作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂用于治疗癌症、自身免疫性和炎性疾病的氟化喹啉、喹喔啉和苯并[b][1,4]噁嗪衍生物的制作方法

biochem biophysics 632:175,2017；vyas vk等人，mini rev med chem 11:1039,2011)。dhodh是分别利用fda批准的用于类风湿性关节炎和多发性硬化症的小分子dhodh抑制剂来氟米特和特立氟胺来治疗自身免疫性疾病的有效靶点(lolli ml等人，recent patents on anti-cancer drug discovery 13:86,2018)。
8.自从sykes等人首次观察证实了dhodh抑制驱动aml体外分化(如分化标志物cd11b和cd14的上调所证实)，并且导致剂量依赖性抗白血病效果，白血病干细胞减少和体内存活率延长，出现了附加证据证实了小分子dhodh抑制剂介导针对aml细胞的抗增殖活性，伴随着细胞周期停滞、cd11b和cd14的上调以及细胞凋亡的诱导(wu d等人，haematologica 103:1472,2018；sainas s等人，j med chem 61:6034,2018；cao l等人，mol cancer ther，印刷前10月23日电子版)。此外，临床前实体瘤体外和体内模型证实了dhodh抑制的有效性，并且dhodh被鉴定为在pten和kras突变实体瘤中具有合成致死性(pharmacology and therapeutics,2018年10月19日电子版；mathur d等人，cancer discovery 7:1,2017；cell chemical biology 25:1,2018)。
9.因此，仍然需要为患有癌症和/或炎性和免疫性疾病的患者提供治疗有益效果的dhodh抑制剂。


技术实现要素：

10.本发明的实施方案涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、制备和纯化所述化合物的方法、将所述化合物用作dhodh酶活性的抑制剂的方法，以及使用所述化合物治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症(诸如自身免疫性或炎性障碍或疾病(诸如癌症))的受试者的方法。
11.本发明的实施方案是式(i)的化合物，
[0012][0013]
其中
[0014]
x为ch或n；
[0015]
y为ch或n；
[0016]
z1选自由以下项组成的组：ch2、c(ch3)、ch(oh)、c(ch3)(oh)、o、c＝o和nra；
[0017]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0018]
z2为ch、ch2或c＝o；
[0019]
z3为c、ch或c(ch3)；
[0020]
每个独立地为单键或双键；
[0021]
其中
[0022]
当z3为ch或c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0023]
当z3为c，z2为ch时，介于z2和z3之间的是双键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0024]
或者
[0025]
当z1为c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是双键；
[0026]r1a
选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基；被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0027]r1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
[0028]
r2为其中
[0029]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；并且
[0030]
rc选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
[0031]
r3为
[0032]
其中
[0033]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0034]
re选自由以下项组成的组：h、卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0035]
n为1或2；并且
[0036]
r4为h或ch3；
[0037]
或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0038]
本发明还提供了使用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体治疗或改善受试者(包括哺乳动物和/或人)的疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受dhodh酶活性抑制的影响，包括但不限于癌症和/或炎性或免疫性疾病。
[0039]
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的附加实施方案、特征和优点将显而易见。
具体实施方式
[0040]
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有
[0041]
与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。如本说明书和所附权利要求书中所
用，除非另有说明，否则以下术语具有便于理解本发明而指示的含义。
[0042]
除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述/该”涵盖复数指代物。
[0043]
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
[0044]
术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个取代基。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选地取代的”是指特定的基团是未取代的或者被一个或多个取代基取代。如果术语“取代的”用于描述结构体系，则指取代在该体系上任何化合价允许的位置处发生。
[0045]
除非在具体使用实例中具体说明，否则术语“烷基”是指链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的示例包括甲基(me)、乙基(et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tbu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导会被认为与前述示例中的任何一者等同的基团。“c
1-6
烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团。“c
1-4
烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。
[0046]
术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环的碳环。“c
3-6
环烷基”是指每个碳环具有3至6个环原子的碳环。环烷基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的下述实体：
[0047][0048]
术语“卤素”或“卤代基”表示氯、氟、溴或碘。
[0049]
术语“卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“c
1-6
卤代烷基”是指链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。如本文所用，术语“c
1-4
卤代烷基”是指链中具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团，其任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的示例包括三氟甲基(cf3)、二氟甲基(cf2h)、单氟甲基(ch2f)、五氟乙基(cf2cf3)、四氟乙基(chfcf3)、单氟乙基(ch2ch2f)、三氟乙基(ch2cf3)、四氟三氟甲基乙基(cf(cf3)2)，以及根据本领域普通技术人员和本文提供的教导内容将被认为等同于前述示例中的任一者的基团。
[0050]
术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳族碳环(具有全部为碳的环原子的环结构)。(在芳基基团中的碳原子为sp《1id＝superscript》2《/1》杂化的。)
[0051]
术语“苯基”代表以下部分：
[0052][0053]
术语“氧杂环丁烷基”表示以下部分：
[0054]
术语“四氢呋喃基”表示以下部分：
[0055]
[0056]
术语“四氢吡喃基”表示以下部分：
[0057][0058]
术语“杂芳基”是指每个杂环具有3至9个环原子的单环或稠和二环的杂环(具有选自碳原子和至多四个杂原子的环原子的环结构，杂原子选自氮、氧和硫)。杂芳基基团的示例性示例包括以适当键合部分的形式出现的以下实体：
[0059][0060]
术语“互变异构”或“互变异构形式”是指可通过低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子互变异构体)包括通过质子转移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过重组一些成键电子进行的互变。
[0061]
例如，羟基吡啶或互变异构吡啶酮如下所示。
[0062][0063]
例如，吡唑互变异构体如下所示。
[0064][0065]
本领域技术人员将认识到，上文列出或举例说明的杂环烷基、环烷基、杂芳基和芳基基团并非穷举性的，并且还可选择在这些限定术语范围内的附加物质。
[0066]
术语“可变连接点”意指允许基团连接在结构中的多于一个另选位置处。连接总是代替环原子中的一个环原子上的氢原子。换句话讲，键合的所有排列由单个示意图表示，如以下例证所示。
[0067][0068]
本领域技术人员将认识到，如果给定环存在多于一个此类取代基；则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。上文列出或举例说明的基团并非穷举性的。
[0069]
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”是指“和/或”。
[0070]
如本文所用，术语“包括”、“含有”和“包含”是以其开放的、非限制性的意思使用。
[0071]
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
[0072]
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或障碍的“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或障碍(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或改善与疾病、病症、综合征或
障碍相关联或引起疾病、病症、综合征或障碍的至少一种生理或生化参数，包括患者可能无法辨别的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有地调节疾病、病症、综合征或障碍。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或障碍的发作或发展或进展。
[0073]
术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且可指动物，优选为哺乳动物，最优选为人。
[0074]
如本文所用，术语活性化合物、药剂和活性成分可互换使用，指药学活性化合物。药物组合物中的其他成分(诸如载体、稀释剂或赋形剂)可为基本上或完全药物惰性的。药物组合物(在本文中也称为组合物或制剂)可包含与一种或多种载体和/或一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂组合的活性成分。
[0075]
术语“治疗有效量”(在本文中可与“有效量”互换使用)是指包括本发明的化合物在内的活性化合物或药剂的量，可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织系统、动物或人的生物学或医学响应(包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，缓解病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病)的量(例如，活性化合物或药剂，诸如本发明的化合物的量)。换句话讲，术语治疗有效量可指当施用给特定受试者时，通过抑制、缓解或治愈该受试者中的疾病、病症、综合征或障碍或者通过预防性地抑制、防止或延缓疾病、病症、综合征或障碍或其症状的发作来实现治疗效果的量。治疗有效量可以是在一定程度上减轻受试者中的疾病、病症、综合征或障碍的一种或多种症状；和/或部分地或恢复与疾病、病症、综合征或障碍相关联或引起疾病、病症、综合征或障碍的正常的一个或多个生理或生化参数；和/或降低疾病、病症、综合征或障碍或其症状发作的可能性的量。
[0076]“药学上可接受的”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物学上或其他方面无不良作用的药物组合物，并且包括兽医以及人类药物用途可接受的药物组合物。
[0077]“药学上可接受的盐”旨在表示由式(i)表示的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)的化合物)的酸或碱的盐，该盐是无毒的、生物学上可耐受的或原本在生物学上适于施用给受试者。一般参见以下文献：s.m.berge等人，“pharmaceutical salts”,j.pharm.sci.,1977,66:1-19,and handbook of pharmaceutical salts,properties,selection,and use,stahl和wermuth编辑，wiley-vch and vhca,zurich,2002。优选的药学上可接受的盐是那些药理学有效且适于与患者组织接触而不会有不当毒性、刺激或过敏反应的盐。
[0078]
药学上可接受的盐的非限制性示例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
[0079]
式(i)的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或这两种类型的官能团，并因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。
cooh(sol)和r-coo-(sol)。在此示例中，r-cooh(s)是指固体化合物，其例如可以为片剂或某些其他固体药物组合物或制剂的形式；r-cooh(sol)是指化合物在溶剂中的未离解形式；而r-coo-(sol)是指化合物在溶剂中的离解形式，诸如化合物在含水环境中的离解形式，无论此类离解形式是衍生自r-cooh、其盐还是衍生自在所考虑介质中经解离后产生r-coo-的任何其他实体。在另一个示例中，诸如“使实体暴露于式r-cooh的化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物r-cooh在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一个示例中，诸如“使实体与式r-cooh的化合物反应”之类的表述是指使(a)这种实体(为这种实体在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式)与(b)化合物r-cooh在发生该反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物r-cooh是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如r-cooh(aq)和/或r-coo-(aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名示例中选择了羧酸官能团；然而，此选择并非意图进行限定，而仅为举例说明。应当理解，可用其他官能团提供类似的示例，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和任何其他在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解包括水解、溶剂化包括水合、质子化和去质子化。就这一点本文不提供进一步的示例，因为在给定介质中的这些相互作用和转化为本领域任何普通技术人员所知。
[0088]
本文给定的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被呈富集形式的具有选定的原子量或质量数的原子所代替。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2h(或化学符号d)、3h(或化学符号t)、
11
c、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl和
125
i。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用
14
c标记)、反应动力学研究(例如用2h或3h标记)、检测或成像技术[诸如正电子发射断层扫描术(pet)或单光子发射电子计算机断层扫描术(spect)]，包括药物或底物的组织分布测定法，或者可用于患者的放射治疗。具体地，
18
f或
11
c标记的化合物对于pet或spect研究可能是尤其优选的。此外，用较重的同位素如氘(即2h或d)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或需要的剂量减少。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过用容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂以执行下文描述的“方案”中或“实施例和制备”中所公开的程序来制备。
[0089]
术语c
n-m
烷基是指无论是直链还是支链的脂族链，其中链中碳成员的总数n满足n≤n≤m，并且m》n。
[0090]
当相同的多个取代基被指派给多个基团时，指派给此类基团中的每一个基团的具体单独的取代基指派意在相对于指派给其余基团的具体单独的取代基独立地选取。以举例的方式，但并非作为限制，如果基团q和r中的每一者可为h或f，则对q的h或f的选择独立于对r的h或f的选择来进行，因此除非另有明确说明，否则对q的指派的选择不确定或决定对r的指派的选择，或反之，对r的指派的选择不确定或决定对q的指派的选择。就这一点而言，例示性的权利要求表述将理解为“q和r中的每一者独立地为h或f”，或者“q和r中的每一者独立地选自由h和f组成的组”。
[0091]
在另一个示例中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化
合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如一种或多种两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是iupac认可的标准名称，这些名称是众所周知的，并且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(chemical entities of biological inerest，chebi)的分子实体词典分配chebi:27369这个名称标识。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物用术语“内盐”来称谓。其他资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外的其他资料认为是误称。作为具体示例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式h2nch2cooh，并且它以两性离子

