一种制备托法替尼关键中间体的方法与流程

1.本发明涉及有机合成领域，公开了一种制备托法替尼关键中间体的方法。


背景技术：

2.枸橼酸托法替尼为一种jak抑制剂。2012年11月6日，美国食品药品(fda)批准该药品上市。目前，作为托法替尼的关键中间体n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐是由其两个单独片段拼接，然后脱保护基ts和bn得到目标产物。如图1所示，其中片段1主要有以下路线合成：
[0003]
路线一：文献j.med.chem,2008,51,8102-8018
[0004]
请参见图2，该路线较长，有6步反应，其中还原用到贵金属氧化铂进行催化，成本较高，且得到的产品为四种异构体，分离较为困难；
[0005]
路线二:文献wo2014097150
[0006]
请参见图3，以3-溴-4-甲基吡啶为起始原料，通过甲胺化，苄基保护，还原得到目标产物。其中第一步霍夫曼反应条件苛刻，产率低，后处理工艺复杂，不利于操作。
[0007]
路线三:文献org.process.res.dev.2005,9,51-56
[0008]
请参见图4，以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，用碳酸二甲酯对氨基进行保护，再直接对吡啶环进行氢化，再对酯基进行还原，氨基苄基化，最后拆分得到目标产物。该路线收率较低，同样用到贵金属钌碳催化氢化，成本较高。
[0009]
路线四:文献cn108610279a
[0010]
请参见图5，以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，用碳酸二甲酯对氨基进行保护。先对酯基进行还原，再上苄基对吡啶环上的氨基进行保护，再对吡啶环进行还原。最后拆分得到目标产物。但对吡啶环上苄基时，甲胺基同样也会上苄基，会产生较多杂质。
[0011]
路线五:文献org.process.res.dev.2003,7,115-120
[0012]
请参见图6，以4-甲基吡啶为原料，先与氯苄或溴苄反应。再对吡啶环进行还原。氧化，甲胺化，再还原，最后拆分得到目标产物。路线较长，且4-甲基吡啶为管制药品，刺激性较强。
[0013]
以上路线最终得到的片段1是用苄基将环上的氨基保护起来，使得3号位的氨基与片段2拼接。但保护的苄基最终是要离去的。该化合物的分子量为218.84g/mol，而离去的苄基分子量为91.13g/mol，占41.64％。所以片段1的原子利用率较低。且离去苄基
用到贵金属催化，成本较大。


