水(100ml)猝灭，并且将水层用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用et2o研磨，过滤并且用含2％meoh的dcm洗涤，以提供作为灰白色固体的1-(4-((6-氟-5-甲基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(180mg，54％)。表3中的数据。
[0776]
程序4：
[0777]
实施例8，2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0778][0779]
将在thf(1ml)中的2-肼基-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体7，54mg，0.2mmol)添加至哌啶-2，4-二酮(22mg，0.2mmol)在thf(1ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。添加dmf-dma(0.08ml，0.6mmol)，并且将反应混合物在70℃加热持续16h。将溶剂
在真空中去除，并且将残余物通过用在dcm中的0％-10％meoh洗脱的梯度快速色谱法纯化。将残余物通过制备型hplc(方法2-40％-70％梯度)进一步纯化以提供作为白色固体的2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(13mg，18％)。表3中的数据。
[0780]
程序5：
[0781]
实施例10，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢吡唑并[4，3-c]氮杂-4(1h)-酮
[0782][0783]
步骤1.将2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1，3-二酮(中间体2，3.37g，20.2mmol)和乙酸(2.7ml)添加至4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶(中间体8，5.82g，20.4mmol)在etoh(70ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在80℃加热持续3h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在异己烷中的12％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，并且将溶剂在真空中去除以提供作为深橙色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吲唑-4-酮(5.55g，收率71％)。
[0784]
lcms(方法4)：m/z 390.4(es )，在1.63min。
[0785]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.46(dd，j＝5.1，0.7hz，1h)，8.09(s，1h)，7.88(dd，j＝1.6，0.8hz，1h)，7.66(dt，j＝1.6，0.8hz，1h)，7.63-7.54(m，2h)，7.40(dd，j＝5.1，1.5hz，1h)，4.24(s，2h)，3.45-3.36(m，2h)，2.49-2.37(m，2h)，2.08(p，j＝6.2hz，2h)。
[0786]
步骤2.将盐酸羟胺(444mg，6.39mmol)和乙酸钠(524mg，6.39mmol)添加至1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吲唑-4-酮(500mg，1.28mmol)在etoh(30ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在60℃加热持续3h。将反应混合物在水(20ml)和etoac(20ml)之间分配，并且去除有机层。将水层用etoac(2
×
20ml)萃取，将合并的有机层干燥(相分离器)并且将溶剂在真空中去除以提供作为米色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吲唑-4-酮肟(497mg，96％，肟异构体的混合物)。
[0787]
lcms(方法4)：m/z 405.4(es )，在1.59min。
[0788]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：10.74(s，0.8h)，10.68(s，0.2h)，8.45-8.36(m，1h)，8.30(s，1h)，7.88(dd，j＝1.6，0.8hz，0.9h)，7.82(d，j＝1.6hz，0.1h)，7.65(s，1h)，7.63-7.52(m，1.8h)，7.51-7.43(m，0.2h)，7.34(dd，j＝5.1，1.5hz，0.7h)，7.31(d，j＝5.3hz，0.3h)，4.22(d，j＝3.2hz，2h)，3.24(t，j＝6.1hz，2h)，2.46-2.38(m，2h)，1.96-1.87(m，
1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，25％)。
[0797]
lcms(方法3)：m/z 392.0(es )，在2.55min。
[0798]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.20(d，j＝4.8hz，2h)，7.63-7.57(m，4h)，7.42(s，1h)，6.88(d，j＝6.3hz，1h)，4.05-3.96(m，4h)，1.17(t，j＝7.1hz，3h)。未观察到1个可交换的质子。
[0799]
步骤2.将k2co3(0.79g，5.75mmol)添加至5-羟基-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，3.83mmol)和(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g，4.59mmol)在mecn(30ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续16h。将反应混合物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为无色液体的5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，粗品)。
[0800]
lcms(方法3)：m/z 535.0(es )，在3.03min。
[0801]
步骤3.在0℃，将hcl溶液(4m于1，4-二氧六环中，0.4ml)添加至5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.374mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续1h。将溶剂在真空中去除，以提供作为白色固体的5-(2-氨基乙氧基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯盐酸盐(250mg，粗品)。
[0802]
lcms(方法3)：m/z 435.3(es )，在1.85min。
[0803]
步骤4.将cs2co3(169mg，0.518mmol)添加至5-(2-氨基乙氧基)-1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯盐酸盐(150mg)在mecn(1.5ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续16h。将反应混合物在水(50ml)和etoac(50ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(方法1)纯化以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-6，7-二氢-1h-吡唑并[4，3-f][1，4]氧氮杂-4(5h)-酮(39mg，29％)。表3中的数据。
[0804]
程序7：
[0805]
实施例16，1-(5-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0806][0807]
将少许碘添加至活化锌(665mg，10.2mmol)在dmf(10ml)中的溶液，并且加热至50℃持续5min，随后添加在dmf(5ml)中的1-(溴甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯(526mg，2.04mmol)。将反应混合物在50℃加热持续1h，并且然后允许冷却至rt。将上清液dmf层转移至1-(5-溴吡啶-3-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(中间体11，200mg，0.68mmol)和ruphos(63mg，0.13mmol)在dmf(10ml)中的脱气的悬浮液，随后添加三(二亚苄
基丙酮)二钯(0)(63mg，0.06mmol)。将反应混合物加热至70℃持续16h，并且然后通过硅藻土过滤，并且用etoac(2
×
50ml)洗涤。将滤液用水(2
×
50ml)洗涤。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的1-(5-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-3-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(170mg，64％)。表3中的数据。
[0808]
程序8：
[0809]
