用于制备S1P受体调节剂的方法与流程

用于制备s1p受体调节剂的方法
技术领域
1.本技术涉及用于制备s1p受体调节剂的方法，所述s1p受体调节剂可用于治疗与s1p的活性相关的疾病或病症，包括cns病症。


背景技术：

2.鞘氨醇-1-磷酸(s1p)是一种具有生物活性的鞘脂，其介导广泛多种细胞反应，诸如增殖、细胞骨架组织和迁移、粘附和紧密连接组装以及形态发生。s1p可以与定位于质膜的g蛋白偶联受体的内皮细胞分化基因家族(edg受体)的成员结合。迄今为止，该家族的五个成员已被鉴定为不同细胞类型中的s1p受体，即s1p1(edg-1)、s1p2(edg-5)、s1p3(edg-3)、s1p4(edg-6)和s1p5(edg-8)。s1p可以在许多细胞类型中产生细胞骨架重排，以调节中枢神经系统(cns)和外周器官系统中的免疫细胞运输、血管稳态和细胞通讯。
3.已知s1p由血管内皮分泌并且以200-900纳摩尔的浓度存在于血液中，并与白蛋白和其它血浆蛋白结合。这既在细胞外流体中提供了稳定贮库，又提供了向高亲和力细胞表面受体的有效递送。s1p以低纳摩尔亲和力结合五种受体s1p1-5。此外，血小板也含有s1p并且可局部释放以引起例如血管收缩。受体亚型s1p1、s1p2和s1p3广泛表达并代表心血管系统中的主要受体。此外，s1p1也是淋巴细胞上的受体。s1p4受体几乎仅存在于造血和淋巴系统中。s1p5主要(但不仅仅)在中枢神经系统中表达。s1p5的表达在小鼠中似乎仅限于少突胶质细胞，即大脑的成髓鞘细胞(myelinating cell)，而在大鼠和人中发现在星形胶质细胞和内皮细胞水平上的表达，但在少突胶质细胞上没有。
4.s1p受体调节剂是在一种或多种s1p受体上作为(拮抗)激动剂发出信号的化合物。鉴于不良的心血管和/或免疫调节作用，本发明涉及s1p5受体的调节剂，特别是激动剂，并且优选地涉及相对于s1p1和/或s1p3受体具有选择性的激动剂。现已发现s1p5激动剂可以用于治疗认知障碍，特别是年龄相关性认知减退。
5.正在进行研究以开发可以用于治疗年龄相关性认知减退和痴呆症的治疗剂。例如，在例如美国专利号8,796,262中报道了化合物(1s,3s)-3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)环丁烷-1-羧酸(化合物1)和s1p受体的其它小分子调节剂。需要改进的制备s1p受体调节剂如化合物1的方法，以便例如提高纯度、改善再现性、提高效率、降低成本并允许放大。本公开有助于满足这些和其它需要，如参考以下公开内容显而易见的。


技术实现要素：

[0006]
本文提供了用于制备(1s,3s)-3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)环丁烷-1-羧酸(“化合物1”)及其盐的方法。本文还提供了可用于制备化合物1及其盐的中间体。
[0007]
本文还提供了药物组合物，其包含化合物1及其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0008]
本公开还提供了调节s1p受体(例如，s1p5)活性的方法，其包括使化合物1或其药学上可接受的盐与s1p受体接触。本发明还提供了一种用于治疗患者的cns病症的方法，其包括：向患者施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐。
[0009]
本公开还提供了使用化合物1及其药学上可接受的盐的治疗方法。本公开还提供了化合物1及其药学上可接受的盐在制造用于疗法的药物中的用途。本公开还提供了用于疗法的化合物1及其药学上可接受的盐。
附图说明
[0010]
图1示出化合物1的核磁共振(nmr)谱。
[0011]
图2示出化合物5的nmr谱。
具体实施方式
[0012]
本公开提供了用于制备s1p受体调节剂的方法和中间体。本公开尤其涉及用于制备(1s,3s)-3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)环丁烷-1-羧酸(化合物1)或其盐的方法。化合物1的结构在下文示出。
[0013][0014]
化合物1描述于美国专利号8,796,262中，所述专利的全部内容通过引用并入本文。本文提供的用于制备化合物1或其盐的方法相对于本领域目前公开的方法具有某些优点。例如，本文所述的方法展示出良好的可扩展性和收率。特别地，反应容易处理，因为该方法的每个步骤都提供了可过滤的固体。此外，本文所述的方法展示出对化合物1的顺式异构体的良好选择性。
[0015]
本文提供了一种用于制备化合物1或其盐的方法，所述化合物1具有下式：
[0016][0017]
包括使具有下式的化合物2：
[0018][0019]
与具有下式的化合物3：
[0020]
[0021]
在ra1的存在下反应，其中ra1是还原剂，以提供化合物1或其盐。
[0022]
ra1可以是氢化物还原剂。在一些实施方案中，ra1是氰基硼氢化钠。
[0023]
化合物2与化合物3的反应可以在s1的存在下进行，其中s1是质子溶剂。在一些实施方案中，s1是甲醇。
[0024]
在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约1至约5摩尔当量的化合物3。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约1至约2摩尔当量的化合物3。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约1.25摩尔当量的化合物3。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约1至约5摩尔当量的ra1。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约1至约3摩尔当量的ra1。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约2至约3摩尔当量的ra1。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应包括使用相对于化合物2约2.2摩尔当量的ra1。
[0025]
化合物2与化合物3的反应可以在约20℃至约35℃的温度下进行。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应在约20℃至约35℃的温度下进行。在一些实施方案中，化合物2与化合物3的反应在室温下进行。
[0026]
在一些实施方案中，所述方法还包括从包含化合物1和s1a的溶液中沉淀出化合物1，其中s1a是非质子溶剂。在一些实施方案中，s1a是dmso。在一些实施方案中，从包含化合物1和s1a的溶液中沉淀出化合物1包括1)将溶液加热至第一温度，以及2)将溶液冷却至第二温度。在一些实施方案中，第一温度介于约50℃与约80℃之间。在一些实施方案中，第一温度介于约65℃与约75℃之间。在一些实施方案中，第一温度为约70℃。在一些实施方案中，第二温度介于约15℃与约25℃之间。在一些实施方案中，第二温度为约20℃。在一些实施方案中，化合物1作为结晶固体沉淀。
[0027]
在一些实施方案中，所述方法还包括从包含化合物1和s1b的溶液中沉淀出化合物1，其中s1b是质子溶剂和a1的混合物。在一些实施方案中，s1b是水和a1的混合物。在一些实施方案中，a1是有机酸。在一些实施方案中，a1是乙酸。在一些实施方案中，从包含化合物1和s1b的溶液中沉淀出化合物1包括1)将溶液加热至第一温度，以及2)将溶液冷却至第二温度。在一些实施方案中，第一温度介于约50℃与约80℃之间。在一些实施方案中，第一温度介于约65℃与约75℃之间。在一些实施方案中，第一温度为约70℃。在一些实施方案中，第二温度介于约15℃与约25℃之间。在一些实施方案中，第二温度为约20℃。在一些实施方案中，化合物1作为结晶固体沉淀。