h3nch2coo-形式存在于一些介质中(在这种情况下是在中性介质中)。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和公认的含义落入本发明的范围内，如本领域普通技术人员在任何情况下均如此理解的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施方案，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关联的两性离子化合物的结构。但是，其为本发明实施方案的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的示例，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。
[0092]
当提及本文给出的任何式时，对于指定的变量，从可能的种类的列表中选择具体的部分并非意图限定所述变量在其他地方出现时要选择相同的种类。换句话讲，除非另外指明，否则当变量不止一次出现时，从指定列表中选择该种类与对式别处的同一变量选择该种类无关。
[0093]
借助于取代基术语的第一个示例，如果取代基s
1实施例
是s1和s2中的一者，并且取代基s
2实施例
是s3和s4中的一者，则这些指派是指根据以下选择给出的本发明的实施方案：s
1实施例
是s1且s
2实施例
是s3；s
1实施例
是s1且s
2实施例
是s4；s
1实施例
是s2且s
2实施例
是s3；s
1实施例
是s2且s
2实施例
是s4；以及此类选择中的每一者的等同物。较短的术语“s
1实施例
是s1和s2中的一者，并且s
2实施例
是s3和s4中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第一个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
[0094]
此外，当对任何成员或取代基给出多于一种指派时，本发明的实施方案包括可从所列举的指派独立选取而作出的多种分组，及其等同物。借助于取代基术语的第二个示例，如果本文描述取代基s
实施例
是s1、s2和s3中的一者，则该列表是指本发明的实施方案，其中s
实施例
是s1；s
实施例
是s2；s
实施例
是s3；s
实施例
是s1和s2中的一者；s
实施例
是s1和s3中的一者；s
实施例
是s2和s3中的一者；s
实施例
是s1、s2和s3中的一者；以及s
实施例
是这些选择中的每一者的任何等同物。较短的术语“s
实施例
是s1、s2和s3中的一者”因此在本文中为了简洁起见使用，但不是以限制的方式使用。上述以通用术语陈述的关于取代基术语的第二个示例，是旨在举例说明本文描述的不同取代基指派。
[0095]
其中j》i的命名“c
i-c
j”，当在本文中应用于一类取代基时，意在指这样的本发明实施方案：从i到j(包括i和j在内)的碳成员数目中的各个和每一个都是独立实现的。以举例的方式，术语c
1-c3独立地指具有一个碳成员的实施方案(c1)、具有两个碳成员的实施方案(c2)和具有三个碳成员的实施方案(c3)。
[0096]
本发明的实施方案包括式(i)的化合物，
[0097][0098]
其中
[0099]
x为ch或n；
[0100]
y为ch或n；
[0101]
z1选自由以下项组成的组：ch2、c(ch3)、ch(oh)、c(ch3)(oh)、o、c＝o和nra；
[0102]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0103]
z2为ch、ch2或c＝o；
[0104]
z3为c、ch或c(ch3)；
[0105]
每个独立地为单键或双键；
[0106]
其中
[0107]
当z3为ch或c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0108]
当z3为c，z2为ch时，介于z2和z3之间的是双键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0109]
或者
[0110]
当z1为c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是双键；
[0111]r1a
选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基；被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0112]r1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
[0113]
r2为其中
[0114]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；并且
[0115]
rc选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
[0116]
r3为
[0117]
其中
[0118]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代
的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0119]
re选自由以下项组成的组：h、卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0120]
n为1或2；并且
[0121]
r4为h或ch3；
[0122]
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0123]
本发明的实施方案包括式(i)的化合物，
[0124][0125]
其中
[0126]
x为ch；
[0127]
y为ch或n；
[0128]
z1选自由以下项组成的组：ch2、c(ch3)、ch(oh)、c(ch3)(oh)、o、c＝o和nra；
[0129]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0130]
z2为ch、ch2或c＝o；
[0131]
z3为c、ch或c(ch3)；
[0132]
每个独立地为单键或双键；
[0133]
其中
[0134]
当z3为ch或c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0135]
当z3为c，z2为ch时，介于z2和z3之间的是双键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0136]
或者
[0137]
当z1为c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是双键；
[0138]r1a
选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基；被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0139]r1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
[0140]
r2为其中
[0141]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-6
烷基、
oc
1-6
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；并且
[0142]
rc选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
[0143]
r3为
[0144]
其中
[0145]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0146]
re选自由以下项组成的组：h、卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0147]
n为1或2；并且
[0148]
r4为h或ch3；
[0149]
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0150]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中x为ch。
[0151]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中y为ch。
[0152]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中y为n。
[0153]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中为为并且r4为h或ch3。
[0154]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中为为
[0155]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中为
[0156]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中为为
[0157]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中为
[0158]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中为
[0159]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中ra为被oh取代的c
1-4
烷基；ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3。
[0160]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r
1a
为c
1-4
烷基；被oh或och3取代的c
1-4
烷基；c
1-4
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-4
卤代烷基；或c
3-6
环烷基。
[0161]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r
1a
为ch3或cf3。
[0162]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r
1b
为ch3或chf2。
[0163]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r
1b
为ch3。
[0164]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r
1a
和r
1b
合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各自独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基：卤代基、oh、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基。
[0165]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r2为其中rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；并且
[0166]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基。
[0167]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r2为
[0168]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中r3为其中
[0169]
rd为h；卤代基；c
1-4
烷基；被oh、och3、sch3或ocf3取代的c
1-4
烷基；c
1-4
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-4
卤代烷基；cn；或oc
1-4
烷基；
[0170]
re为h、卤代基；c
1-4
烷基；被oh、och3、sch3或ocf3取代的c
1-4
烷基；c
1-4
卤代烷基；或被oh或och3取代的c
1-4
卤代烷基；并且
[0171]
n为1或2。
[0172]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其中re为h、sch3、cl、f或ch3。
[0173]
本发明的另一个实施方案为选自下表1中所示的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体的化合物：
[0174]
表1
[0175]
[0176]
[0177][0178]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ia)：
[0179][0180]
其中
[0181]
z2为ch2或c＝o；
[0182]r1a
为c
1-4
烷基；
[0183]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0184]
ra为h、被oh取代的c
1-6
烷基；ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0185]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-4
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；
[0186]
rc选自由以下项组成的组：c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和c
3-6
环烷基；并且
[0187]
r3为
[0188]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0189]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0190]
n为1或2。
[0191]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ib)：
[0192][0193]
其中
[0194]
当z2为ch时，为双键并且r4不存在；当z2为ch2时，为单键并且r4为h或ch3；
[0195]r1a
为c
1-4
烷基；
[0196]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0197]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0198]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0199]
r3为
[0200]
其中
[0201]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0202]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0203]
n为1或2。
[0204]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ic)：
[0205][0206]
其中
[0207]
z2为ch2或c＝o；
[0208]r1a
为c
1-4
烷基；
[0209]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0210]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0211]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；
[0212]
r3为
[0213]
其中
[0214]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0215]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0216]
n为1或2。
[0217]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(id)：
[0218][0219]
其中
[0220]
z2为ch2；
[0221]r1a
为c
1-4
烷基；
[0222]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0223]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0224]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0225]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0226]
r3为
[0227]
其中
[0228]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0229]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0230]
n为1或2。
[0231]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ie)：
[0232][0233]
其中
[0234]r1a
为c
1-4
烷基；
[0235]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0236]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0237]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0238]
r3为
[0239]
其中
[0240]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0241]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0242]
n为1或2；并且
[0243]
r4为h或ch3。
[0244]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ia)，其中r
1b
为cf3。
[0245]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ib)，其中r
1a
为ch3。
[0246]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ic)，其中rc为c
1-4
烷基。
[0247]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(id)，其中r
1a
和r
1b
为ch3。
[0248]
本发明的另一个实施方案为式(i)的化合物，其具有式(ie)，其中r
1a
和r
1b
为ch3。
[0249]
还在本发明的范围内的是式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的对映体和非对映体。还在本发明的范围内的是式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的是式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的药学上可接受的前药、以及式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的药学活性代谢物。
[0250]
还在本发明的范围内的是式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的同位素变体，诸如例如式(i)的氘代化合物。还在本发明的范围内的是式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、n-氧化物或溶剂化物。还在本发明的范围内的是式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药、以及式(i)(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物。
[0251]
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。
[0252]
因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(i)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。以举例的方式，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(i)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