实施例18，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0810][0811]
将cs2co3(1.08g，3.33mmol)添加至3-氟-5-(三氟甲基)酚(200mg，1.11mmol)在nmp(5ml)中的溶液，将反应混合物在rt搅拌持续10min，随后添加1-(4-溴吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(中间体12，259mg，0.88mmol)。将反应混合物在120℃加热持续16h。将反应混合物倒入水(30ml)中，并且将形成的沉淀物过滤，用水(3
×
20ml)洗涤并且在真空中干燥。将残余物通过制备型hplc(方法3-100％等度梯度)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(12mg，12％)。表3中的数据。
[0812]
程序9：
[0813]
实施例19，1-(2-(4-氯苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0814][0815]
步骤1.将六甲基二锡(1.24g，3.81mmol)添加至1-(2-溴吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体14，1g，2.54mmol)在1，4-二氧六环(20ml)中的溶液，并且随后添加pd(pph3)4(293mg，0.25mmol)，并且将反应混合物在100℃加热持续2h。将溶剂在真空中去除，以提供作为黄色胶的4-氧代-1-(2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.5g，粗品)。
[0816]
lcms(方法3)：m/z 479.1(es )，在1.47min。
[0817]
步骤2.在氩气下，将1-(溴甲基)-4-氯苯(36mg，0.18mmol)添加至4-氧代-1-(2-(三甲基甲锡烷基)吡啶-4-基)-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯
(60mg)在1，4-二氧六环(10ml)中的溶液，随后添加pd(pph3)4(14mg，0.01mmol)，然后将反应混合物在100℃加热持续12h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过用在石油醚中的0％-50％etoac洗脱的梯度快速色谱法纯化，以提供作为无色液体的1-(2-(4-氯苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(40mg，72％)。
[0818]
lcms(方法3)：m/z 439.2(es )，在2.40min。
[0819]
步骤3.在rt，将hcl溶液(4m于1，4-二氧六环中，5ml)添加至1-(2-(4-氯苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(40mg，0.09mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过制备型hplc(方法4)纯化。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在10％nahco3溶液(5ml)和etoac(10ml)之间分配。分离有机层，用饱和盐水溶液(5ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为白色固体的1-(2-(4-氯苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(6mg，20％)。表3中的数据。
[0820]
程序10：
[0821]
实施例33，3-((4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲腈
[0822][0823]
步骤1和步骤2.使用程序9步骤1和步骤2的方法，由1-(2-溴吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(中间体14，200mg，0.50mmol)和1-溴-3-(溴甲基)-5-(三氟甲基)苯(322mg，1.01mmol)制备1-(2-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(150mg，54％)。
[0824]
lcms(方法2)：m/z 450.9(es )，在2.63min。
[0825]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.68(d，j＝5.2hz，1h)，8.22(s，1h)，7.92(s，1h)，7.84(s，1h)，7.78(s，1h)，7.74-7.61(m，1h)，7.54-7.52(m，1h)，4.32(s，2h)，4.05-4.01(m，2h)，3.32-3.29(m，2h)，1.49(s，9h)。
[0826]
步骤3.将在h2o中的1m koac(8.8mg，0.09mmol)添加至在密封管中的1-(2-(3-溴-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)和k4fecn6.3h2o(114mg，0.27mmol)在1，4-二氧六环(5ml)中的溶液，并且用氩气脱气持续15分钟。然后添加叔丁基xphos(7.6mg，0.018mmol)和叔丁基xphos pd g1(12.3mg，0.018mmol)，并且将反应混合物用氩气脱气持续另外5分钟。将反应混合物在100℃加热持续3h。将反应混合物在h2o(10ml)和etoac(15ml)之间分配。分离有机层，干燥
(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为黄色固体的1-(2-(3-氰基-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(80mg，88％)。
[0827]
lcms(方法2)：m/z 498.0(es )，在2.47min。
[0828]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.67(d，j＝5.6hz，1h)，8.21(d，j＝6.0hz，1h)，8.17(s，1h)，7.74(d，j＝2.0hz，1h)，7.65-7.61(m，1h)，7.58-7.53(m，2h)，4.77(s，2h)，4.39-4.31(m，2h)，4.02-3.99(m，2h)，1.49(s，9h)。
[0829]
步骤4.将在dcm中的25％tfa(1.5ml)添加至1-(2-(3-氰基-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(80mg，0.16mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过制备型hplc(方法4)纯化。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在10％nahco3溶液(20ml)和etoac(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂以提供作为白色固体的3-((4-(4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯甲腈(12mg，15％)。表3中的数据。
[0830]
程序11：
[0831]
实施例35，1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0832]
实施例36，1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0833]
实施例37，1-(2-(氟(3-氟-5-(三氟甲基.)苯基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0834][0835]
步骤1.将二氧化硒(113mg，1.02mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例1，600mg，1.53mmol)在1，4-二氧六环(15ml)中的溶液，并且将反应混合物在100℃加热持续3h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例35，400mg，64％)。表3中的数据。
[0836]
步骤2.在0℃，将硼氢化钠(28mg，0.742mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(200mg，0.495mmol)在
etoh∶thf(1ml∶10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将反应混合物在etoac(20ml)和水(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例36，135mg，68％)。表3中的数据。
[0837]
步骤3.在0℃，将dast(22mg，0.13mmol)添加至1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(50mg，0.12mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物在nahco3溶液(10ml)和dcm(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-(氟(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例37，13mg，26％)。表3中的数据。