[0028]
化合物2可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物4：
[0029][0030]
与a2反应，其中a2是酸。
[0031]
在一些实施方案中，a2是有机酸。在一些实施方案中，a2是三氟乙酸。
[0032]
化合物4与a2的反应可以在s2的存在下进行，其中s2是卤化溶剂。在一些实施方案中，s2是亚甲基氯。
[0033]
在一些实施方案中，化合物4与a2的反应包括使用相对于化合物4约1至约50摩尔
当量的a2。在一些实施方案中，化合物4与a2的反应包括使用相对于化合物4约1至约20摩尔当量的a2。在一些实施方案中，化合物4与a2的反应包括使用相对于化合物4约5至约15摩尔当量的a2。在一些实施方案中，化合物4与a2的反应包括使用相对于化合物4约10摩尔当量的a2。
[0034]
化合物4与化合物a2的反应可以在约20℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，化合物4与化合物a2的反应在室温下进行。
[0035]
化合物4可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物5：
[0036][0037]
与式ii的化合物：
[0038][0039]
其中x是br、cl或i；
[0040]
在b1的存在下反应，其中b1是碱。
[0041]
在一些实施方案中，x是br或cl。在一些实施方案中，x是br。在一些实施方案中，x是cl。在一些实施方案中，x是i。在一些实施方案中，式ii的化合物是对氯苄基溴。在一些实施方案中，式ii的化合物是对氯苄基氯。
[0042]
在一些实施方案中，b1是碳酸盐碱。在一些实施方案中，b1是碳酸钾。
[0043]
化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应可以在s3的存在下进行，其中s3是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，s3是乙腈。
[0044]
在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应包括使用相对于化合物5约1至约5摩尔当量的式ii的化合物。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应包括使用相对于化合物5约1至约2摩尔当量的式ii的化合物。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应包括使用相对于化合物5约1.1摩尔当量的式ii的化合物。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应包括使用相对于化合物5约1至约5摩尔当量的b1。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应包括使用相对于化合物5约1至约2摩尔当量的b1。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应包括使用相对于化合物5约1.1摩尔当量的b1。
[0045]
化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应可以在约30℃与约60℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应在约45℃与约55℃之间的温度下进行。在一些实施方案中，化合物5与式ii的化合物在b1存在下的反应在约50℃的温度下进行。
[0046]
化合物5可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物6：
[0047][0048]
与b4反应，其中b4是碱。
[0049]
在一些实施方案中，b4是金属氢氧化物碱。在一些实施方案中，b4是氢氧化钠。
[0050]
化合物6与b4的反应可以在s4的存在下进行，其中s4是极性溶剂。在一些实施方案中，s4是水。
[0051]
化合物5的制备还可以包括从包含s4a的混合物中沉淀出化合物5，其中s4a是极性质子溶剂。在一些实施方案中，s4a是醇。在一些实施方案中，s4a是乙醇。
[0052]
化合物6可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物7：
[0053][0054]
与p1反应，其中p1是含磷试剂。
[0055]
在一些实施方案中，p1是三苯基膦或三溴化磷。在一些实施方案中，p1是三苯基膦。在一些实施方案中，p1是三溴化磷。
[0056]
化合物7与p1的反应可以在s5的存在下进行，其中s5是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，s5是乙腈。在一些实施方案中，s5是thf。
[0057]
在一些实施方案中，化合物7与p1的反应进一步在添加剂的存在下进行。添加剂可以是，例如，吡啶、六氯乙烷或它们的混合物。
[0058]
化合物7可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物8：
[0059][0060]
其中r是c
1-2
烷基；
[0061]
与a3反应，其中a3是酸。
[0062]
在一些实施方案中，每个r是甲基。在一些实施方案中，每个r是乙基。
[0063]
在一些实施方案中，a3是无机酸。在一些实施方案中，a3是hcl。
[0064]
化合物8与a3的反应可以在s6的存在下进行，其中s6是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，s6是乙酸乙酯。
[0065]
化合物8可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物9：
[0066][0067]
与具有下式的化合物12：
[0068]
[0069]
其中r是c
1-2
烷基，在b3的存在下反应，其中b3是碱。
[0070]
在一些实施方案中，每个r是甲基。在一些实施方案中，每个r是乙基。
[0071]
在一些实施方案中，b3是有机碱。在一些实施方案中，b3是三乙胺。
[0072]
化合物9与化合物12的反应可以在s7的存在下进行，其中s7是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，s7是乙酸乙酯。
[0073]
化合物9可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物10：
[0074][0075]
与cl1反应，其中cl1是氯化试剂。
[0076]
在一些实施方案中，cl1是草酰氯。
[0077]
化合物10与cl1的反应可以在s8的存在下进行，其中s8是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，s8是二氯甲烷。
[0078]
化合物10与cl1的反应可以在约20℃与约30℃之间的温度下进行。化合物10与cl1的反应可以在大约室温下进行。
[0079]
化合物10可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物11：
[0080][0081]
与乙酸酐在b2的存在下反应，其中b2是碱。
[0082]
在一些实施方案中，b2是有机碱。在一些实施方案中，b2是三乙胺。
[0083]