[0253]
本发明的一个实施方案涉及一种药物组合物，其包含有效量的至少一种化合物，所述化合物选自根据本文所述的任何实施方案的式(i)的化合物及其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0254]
本发明的另一个实施方案为药物组合物，其包含：
[0255]
(a)有效量的选自式(i)的化合物的至少一种化合物，
[0256][0257]
其中
[0258]
x为ch或任选的n；
[0259]
y为ch或n；
[0260]
z1选自由以下项组成的组：ch2、c(ch3)、ch(oh)、c(ch3)(oh)、o、c＝o和nra；
[0261]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0262]
z2为ch、ch2或c＝o；
[0263]
z3为c、ch或c(ch3)；
[0264]
每个独立地为单键或双键；
[0265]
其中
[0266]
当z3为ch或c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0267]
当z3为c，z2为ch时，介于z2和z3之间的是双键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0268]
或者
[0269]
当z1为c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是双键；
[0270]r1a
选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基；被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0271]r1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
[0272]
r2为其中
[0273]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；并且
[0274]
rc选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
[0275]
r3为
[0276]
其中
[0277]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0278]
re选自由以下项组成的组：h、卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0279]
n为1或2；并且
[0280]
r4为h或ch3；
[0281]
或式(i)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体；
[0282]
和(b)至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0283]
本发明的另一个实施方案为药物组合物，该药物组合物包含有效量的表1所示的
化合物(例如，选自实施例1-24的化合物)，或表1的化合物的药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体，表1的化合物的药学上可接受的前药，或表1的化合物的药学活性代谢物；和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0284]
含有本发明的化合物中的一种或多种化合物的固体口服剂型(诸如片剂或胶囊剂)可视情况一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
[0285]
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
[0286]
另选地，式(i)的化合物中的一种或多种化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或以栓剂或阴道栓剂的形式施用，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂或扑粉剂的形式局部施用。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜剂的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入膏剂中，所述膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
[0287]
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
[0288]
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其他物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
[0289]
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
[0290]
以另一个示例的方式，含有式(i)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂将通常包括无菌水，并且可以添加其他成分以增加组合物的溶解度和保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体与适当的添加剂(诸如增溶剂和防腐剂)一起制备。
[0291]
根据具体实施方案，在平均体重(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(i)的化合物或其药物组合物可包含约0.1mg至约3000mg或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg或其中的任何特定量或范围，或更具体地约10mg至约500mg或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(i)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和障碍而变化。
[0292]
对于口服施用，药物组合物可以含有约1.0mg、约10mg、约50mg、约100mg、约150mg、
约200mg、约250mg或约500mg的式(i)的化合物的一种或多种片剂的形式提供。
[0293]
本发明的一个实施方案涉及用于口服的药物组合物，其包含约1mg至约500mg的量的式(i)的化合物。
[0294]
有利的是，式(i)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
[0295]
待施用的式(i)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关联的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的治疗效果。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
[0296]
每当将式(i)化合物的使用施用于有需要的受试者时，式(i)的化合物可以在上述组合物和给药方案中的任一者中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用。
[0297]
根据具体实施方案，式(i)的化合物中的一种或多种化合物可用于治疗、改善和/或预防受dhodh酶活性抑制影响的疾病、综合征、病症或障碍的方法。
[0298]
本发明的另一个实施方案涉及式(i)的化合物，例如通过抑制二氢乳清酸加氧酶酶活性，在治疗障碍(如炎性障碍、自身免疫性障碍或癌症)中的用途；
[0299][0300]
其中
[0301]
x为ch或任选的n；
[0302]
y为ch或n；
[0303]
z1选自由以下项组成的组：ch2、c(ch3)、ch(oh)、c(ch3)(oh)、o、c＝o和nra；
[0304]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0305]
z2为ch、ch2或c＝o；
[0306]
z3为c、ch或c(ch3)；
[0307]
每个独立地为单键或双键；
[0308]
其中
[0309]
当z3为ch或c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0310]
当z3为c，z2为ch时，介于z2和z3之间的是双键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0311]
或者
[0312]
当z1为c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是双键；
[0313]r1a
选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基；被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被
oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0314]r1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
[0315]
r2为其中
[0316]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；并且
[0317]
rc选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
[0318]
r3为
[0319]
其中
[0320]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0321]
re选自由以下项组成的组：h、卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0322]
n为1或2；并且
[0323]
r4为h或ch3；
[0324]
或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0325]
在另一方面，本发明提供了用于抑制或改变二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)酶活性的方法，该方法包括使dhodh与本文所公开的任何式(i)的化合物、方面或实施方案接触，从而抑制或以其他方式改变dhodh酶活性。
[0326]
本发明的另一个实施方案提供了用于治疗由二氢乳清酸脱氢酶(dhodh)酶活性介导或以其他方式影响的疾病、障碍或医学病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用式(i)的化合物。
[0327]
如本文所用，术语“dhodh抑制剂”可指抑制或降低dhodh活性的药剂。
[0328]
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”(或“有效量”)是指本发的明化合物在施用给受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或障碍或疾病的量，该病症或障碍或疾病(i)由dhodh酶活性介导；或(ii)与dhodh酶活性相关联；或(iii)通过dhodh酶的活性(正常或异常)来表征；或(2)降低或抑制dhodh酶的活性；或(3)降低或抑制dhodh的表达；或(4)改变dhodh的蛋白质水平。不受特定理论的约束，人们认为dhodh抑制剂通过抑制核酸合成、细胞周期停滞或改变参与调节祖肿瘤细胞内骨髓分化的蛋白质翻译后糖基化而起作用。
[0329]
本发明的另一个实施方案为治疗患有或被诊断为患有由dhodh酶活性介导或以其
他方式受dhodh酶活性影响的疾病、障碍或医学病症的受试者的方法，该方法包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的至少一种化合物，该至少一种化合物选自式(i)的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)的化合物，诸如表1的化合物)、式(i)的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)的化合物，诸如表1的化合物)的对映体和非对映体、式(i)的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)的化合物，诸如表1的化合物)的同位素变体、以及所有前述物质的药学上可接受的盐。换句话讲，根据一个实施方案，一种治疗患有或被诊断为患有疾病、障碍或医学病症的受试者的方法包括通过向受试者施用有效量的至少一种化合物(该至少一种化合物选自式(i)的化合物(以及式(ia)、(ib)、(ic)、(id)和(ie)的化合物，诸如表1的化合物))来抑制或以其他方式改变受试者体内的二氢乳清酸加氧酶酶活性。
[0330]
在另一个实施方案中，本发明的dhodh的抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性和炎性障碍，例如，关节炎、炎性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性障碍、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、benta病、铍中毒和多发性肌炎)。
[0331]
除非另外指明，否则如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、障碍或医学病症时，是受dhodh酶活性的抑制或改变影响的)包括所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重程度的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或障碍的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或障碍的发展。
[0332]
本发明的另一个实施方案提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体。
[0333]
根据一个实施方案，癌症选自但不限于淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。
[0334]
本发明的另一个实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体用于治疗一种或多种癌症类型的用途。
[0335]
根据特定实施方案，本文所述的治疗的用途和方法涉及癌症的治疗，其中该癌症选自但不限于：
[0336]
白血病，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病(all)、急性骨髓性白血病(aml)、(急性)t细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病(apl)、双表型b骨髓单核细胞白血病、慢性骨髓性白血病(cml)、慢性粒单核细胞白血病(cmml)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及可发展为急性骨髓性白血病的骨髓增生异常综合征(mds)；
[0337]
淋巴瘤，包括但不限于艾滋病相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、t细胞非霍奇金淋巴瘤(t-nhl)、nhl的亚型诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化的b细胞dlbcl、生发中心b细胞dlbcl、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、边缘b
细胞淋巴瘤和原发性纵隔b细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(mcl)、淋巴浆细胞性淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)和慢性淋巴细胞白血病(cll)；t细胞nhl，诸如前体t-淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(ptcl)、皮肤t细胞淋巴瘤(ctcl)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎t细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤
[0338]
肉瘤，包括但不限于软组织肉瘤、神经胶质瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤；
[0339]
以及
[0340]
其他癌症，诸如实体瘤，包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌和肉瘤。
[0341]
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的dhodh的抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、边缘区淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和gist(胃肠道间质瘤)。
[0342]
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与一种或多种抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。可与本发明的化合物组合施用的抗癌剂的附加的非限制性示例包括生物化合物，诸如单克隆抗体(例如，其在结合癌细胞相关抗原时介导效应子功能，或阻断在癌细胞上表达的受体与可溶性或细胞结合配体的相互作用)、介导免疫细胞重定向的双特异性抗体等。根据一个实施方案，一种治疗癌症的方法包括施用有效量的本发明的化合物(例如，选自式(i)的化合物(诸如表1中所示的化合物)、其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体)以及有效量的一种或多种附加的抗癌剂，其中该方法包括同时(例如，作为同一药物组合物的一部分)或依次施用本发明的化合物和附加的抗癌剂。根据一个实施方案，一种药物组合物包含有效量的本发明的化合物(例如，选自式(i)的化合物(诸如表1中所示的化合物)、其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体)、有效量的一种或多种附加的抗癌剂以及任选的一种或多种赋形剂。
[0343]
本发明的另一个实施方案提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、互变异构体、n-氧化物、溶剂化物或立体异构体作为化疗方案的一部分单独或与本领域技术人员熟知的经典抗肿瘤化合物组合用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的用途。
[0344]
通用合成方法
[0345]
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文
的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用合适的基团代替最终期望的取代基，所述合适的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(i)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
[0346]
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
[0347]
acn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0348]
acoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
冰乙酸
[0349]
aq.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
含水
[0350]
bn或bzl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苄基
[0351]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁氧羰基
[0352]
conc.