[0838]
程序12：
[0839]
实施例38，1-(2-(二氟(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0840][0841]
步骤1.将net3(0.2ml，1.48mmol)、dmap(12mg，0.09mmol)和boc酸酐(128mg，0.15mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例35，200mg，0.49mmol)在1，4-二氧六环(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在60℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过用在石油醚中的0％-80％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg，40％)。
[0842]
lcms(方法2)：m/z 505.0(es )，在2.89min。
[0843]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.94-8.93(m，1h)，8.32(d，j＝1.6hz，2h)，8.21-8.21(m，2h)，8.10-8.00(m，1h)，8.00-7.98(m，1h)，4.06-4.03(m，2h)，3.42-3.39(m，2h)，1.49(d，j＝8.0hz，9h)。
[0844]
步骤2.在0℃，将dast(70mg，0.42mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-4-氧代-1，4，6，7-四氢-5h-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物在10％nahco3溶液(10ml)和etoac(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中
10％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(20mg，24％)。表3中的数据。
[0854]
程序14：
[0855]
实施例41，1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮
[0856]
实施例45，2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(2h)-酮
[0857][0858]
步骤1.将2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体4，465mg，1.82mmol)添加至1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(中间体15，250mg，1.82mmol)，并且将反应混合物在135℃加热持续16h。将反应混合物溶解在5％meoh/dcm(10ml)中，并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在己烷中的35％-40％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(峰1，24mg，4％)和作为白色固体的1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(峰2，30mg，4％)。
[0859]
峰1：
[0860]
ms(方法1)：m/z 373(es )。
[0861]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.54(d，j＝5.0hz，1h)，8.05(s，1h)，7.79(s，1h)，7.68(d，j＝7.1hz，1h)，7.63-7.54(m，2h)，7.52(d，j＝4.9hz，1h)，4.26(s，2h)，3.01(t，j＝6.1hz，2h)，2.66(t，j＝6.2hz，2h)，2.23-2.12(m，2h)。
[0862]
峰2：
[0863]
ms(方法1)：m/z 373(es )。
[0864]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)6：8.51(d，j＝5.1hz，1h)，8.03(s，1h)，7.76(s，1h)，7.66(d，j＝7.2hz，1h)，7.63-7.56(m，2h)，7.49(d，j＝4.8hz，1h)，4.27(s，2h)，3.32(t，j＝6.1hz，2h)，2.57(t，j＝6.3hz，2h)，2.15-2.09(m，2h)。
[0865]
步骤2(峰2).在0℃，将nan3(62mg，0.96mmol)缓慢添加至1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(步骤1，峰2，120mg，0.32mmol)在dcm∶meso3h(6ml，2∶1)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应
混合物用2n naoh水溶液猝灭，并且将水层用etoac(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用mtbe研磨，以提供作为白色固体的1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮(实施例41，90mg，72％)。表3中的数据。
[0866]
步骤2(峰1).在0℃，将nan3(104mg，1.61mmol)缓慢添加至2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(步骤1，峰1，200mg，0.53mmol)在dcm∶meso3h(9ml，2∶1)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应混合物用2n naoh水溶液猝灭，并且将水层用etoac(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用mtbe研磨，以提供作为白色固体的2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(2h)-酮(实施例45，75mg，36％)。表3中的数据。
[0867]
程序15：
[0868]
实施例42，1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮
[0869]
实施例43，2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮
[0870][0871]
将2-氟-4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体4，350mg，1.36mmol)添加至1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(中间体16，190mg，1.36mmol)，并且将反应混合物在150℃加热持续16h。将反应混合物用己烷(10ml)研磨。将残余物通过制备型hplc(方法5-35％-50％梯度)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(实施例42，峰2，14mg，3％)和作为白色固体的2-(4-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-2，5，6，7-四氢-4h-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-4-酮(实施例43，峰1，42mg，8％)。表3中的数据。
[0872]
程序16：
[0873]
实施例46，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮
[0874][0875]
步骤1.将2-氯-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体18，2.61g，9.00mm0l)添加至3-氨基环己-2-烯-1-酮(1.00g，9.00mmol)在1，4-二氧六环(10ml)中的溶液。将反应混合物用氩气脱气持续10min，并且将pdcl2(dppf).dcm(367mg，0.45mmol)、sphos(369mg，0.90mmol)和k3po4(5.73g，27.0mmol)依次添加至反应混合物。将反应混合物在120℃加热持续16h，并且然后通过硅藻土过滤，并且用etoac(300ml)洗涤。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在dcm中的3％-5％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为棕色固体的3-((4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(1.50g，43％)。
[0876]
lcms(方法9)：m/z 365.0(es )，在2.33min。
[0877]
步骤2.将3-((4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)氨基)环己-2-烯-1-酮(1.5g，4.11mmol)在mecn(45ml)中的溶液逐滴添加至叔丁醇钠(600mg，6.20mmol)在mecn(45ml)中的悬浮液。在rt搅拌30min之后，逐滴添加对甲苯磺酰叠氮化物(1.05g，6.50mmol)在mecn(10ml)中的溶液。将反应混合物在rt搅拌持续2min，并且添加水(60ml)。将水层用etoac(3