化合物11与乙酸酐的反应可以在约80℃与约120℃之间的温度下进行。化合物11与乙酸酐的反应可以在约90℃与约100℃之间的温度下进行。化合物11与乙酸酐的反应可以在约100℃的温度下进行。
[0084]
化合物12可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物13：
[0085][0086]
与c
1-2
醇钠反应。
[0087]
在一些实施方案中，c
1-2
醇钠是甲醇钠。在一些实施方案中，c
1-2
醇钠是乙醇钠。
[0088]
化合物13与c
1-2
醇钠的反应可以在s10的存在下进行，其中s10是极性质子溶剂。在一些实施方案中，s10是醇。在一些实施方案中，s10是甲醇或乙醇。在一些实施方案中，s10是甲醇。在一些实施方案中，s10是乙醇。在一些实施方案中，当c
1-2
醇钠是甲醇钠时，则s10是甲醇。在一些实施方案中，当c
1-2
醇钠是乙醇钠时，则s10是乙醇。
[0089]
化合物13与c
1-2
醇钠的反应可以在约0℃与约20℃之间的温度下进行。化合物13与c
1-2
醇钠的反应可以在约5℃与约15℃之间的温度下进行。化合物13与c
1-2
醇钠的反应可以
在约10℃的温度下进行。
[0090]
化合物13可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物14：
[0091][0092]
与甲苯磺酰氯在b6的存在下反应，其中b6是碱。
[0093]
在一些实施方案中，b6是有机碱。在一些实施方案中，b6是三乙胺。
[0094]
化合物14与甲苯磺酰氯的反应可以在s11的存在下进行，其中s11是溶剂。在一些实施方案中，s11是极性非质子溶剂。在一些实施方案中，s11是二氯甲烷。
[0095]
化合物14可以通过包括以下步骤的方法来制备：使具有下式的化合物15：
[0096][0097]
与羟胺或其盐在b5的存在下反应，其中b5是碱。
[0098]
在一些实施方案中，b5是金属氢氧化物碱。在一些实施方案中，b5是氢氧化钠。
[0099]
在一些实施方案中，羟胺或其盐是羟胺的hcl盐。
[0100]
化合物15与b5的反应可以在s12的存在下进行，其中s12是溶剂。在一些实施方案中，s12是极性质子溶剂的混合物。在一些实施方案中，s12是水和醇的混合物。在一些实施方案中，s12是水和甲醇的混合物。
[0101]
化合物15与b5的反应可以在约20℃与约30℃之间的温度下进行。化合物15与b5的反应可以在室温下进行。
[0102]
本文提供了一种用于制备化合物1或其盐的方法，所述化合物1具有下式：
[0103][0104]
包括：
[0105]
a)使具有下式的化合物5：
[0106][0107]
与式ii的化合物：
[0108][0109]
其中x是br、cl或i；在b1的存在下反应，其中b1是碱，以提供具有下式的化合物4：
[0110][0111]
b)使化合物4与a2反应，其中a2是酸，以提供具有下式的化合物2：
[0112]
以及
[0113]
c)使化合物2与具有下式的化合物3：
[0114][0115]
在ra1的存在下反应，其中ra1是还原剂，以提供化合物1或其盐。
[0116]
本文提供了一种用于制备化合物1或其盐的方法，所述化合物1具有下式：
[0117][0118]
包括：
[0119]
a)使具有下式的化合物4：
[0120][0121]
与a2反应，其中a2是酸，以提供具有下式的化合物2：
[0122]
以及
[0123]
b)使化合物2与具有下式的化合物3：
[0124][0125]
在ra1的存在下反应，其中ra1是还原剂，以提供化合物1或其盐。
[0126]
本文提供了一种用于制备化合物5或其盐的方法，所述化合物5具有下式：
[0127][0128]
包括：
[0129]
a)使具有下式的化合物11：
[0130][0131]
与乙酸酐在b2的存在下反应，其中b2是碱，以提供具有下式的化合物10：
[0132][0133]
b)使化合物10与cl1反应，其中cl1是氯化试剂，以提供具有下式的化合物9：
[0134][0135]
c)使化合物9与具有下式的化合物12：
[0136][0137]
其中r是c
1-2
烷基，在b3的存在下反应，其中b3是碱，以提供具有下式的化合物8：
[0138][0139]
其中r是c
1-2
烷基；
[0140]
d)使化合物8与a3反应，其中a3是酸，以提供具有下式的化合物7：
[0141][0142]
e)使化合物7与p1反应，其中p1是含磷试剂，以提供具有下式的化合物6：
[0143]
[0144]
f)使化合物6与b4反应，其中b4是碱，以提供化合物5。
[0145]
本文提供了一种用于制备化合物12或其盐的方法，所述化合物12具有下式：
[0146][0147]
其中r是c
1-2
烷基，包括：
[0148]
a)使具有下式的化合物15：
[0149][0150]
与羟胺在b5的存在下反应，其中b5是碱，以提供具有下式的化合物14：
[0151][0152]
b)使化合物14与甲苯磺酰氯在b6的存在下反应，其中b6是碱，以提供具有下式的化合物13：
[0153][0154]
c)使化合物13与c
1-2
醇钠(例如，甲醇钠或乙醇钠)反应，以提供化合物12。
[0155]
化合物1可以以一种或多种固体形式分离。本文所述的固体形式(例如，结晶形式)可以具有某些优点，例如，它们可具有期望的特性，诸如易于处理、易于加工、储存稳定性和易于纯化。此外，结晶形式可以用于改善药物产品的性能特征，诸如固有溶解度、溶出曲线、保质期和生物利用度。
[0156]
应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供(而实施方案旨在被组合，就好像以多项从属形式书写一样)。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
[0157]
如本文所用，术语“反应”、“接触”或“处理”在描述某个过程时如本领域所已知的那样使用，并且通常是指使化学试剂以允许它们在分子水平上发生相互作用的方式处于一起，以实现化学或物理转换。在一些实施方案中，反应涉及两种试剂，其中相对于第一试剂使用一个或多个当量的第二试剂。本文所述方法的反应步骤可以在适合制备所鉴定产物的
时间和条件下进行。
[0158]
如本文所用，关于改变化学反应中的中间体或起始试剂或材料的术语“转化”是指使中间体或起始试剂或材料经受合适的试剂和条件(例如，温度、时间、溶剂等)以实现某些变化(例如，化学键的断裂或形成)以生成期望产物。
[0159]
如本文所用，并且除非另外指出，术语“约”在与被提供来描述反应的特定化合物(例如，具体温度或温度范围，诸如描述加热、冷却、熔融、脱水或玻璃化转变；质量变化，诸如作为温度或湿度函数的质量变化；溶剂或水含量，例如就质量或百分比而言；或峰位置，诸如在通过例如
13
c nmr进行的分析中)的数值或值的范围结合使用时，表明该值或值范围可能在本领域普通技术人员认为合理的程度上有所偏离，同时仍描述特定化合物或反应。具体地讲，术语“约”当在此上下文中使用时表示数值或值的范围的变化可为列举的值或值范围的5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％，同时仍描述特定化合物或反应。
[0160]
术语“有机酸”是指具有有机部分的酸。有机酸的实例包括但不限于乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸等。
[0161]
术语“碳酸盐碱”是指含有碳酸根的碱。碳酸盐碱的实例包括但不限于碳酸钠、碳酸钾等。
[0162]
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的短语“金属氢氧化物碱”是指具有式moh的碱，其中m是指金属，诸如碱金属(例如锂、钠或钾)。示例性碱金属氢氧化物碱包括但不限于氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。