技术实现要素：

[0014]
为克服上述缺点，本发明的目的在于提供一种制备托法替尼关键中间体n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法，其能够避免使用贵金属，从而降低了物料成本。脱保护基和断亚甲基键可同时进行，缩减了反应步骤，简化了操作，大大节约了时间成本。
[0015]
为了达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种制备托法替尼关键中间体n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：
[0016]
(1)
[0017]
(2)
[0018]
本发明进一步的设置为：所述的制备方法包括以下步骤：
[0019]
(1.1)3-溴-4-甲基吡啶与甲醇钠反应制得
[0020]
(1.2)与二溴甲烷反应制得
[0021]
(1.3)与硼氢化钠反应制得
[0022]
(1.4)
[0023]
(1.5)
[0024]
(1.6)向的甲醇水溶液中添加l-二对甲基苯甲酰酒石酸进行拆分，之后添加碳酸钾溶液游离制得
[0025]
本发明进一步的设置为：所述步骤(1)是将所述悬浮于碳酸钾水溶液中，再分批加入4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶，加热回流，待耗尽，停止反应。冷却至0-5℃，过滤获得第一滤饼，加水洗涤第一滤饼，真空干燥，从而制得白色固体化合物
[0026]
本发明进一步的设置为：所述步骤(2)是将所述白色固体化合物
悬浮于甲苯中，加入浓盐酸，控制温度范围为40-45℃，反应至耗尽，再回流8h，降温至室温，加入碳酸钾溶液，搅拌后静置分层，第一有机层加水洗涤除盐。再次静置分层，第一有机层干燥后，向其中通氯化氢气体(过程中不断有固体析出)，通至第一有机层再无固体析出后，降温至0-5℃析晶，保温5h，过滤获得第二滤饼，使用预冷的甲苯润洗第二滤饼，制得n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐。
[0027]
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.1)是指：在氮气氛围下，3-溴-4-甲基吡啶溶于dmf中，加入甲醇钠，在溴化亚铜催化下反应，回流5小时后降至室温，加水淬灭；使用甲基叔丁基醚萃取，静置分层后，获得第二有机层，第二有机层用水洗涤再干燥浓缩得
[0028]
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.2)是指：将化合物溶于甲苯中，在0℃环境中，滴加二溴甲烷，逐渐升温至回流，至反应完全，降温至0-5℃，并保温1h析晶，过滤制得第三滤饼，冷甲苯润洗第三滤饼，干燥制得化合物
[0029]
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.3)是指：
[0030]
将化合物溶于乙醇中，在0-5℃温度范围内，分批加入硼氢化钠，回温至20-25℃，反应完全后，加水进行淬灭，过滤获取滤液，使用二氯甲烷萃取滤液，静置分层，
获得第三有机层，干燥浓缩得化合物
[0031]
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.4)是指：
[0032]
将所述加入dmso溶解，然后向其中加入三乙胺，控制温度范围为20-25℃，滴加so3/吡啶的dmso溶液，保温，待化合物耗至5％以下，控制温度范围为10℃以下，加水淬灭，然后加氨水调节体系ph＝10，静置分层,获得第四有机层，加水洗涤第四有机层，再次静置分层，在氮气保护下加热至40-50℃，保温1h后，得到化合物的甲苯溶液。
[0033]
本发明进一步的设置为：所述步骤(1.5)是指：控制温度范围为20-25℃，向所述化合物的甲苯溶液中，添加一甲胺/乙醇溶液和醋酸；待化合物耗尽，控制温度范围为10-15℃，先后加入硼氢化钠和thf、醋酸；保温10h后，加水进行淬灭，之后向体系中加液碱调节ph＝11，静置分层获取第五有机层，加水洗涤。再次静置分层后，干燥浓缩
4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
[0042]
图5为本背景技术中路线四所示的制备托法替尼关键中间体n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
[0043]
图6为本背景技术中路线五所示的制备托法替尼关键中间体n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图；
[0044]
图7为本发明的制备托法替尼关键中间体n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的方法的流程图。
具体实施方式
[0045]
下面结合附图对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
[0046]
实施例：
[0047]
参见附图7所示，首先制备化合物ⅰ3-甲氧基-4-甲基吡啶，具体如下:氮气氛围下，250ml四口瓶中加入原料3-溴-4-甲基吡啶17.2g(100mmol)，100ml dmf。搅拌溶清后，加入甲醇钠10.8g(200mmol)和溴化亚铜0.72g(5mmol)。升温回流5小时。tlc监控反应完全。后处理：降至室温，加水40.0ml淬灭。再加甲基叔丁基醚60.0ml*3萃取。合并有机层，再加20.0ml水洗涤。有机层干燥浓缩得深黄色液体17.5g。粗品收率100％。过柱纯化得15g，收率85.71％。