×
50ml)萃取，并且将合并的有机层干燥(na2so4)，并且将溶剂在真空中去除。将残余物用et2o(30ml)研磨，以提供作为灰白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(1.0g，63％)。
[0878]
lcms(方法9)：m/z 391.0(es )，在2.33min。
[0879]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.55(d，j＝5.0hz，1h)，8.10(t，j＝4.8hz，1h)，7.75(s，1h)，7.65-7.60(m，1h)，7.59-7.54(m，2h)，4.28(s，2h)，2.60-2.51(m，4h)，2.20-2.10(m，2h)。
[0880]
步骤3.使用程序14步骤2的方法，由1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，5，6，7-四氢-4h-苯并[d][1，2，3]三唑-4-酮(100mg，0.26mmol)和nan3(50mg，0.78mmol)制备1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，3]三唑并[4，5-c]氮杂-4(1h)-酮(35mg，32％)。将残余物通过用在己烷中的20％-30％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。表3中的数据。
[0881]
程序17：
[0882]
实施例47，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，7-二氢吡唑并[4，3-d][1，2]噁嗪-4(5h)-酮
[0883][0884]
步骤1.将(z)-4-(叔丁氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(中间体19，500mg，1.94mmol)和4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-2-肼基吡啶(中间体8，554mg，1.94mmol)在etoh(10ml)和乙酸(0.5ml)中的溶液在80℃加热持续16h。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过用在己烷中的15％-16％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为淡黄色固体的5-(叔丁氧基甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1.30g，71％)。
[0885]
lcms(方法9)：m/z 478.4(es )，在2.54min。
[0886]
步骤2.在0℃，将tfa(10ml)添加至5-(叔丁氧基甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，1.04mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续24h。将反应混合物在真空中浓缩，以提供作为棕色半固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0887]
lcms(方法9)：m/z 424.0(es )，在2.39min。
[0888]
步骤3.将三溴膦(tribromophosphane)(0.27ml，2.83mmol)添加至1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，0.945mmol)在thf(15ml)中的溶液，并且将反应混合物在0℃搅拌持续3h。将反应用饱和nahco3溶液(5ml)猝灭，并且将水层用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(na25o4)并且在真空中
去除溶剂以提供作为液体的5-(溴甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(450mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0889]
步骤4.将5-(溴甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(450mg，0.93mmol)添加至2-羟基-2，3-二氢-1h-异吲哚-1，3-二酮(302mg，1.85mmol)和k2co3(389mg，2.78mmol)在dmf(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应用水(10ml)猝灭，并且将水层用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩。将残余物通过用在己烷中的30％-35％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为固体的5-(((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(180mg，34％)。
[0890]
lcms(方法9)：m/z 569.0(es )，在2.44min。
[0891]
步骤5.将水合肼(220mg，4.40mmol)添加至5-(((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，0.88mmol)在dcm(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将反应过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以提供作为半固体的5-((氨基氧基)甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(280mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0892]
lcms(方法9)：m/z 437.4(es )，在2.27min。
[0893]
步骤6.将lioh.h2o(77mg，1.83mmol)和水(0.2ml)添加至5-((氨基氧基)甲基)-1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(250mg，0.61mmol)在meoh(5ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物溶解在etoac(10ml)中。将该溶液用盐水(5ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在己烷中的30％-35％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1，7-二氢吡唑并[4，3-d][1，2]噁嗪-4(5h)-酮(25mg，10％)。表3中的数据。
[0894]
程序18：
[0895]
实施例48，1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(1h)-酮
[0896][0897]
步骤1、步骤2和步骤3.使用程序17步骤1、步骤2和步骤3的方法，由(z)-4-(叔丁氧基)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(中间体19，433mg，0.56mmol)和2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-4-肼基吡啶(中间体6，160mg，0.56mmol)制备5-(溴甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(165mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0898]
lcms(方法9)：m/z 486.2(es )，在2.46min。
[0899]
步骤4.将1，3-二氧代-2，3-二氢-1h-异吲哚-2-钾盐(potassium 1，3-dioxo-2，3-dihydro-1h-isoindol-2-ide)(63mg，0.34mmol)添加至5-(溴甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.34mmol)在mecn(4ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应用水(10ml)猝灭，并且用etoac(3
×
30ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩，以提供作为白色半固体的5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(241mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0900]
lcms(方法9)：m/z 552.9(es )，在2.46min。
[0901]
步骤5.根据程序17步骤5的方法，由5-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(241mg，0.44mmol)和水合肼(0.06ml，1.31mmol)制备5-(氨基甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(110mg，粗品)。粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0902]