[0163]
术语“有机碱”是指具有有机部分的碱。有机碱的实例包括但不限于三乙胺。
[0164]
本文所述方法的反应可以在有机合成领域的技术人员可以容易地选择的合适溶剂中进行。合适的溶剂在进行反应的温度下，例如可以从溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度变化的温度下，可以与起始材料(反应物)、中间体或产物基本上不反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定的反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。在一些实施方案中，反应可以在不存在溶剂的情况下进行，诸如当至少一种试剂是液体或气体时。
[0165]
合适的溶剂可以包括卤化溶剂，诸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷(亚甲基氯)、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、α,α,α-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、它们的混合物等。
[0166]
合适的醚溶剂包括：二甲氧基甲烷、四氢呋喃、环戊基甲醚、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、四氢呋喃(thf)、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚(diglyme))、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚、它们的混合物等。
[0167]
合适的极性质子溶剂可以包括，例如但不限于，水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-、2-或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、环己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。极性质子溶剂可以是醇，诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等。
[0168]
合适的非质子溶剂可以包括，例如但不限于，2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1h)-嘧啶酮(dmpu)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(dmi)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、甲酰胺、n-甲基乙酰胺、n-甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、环丁砜、n,n-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷酰胺等。合适的极性非质子溶剂可以包括例如乙腈、二氯甲烷和乙酸乙酯。
[0169]
合适的烃溶剂包括苯、环己烷、戊烷、己烷、甲苯、环庚烷、甲基环己烷、庚烷、乙苯、间-、邻-或对-二甲苯、辛烷、茚满、壬烷或萘。
[0170]
如本文所用，术语“还原剂”是指在氧化还原反应中向另一化合物供给电子的化合物。还原剂在失去其电子后将被氧化。还原剂的实例包括但不限于硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化物、硼氢化钠、氢化铝锂、钯载氢(hydrogen on palladium)等。还原剂可以是氢化物还原剂。氢化物还原剂是含有一个或多个具有还原性质的氢中心的还原剂。示例性氢化物还原剂包括但不限于氢化铝锂、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
[0171]
本文所述方法的反应可以在空气中或在惰性气氛下进行。通常，包含与空气基本上反应的试剂或产物的反应可以使用本领域技术人员熟知的空气敏感合成技术进行。
[0172]
本文所述的方法可以根据本领域已知的任何合适的方法进行监测。例如，可以通过光谱学手段，诸如核磁共振光谱法(例如，1h或
13
c)、红外光谱法、分光光度法(例如，uv-可见)或质谱法；或通过色谱法，诸如高效液相色谱法(hplc)或薄层色谱法来监测产物形成。通过反应获得的化合物可以通过本领域已知的任何合适的方法进行纯化。例如，在合适的吸附剂(例如，硅胶、氧化铝等)上进行色谱(中压)、hplc或制备型薄层色谱；蒸馏；升华、研磨或重结晶。通常，化合物的纯度通过物理方法确定，诸如测量熔点(在固体的情况下)、获得nmr谱，或进行hplc分离。如果熔点降低，如果nmr谱中不想要的信号减少，或者如果hplc迹线中的假峰被去除，则可以说该化合物已被纯化。在一些实施方案中，化合物是基本上纯的。
[0173]
本文所述方法的反应可以在本领域技术人员可以容易地确定的适当温度下进行。反应温度将取决于例如试剂和溶剂(如果存在)的熔点和沸点；反应的热力学(例如，剧烈放热反应可能需要在降低的温度下进行)；以及反应的动力学(例如，高活化能垒可能需要升高的温度)。
[0174]
如本文所用的表述“环境温度”和“室温”是本领域所理解的，并且通常是指大约是在其中进行反应的房间的温度的温度，例如反应温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
[0175]
如本文所用，短语“固体形式”是指处于无定形状态或结晶状态(“结晶形式”或“结晶固体”或“结晶固体形式”)的本文提供的化合物，由此处于结晶状态的本文提供的化合物可任选地在晶格内包括溶剂或水，例如以形成溶剂化的或水合的结晶形式。在一些实施方案中，本文提供的化合物处于如本文所述的结晶状态。
[0176]
本文提供的化合物(例如，化合物1)还可以包括存在于中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本文提供的化合物的一个或多个组成原子可以被天然或非天然丰度的原子同位素替代或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括至少一个氘原子。例如，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替代或取代。在一些实施方案中，所述化合物包括两
个或更多个氘原子。在一些实施方案中，所述化合物包括1、2、3、4、5、6、7或8个氘原子。将同位素包括在有机化合物中的合成方法是本领域已知的。
[0177]
在一些实施方案中，化合物1是基本上分离的。术语“基本上分离的”是指化合物至少部分地或基本上与其形成或检测的环境分离。部分分离可以包括例如组合物富含本文提供的化合物、盐、水合物、溶剂化物或固体形式。基本上分离可以包括组合物含有按重量计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％的化合物、其盐、水合物、溶剂化物或固体形式。
[0178]
在一些实施方案中，如本文所述浓缩溶液是指通过使溶剂蒸发、通过加热溶液、通过使溶液经受减压或其任何组合来减少溶液的体积。
[0179]
化合物
[0180]
本文提供了具有下式的化合物1：
[0181][0182]
或其盐。
[0183]
本文提供了具有下式的化合物2：
[0184][0185]
或其盐。
[0186]