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
浓缩的
[0353]
dcc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n'-二环己基-碳二亚胺
[0354]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0355]
dipea或diea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二异丙基-乙胺
[0356]
dma
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基苯胺
[0357]
dmap
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
4-二甲基氨基吡啶
[0358]
dme
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲氧基乙烷
[0359]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0360]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲基亚砜
[0361]
ea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0362]
edci
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0363]
esi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电喷射离子化
[0364]
etoac或ea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0365]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0366]
fcc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
快速柱色谱
[0367]
gcms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
气相色谱-质谱联用
[0368]
h或hr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0369]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相色谱
[0370]
khmds
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
[0371]
lihmds
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
[0372]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0373]
mhz
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
兆赫
[0374]
min
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟
[0375]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱法
[0376]
nahmds
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
[0377]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共振
[0378]
pd-118
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
[1,1
′‑
双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)
[0379]
pe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
石油醚
[0380]
rp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
反相
[0381]
rt或rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0382]rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
保留时间
[0383]
sec
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
秒
[0384]
tbdps
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基二苯基氯硅烷
[0385]
tbaf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四丁基氟化铵
[0386]
tbs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁基二甲基甲硅烷基
[0387]
tes
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙基硅烷
[0388]
tips
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三异丙基硅烷
[0389]
tea或et3n
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0390]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0391]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0392]
tlc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
薄层色谱法
[0393]
制备例
[0394]
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。
[0395]
方案1
[0396][0397]
根据方案1，使1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)乙-1-酮在存在n,n-二甲基缩醛的情况下；在合适的溶剂(诸如甲苯、dmf、乙腈、n,n-二甲基缩醛等)中；在诸如100℃至200℃范围内，优选地160℃的温度下反应；以提供(e)-1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮。使(e)-1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮与式(iv)的胺化合物(其中r
1a
和r
1b
为c
1-6
烷基)；在醇溶剂(诸如etoh)或极性非质子溶剂(诸如dmso或dmf)中；在110℃的温度下反应；以得到通式(v)的化合物。使式(v)的化合物在存在合适的碱(诸如k2co3、cs2co3、nahco3、三乙胺等)的情况下；在合适的溶剂(诸如二甲基亚砜(dmso)、dmf、thf、mecn等)中反应；以得到式(vi)的喹诺酮。
[0398]
式(vi)的化合物可以以如上所述的方式制备；其采用可商购获得或合成获取的式(iv)的胺化合物，其中r
1a
选自由以下项组成的组：被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；并且r
1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基。
[0399]
方案2
溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)等的情况下；在合适的溶剂(诸如dmf、mecn、thf等)中；在0℃至50℃范围内的温度下卤化；持续1小时至16小时的时间段，优选地1小时；以得到卤代喹啉。所得卤代喹啉化合物在金属介导的交叉偶联反应中反应，以提供式(xv)的化合物。例如，使卤代喹啉化合物与适当取代的芳基硼酸、硼酸酯等；在存在钯催化剂(诸如pdcl2(dtbpf)、pd(pph3)4、双(三苯基膦)氯化钯(ii)(pdcl2(pph3)2)、双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)与二氯甲烷的复合物、甲烷磺酸(2-二环己基膦-2
′
,6
′‑
二异丙氧基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(ii)(ruphos pd g3)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)(pd(dppf)cl2)等)；合适的碱(诸如cs2co3、k2co3、k3po4、k2hpo4、khco3、na2co3、nahco3等)的情况下；在合适的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷、dmf、乙腈(acn)、水或它们的混合物)中；在50℃至80℃范围内的温度下反应；持续约16小时至24小时的时间段；以得到式(xv)的化合物。
[0405]
方案4
[0406][0407]
根据方案4，式(xv)的化合物(其中pg为如上文所定义的醇保护基团)采用本领域技术人员已知的条件(greene,protecting groups in organic synthesis；john wiley&sons)进行脱保护；以得到式(i)的化合物，其中r
1a
、r
1b
、rc和r3在权利要求1中定义，z2被定义为c-h，为双键；并且z1为c＝o。例如，当pg为苄基时，(xv)的脱保护通过在60℃下用纯tfa处理18小时，或通过在降低的温度(诸如0℃)下用bcl3的dcm溶液处理1小时至4小时，或通过在rt的室温下在溶剂(诸如etoh、etoac)中在存在碳载催化钯的情况下用氢气处理来实现，以得到式(i)的化合物。
[0408]
式(i)的化合物(其中为双键)在存在合适的还原剂(诸如氢化铝锂等)的情况下；在合适的溶剂(诸如thf等)中；在-78℃至0℃范围内的温度下还原；持续1小时至6小时的时间段；以得到式(i)的化合物，其中x为ch，r
1a
、r
1b
、rc和r3在权利要求1中定义，z2被定义为ch2，为单键；并且z1被定义为c＝o。
[0409]
方案5
[0410][0411]
根据方案5，使2,4-二氟-1-硝基苯与式(iv)的胺化合物(其中r
1a
和r
1b
各自独立地为c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基)；在存在合适的碱(诸如k2co3、cs2co3、nahco3、三乙胺等)的情况
下；在合适的溶剂(诸如dmso、dmf、thf、mecn等)中；在80℃至100℃范围内的温度下反应，持续18小时至51小时的时间段，以得到式(xvi)的苯胺。以类似的方式，式(xvi)的化合物可以以如上所述的方式制备；其采用可商购获得或合成获取的式(iv)的胺化合物，其中r
1a
选自由以下项组成的组：被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；并且r
1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基。
[0412]
使式(xvi)的化合物与式(xi)的三唑酮化合物(其中rc为c
1-6
烷基，并且pg为如上文所定义的合适的保护基团)反应；其采用本领域技术人员已知的snar(加成消除)条件；使用合适的碱(诸如k2co3、cs2co3、nahco3、三乙胺等)，在合适的溶剂(诸如dmf、dmso、mecn、thf等)中；在60℃至100℃范围内的温度下进行；持续4小时至18小时的时间段；以得到式(xvii)的二氨基取代的苯基化合物。根据本领域技术人员已知的程序并采用公认的方法(诸如t.w.greene和p.g.m.wuts，“protective groups in organic synthesis”，第3版，john wiley&sons,1999中所述的那些方法)来实现式(xvii)的化合物的保护基团(pg)的裂解。例如，当pg为苄基时，采用pd/c；在h2下；在合适的溶剂(诸如etoh、meoh、etoac或它们的混合物，优选地etoh)中；在存在或不存在hcl的情况下，持续4小时至72小时的时间段来实现脱保护，以得到式(xviii)的化合物。另外，当pg为苄基时，可采用使用三氟乙酸作为溶剂的脱保护。
[0413]
方案6
[0414][0415]
根据方案6，使式(xviii)的二氨基取代的苯基化合物与式(xix)的酮酯化合物(其中rd、n和re在权利要求1中定义)；在存在合适的酸(诸如乙酸、三氟乙酸、hcl、对甲苯磺酸(ptsa或ptsoh)或h2so4)的情况下；在合适的溶剂(诸如etoh、thf、dmf、mecn等)中；在60℃至100℃范围内的温度下反应；持续12小时至24小时的时间段；以得到式(xx)的喹喔啉酮化合物。式(xx)的化合物通过添加合适的还原剂(诸如bh3、lah、dibal等)；在合适的溶剂(诸如thf、二氧杂环己烷等)中；在室温至100℃范围内的温度下进行还原；持续14小时至72小时的时间段；以得到式(ia)的化合物，其中rc为c
1-6
烷基，z2为c＝o。
[0416]
以上述方式处理的式(xx)的化合物还提供式(ia)的化合物，其中rc为c
1-6
烷基，z2为ch2。
[0417]
方案7
[0418][0419]
根据方案7，使式(xxi)的酮化合物(其中re、rd和n如权利要求1中所定义)与氰化物源(诸如tmscn、kcn、nacn等)；在存在路易斯酸或催化剂(诸如zni2，异丙醇钛(iv)(ti(oipr)4)或n-吗啉氧化物)的情况下；在合适的溶剂(诸如dcm、thf、醚等)中；在0℃至25℃范围内的温度下反应；持续12小时至24小时的时间段；以得到式(xxii)的氰醇化合物。式(xxii)的氰醇化合物通过在25℃至100℃范围内的温度下用酸(诸如hcl、三氟乙酸、硫酸等)处理；持续约12小时的时间段来脱甲硅烷基化。后续水解通过用强酸(诸如hcl、三氟乙酸、硫酸等)；在溶剂(诸如meoh)中；在约65℃的温度下处理；持续12小时至24小时的时间段来实现；以得到式(xxiii)的羟基酯化合物。式(xxiii)的化合物通过用苯胺(诸如5-溴-2,4-二氟苯胺(其已经使用三甲基铝活化))；在合适的溶剂(诸如dcm或甲苯)中；在约65℃的温度下处理；持续约12小时的时间段来酰胺化；以得到式(xxiv)的酰胺化合物。式(xxiv)的化合物的环化通过用合适的碱(诸如nah、nah/15-冠-5、k2co3、cs2co3、nahco3或hmds的li、na或k盐)；在合适的溶剂(诸如dmf、nmp、thf、mecn等)中；在100℃至150℃范围内的温度下处理；持续8小时至12小时的时间段来实现；以得到式(xxv)的化合物。式(xxv)的化合物通过用式(xiii)的烷基卤化物(其中r
1a
和r
1b
为c
1-6
烷基)；在存在合适的碱(诸如nah、k2co3、cs2co3、nahco3或双(三甲基甲硅烷基)酰胺的li、na或k盐等)的情况下；在合适的溶剂(诸如dmf、thf、mecn等)中；在约40℃的温度下处理；持续12小时的时间段来烷基化；以得到式(xxvi)的化合物，其中z2为c＝o，并且为单键。
[0420]
式(xxvi)的化合物(其中z2为c＝o)通过用合适的还原剂(诸如硼烷)，在溶剂(诸如thf)中，在约55℃的温度下处理，持续12小时至24小时的时间段，之后使用meoh进行后续硼烷水解，来转化成式(xxvi)的化合物，其中z2为ch2。
[0421]
方案8
[0422][0423]
根据方案8，采用如先前所述的铜介导的芳基化条件，使式(xxvi)的化合物(其中z2为ch2或c＝o)与式(xi)的化合物(其中rc为c
1-6
烷基)反应，以提供式(xxvii)的化合物。醇保护基团(pg)的去除使用本领域已知的那些条件(greene,protecting groups in organic synthesis；john wiley&sons)和方案4中描述的那些条件来实现，以得到式(ic)
的化合物，其中z2为ch2或c＝o。
[0424]
方案9
[0425][0426]
根据方案9，4-溴-3-氟苯胺与可商购获得或合成获取的式(xxviii)的化合物(其中r
1a
和r
1b
如权利要求1中所定义)的缩合；在存在合适的碱(诸如et3n等)的情况下；在合适的溶剂(诸如thf、甲苯、acn等，优选地甲苯)中进行；得到式(xxix)的化合物。在knorr反应中，采用强酸(诸如h2so4、多磷酸等)；在25℃至60℃范围内的温度下，使式(xxix)的化合物环化；持续24-48小时的时间段；以得到式(xxx)的羟基喹啉化合物。采用如先前所述的铜催化的芳基化条件，使式(xxx)的化合物与可商购获得或合成获取的式(xi)的化合物(其中pg为苄基保护基团)反应；，以提供式(xxxi)的化合物。式(xxxi)的化合物的氯化采用本领域技术人员已知的条件来实现，例如，式(xxxi)的化合物用氯化剂(诸如pocl3等)在70-90℃范围内的温度下处理，以提供式(xxxii)的氯-喹啉化合物。通过在金属介导的交叉偶联反应中，采用先前所述的条件，使式(xxxii)的化合物与可商购获得或合成获取的式(xxxiv)的适当取代的芳基或杂芳基硼酸(或硼酸酯)反应来制备式(xxxiii)的化合物，以提供式(xxxiii)的化合物。其中当式(xxxiii)的化合物在r2部分上含有苄基保护基团时，苄基保护基团的后续裂解根据本领域技术人员已知的程序，例如采用bbr