lcms(方法9)：m/z 423.0(es )，在2.24min。
[0903]
步骤6.在0℃，将三甲基铝(0.18ml，0.36mmol)添加至5-(氨基甲基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.24mmol)在甲苯(4ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续2h。将反应混合物用水(2ml)猝灭，通过硅藻土垫过滤，并且用dcm(2
×
20ml)洗涤。将有机层合并，干燥(na28o4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用et2o(10ml)洗涤并且在真空中干燥以提供作为白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-4(1h)-酮(38mg，43％)。表3中的数据。
[0904]
程序19：
[0905]
实施例49，1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0906][0907]
步骤1.将nabd4(16mg，0.37mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例35，100mg，0.24mmol)在cd3od(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续1h。将反应混合物在饱和nh4cl溶液(20ml)和etoac(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物用石油醚(5ml)研磨并且在真空中干燥以提供作为黄色固体的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基-d)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(80mg，79％)。
[0908]
lcms(方法7)：m/z 408.2(es )，在1.80min。
[0909]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.64(d，j＝5.6hz，1h)，8.07(s，1h)，7.93(d，j＝2.0hz，1h)，7.71(s，1h)，7.63-7.51(m，4h)，6.63(s，1h)，3.46-3.43(m，2h)，3.33-3.27(m，2h)。
[0910]
步骤2.将pbr3(322mg，1.19mmol)逐滴添加至1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基-d)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(80mg，0.19mmol)在thf(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续4h。将反应混合物在10％nahco3溶液(20ml)和etoac(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(方法4)纯化。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在10％nahco3溶液(10ml)和etoac(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为白色固体的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲基-d)吡啶-4-基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(8mg，10％)。表3中的数据。
[0911]
程序20：
[0912]
实施例105，1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(2-羟乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0913][0914]
在rt，将碘代三甲基硅烷(223mg，1.12mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例104，100mg，0.223mmol)在氯仿(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在80℃加热持续4h。将反应混合物在水(20ml)和dcm(20ml)之间分配。将水层用dcm(20ml)萃取，并且将合并的有机层用水(10ml)和盐水溶液(10ml)洗涤，经无水na2so4干燥并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在dcm中的0％-10％meoh洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为白色胶的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-5-(2-羟乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(24mg，24％)。表3中的数据。
[0915]
程序21：
[0916]
实施例107，1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(2-羟乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0917][0918]
在0℃，将bbr3的溶液(1.0m于dcm中，0.75ml，0.75mmol)逐滴添加至1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(2-甲氧基乙基)1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例106，65mg，0.15mmol)在dcm(2ml)中的溶液。将反应混合物在rt搅拌持续4h。将反应混合物用水稀释，并且将水层用dcm(2
×
20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(方法6-梯度40％-75％)纯化以提供作为白色固体的1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-5-(2-羟乙基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(6mg，8％)。
[0919]
程序22：
[0920]
实施例109，1-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)苯基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0921][0922]
将2-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)苯基)肼-1-甲酸叔丁酯(181mg，0.47mmol)和(e)-3-((二甲基氨基)亚甲基)哌啶-2，4-二酮(中间体1，95mg，0.57mmol)溶解在乙醇(5ml)中，并且添加乙酸(0.03ml，0.57mmol)。将反应混合物在80℃加热持续3小时。添加tfa(0.06ml)，并且将反应混合物在80℃加热持续2小时。进一步添加tfa(0.74ml)，并且将反应
混合物在80℃加热过夜。将溶剂在真空中去除，并且将残余物在饱和nahco3溶液(5ml)和etoac(5ml)之间分配。将有机层去除，并且将水层用etoac(2
×
5ml)萃取，将合并的有机层干燥(相分离器)并且将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在dcm中的2％-7％meoh洗脱的梯度快速色谱法纯化。将残余物经由制备型hplc(方法2-40％-70％梯度)进一步纯化以给出作为白色固体的1-(3-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)苯基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(35mg，19％)。表3中的数据。
[0923]
程序23：
[0924]
实施例111，1-(2-((6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0925][0926]
步骤1.使用程序20的方法，由1-(2-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例93，0.19g，0.52mmol)制备1-(2-((5-氟-6-羟基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(100mg，55％)。
[0927]
lcms(方法11)：m/z 354.1(es )，在1.27min。
[0928]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：11.85(s，1h)，8.60(d，j＝7.6hz，1h)，7.58(s，1h)，7.46-7.44(m，3h)，7.22(s，1h)，3.92(s，2h)，3.47-3.40(m，2h)，3.15(t，j＝8.8hz，2h)，2.40(s，3h)。
[0929]