[0048]
制备化合物ⅱ，具体如下：将12.3g(100.0mmol)化合物ⅰ溶于60.0ml甲苯中，控制温度范围为0℃左右滴加二溴甲烷26.08g(150.0mmol)。加毕逐渐升温至回流，反应8h。tlc监控至反应完全。降温至0-5℃，并保温1h析晶。过滤，滤饼加冷甲苯20.0ml润洗，再转移至真空干燥箱40℃，5h得化合物ⅱ40.11g，收率95.5％。
[0049]
背景技术中的反应路线中吡啶环的氢化基本都是通过生成α位取代的苄基衍生物，将α位质子化，吸电子的诱导效应加强，使环上电子云密度降低，从而使得吡啶环的氢化更容易进行。而本发明是通过用亚甲基将吡啶环偶联，同样活化了吡啶环，氢化更易进行。同时也保护了环上的氨基，避免使用了苄基，原子利用率几乎100％。
[0050]
制备化合物ⅲ，具体如下：将21g(50.0mmol)化合物ⅱ溶于200ml乙醇中，控制温度范围为0-5℃向其中分批加入12.3g硼氢化钠(325mmol)。加毕，回温至20-25℃反应24h。tlc监控反应完全后。加水50.0ml进行淬灭。过滤除盐，滤液加二氯甲烷100.0ml*2萃取。有机层干燥浓缩得化合物ⅲ粗品13.25g，收率98.2％。
[0051]
制备化合物ⅳ，具体如下：取化合物ⅲ粗品13.25g(48.95mmol)加50ml dmso溶解，然后向其中加入三乙胺24.76g(244.75mmol)，控制温度范围为20-25℃，滴加so3/吡啶的dmso溶液(预先将so3/吡啶31.16g(195.8mmol)溶解于100ml dmso中)。加毕，保温1h后取样检测化合物ⅲ耗至5％以下，停止反应。控制温度范围为10℃以下，滴加50ml水淬灭反应。随后加25％氨水调节体系ph＝10。静置分层，水层加甲苯20ml*2萃取。合并有机层，加20ml水洗涤。静置分层，有机层氮气保护下加热至40-50℃，保温1h后。减压浓缩掉部分甲苯，得到化合物ⅳ的甲苯溶液，直接进行到后续反应。
[0052]
制备化合物
ⅴ
，具体如下：控制温度范围为20-25℃，向上述化合物ⅳ的甲苯溶液中，滴加27.65g 33％的一甲胺/乙醇溶液(293.7mmol)。加毕，在此温度下滴加3.0g醋酸
(48.95mmol)。反应约1h监控，化合物ⅳ耗尽。控制温度范围为10-15℃，向其中加入4.6g硼氢化钠(122.5mmol)和50.0ml thf。混合液快速搅拌，随后在此温度下缓慢滴加醋酸23.52g(391.6mmol)。加毕，保温10h左右，取样监控，胺化物占99％以上停止反应。控制温度范围为10-15℃，加150ml水进行淬灭。随后向体系中加液碱调节ph＝11。静置分层，水解加甲苯20.0ml*3萃取。合并有机层，再加20.0ml水洗涤。静置分层有机层干燥浓缩得化合物
ⅴ
粗品11.63g。两步收率88.5％。
[0053]
制备化合物ⅵ，具体如下：向上述化合物
ⅴ
粗品10.0g(37.25mmol)中加入50ml 50％的甲醇水溶液，再加入l-二对甲基苯甲酰酒石酸15.83g(40.98mmol)，加热至55℃搅拌2h，趁热过滤得到白色固体。再将该固体悬浮于56.5g 10％的碳酸钾溶液中，室温反应约4h至固体消失，体系分层。游离结束后，加25.0ml*2二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥浓缩得化合物ⅵ(即新片段1)3.66g，收率38％。
[0054]
制备化合物ⅶ，具体如下：将上述化合物ⅵ3.5g(13.55mmol)悬浮于65.5g10％的碳酸钾水溶液中(47.42mmol)，再分批加入4-氯-7-对甲苯磺酰基吡咯并[2,3-d]嘧啶9.17g(29.80mmol)。加热回流约10h，取样tlc监测化合物ⅵ耗尽。停止反应，冷却至0-5℃，过滤，滤饼加水10.0ml*2洗涤。真空干燥得白色固体化合物ⅶ10.68g，收率97.2％。
[0055]
制备目标产物n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐，具体如下：将上述化合物ⅶ10g(12.33mmol)悬浮于50.0ml甲苯中，其中加入4ml浓盐酸(49.32mmol)。控制温度范围为40-45℃，反应约2.5h体系溶清，tlc监控至原料耗尽。再升温回流8h，tlc监控中间体(n-甲基-7-[(4-甲基苯基)磺酰基]-n-[(3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基]-7h-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺)耗尽，停止反应。降温至室温，向体系中加入35g 10％的碳酸钾溶液，搅拌0.5h后静止分层。有机层再加水20.0ml*2洗涤。有机层干燥后，向其中通氯化氢气体，不断有固体析出。通至甲苯层再无固体析出后，降温至0-5℃析晶。保温5h，过滤。滤饼加预冷的甲苯25.0ml润洗。得目标产物n-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基哌啶-3-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐7.3g，收率93％。
[0056]
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。