本文提供了具有下式的化合物3：
[0187][0188]
或其盐。
[0189]
本文提供了一种式ia的化合物：
[0190][0191]
或其盐，其中r1是h、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其中c
1-6
烷基任选地被1-5个卤基取代，或任选地被c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基取代。在一些实施方案中，r1是c
1-6
烷基。
[0192]
本文提供了具有下式的化合物4：
[0193][0194]
或其盐。
[0195]
本文提供了一种式ib的化合物：
[0196][0197]
或其盐，其中r1是h、c
1-6
烷基、c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基，其中c
1-6
烷基任选地被1-5个卤基取代，或任选地被c
3-7
环烷基、苯基、4-7元杂环烷基或5-6元杂芳基取代。在一些实施方案中，r1是c
1-6
烷基。
[0198]
本文提供了具有下式的化合物5：
[0199][0200]
或其盐。
[0201]
本文提供了具有下式的化合物6：
[0202][0203]
或其盐。
[0204]
本文提供了具有下式的化合物7：
[0205][0206]
或其盐。
[0207]
本文提供了具有下式的化合物8：
[0208][0209]
或其盐，其中r是甲基或乙基。在一些实施方案中，每个r是甲基。在一些实施方案中，每个r是乙基。
[0210]
本文提供了具有下式的化合物9：
[0211][0212]
或其盐。
[0213]
本文提供了具有下式的化合物10：
[0214][0215]
或其盐。
[0216]
本文提供了具有下式的化合物11：
[0217][0218]
或其盐。
[0219]
本文提供了具有下式的化合物12：
[0220][0221]
或其盐，其中r是甲基或乙基。在一些实施方案中，r是甲基。在一些实施方案中，r是乙基。
[0222]
本文提供了具有下式的化合物13：
[0223][0224]
或其盐。
[0225]
本文提供了具有下式的化合物14：
[0226][0227]
或其盐。
[0228]
本文提供了具有下式的化合物15：
[0229][0230]
或其盐。
[0231]
如本文所用，术语“boc”是指n-保护基团叔丁氧羰基。
[0232]
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“烷基”是指可以是直链或支链的饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基含有1至6、1至4或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括但不限于诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基、正庚基等的化学基团。在一些实施方案中，烷基是甲基、乙基或丙基。
[0233]
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的“卤基”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤基是f或cl。
[0234]
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂环烷基”是指非芳族环或环系，其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分，其具有至少一个独立地选自氮、硫、氧和磷的杂原子环成员。杂环烷基可以包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠环、桥环或螺环)环系。在一些实施方案中，杂环烷基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。杂环烷基的定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环烷基环稠合(即，具有共同的键)的芳环(例如，芳基或杂芳基环)的部分，例如1,2,3,4-四氢喹啉等。杂环烷基还可以包括桥头杂环烷基(例如，含有至少一个桥头原子的杂环烷基部分，诸如氮杂金刚烷-1-基等)和螺杂环烷基(例如，含有在单个原子处稠合的至少两个环的杂环烷基部分，诸如[1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-n-基]等)。在一些实施方案中，杂环烷基具有3至10个成环原子、4至10个成环原子，或约3至8个成环原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有2至20个碳原子、2至15个碳原子、2至10个碳原子，或约2至8个碳原子。在一些实施方案中，杂环烷基具有1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个杂原子，或1至2个杂原子。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可以被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基(或其它氧化的键)，或者氮原子可以被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基部分是c
2-7
单环杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢吡啶、氮杂环丁烷环或四氢呋喃环。
[0235]
如本文所用，单独或与其它术语组合使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员的单环或多环(例如，稠环系统)芳烃部分。在一些实施方案中，杂芳基是具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的单环或双环基团。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基等。杂芳基的环中的碳原子或杂原子可以被氧化以形成羰基、n-氧化物或磺酰基(或其它氧化的键)，或者氮原子可以被季铵化，前提是环的芳族性质被保留。在一些实施方案中，杂芳基具有1至4、1至3，或1至2个杂原子。
[0236]
使用方法
[0237]
化合物1及其盐表现出对sip受体的亲和力。特别地，相对于s1p1和/或s1p3受体，本发明的化合物对s1p5受体显示出选择性亲和力。
[0238]
化合物1及其盐是sip受体，特别是s1p5受体的调节剂。更具体地，本发明的化合物和盐是s1p5受体激动剂。本发明的化合物和盐可用于治疗、减轻和预防与s1p受体(例如，s1p5)相关的疾病或其中涉及通过任何sip受体调节内源性sip信号传导系统的疾病。特别地，本发明的化合物和盐可用于治疗、减轻或预防cns(中枢神经系统)病症，诸如神经退行性病症，特别是但不限于认知障碍(特别是年龄相关性认知减退)和相关病状，例如阿尔茨
海默病、(血管性)痴呆症、尼曼皮克病(nieman's pick disease)和精神分裂症中的认知缺陷、强迫性行为、重度抑郁症、自闭症、多发性硬化症和疼痛。优选地，本发明的化合物和盐可用于治疗、减轻或预防认知障碍(特别是年龄相关性认知减退)和相关病状。
[0239]
如本文所用，术语“接触”是指使指定部分一起处于体外系统或体内系统中，使得它们在物理上足够接近以相互作用。
[0240]