步骤2.将cs2co3(138mg，0.42mmol)添加至1-(2-((5-氟-6-羟基吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(100mg，0.28mmol)在dmf(10ml)中的溶液，随后添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(44mg，0.282mmol)，并且将反应混合物在100℃加热持续3h。将反应混合物在水(50ml)和含10％meoh的dcm(50ml)之间分配。分离有机层，用盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(方法4)纯化。将残余物在10％nahco3溶液(25ml)和etoac(25ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为白色固体的1-(2-((6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(10mg，9％)。表3中的数据。
[0930]
程序24：
[0931]
实施例112，2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-6，7-二氢-2h-吡唑并[4，3-f][1，4]氧氮杂-4(5h)-酮
[0932][0933]
步骤1.在rt，将叔丁醇钾(150mg，1.336mmol)添加至5-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(中间体43，200mg，0.67mmol)和4-氟-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶(中间体3，183mg，0.67mmol)在nmp(10ml)中的溶液，并且将反应混合物在110℃加热持续16h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在石油醚中的0％-40％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，54％)。
[0934]
lcms(方法3)：m/z 553.1(es )，在2.69min。
[0935]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：9.11(s，1h)，8.56(d，j＝5.6hz，1h)，7.96(s，1h)，7.76-7.74(m，1h)，7.58-7.52(m，3h)，6.98(t，j＝5.6hz，1h)，4.32-4.21(m，6h)，3.38-3.36(m，2h)，1.37(s，9h)，1.29(t，j＝6.8hz，3h)。
[0936]
步骤2.将lioh.h2o(27mg，0.63mmol)添加至3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(120mg，0.217mmol)在meoh∶thf∶h2o(2ml∶2ml∶0.5ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续6h。将反应混合物用水(20ml)稀释，用10％柠檬酸溶液(10ml)中和至ph～7，并且用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(30ml)洗涤，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为黄色固体的3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸(110mg，95％)。
[0937]
lcms(方法3)：m/z 525.1(es )，在2.15min。
[0938]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：12.38(s，1h)，9.06(s，1h)，8.54(d，j＝7.6hz，1h)，7.93(s，1h)，7.93-7.71(m，1h)，7.58-7.51(m，3h)，7.00(t，j＝5.2hz，1h)，4.29-4.26(m，4h)，2.44-2.39(m，2h)，1.37(s，9h)。
[0939]
步骤3.将hcl溶液(4m于1，4-二氧六环中，2.2ml)添加至3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙氧基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸(110mg，0.21mmol)在1，4-二氧六环(2ml)中的悬浮液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将溶剂在真空中去除，以提供作为黄色固体的3-(2-氨基乙氧基)1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸盐酸盐(80mg，83％)。
[0940]
lcms(方法3)：m/z 425.1(es )，在1.16min。
[0941]
步骤4.将dipea(48mg，0.38mmol)和hatu(143mg，0.38mmol)添加至3-(2-氨基乙氧
基)-1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酸盐酸盐(80mg，0.17mmol)在dmf(1.6ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续8h。将反应混合物用水(50ml)稀释，并且用etoac(2
×
30ml)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(50ml)洗涤，干燥(na25o4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(方法4)纯化。将残余物在10％nahco3溶液(20ml)和etoac(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na25o4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为白色固体的2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-6，7-二氢-2h-吡唑并[4，3-f][1，4]氧氮杂-4(5h)-酮(30mg，42％)。表3中的数据。
[0942]
程序25：
[0943]
实施例116，1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0944][0945]
将cubr(8.3mg，0.058mmol)添加至1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-碘-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(150mg，0.290mmol)在dma(8ml)中的溶液，随后添加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(334mg，1.74mmol)。将反应混合物在100℃在微波中加热持续1h。将反应混合物在水(10ml)和etoac(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过制备型hplc(方法4)纯化。将残余物在10％nahco3溶液(5ml)和etoac(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂，以提供作为白色固体的1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(14mg，10％)。表3中的数据。
[0946]
程序26：
[0947]
实施例117，1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0948][0949]
步骤1和步骤2.使用程序11步骤1和步骤2的方法，由1-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(实施例75，500mg，1.23mmol)制备1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(300mg，58％)。
[0950]
lcms(方法3)：m/z 421.1(es )，在1.80min。
[0951]1h nmr：(400mhz，dmso-d6)δ：8.60(d，j＝5.2hz，1h)，7.90(d，j＝2.4hz，1h)，7.70(s，1h)，7.65-7.62(m，2h)，7.49-7.48(m，1h)，7.43(s，1h)，6.65(d，j＝4.4hz，1h)，5.94(d，j＝4.4hz，1h)，3.43-3.41(m，2h)，3.19-3.15(m，2h)，2.42(s，3h)。
[0952]
步骤3.将net3(217mg，2.14mmol)和dmap(17.4mg，0.143mmol)添加至1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(300mg，0.714mmol)在dcm(10ml)中的溶液，随后添加苯甲酰氯(110mg，0.785mmol)，并且将反应混合物在rt搅拌持续15h。将溶剂在真空中去除。将残余物通过用在石油醚中的0％-60％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。使残余物经历手性sfc(方法1-等度运行20％共溶剂)以提供作为灰白色固体的(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(4-(3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基苯甲酸酯(峰1，100mg，26％)和作为灰白色固体的(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(4-(3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基苯甲酸酯(峰2，110mg，29％)。