‑‑3、bcl3等；在合适的溶剂(诸如二氯甲烷(dcm)等)中；在-78℃至0℃范围内的温度下来实现。
[0427]
式(xxxiii)的化合物可在存在合适的还原剂(诸如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)和合适的酸(诸如乙酸、hcl或tfa等)的情况下，在室温左右范围内的温度下还原，持续12小时至24小时的时间段，以得到式(id)的化合物，其中z2为ch2且ra为h。可将式(id)的化合物(其中z2为ch2且ra为h)在存在试剂(诸如乙酰氯、乙酸酐等)的情况下，在存在dmap和合适的碱(诸如三乙胺、二异丙基乙胺等)的情况下，在溶剂(诸如dcm、thf、mecn等)中，在环境温度下乙酰化，持续18小时的时间段，以得到式(id)的化合物，z2为ch2且ra为乙酰基。
[0428]
方案10
[0429][0430]
根据方案10，式(xv)的化合物(其中r
1a
、r
1b
、r3、rc如权利要求1中所定义，并且pg为保护基团(诸如苄基、对甲氧基苄基、tbdps、tips、tbs)用合适的还原剂(诸如氢化铝锂等)，在合适的溶剂(诸如thf、二乙醚等，优选地thf)中；在受控温度(诸如-40℃)下还原，持续1小时至8小时，优选地3小时的时间，并得到式(xxxiv)的化合物。式(xxxiv)的化合物在luche条件下使用合适的路易斯酸(诸如cecl3)、还原剂(诸如nabh4)，在合适的溶剂(诸如meoh、etoh等)中进一步还原，并得到式(xxxv)的化合物。另选地，将式(xxxiv)的化合物与memgbr在溶剂(诸如thf、二乙醚等)中在-78℃至0℃范围内的温度下反应，并得到式(xxxvi)的化合物。采用本领域技术人员已知的条件(greene,protecting groups in organic synthesis；john wiley&sons)，将式(xxxv)的化合物或式(xxxvi)的化合物脱保护；以得到式(i)的化合物，其中r
1a
、r
1b
、rc和r3在权利要求1中定义，z2被定义为c-h，为单键；并且z1为c(oh)(h)或c(oh)(me)。例如，当pg为苄基时，(xxxv)的脱保护通过在60℃下用纯tfa处理18小时，或通过在降低的温度(诸如0℃)下用bcl3的dcm溶液处理1小时至4小时，或通过在rt的室温下在溶剂(诸如etoh、etoac)中在存在碳载催化钯的情况下用氢气处理来实现，以得到式(i)的化合物，其中x为ch。
[0431]
方案11
[0432][0433]
根据方案11，式(xxxiv)的化合物(其中r
1a
、r
1b
、r3、rc如权利要求1中所定义，并且pg为保护基团(诸如苄基、对甲氧基苄基、tbdps、tips、tbs)通过首先使用合适的碱(诸如二异丙基氨基锂等)去质子化，并且随后与甲基碘在合适的溶剂(诸如thf、二乙醚等)中反应来进行烷基化，以得到式(xxxvii)的化合物。(xxxvii)的化合物采用本领域技术人员已知的那些条件(greene,protecting groups in organic synthesis；john wiley&sons)进行脱保护；以得到式(i)的化合物，其中r
1a
、r
1b
、rc和r3在权利要求1中定义，x为ch，z2被定义为c-h，为单键；并且z1为c(oh)(h)或c(oh)(me)。
[0434]
式(i)的化合物可使用本领域普通技术人员已知的方法转化成它们相应的盐。例如，将式(i)的胺用三氟乙酸、hcl或柠檬酸在溶剂(诸如et2o、ch2cl2、thf、meoh、氯仿或异丙醇)中进行处理，以提供相应的盐形式。或者，通过反相hplc纯化条件，获得三氟乙酸或甲酸盐。用极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或用非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)，通过重结晶可以获得式(i)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。
[0435]
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可以对映体形式相应地存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
[0436]
根据上述方案制备的化合物可以通过形式特异性合成或者通过拆分来作为单一形式，诸如单一对映体获得。作为另外一种选择，根据上述方案制备的化合物可作为各种形式的混合物，诸如外消旋混合物(1:1)或非外消旋混合物(非1:1)获得。在获得对映体的外消旋混合物和非外消旋混合物的情况中，可以使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法如手性层析、重结晶、非对映体盐形成法、衍生成非对映体加合物、生物转化或酶促转化来分离单一对映体。在获得区域异构体混合物或非对映体混合物的情下，如适用，可以使用常规方法如层析法或结晶来分离单一异构体。
[0437]
提供如下具体实施例来进一步说明本发明和各种优选实施方案。
[0438]
实施例
[0439]
在获得下文实施例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
[0440]
除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气氛围下进行磁力搅拌。在将溶液“干燥”的情况下，它们通常是经干燥剂(诸如na2so4或mgso4)进行干燥。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。
[0441]
使用预充填管柱，在硅胶(sio2)上进行正相硅胶色谱法(fcc)。
[0442]
制备性反相高效液相色谱法(rp hplc)在以下设备中的任一个上进行：
[0443]
方法a.gilson gx-281半制备型hplc，其具有phenomenex synergi c18(10μm，150
×
25mm)或boston green ods c18(5μm，150
×
30mm)，流动相为5-99％acn的水溶液(具有0.225％fa)，进行10分钟，并且然后在100％acn下保持2分钟，流速为25ml/min。
[0444]
或者
[0445]
方法b.gilson gx-281半制备型hplc，其具有phenomenex synergi c18(10μm，150
×
25mm)或boston green ods c18(5μm，150
×
30mm)，流动相为5-99％acn的水溶液(0.1％tfa)，进行10分钟，并且然后在100％acn下保持2分钟，流速为25ml/min。
[0446]
或者
[0447]
方法c.gilson gx-281半制备型hplc，其具有phenomenex synergi c18(10μm，150
×
25mm)或boston green ods c18(5μm，150
×
30mm)，流动相为5-99％acn的水溶液(0.05％hcl)，进行10分钟，并且然后在100％acn下保持2分钟，流速为25ml/min。
[0448]
或者
[0449]
方法d.gilson gx-281半制备型hplc，配备有phenomenex gemini c18(10μm，150mm
×
25mm)、ad(10μm，250mm
×
30mm)或waters xbridge c18柱(5μm，150mm
×
30mm)，流动
相为0％-99％acn的水溶液(含0.05％氢氧化铵v/v)，进行10分钟，并且然后在100％acn下保持2分钟，流速为25ml/min。
[0450]
或者
[0451]
方法e.gilson gx-281半制备型hplc，其具有phenomenex gemini c18(10μm，150
×
25mm)或waters xbridge c18柱(5μm，150
×
30mm)，流动相为5-99％acn的水溶液(10mm nh4hco3)，进行10分钟，并且然后在100％acn下保持2分钟，流速为25ml/min。
[0452]
或者
[0453]
方法f.teledyne isco accqprep hp150半制备型hplc，其具有phenomenex gemini-nx c18(5μm，150
×
30mm)，流动相为10-100％acn的水溶液(10mm nh4oh)，进行10分钟，并且然后在100％acn下保持2分钟，流速为30ml/min。
[0454]
在thar 80prep-sfc系统或waters 80q prep-sfc系统(来自waters)上进行制备型超临界流体高效液相色谱(sfc)。将abpr设定为100巴，以将co2保持在sf条件下，并且流速可根据化合物特性变化，流速在50g/min至70g/min的范围内。柱温为环境温度。
[0455]
除非另外指明，否则在shimadzu lcms-2020msd或1200\g6110amsd上使用正离子模式的电喷雾电离(esi)获得质谱(ms)。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
[0456]
在bruker aviii 400型光谱仪上获得核磁共振(nmr)谱。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在nmr光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行nmr光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
[0457]
使用chemdraw ultra 17.1(cambridgesoft corp.,cambridge,ma)或oemetachem v1.4.0.4(open eye)生成化学名。
[0458]
命名为r*或s*的化合物是绝对构型未确定的对映体纯化合物。
[0459]
中间体1：7-溴-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。
[0460][0461]
步骤a.(e)-1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮。将1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)乙-1-酮(130mg，0.52mmol)和n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1ml，8.3mmol)的混合物在微波辐射下在160℃下加热15分钟，之后用空气流将反应混合物冷却至55℃。在减压下去除过量的dmf-dma并真空浓缩，得到呈橙色油状物的粗标题化合物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ms(esi)：c
11h10
brclfno的质量计算值为306.6；m/z实测值为308[m h]

。
[0462]
步骤b.(e)-1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-2-烯-1-酮。
[0463]
将(e)-1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(158mg，0.52mmol)、异丙胺(0.22ml，2.6mmol)和etoh(1.5ml)的溶液在微波辐射下在110℃下加热2小时。将混合物过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗标题化合物(170mg)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ms(esi)：c
12h12
brclfno的质量计算值为320.6；m/z实测值
为322[m h]

。
[0464]
步骤c.7-溴-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。在室温下，向(e)-1-(4-溴-2-氯-5-氟苯基)-3-(异丙基氨基)丙-2-烯-1-酮(165mg，0.52mmol)的dmf(3ml)溶液中添加cs2co3(503mg，1.54mmol)。将混合物在100℃下搅拌15小时。将混合物倒入水(10ml)中并搅拌1分钟。将水相用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机相用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(fcc，sio2，乙酸乙酯/meoh＝1/0至200/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(146mg，0.51mmol，99％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.18(m,1h),7.81(m,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),6.32(d,j＝8.0hz,1h),4.78(hept,j＝6.6hz,1h),1.57(d,j＝6.6hz,6h)。ms(esi)：c
12h11
brfno的质量计算值为284.13；m/z实测值为286[m h] 。
[0465]
中间体2：7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟喹啉-4(1h)-酮。
[0466][0467]
步骤a.2-(2-氯-6-氟苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯。向2-(2-氯-6-氟苯基)乙酸乙酯(4.3g，20mmol)的甲酸乙酯(32ml)溶液中添加nah(在矿物油中60％，3.2g)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用hcl水溶液(10％)酸化至ph 3，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的粗产物(4.6g，94％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0468]
步骤b.3-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酸乙酯。向2-(2-氯-6-氟苯基)-3-羟基丙烯酸乙酯(4.1g，16.8mmol)在h2o(500ml)和3-溴-4-氟苯胺(3.2g，16.8mmol)中的甲苯溶液(45ml)中添加15(1.5g)。将所得反应混合物在100℃下加热16小时。将混合物冷却至室温并过滤以去除树脂。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗产物(6.2g，90％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0469]
步骤c.7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟喹啉-4(1h)-酮。将3-((3-溴-4-氟苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)丙烯酸乙酯(6.2g，15mmol)和dowtherm
tm
a(6ml)合并，并在250℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，并且收集沉淀物作为第一批产物。将滤液浓缩至小体积。残余物通过色谱法(fcc，sio2，70-100％etoac的庚烷溶液)纯化，得到第二批期望的产物。将两批次合并，得到呈灰白色固体的7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟喹啉-4(1h)-酮(0.96g，17％收率)。lcms(esi)：c
15
h7brclf2no的质量计算值为368.9，m/z实测值为369.9[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.31(br s,1h),8.20(s,1h),7.98(d,j＝5.87hz,1h),7.91(d,j＝8.80hz,1h),7.39-7.52(m,2h),7.25-7.34(m,1h)ppm。
[0470]
中间体3：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。
[0471][0472]
步骤a.2-(苄氧基)乙酰肼。向2-(苄氧基)乙酸乙酯(55g，283.17mmol)的etoh(500ml)溶液中添加nh2nh2·
h2o(28.3g，566mmol，27.5ml)。将混合物在78℃下加热回流，搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，得到呈无色油状物的标题产物(52g，粗制物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。
[0473]