可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如人、小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马和灵长类动物。在一些实施方案中，个体或患者是人。
[0241]
短语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人中引起研究人员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
[0242]
如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下中的一项或多项：(1)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理或症状的个体中的疾病、病状或病症(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)；以及(2)改善疾病；例如，改善正在经历或表现出疾病、病状或病症的病理或症状的个体的疾病、病状或病症(即，逆转病理和/或症状)，诸如降低疾病的严重程度。
[0243]
在一些实施方案中，本发明的化合物可用于预防本文提及的任何疾病或降低其发生风险；例如，在可能易患疾病、病状或病症但尚未经历或表现出疾病的病理或症状的个体中预防所述疾病、病状或病症或降低其发生风险。
[0244]
如本文所用，术语“细胞”意在指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从诸如哺乳动物的生物体切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在诸如哺乳动物的生物体中的细胞。
[0245]
短语“药学上可接受的”在本文用于指在合理的医学判断范围内，适用于与人类和动物的组织接触而没有过量的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0246]
如本文所用，短语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。赋形剂或载体通常是安全、无毒的并且在生物学上或其它方面都不是不期望的，并且包括对于兽医用途以及人药物用途可接受的赋形剂或载体。在一个实施方案中，每种组分是如本文所定义的“药学上可接受的”。参见，例如，remington:the science and practice of pharmacy,第21版；lippincott williams&wilkins:philadelphia,pa.,2005；handbook of pharmaceutical excipients,第6版；rowe等人编辑；the pharmaceutical press and the american pharmaceutical association:2009；handbook of pharmaceutical additives,第3版；ash和ash编辑；gower publishing company:2007；pharmaceutical preformulation and formulation,第2版；gibson编辑；crc press llc:boca raton,fla.,2009。
[0247]
应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供(而实施方案旨在被组合，就好像以多项从属形式书写一样)。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
[0248]
组合疗法
[0249]
一种或多种另外的药剂或治疗方法可以与化合物1或其盐组合用于治疗s1p受体相关疾病、病症或病状，或如本文所述的疾病或病状。所述药剂可以与本发明化合物组合在单一剂型中，或者所述药剂可以作为单独的剂型同时或依次施用。在一些实施方案中，另外的药剂是抗阿尔茨海默病药物。在一些实施方案中，另外的药剂是抗血管性痴呆症药物。在一些实施方案中，另外的药剂是胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和卡巴拉汀(rivastigmine))、n-甲基-d-天冬氨酸受体拮抗剂、美金刚(memantine)、尼莫地平(nimodipine)、喜得镇(hydergine)、尼麦角林(nicergoline)、cdp-胆碱或叶酸。
[0250]
在一些实施方案中，另外的药剂是抗精神病药。在一些实施方案中，另外的药剂是氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奋乃静(perphenazine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、依匹哌唑(brexpiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮(lloperidone)、鲁拉西酮(lurasidone)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)或齐拉西酮(ziprasidone)。
[0251]
药物制剂和剂型
[0252]
当用作药物时，本公开的化合物和盐可以以药物组合物的形式施用。因此，本公开提供了一种组合物，其包含如本文所述的化合物或盐、如权利要求中任一项所叙述和本文所描述的化合物或盐，或其任何实施方案，以及至少一种药学上可接受的载体。这些组合物可以以制药领域众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否指定局部或全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包括透皮、表皮、眼部和粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内肌内施用或注射或输注；或颅内施用，例如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以是单次推注剂量的形式，或者可以是，例如通过连续灌注泵。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可以是必要的或期望的。药物制剂可包括通过喷雾干燥或通过热熔融挤出用药学上可接受的聚合物制备的无定形固体分散体。
[0253]
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成分的本公开的化合物或盐或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述组合物适于局部施用。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或包封在这样的载体内，例如以胶囊、袋剂、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以为以下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或处于液体介质中)、含有例如按重量计最多至10％的活性化合物的软膏剂、软明胶和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂。
[0254]
在一些实施方案中，所述组合物是持续释放组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或盐，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
[0255]