[0953]
峰1：
[0954]
lcms(方法3)：m/z 525.1(es )，在2.33min。
[0955]
手性sfc纯度分析(方法3-等度运行20％共溶剂)：4.25min，100％。
[0956]
峰2：
[0957]
lcms(方法3)：m/z 525.1(es )，在2.32min。
[0958]
手性sfc纯度分析(方法3-等度运行20％共溶剂)：4.76min，89％。
[0959]
步骤4(峰1).将k2co3(79mg，0.572mmol)添加至(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(4-(3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基苯甲酸酯(峰1，100mg，0.191mmol)在meoh(1ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应混合物在dcm(10ml)和h2o(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过手性sfc(方法5-等度运行20％共溶剂)纯化，以提供作为灰白色固体的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(异构体1)(28mg，35％)。表3中的数据。
[0960]
步骤4(峰2).将k2co3(87mg，0.629mmol)添加至(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(4-(3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1h-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基)吡啶-2-基)甲基苯甲酸酯(峰2，110mg，0.210mmol)在meoh(1ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续2h。将反应混合物在dcm(10ml)和h2o(10ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过手性sfc(方法5-等度运行20％共溶剂)纯化，以提供作为灰白色固体的1-(2-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-4-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(异构体2)(41mg，46％)。表3中的数据。
[0961]
程序27：
[0962]
实施例118，1-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
[0963][0964]
步骤1.在-78℃，将lihmds溶液(1m于thf中，3.71ml，3.71mmol)添加至1-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮
(实施例95，500mg，1.23mmol)在thf(5ml)中的溶液，并且搅拌持续10分钟，随后在-20℃添加davis试剂(1g，3.71mmol)。将反应混合物在rt搅拌持续16h。将反应混合物用饱和nh4cl溶液(40ml)猝灭，并且将水层用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-100％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化。在真空中去除溶剂之后，将残余物溶解在meoh(5ml)中，并且在0℃添加硼氢化钠(52mg，0.69mmol)。将反应混合物在rt搅拌持续3h。将反应混合物在etoac(20ml)和水(20ml)之间分配。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。将残余物通过用在石油醚中的0％-80％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的1-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(250mg，48％)。
[0965]
lcms(方法6)：m/z421.1(es )，在2.12min。
[0966]1h nmr：(400mhz，cdcl3)δ：8.42(s，1h)，8.05(d，j＝2.4hz，1h)，7.51(s，1h)，7.37-7.30(m，2h)，7.29-7.26(m，1h)，6.86-6.70(m，1h)，3.70-3.63(m，4h)，2.54(s，3h)。未观察到2个可交换的质子。
[0967]
步骤2.将4-硝基苯甲酰氯(105mg，0.571mmol)和net3(0.2ml，1.71mmol)添加至1-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(240mg，0.57mmol)在dcm(5ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt搅拌持续3h。将溶剂在真空中去除，并且将残余物通过制备型hplc(方法1)纯化。将获得的残余物溶解在etoac(50ml)中，并且用水(50ml)洗涤。分离有机层，干燥(na2so4)并且在真空中去除溶剂。使残余物经历手性sfc(方法7-等度运行20％共溶剂)。在手性sfc级分蒸发期间，4-硝基苯甲酰基酯被水解，从而将两种洗脱物通过用在石油醚中的0％-80％etoac洗脱的梯度快速柱色谱法进一步纯化，以提供作为灰白色固体的1-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(异构体1)(25mg，11％)和作为灰白色固体的1-(4-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(羟基)甲基)吡啶-2-基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-4h-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-酮(异构体2)(27mg，11％)。表3中的数据。
[0968]
通过上述程序制备的另外的实施例在表3中详细描述。
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978]
[0979]
[0980]
[0981]
[0982]
[0983]
[0984]
[0985]
[0986]
[0987]
[0988]
[0989]
[0990]
[0991]
[0992]
[0993]
[0994]
[0995]
[0996]
[0997]
[0998][0999]
生物活性
[1000]
gpr52激动剂功能性camp测定
[1001]
用0.1％v/v的表达人类gpr52的bacmam病毒感染hekf悬浮细胞持续24h，该病毒是设计用于哺乳动物基因表达的修饰的杆病毒。在bacmam感染后，将细胞通过离心(335g，5min)沉淀，在细胞冷冻培养基(sigma)中重悬，并且在-150℃冷冻直到被需要。在实验当天，将在dmso中制备的25nl gpr52化合物稀释物通过labcyte echo声学分配器压印到proxiplate(perkinelmer)上。将冷冻的细胞解冻并且在包含0.5mm 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx，sigma)的测定刺激缓冲液(cisbio)中重悬，以达到每孔2000个细胞的密度。使用multidrop combi试剂分配器(thermofisher)将10μl细胞添加至测定板，然后离心(335g，1min)。细胞与化合物在37℃孵育持续30min，然后添加camp检测试剂(hirange camp试剂盒，cisbio)，该试剂根据制造商的使用说明制备。将板在室温振摇持续1h，然后使用标准htrf设置在pherastar fs板读取器(bmg labtech)上读取。通过将受体发射(665nm)除以供体发射(620nm)再乘以10,000来获得htrf比。数据被归一化为dmso(0％)和最大3-(2-(3-氯-5-氟苄基)苯并[b]噻吩-7-基)-n-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(j.med.chem.，2014，57，5226中的化合物7m)响应(100％)，并且拟合至4参数逻辑拟合以产生激动剂pec
50
和最大响应，它们在下文表4中呈现。
[1002]
表4-gpr52 pec
50
数据
[1003][1004]
药代动力学分析
[1005]
在雄性sprague-dawley大鼠中经由静脉内(iv)和口服(per os，po)递送途径评估实施例1的药代动力学概况。本发明的实施例1的药代动力学数据(平均值
±
标准偏差)在表5中详细描述。
[1006]