步骤b.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在0℃下，向2-(苄氧基)乙酰肼(52g，288mmol)的h2o(500ml)溶液中滴加异氰酸乙酯(25.1g，346mmol，27.9ml)。在添加之后，将混合物在25℃下搅拌12小时。向混合物中添加h2o(20ml)和naoh水溶液(57.7g，1.44mol，溶于120ml h2o中)。将混合物在95℃下搅拌12小时。在0℃下用hcl(12m)将反应混合物淬灭，并将ph调节至6。将固体过滤并减压干燥，得到呈白色固体的标题产物(61g，261mmol，91％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.23-9.09(m,1h),7.41-7.31(m,5h),4.58-4.53(m,2h),4.45-4.42(m,2h),3.82-3.75(m,2h),1.33-1.29(m,3h)。
[0474]
步骤c.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。将7-溴-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(中间体1，330mg，1.2mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(395mg，1.7mmol)、cui(107mg，0.56mmol)、cs2co3(681.16mg，2.1mmol)、ki(193mg，1.2mmol)、反式-n,n-二甲基环己烷-1,2-二胺(99.13mg，0.7mmol)于1,4-二氧杂环己烷(2ml)中的混合物在微波辐射下在120℃下加热120分钟，之后用空气流将反应混合物冷却至55℃。将反应混合物倒入水(10ml)中，并将水相用乙酸乙酯(20ml
×
2)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗标题化合物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ms(esi)：c
24h25
fn4o3的质量计算值为436.49；m/z实测值为437[m h]

。
[0475]
中间体4：(s)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(甲硫基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)喹喔啉-2(1h)-酮。
[0476][0477]
步骤a：(s)-5-氟-2-硝基-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯胺。将2,4-二氟硝基苯(840mg，5.28mmol)、(s)-2-氨基-1,1,1-三氟丙烷(601mg，5.31mmol)和dipea(2.73ml，15.8mmol)于dmf(10ml)中的混合物在130℃下加热51小时。真空去除dmf。纯化(fcc，sio2，5-50％etoac的庚烷溶液)，得到呈黄色固体的标题化合物(670mg，50％)。1h nmr(400mhz,
cdcl3)δ＝8.38-8.13(m,2h),6.60(dd,j＝2.0,11.2hz,1h),6.55
–
6.45(m,1h),4.26-4.07(m,1h),1.55(d,j＝6.8hz,3h)。
[0478]
步骤b：(s)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(4-硝基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。将(s)-5-氟-2-硝基-n-(1,1,1-三氟丙-2-基)苯胺(510mg，2.02mmol)、5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(670mg，2.87mmol)和k2co3(406mg，2.94mmol)于dmf(8ml)中的反应混合物在80℃下搅拌18小时。真空去除dmf。纯化(sio2，20-50％etoac的庚烷溶液)，得到呈黄色固体的标题化合物(694mg，74％)。ms(esi)：c
21h22
f3n5o4的质量计算值为465.16；m/z实测值为466.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.35-8.19(m,2h),7.86(d,j＝2.0hz,1h),7.44(dd,j＝2.0,9.3hz,1h),7.41-7.30(m,5h),4.61(s,2h),4.52(s,2h),4.44-4.28(m,1h),3.84(q,j＝7.3hz,2h),1.54(d,j＝6.8hz,3h),1.34(t,j＝7.1hz,3h)。
[0479]
步骤c：(s)-2-(4-氨基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。将(s)-5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(4-硝基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(961mg，2.06mmol)、10％pd/c(110mg，0.100mmol)和4m hcl的二氧杂环己烷(0.52ml，2.06mmol)溶液在etoh(20ml)和thf(5ml)中的混合物在45psi的h2下摇动21小时。将反应物过滤、浓缩，并将残余物在etoac和nahco3水溶液之间分配。有机相经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，50-100％etoac的庚烷溶液)，得到呈黑色固体的标题化合物(610mg，86％)。ms(esi)：c
14h18
f3n5o2的质量计算值为345.14；m/z实测值为346.2[m h]

。
[0480]
步骤d：(s)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(甲硫基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)喹喔啉-2(1h)-酮。将(s)-2-(4-氨基-3-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)苯基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(50mg，0.14mmol)和2-(2-(甲硫基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯(50mg，0.22mmol)于acoh(0.50ml，8.7mmol)和etoh(0.5ml)中的反应混合物用氩气吹扫～10分钟，并且然后在80℃下加热16小时。将反应混合物冷却，然后减压浓缩。将所得产物溶于丙酮中，并添加na2co3以中和任何剩余的acoh。将所得反应混合物减压浓缩。纯化(fcc，sio2，15-100％etoac的庚烷溶液)和制备型hplc(luna c18 100
×
30mm
×
5um柱，5-95％ch3cn的h2o溶液，0.1％tfa)，得到呈tfa盐形式的标题化合物。在减压下浓缩hplc化合物级分，并将所得产物在dcm和nahco3饱和水溶液之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(37mg，50％)。ms(esi)：c
23h22
f3n5o3s的质量计算值为505.14；m/z实测值为506.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.67(s,0.7h),8.32(s,0.3h),8.01-7.87(m,2h),7.61-7.52(m,1h),7.51-7.40(m,2h),7.36-7.28(m,1h),6.55-6.38(m,0.7h),5.23-5.05(m,0.3h),4.73-4.58(m,2h),3.92(q,j＝7.3hz,2h),2.43(s,3h),2.40-2.25(m,1h),1.96(d,j＝7.8hz,3h),1.42(t,j＝7.3hz,3h)。
[0481]
中间体5：(s)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)喹喔啉-2(1h)-酮。
[0482][0483]
以类似于中间体4的方式制备标题化合物，不同的是在步骤d中使用2-(2-氯-6-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯代替2-(2-(甲硫基)苯基)-2-氧代乙酸乙酯。ms(esi)：c
22h18
clf4n5o3的质量计算值为511.10；m/z实测值为512.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.73(s,0.7h),8.39(s,0.3h),8.13-7.87(m,2h),7.49-7.27(m,2h),7.14(t,j＝8.3hz,1h),6.59-6.37(m,0.7h),5.27-5.05(m,0.3h),4.68(s,2h),3.92(q,j＝7.0hz,2h),2.61(br s,1h),1.98(d,j＝7.8hz,3h),1.42(t,j＝7.3hz,3h)。
[0484]
中间体6：3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。
[0485][0486]
步骤a.4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。向5-[(苄氧基)甲基]-4-甲基-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(100mg，0.429mmol，1.0当量)的甲醇(10ml)溶液中添加pd/c(10mg)。将所得混合物维持在氢气下并在室温下搅拌6小时。将反应物过滤并浓缩，得到标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。lc/ms：c5h9n3o2的质量计算值为143.07，实测值为144.10[m h]

。
[0487]
步骤b：3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。向4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(3000mg，20.9mmol，1.0当量)的n,n-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中添加叔丁基氯二苯基硅烷(6.5ml，25.1mmol，1.2当量)和咪唑(1.5g，23.0mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100ml)淬灭。将所得混合物用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(50-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4.9g，61％收率％)。lc/ms：c
21h27
n3o2si的质量计算值为381.19，实测值为382.15[m h]

。
[0488]
中间体7：6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。
[0489][0490]
步骤a.2-(2-氯-6-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈。在0℃下，向2-氯-6-氟-苯甲醛(30g，189.21mmol)的dcm(300ml)溶液中逐滴添加二碘锌(6.04g，18.92mmol)，之后添加三甲基氰硅烷(37.5g，378.4mmol，47.3ml)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用nahco3(400ml，饱和水溶液)稀释，并用etoac(200ml
×
3)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱(fcc，sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(32g，124mmol，66％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.25-7.10(m,3h),5.87(d,j＝1.6hz,1h),0.08(s,9h)。
[0491]
步骤b.2-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基乙酸。将2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-三甲基甲硅烷氧基-乙腈(27g，105mmol)的hcl(270ml，12m)溶液在75℃下搅拌12小时。反应混合物用etoac(300ml
×
2)萃取。将合并的有机层减压浓缩。将粗产物用nahco3饱和水溶液(500ml)稀释，并且然后用etoac(200ml
×
2)洗涤。将水相用hcl(1n)调节至“ph”至1，并且然后用etoac(200ml
×
2)萃取。将合并的有机层减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(12.3g，59.7mmol，57％收率，99.3％纯度)。ms(esi)：c8h6clfo3的质量计算值为204.0；m/z实测值为203.0[m-h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.41-7.27(m,1h),7.34-7.32(m,1h),7.24-7.22(m,1h),5.41(s,1h)。
[0492]
步骤c.2-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基乙酸甲酯。在20℃下向2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙酸(5g，24mmol)的meoh(50ml)溶液中添加h2so4(479mg，4.89mmol，260μl)。将反应混合物在65℃下搅拌7小时。将反应混合物减压浓缩。纯化(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)，得到呈白色固体的标题化合物(4.7g，21mmol，88％收率，99.7％纯度)。ms(esi)：c9h8clfo3的质量计算值为218.0；m/z实测值为201.5[m-h2o h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.31-7.29(m,1h),7.25-7.23(m,1h),7.04-7.01(m,1h),5.69(d,j＝6.0hz,1h),3.83(s,3h),3.58(d,j＝6.0hz,1h)。
[0493]
步骤d.n-(5-溴-2,4-二氟苯基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-2-羟基乙酰胺。向5-溴-2,4-二氟-苯胺(9.13g，43.9mmol)的dcm(30ml)溶液中添加al(ch3)3(2m，29.3ml)。将反应混合物在15℃下搅拌0.5小时。将2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙酸甲酯(3.2g，14.6mmol)的dcm(30ml)溶液添加到反应混合物中。将所得反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物添加到冰水(300ml)中，并且然后用dcm(200ml
×
2)萃取。向水相中添加hcl(60ml，1n)，并且然后用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(300ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，石油醚/乙酸乙酯1/0至5/1)，得到呈黄色固体的标题化合物。ms(esi)：c
14
h8brclf3no2的质量计算值为395；m/z实测值为396[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.67-8.63(m,2h),7.34-7.31(m,1h),7.28-7.27(m,1h),7.07-7.01(m,1h),6.99-6.97(m,1h),5.84(d,j＝6.0hz,1h),3.23(d,j＝6.0hz,1h)。
[0494]
步骤e.6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。在0℃
下，向n-(5-溴-2,4-二氟-苯基)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-2-羟基-乙酰胺(0.500g，1.27mmol)和15-冠-5(558mg，2.53mmol，503μl)的n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)(50ml)溶液中添加nah(101mg，2.53mmol，60％纯度)。将反应混合物在140℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却，然后倒入0℃的冰水(50ml)中，并且然后用etoac(80ml)萃取。将有机层用盐水(40ml