在一些实施方案中，组合物被制备为固溶体或固体分散体。它是通过热熔融制粒
或通过热熔融挤出制备的无定形体系。可通过用多种药物聚合物喷雾干燥来制备无定形固体分散体。可将无定形固体分散体制备成片剂或其它替代剂型以用于口服或替代施用途径。
[0256]
组合物可以配制成单位剂型，每剂含有约5至约1,000mg(1g)。术语“单位剂型”是指适合作为单位剂量用于人受试者或其它哺乳动物的物理离散单位，每个单位含有经计算产生期望治疗效果的预先确定量的活性材料以及合适的药物赋形剂。
[0257]
活性化合物可在很宽的剂量范围内有效并且通常以治疗有效量施用。然而，应当理解，实际施用的化合物或盐的量通常将由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病状、所选择的施用途径、所施用的实际化合物或盐、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
[0258]
本发明的化合物或盐的治疗剂量可以根据例如进行治疗的具体用途、化合物或盐的施用方式、患者的健康和状况以及处方医生的判断而变化。本发明的化合物或盐在药物组合物中的比例或浓度可以根据包括剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径在内的多种因素而变化。剂量可能取决于诸如疾病或病症的类型和进展程度、特定患者的整体健康状况、所选的化合物或盐的相对生物学功效、赋形剂的配方以及其施用途径的变量。有效剂量可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推得到。
[0259]
其中可以掺入本发明的化合物和组合物以用于口服施用或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬剂，以及具有食用油诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。
[0260]
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可包含如前文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物通过经口或经鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接从雾化装置中呼吸，或者雾化装置可以连接至面罩、帐(tent)或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置经口或经鼻施用。
[0261]
局部制剂可以包含一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可以包含水和一种或多种疏水性载体。
[0262]
还应当理解，为了清楚起见，在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供(而实施方案旨在被组合，就好像以多项从属形式书写一样)。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
[0263]
实施例
[0264]
实验方法
[0265]
所有反应均在玻璃或搪玻璃钢设备中进行。在搅拌式过滤器/干燥器(hastelloy)中分离和干燥产物。此外，可以在任何固定板过滤器(例如，nutsche或aurora)或离心机中进行分离，并在盘式干燥器中进行干燥。在bruker 400mhz nmr上收集nmr谱。
[0266]
实施例1：化合物1的合成
[0267]
步骤1.2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(化合物4)
[0268][0269]
将乙腈(15.6kg)装入惰性容器中，然后装入2-(4-羟基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(1.0kg，限制性试剂；参见美国专利号8,796,262第44栏)、对氯苄基溴(740g，1.14当量)和粉末状碳酸钾(880g，1.06摩尔当量)。将混合物加热至50
±
5℃并在该温度下搅拌直到起始材料耗尽，如通过hplc所判断的。将混合物冷却至25
±
5℃，然后添加水(usp纯化，40kg)。搅拌1小时后，过滤产物并用水(usp纯化，4kg)洗涤。
[0270]
将湿产物在环境温度下在水(usp纯化，15kg)中再浆化至少1小时，过滤，并用水(usp纯化，5kg)洗涤。将产物在50
±
5℃在≥26in-hg下干燥，直到kf为≤1％，至少24小时。产物的收率为约1.18kg(85％)。
[0271]
步骤2.2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噁唑并[4,5-c]吡啶(化合物2)
[0272][0273]
将2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(1.0kg，限制性试剂)装入惰性容器中，然后装入亚甲基氯(13.3kg)和三氟乙酸(2.64kg，大约10当量)。将混合物在
[0274]
25
±
5℃下搅拌，直到起始材料耗尽，如通过hplc所判断的，这需要至少16小时。将反应物真空浓缩至最小可搅拌体积(msv)，然后添加乙酸乙酯(4kg)。继续蒸馏至msv，并再次添加乙酸乙酯(4kg)。最后一次将反应物浓缩至msv，之后再次添加乙酸乙酯(7.2kg)。形成悬浮液。搅拌15分钟后，添加碳酸氢钠(1.03kg)的水(usp纯化，10.45kg)溶液，直到水层的ph为7.0-8.5。将悬浮液再搅拌15分钟，之后确认ph为7.0-8.5。将产物过滤并用水(usp纯化，4.0kg)洗涤。
[0275]
将湿产物在环境温度下在水(usp纯化，10kg)中再浆化至少1小时，过滤，并用水(usp纯化，10kg)洗涤。将产物在50
±
5℃在≥26in-hg下干燥，直到kf为≤1％，至少24小时。收率为约0.696kg(90％)。
[0276]
步骤3.(1s,3s)-3-(2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)环丁烷-1-羧酸(化合物1)
[0277][0278]
将2-(4-((4-氯苄基)氧基)苯基)-4,5,6,7-四氢噁唑并[4,5-c]吡啶(1.0kg，限制性试剂)添加到惰性容器中，然后添加甲醇(12.7kg)和3-氧代-环丁烷-1-羧酸(0.413kg，1.24当量)。将所得混合物在25
±
5℃下搅拌至少2小时。然后以保持温度低于35℃的速率添
加氰基硼氢化钠(0.399kg，2.17摩尔当量)在甲醇(2.50kg)中的溶液。用甲醇(0.74kg)漂洗添加容器并且将漂洗液添加到反应物中。在不加热的情况下(20-35℃)继续搅拌，直到ipt显示起始材料和亚胺的浓度总和被耗尽，如通过hplc所判断的。将已沉淀的产物过滤并用甲醇(4.75kg)和水(usp纯化，6.03kg)洗涤。将产物在50
±
5℃在≥26in-hg下干燥，直到kf为≤1％，至少24小时。粗产物的收率为约1.09kg(85％)。
[0279]
步骤4.从dmso中重结晶
[0280]
将步骤3的粗产物(1.0kg)装入惰性容器中，然后装入dmso(26.8kg)。将混合物加热至70
±
5℃，此时获得溶液。将混合物冷却至尽可能接近20℃。过滤结晶产物并用三份甲醇(每份3.2kg)洗涤。将产物在50
±
5℃在≥26in-hg下干燥。
[0281]
步骤5.从乙酸/水中重结晶
[0282]