方法：为了药代动力学分析，三只雄性sprague-dawley大鼠(体重在200g和230g之间的范围内)的组使用表5中指定的剂量、剂量体积和媒介物，经由iv或po途径被施用单剂实施例1。在给药后，在若干个时间点(针对iv施用，给药前、2min、5min、15min、30min、1h、3h、6h、12h和24h，并且针对po施用，给药前、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h和24h)经由连续尾静脉出血来采集血液样品，并且离心以分离血浆以便通过lc-ms/ms进行分析。使用winnonlin v8.2统计学软件(pharsight corporation，california，usa)，使用非房室分析来生成药代动力学参数。
[1007]
脑渗透
[1008]
在iv施用后，评价血浆和脑暴露以评估实施例1的脑渗透。在实验确定在大鼠血浆和脑匀浆中结合后，计算未结合的脑血浆比例(k
p，uu
)，如表5中详细描述的。
[1009]
方法：为了脑渗透评估，雄性sprague-dawley大鼠(n＝3)经由iv途径被施用单一1mg/kg剂量(以10％dmac 10％solutol hs15 80％盐水配制)。在给药后10min之后，将动物处死，并且提取脑，用2体积(w/v)的50mm磷酸钠缓冲液(ph 7.4)匀化，并且通过lc-ms/ms进行分析。血液样品在同一时间点经由尾静脉出血取出，离心，并且通过lc-ms/ms分析血浆。
[1010]
为了允许计算未结合的脑血浆比例(k
p，uu
)，使用快速平衡透析(red)进行大鼠血浆和脑匀浆中测试化合物的结合。将在dmso中制备的测试化合物(最终1μm，0.2％dmso)添加至(i)未稀释的雄性sprague dawley大鼠血浆和(ii)用2体积(w/v)的磷酸钠缓冲液(ph 7.4)匀化的大鼠脑组织，并且在37℃针对磷酸盐缓冲液透析持续5h。在孵育之后，取出每个血浆/脑和缓冲液隔室的内容物，并且与等体积的对照透析缓冲液或血浆/脑混合，以保持基质相似性以便进行分析。然后通过添加包含分析内标物的乙腈来沉淀蛋白质(允许得出测试化合物与内标物的比例)，离心并且取出上清液以便通过lc-ms/ms进行分析。在血浆和脑中的未结合的分数(fu)使用下式来计算，然后用于校正总血浆和脑的浓度以得出k
p，uu
：
[1011]
未结合的分数＝(总血浆或脑比例)-(总缓冲液比例)/总血浆或脑比例
[1012]
未结合的分数(fu，脑或血浆)＝1-结合的分数
[1013]
用于脑结合测定中稀释的校正：
[1014]
未稀释的fu，脑＝(1/稀释因子)/((1/稀释的fu)-1) (1/稀释因子)
[1015]
其中稀释因子＝4
[1016]
表5-实施例1的药代动力学概况和脑渗透
[1017][1018]
安非他命诱导的大鼠的运动活动
[1019]
大鼠安非他命诱导的运动多动测试被用于模拟被认为导致人类精神病的增强的中脑边缘多巴胺能活动。实施例1和ftbmt的作用(j.pharmacol.exp.ther.，2017，363，253)在安非他命诱导的大鼠兴奋性运动(hyperlocomotion)中进行评价，使用利培酮作为阳性对照。
[1020]
雄性sprague-dawley大鼠(200g-250g)在21
±
2℃的环境温度，以12h光/暗循环(在07.00开灯)，并且在标准球团饲料和水随意获取的情况下，以组饲养。测试在光照阶段进行。在实验当天，使动物习惯运动笼持续60分钟的时间段。随后，它们通过口服途径给药媒介物、实施例1(1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg)或ftbmt(10mg/kg)，或者通过皮下途径给药利培酮，并且返回适当的运动笼。实施例1在10％dmac、10％solutol(kolliphor hs15)和80％水(v/v/v)的媒介物中配制，ftbmt在处于去离子水中的0.5％hpmc/0.1％吐温80中配制，并且利培酮被溶解在酸化盐水中。在60分钟之后，动物通过皮下途径被给药媒介物(盐水)或右旋安非他命。在右旋安非他命处理之后，评估运动活动持续2小时的时间段。数据是反向转换的平均值，调整了在用测试化合物或媒介物处理之前30分钟期间处理组之间活动的差异(n＝10-12)。分析是通过一般线性模型，以处理、群组和支架(rack)作为因子。sem由统计学模型的残差计算。将实施例1与右旋安非他命通过williams检验进行比较。如图1中示出的，用实施例1的处理引起右旋安非他命诱导的兴奋性运动响应的减少，这在10mg/kg达到统计学显著，但在1mg/kg或3mg/kg未达到统计学显著。ftbmt示出朝向减少的右旋安非他命诱导的兴奋性运动响应的趋势，但未达到统计学显著。
[1021]
大鼠的亚慢性pcp诱导的逆转学习缺陷
[1022]
大鼠的用pcp的亚慢性处理导致长期的神经生物学改变和与神经精神紊乱相关的一系列行为的功能障碍。使用逆转学习范式已经证明了亚慢性pcp处理后认知灵活性的缺陷(neuropharmacology，2017，142，41)。在雌性lister hooded大鼠中以相当于d1受体激动剂skf-38393的方式评估实施例1减轻亚慢性pcp诱导的认知缺陷的能力。
[1023]
成年雌性lister hooded大鼠以5只的组，在标准实验室条件下，在12h光：暗循环
(在07.00开灯)下，并且食物限制在自由采食体重的90％的情况下饲养。测试在光照阶段进行。大鼠首先经历操作训练，在存在或不存在视觉提示的情况下按压左/右杠杆以获得食物奖励，并且然后对相反的应急(contingency)做出响应。逆转学习任务介绍如下。在每次逆转任务环节的前一天，进行了整整30分钟的操作训练环节，以便确保稳定的响应。在最初的任务中，动物首先暴露于5分钟的时间段，在此期间，应急(相对于活动杠杆的提示位置)与操作训练环节相同。随后是2分钟的暂停时间段，这由房间灯关闭发出信号。在随后的5分钟的时间段(逆转任务)中，应急被逆转。在正确和不正确的杠杆上做出的响应被记录。在药物研究开始之前，动物经历了若干次这些逆转学习任务环节，以便确保它们在任务的两个阶段都达到稳定的表现水平。一般来说，在这实现之前需要4个-6个环节，并且动物总共需要约6周的训练来达到这一点。在该阶段，停止训练，并且大鼠用pcp(2mg/kg，ip或者媒介物0.9％盐水，ip)处理持续7天，随后是至少7天的清除期。
[1024]
在实验当天，大鼠被随机分配至6个处理组(每组n＝8-10)，以便接受用实施例1(3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg，po)、skf-38393(6mg/kg，ip)或媒介物的急性处理。将实施例1溶解在10％dmac、10％solutol(kolliphor h515)和80％水中，并且在测试之前2小时以5ml/kg的体积经由口服途径施用。将skf-38393溶解在0.9％nacl中，并且在测试之前60min以1ml/kg的体积ip施用。在初始阶段，奖励应急(reward contingency)与前一天相同，并且在逆转阶段，奖励应急被逆转。动物在第一阶段(初始阶段)后经历1个逆转环节：即初始阶段5min，暂停2min，逆转阶段1持续5min，实验结束。使用microsoft excel 2010随机数生成器将大鼠随机化成交叉设计，由此在实验内和实验之间，笼内的每只大鼠都接受不同的处理。
[1025]
数据表示为平均的杠杆按压总数( sem)和正确响应百分比( sem)。正确响应百分比数据被用于确定药物对响应准确性是否存在显著影响；这些数据在分析之前进行了arc-sin转换。在p＜0.05时假定统计学显著，并且如下确定：进行单向anova(ibm spss statistics 22)，以便检测药物处理在初始任务和逆转任务中的主要效果。在检测到显著效果的情况下，进行事后lsd t检验，以便在测试的逆转阶段比较处理组与适当的对照。
[1026]
亚慢性pcp处理产生了显著(p＜0.001)的逆转学习缺陷，这通过以下来测量：测试的逆转阶段的正确响应百分比的显著且选择性的下降，同时初始阶段的表现不受影响。用以10mg/kg和30mg/kg(但不是3mg/kg)的实施例1的处理以及用阳性对照化合物skf-38393的处理与媒介物处理的亚慢性pcp组相比显著(p＜0.05-p＜0.001)逆转了缺陷(图2)。不存在实施例1或skf-38393对杠杆按压总数的显著的影响(图3)，指示在动机或运动控制没有减少的情况下产生了任何促进认知的效果。
[1027]
附图简述
[1028]
图1：用实施例1(1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg，po)和利培酮(0.6mg/kg，sc)的急性处理对右旋安非他命诱导的兴奋性运动活动的影响。相对于右旋安非他命的显著差异表示为*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。
[1029]
图2：在亚慢性pcp(scpcp)处理的大鼠(2mg/kg，每天2次ip持续7天，随后是至少7天的清除期)中，用实施例1(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，po，测试之前2h)和skf38393(6mg/kg，ip，测试之前60min)的急性处理对逆转学习任务中的表现的影响。数据示出为平均值
±
s.e.m.正确响应％(n＝8-10)，并且通过anova和事后学生t检验进行分析。与媒介物组相
比，逆转阶段中正确响应百分比显著降低**p＜0.01，***p＜0.001。与单独的scpcp相比，逆转阶段中响应改善；#p＜0.05-###p＜0.001。
[1030]
图3：在亚慢性pcp(scpcp)处理的大鼠(2mg/kg，每天2次ip持续7天，随后是至少7天的清除期)中，用实施例1(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，po，测试之前2h)和skf38393(6mg/kg，ip，测试之前60min)的急性处理对逆转学习任务中的表现的影响。数据示出为平均的杠杆按压总数，正确响应示出为透明条，并且不正确响应示出为阴影条(n＝8-10)。