×
5)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)，得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，450μmol，36％收率，94％纯度)。ms(esi)：c
14
h7brclf2no2的质量计算值为375；m/z实测值为376[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.78(s,1h),7.40-7.38(m,1h),7.32-7.30(m,1h),7.12-7.07(m,1h),6.98(d,j＝6.4hz,1h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),6.18(s,1h)。
[0495]
步骤f.6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。向6-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-7-氟-4h-1,4-苯并噁嗪-3-酮(140mg，350μmol)和2-碘丙烷(119mg，700μmol，70ul)的dmf(4ml)溶液中添加k2co3(145mg，1.05mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。将反应混合物用etoac(30ml)稀释，并将有机物用盐水(40ml
×
5)洗涤。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型tlc，sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈白色固体的标题化合物(52.5mg，109μmol，87％纯度)。ms(esi)：c
17h13
brclf2no2的质量计算值为417.0；m/z实测值为418.0[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.37-7.28(m,3h),7.08-7.02(m,1h),6.81(d,j＝8.4hz,1h),5.98(s,1h),4.61-4.57(m,1h),1.60(dd,j＝6.8hz,12.0hz,6h)。
[0496]
实施例1：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。
[0497][0498]
步骤a.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-溴-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。在0℃下，向7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(中间体3，600mg，1.38mmol)的dmf(10ml)溶液中添加n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)(269mg，1.5mmol)。将混合物在n2气氛下于0℃下搅拌1小时。将合并的有机相用盐水(10ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(fcc，sio2，乙酸乙酯/meoh＝1/0至200/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(540mg，1.05mmol，76％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.40-8.30(m,1h),8.11(s,1h),8.01(d,j＝5.8hz,1h),7.45-7.32(m,5h),4.84(hept,j＝6.6hz,1h),4.63(s,2h),4.54(s,2h),3.88(q,j＝7.2hz,2h),1.60(d,j＝6.5hz,6h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)：c
24h24
brfn4o3的质量计算值为515.38；m/z实测值为517[m h] 。
[0499]
步骤b：7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。在n2下于室温下，向7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-溴-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮
(40mg，0.078mmol)、3-氟苯基硼酸(27.15mg，0.2mmol)和四(三苯基膦)钯(9mg，0.0078mmol)的甲苯(1ml)溶液中添加meoh(0.4ml)和蒸馏水(0.11ml)。将混合物在100℃下搅拌3小时。然后将反应混合物通过硅胶短塞过滤，并且然后用h2o(10ml)稀释，并且用etoac(10ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并真空浓缩，以提供呈浅黄色固体的标题化合物(42mg，粗制物)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ms(esi)：c
30h28
f2n4o3的质量计算值为530.57；m/z实测值为531[m h]

。
[0500]
步骤c.7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。向7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮的etoh(5ml)溶液中添加30％pd/c(8mg，0.0075mmol)。将反应混合物在50psi h2的气氛下于25℃下氢化16小时。过滤反应混合物并真空浓缩。残余物通过rp hplc(isco acuuprep，30x100mm，20-100％acn/水(10mm nh4oh)，15分钟运行时间，gemini c18柱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(12mg，0.027mmol，36.14％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.37(d,j＝11.2hz,1h),8.07(d,j＝5.8hz,1h),7.95(s,1h),7.46-7.38(m,3h),7.05(t,j＝7.9hz,1h),4.99-4.88(m,1h),4.69(s,2h),3.93(q,j＝7.2hz,2h),1.64(d,j＝6.5hz,6h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。ms(esi)：c
23h22
f2n4o3的质量计算值为440.45；m/z实测值为441.1[m h] 。
[0501]
实施例2：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(甲硫基)苯基)-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮。
[0502][0503]
向(s)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(甲硫基)苯基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)喹喔啉-2(1h)-酮(中间体4，16mg，0.032mmol)的thf(1ml)溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(0.017ml，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时，并且然后在50℃下加热69小时。在冷却至室温(rt)后，缓慢添加2n hcl溶液，并将混合物搅拌～15分钟，并且然后用3n naoh碱化。分离有机层，并用dcm萃取水层。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩并通过rf-hplc(luna c18 100x30mm
×
5um柱，5-95％ch3cn的h2o溶液，0.1％tfa)纯化。将级分浓缩并在dcm和nahco3饱和水溶液之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(5mg，31％)。ms(esi)：c
23h24
f3n5o3s的质量计算值为507.16；m/z实测值为508.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cd3od)δ＝7.97-7.70(m,1h),7.49-7.00(m,4h),7.00-6.89(m,1h),6.85(d,j＝8.3hz,1h),6.00-5.70(m,1h),5.60-5.30(m,2h),4.58(d,j＝3.9hz,2h),3.89(dq,j＝3.2,7.3hz,2h),2.50(s,1.5h),2.45(s,1.5h),1.85-1.50(m,3h),1.37(dt,j＝3.2,7.2hz,3h)。
[0504]
实施例3：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮。
[0505][0506]
向(s)-3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-1-(1,1,1-三氟丙-2-基)喹喔啉-2(1h)-酮(中间体5，43mg，0.084mmol)的thf(2ml)溶液中添加硼烷-二甲硫醚复合物(0.080ml，0.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40小时，并且缓慢添加2n hcl溶液。lcms指示形成标题化合物以及2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例4)。在搅拌～15分钟之后，用3n naoh碱化混合物。分离有机层，并用etoac萃取水层。将有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱(12g柱，20-70％etoac的庚烷溶液)和rf-hplc(luna c18100
×
30mm
×
5um柱，5-95％ch3cn的h2o溶液，0.1％tfa)纯化。将级分浓缩并在dcm和nahco3饱和水溶液之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(4mg，9.3％)。ms(esi)：c
22h20
clf4n5o3的质量计算值为513.12；m/z实测值为514.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.08-7.81(m,1h),7.59-7.40(m,1h),7.36-7.18(m,3h),7.10-6.89(m,1h),6.88-6.63(m,1h),5.60(s,1h),4.66(d,j＝3.9hz,2h),4.33-4.05(m,1h),3.96-3.82(m,2h),2.18(br s,1h),1.90-1.55(m,3h),1.39(dt,j＝2.0,7.1hz,3h)。将附加的级分分离，并提供2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例4)。
[0507]
实施例4：2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0508][0509]
分离作为实施例3的副产物的标题化合物(2mg,5％)。ms(esi)：c
22h22
clf4n5o2的质量计算值为499.14；m/z实测值为500.3[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.42-7.29(m,2h),7.25-7.13(m,2h),7.05-6.95(m,1h),6.72-6.52(m,1h),5.23-5.13(m,1h),5.00-4.91(m,1h),4.65(s,2h),4.53-4.38(m,1h),3.87(q,2h),3.63-3.41(m,2h),1.79-1.51(m,3h),1.44-1.33(m,3h)。
[0510]
实施例5：2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。
[0511][0512]
步骤a.6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。将6-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-7-氟-4-异丙基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(中间体7，40mg，96μmol)、3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(中间体6，73mg，190μmol)、cs2co3(56mg，173μmol)、(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(11mg，77μmol)、ki(16mg，96μmol)和cui(18mg，96μmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并且然后将混合物在n2气氛下在110℃下搅拌30小时。过滤反应混合物，并且然后用etoac(10ml
×
3)洗涤。将合并的有机层减压浓缩。残余物通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物(40mg，45μmol，47％收率，80％纯度)。ms(esi)：c
38h39
clf2n4o2si的质量计算值为716.2；m/z实测值为717.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.48-7.29(m,13h),7.08-7.01(m,1h),6.86(m,j＝10.0hz,1h),6.00(s,1h),4.65(s,2h),4.62-4.58(m,1h),3.97-3.92(m,2h),1.62-1.58(m,6h),1.40(t,j＝7.2hz,3h),1.11(m,9h)。
[0513]
步骤b.2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮。在0℃下，向6-(3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮(40mg，56μmol)的thf(1ml)溶液中添加tbaf(thf中1m，84ml)。将混合物在15℃下搅拌5小时。将反应混合物用h2o(10ml)稀释，并用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型hplc(条件a)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(7.5mg，16μmol，28％收率，100％纯度)。ms(esi)：c
22h21
clf2n4o4的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.36-7.32(m,2h),7.29(s,1h),7.07-7.03(m,1h),6.88(d,j＝10.4hz,1h),6.02(s,1h),4.68(s,2h),4.66-4.61(m,1h),3.94-3.89(m,2h),2.13(s,1h),1.65-1.60(m,6h),1.443(t,j＝7.2hz,3h)。
[0514]
实施例6：1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。
[0515][0516]
步骤a.6-溴-2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁
嗪。在0℃下，向6-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-7-氟-4-异丙基-1,4-苯并噁嗪-3-酮(中间体7，85mg，200μmol)的thf(1ml)溶液中添加bh3·
me2s(10m，82μl)。将混合物在55℃下搅拌12小时。通过添加meoh(3ml)淬灭反应混合物，然后在15℃下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。残余物通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈无色树胶的标题化合物(60mg，146μmol，72％收率，98％纯度)。ms(esi)：c
17h15