将来自步骤4的产物(1.0kg)装入惰性容器中，然后装入乙酸(6.29kg)。将混合物加热至70-75℃，此时获得溶液。将溶液通过0.2微米的筒式过滤器过滤并在必要时将滤液的温度重新调节至70-75℃。添加水(usp纯化，0.85kg)，然后添加2重量％的esb1609晶种。将混合物在70-75℃下搅拌约30分钟。然后经约2小时添加另外的水(usp纯化，0.85kg)，同时将温度保持在70-75℃。接下来，将批料以约0.6℃/min冷却至20
±
3℃，其中搅拌至少12小时。将产物过滤，用水(usp纯化，2.0kg)洗涤并在35
±
5℃下用氮气吹扫干燥，直到残留乙酸的水平《5000ppm。然后将固体产物再平衡以形成一水合物。
[0283]
可替代地，来自步骤3的粗产物可以以重结晶形式乙酸/水直接使用，以提供为固体形式的化合物1。
[0284]
化合物1在氘代dmso中的nmr谱描绘于图1。
[0285]
实施例2：2-(4-羟基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(化合物5)的替代性制备
[0286]
步骤1：乙酸4-(氯羰基)苯基酯(化合物9)
[0287][0288]
使对羟基苯甲酸与乙酸酐和三乙胺在100℃下反应6h，以提供4-乙酰氧基苯甲酸。在烘箱干燥后，将4-乙酰氧基苯甲酸在室温下与草酰氯一起在亚甲基氯中混合约6小时，以得到定量收率的乙酸4-(氯羰基)苯基酯。
[0289]
步骤2：4-((甲苯磺酰氧基)亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物13)
[0290][0291]
将n-boc-哌啶-4-酮在室温下与盐酸羟胺和氢氧化钠一起在水/meoh中混合8小时。通过过滤收集为白色固体的所得产物4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，并且在干燥后以95％的收率分离。随后，将4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于亚甲基氯中并用三乙胺和甲苯磺酰氯处理，得到4-((甲苯磺酰氧基)亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在真空下
除去溶剂后，获得为白色固体的4-((甲苯磺酰氧基)亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0292]
步骤3：3-氨基-4,4-二乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯
[0293][0294]
将4-((甲苯磺酰氧基)亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯悬浮在乙醇中并且添加乙醇钠的乙醇溶液，保持温度低于10℃。8h后，减压除去乙醇，添加水，并且用乙酸乙酯萃取产物，其中3-氨基-4,4-二乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的估计收率为65％。3-氨基-4,4-二乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的乙酸乙酯溶液直接用于下一步骤。
[0295]
步骤4：3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物7)
[0296][0297]
将3-氨基-4,4-二乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的乙酸乙酯溶液与三乙胺混合，然后添加化合物乙酸4-(氯羰基)苯基酯。当反应完成时(通过hplc判断)，用水洗涤以除去三乙胺盐酸盐。然后，将含有3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4,4-二乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的有机溶液与3n hcl混合，得到3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。在真空除去乙酸乙酯后，获得为胶状物的粗3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯并且其不经任何纯化即用于下一步骤。
[0298]
可替代地，将4-(羟基亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解在亚甲基氯中并用三乙胺和甲苯磺酰氯处理，保持温度低于10℃。通过过滤除去副产物三乙胺盐酸盐，并且将所得的4-((甲苯磺酰氧基)亚氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的亚甲基氯溶液在大约5℃下用在甲醇中的甲醇钾处理6h，然后在低于10℃下用三乙胺和乙酸4-(氯羰基)苯基酯处理。通过hplc监测反应。将反应物用水洗涤，将含有3-氨基-4,4-二乙氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯的有机相用3nhcl处理，以提供3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0299]
步骤5：2-(4-羟基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(化合物5)
[0300][0301]
将3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于乙腈中。然后添加吡啶、三苯基膦和六氯乙烷。当通过hplc测量反应完成时，将反应混合物用水稀释并过滤以收集固体，其中含有期望的2-(4-乙酰氧基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯和副产物三苯基氧化膦。将固体与10％氢氧化钠溶液混合以水解乙酸酯基，然后在过滤除去三苯基氧化膦后，将含有作为钠盐的产物的滤液用1n hcl处理，得到粗2-(4-羟基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯(化合物5)。从乙醇中重结晶
以从步骤2为约25％的总收率得到纯化产物。化合物5在氘代氯仿中的nmr谱描绘于图2中。
[0302]
可替代地，为了减少三苯基氧化膦废弃物的量，可以使用三溴化磷代替三苯基膦，如下所示。将3-(4-乙酰氧基苯甲酰氨基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于thf中，然后添加吡啶和三溴化磷。当通过hplc判断反应完成时，用水稀释反应物。将含有2-(4-乙酰氧基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯的有机相与10％氢氧化钠溶液混合以水解乙酸酯。分离有机相后，用1n hcl处理水相(含有作为钠盐的产物)并且通过过滤收集粗2-(4-羟基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯。通过从乙醇中重结晶纯化粗产物，得到为灰白色固体的2-(4-羟基苯基)-6,7-二氢噁唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-羧酸叔丁酯。这种新方法显著减少了废弃物的体积，并以从步骤2为约25％的总收率提供化合物1。
[0303]
除了本文描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前面的描述中显而易见。此类修改也旨在落入所附权利要求书的范围内。在本技术中引用的每个参考文献，包括所有专利、专利申请和出版物，均通过引用整体并入本文。