brclf2no的质量计算值为403.1；m/z实测值为404.1[m 1]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.30-7.28(m,1h),7.26-7.25(m,1h),7.08-7.03(m,1h),6.90(d,j＝6.8hz,1h),6.69(d,j＝9.2hz,1h),5.64-5.62(m,1h),4.03-3.97(m,1h),3.40-3.29(m,2h),1.26(d,j＝6.4hz,3h),1.15(d,j＝7.2hz,3h)。
[0517]
步骤b.3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。将6-溴-2-(2-氯-6-氟-苯基)-7-氟-4-异丙基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪(73mg，181μmol)、3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(138mg，362μmol)、cs2co3(106mg，326μmol)、(1s,2s)-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(21mg，145μmol)、ki(30mg，181μmol)和cui(35mg，181μmol)在二氧杂环己烷(2ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并在n2气氛下于110℃下加热12小时。过滤反应混合物，并且然后用etoac(10ml
×
3)洗涤。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，并且然后分离。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型tlc(sio2，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)、tlc(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈棕色油状物的标题化合物(65mg，86μmol，47％收率，92.9％纯度)。ms(esi)：c
38h41
clf2n4o3si的质量计算值为702.3；m/z实测值为703.4[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.70-7.68(m,4h),7.46-7.42(m,6h),7.31-7.28(m,1h),7.26-7.23(m,1h),7.08-7.03(m,1h),6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.73(j＝10.8hz,1h),5.68-5.65(m,1h),4.64(s,2h),4.03-4.00(m,1h),3.96-3.90(m,2h),3.37-3.34(m,2h),1.39(t,j＝7.2hz,3h),1.24(d,j＝6.4hz,3h),1.15(d,j＝6.8hz,3h),1.10(s,9h)。
[0518]
步骤c.1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在0℃下，向3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(65mg，92.42μmol)的thf(1ml)溶液中添加tbaf(thf中1m，138.63μl)。将混合物在15℃下搅拌2.5小时。将反应混合物用h2o(10ml)稀释，并用etoac(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml
×
2)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备型hplc(条件a)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(23mg，50μmol，55％收率，100％纯度)。ms(esi)：c
22h23
clf2n4o3的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.32-7.28(m,1h),7.26-7.24(m,1h),7.09-7.03(m,1h),6.86(d,j＝7.2hz,1h),6.75(j＝10.8hz,1h),5.69-5.66(m,1h),4.66(d,j＝6.4hz,2h),4.06-4.01(m,1h),3.93-3.87(m,2h),3.38-3.35(m,2h),2.03-2.00(m,1h),1.42(t,j＝7.2hz,3h),1.24(d,j＝6.4hz,3h),1.15(d,j＝6.8hz,3h)。
[0519]
实施例7：(s*)-1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。
[0520][0521]
通过sfc解析1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(实施例6，550mg，1.18mmol)，得到峰1，其通过制备型hplc(条件a)进一步纯化，得到标题化合物(140mg，sfc上的保留时间＝1.18分钟(柱：chiralpak as-3 50
×
4.6mm i.d.，3um；流动相：对于co2为相a，并且对于etoh(0.05％dea)为相b；梯度洗脱：在co2中的etoh(0.05％dea)，从5％至40％；流速：3ml/min；波长：220nm；柱温：35℃；背压：100巴))。ms(esi)：c
22h23
clf2n4o3的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.32-7.28(m,1h),7.27-7.24(m,1h)7.08-7.05(m,1h),6.88(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝11.2hz,1h),5.70-5.67(m,1h),4.67(d,j＝7.2hz,2h),4.06-4.02(m,1h),3.94-3.88(m,2h),3.39-3.36(m,2h),2.04(t,j＝6.2hz,1h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.26(d,j＝6.4hz,3h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)。
[0522]
实施例8：(r*)-1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。
[0523][0524]
通过sfc解析1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(实施例6，550mg，1.18mmol)，得到峰2，其通过制备型hplc(条件a)进一步纯化，得到标题化合物(86.9mg，sfc上的保留时间＝1.21分钟(柱：chiralpak as-3 50
×
4.6mm i.d.，3um；流动相：对于co2为相a，并且对于etoh(0.05％dea)为相b；梯度洗脱：在co2中的etoh(0.05％dea)，从5％至40％；流速：3ml/min；波长：220nm；柱温：35℃；背压：100巴))。ms(esi)：c
22h23
clf2n4o3的质量计算值为464.1；m/z实测值为465.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.32-7.28(m,1h),7.27-7.24(m,1h)7.07-7.06(m,1h),6.88(d,j＝6.8hz,1h),6.76(d,j＝10.8hz,1h),5.71-5.67(m,1h),4.67(d,j＝7.2hz,2h),4.06-4.02(m,1h),3.94-3.88(m,2h),3.39-3.36(m,2h),2.13(t,j＝6.2hz,1h),1.43(t,j＝7.2hz,3h),1.26(d,j＝6.4hz,3h),1.16(d,j＝6.8hz,3h)。
[0525]
实施例9：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(2-氟-5-甲苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。
[0526][0527]
以类似于实施例1，步骤b至c的方式来制备标题化合物，其在步骤b中使用(2-氟-5-甲基苯基)硼酸代替3-氟苯基硼酸。ms(esi)：c
24h24
f2n4o3的质量计算值为454.48；m/z实测值为455[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.29(d,j＝11.1hz,1h),8.02(d,j＝5.8hz,1h),7.96(s,1h),7.45(dd,j＝7.2,2.2hz,1h),7.16
–
7.09(m,1h),7.05(t,j＝9.2hz,1h),4.90(m,1h),4.58(s,2h),4.09(s,1h),3.89(q,j＝7.2hz,2h),2.37(s,3h),1.59(d,j＝6.5hz,6h),1.37(t,j＝7.1hz,3h)。
[0528]
实施例10：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)喹啉-4(1h)-酮。
[0529][0530]
以类似于实施例1，步骤b至c的方式来制备标题化合物，其在步骤b中使用邻甲苯基硼酸代替3-氟苯基硼酸。ms(esi)：c
24h25
fn4o3的质量计算值为436.49；m/z实测值为437[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.34(d,j＝11.1hz,1h),8.02(d,j＝5.9hz,1h),7.76(s,1h),7.34
–
7.27(m,2h),7.26
–
7.21(m,2h),4.90m,1h),4.66(d,j＝6.4hz,2h),3.93(q,j＝7.2hz,2h),2.72(t,j＝6.4hz,1h),2.27(s,3h),1.59
–
1.57(m,6h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。
[0531]
实施例11：7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮。
[0532][0533]
在-78℃下，向7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)喹啉-4(1h)-酮(34mg，0.078mmol)的thf(2ml)溶液中缓慢添加氢化铝锂(lah)(0.12ml，1.0m，0.12mmol)并搅拌6小时。过滤反应混合物并真空浓缩。残余物通过制备型hplc(isco acuuprep，30x100mm，20-100％acn/水(10mm nh4oh)，15分钟运行时间，gemini c18柱)纯化，以提供呈白色固体的标题化合物(15mg，0.034mmol，44％收率)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.84(dd,j＝11.1,1.1hz,1h),7.25
–
7.15(m,4h),7.07(d,j＝6.5hz,1h),4.67(s,2h),4.13(m,1h),4.01(dd,j＝12.0,4.9hz,1h),3.91(q,j＝7.2hz,2h),3.57(dd,j＝12.4,5.0hz,1h),3.43(t,j＝12.2hz,1h),2.36(s,3h),2.22(s,1h),1.46
–
1.38(m,3h),1.31(d,j＝6.5hz,3h),1.06(d,j＝6.5hz,3h)。ms(esi)：c
24h27
fn4o3的质
量计算值为438.5；m/z实测值为439.2[m h] 。
[0534]
实施例12：3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。
[0535][0536]
步骤a.7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。向7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟喹啉-4(1h)-酮(中间体2，740mg，2mmol)的无水dmf(20ml)溶液中添加2-碘丙烷(1g，6mmol)和cs2co3(2g，6mmol)。将反应混合物在80℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，用dcm(50ml)稀释，并用水(50ml)洗涤。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。将有机层合并，经无水na2so4干燥，过滤并浓缩。纯化(fcc，sio2，20-60％etoac的庚烷溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(84mg，10％收率)。lcms(esi)：c
18h13
brclf2no的质量计算值为411.0；m/z实测值为411.9[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.80hz,1h),7.87(d,j＝5.38hz,1h),7.79(s,1h),7.27-7.36(m,2h),7.04-7.15(m,1h),4.86(m,1h),1.59-1.63(m,6h)ppm。
[0537]
步骤b.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。在微波管(20ml)中，向7-溴-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(84mg，0.2mmol)、3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(142mg，0.6mmol)、cui(39mg，0.2mmol)、反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(29mg，0.2mmol)、ki(34mg，0.2mmol)和cs2co3(199mg，0.2mmol)的混合物中添加无水1,4-二氧杂环己烷(6ml)。将反应混合物在微波辐射下在120℃下加热2小时。将混合物冷却至室温并且通过硅胶垫过滤。用乙酸乙酯洗涤硅胶。将合并的滤液浓缩。纯化(fcc，sio2，50-100％etoac的庚烷溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(22mg，19％)。lcms(esi)：c
30h27
clf2n4o3的质量计算值为564.2；m/z实测值为565.0[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝11.25hz,1h),8.04(d,j＝5.87hz,1h),7.83(s,1h),7.28-7.46(m,7h),7.04-7.18(m,1h),4.90(td,j＝6.48,13.45hz,1h),4.64(s,2h),4.55(s,2h),3.89(q,j＝7.05hz,2h),1.59-1.63(m,6h),1.39(t,j＝7.05hz,3h)ppm。
[0538]
步骤c.3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮。在氮气下在-78℃下，向7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-氯-6-氟苯基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮(22mg，0.04mmol)的dcm(1ml)溶液中添加bcl3(0.12ml，0.12mmol)的甲苯溶液(1m)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。meoh(2ml)处于-78℃下，并且然后将混合物搅拌0.5小时。混合物用dcm稀释，用nahco3饱和水溶液洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥，并浓缩。残余物通过制备型反相hplc纯化(固定相：boston prime c18，5μm，150mm
×
25mm；流动相：h2o(0.04％nh3.h2o 10mm nh4hco3)(a)-mecn(b)，梯度洗脱：在8分钟内40-70％b的a溶液，流速：25ml/min)，得到呈白色固体的标题化合物(12.6mg，收率：68％)。lcms(esi)：c23h21
clf2n4o3的质量计算值为474.1；m/z实测值为475.0[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝11.25hz,1h),8.06(d,j＝5.87hz,1h),7.83(s,1h),7.27-7.38(m,2h),7.07-7.17(m,1h),4.90(td,j＝6.60,13.21hz,1h),4.70(d,j＝6.36hz,2h),3.94(q,j＝7.23hz,2h),2.44(br t,j＝6.36hz,1h),1.56-1.67(m,6h),1.44(t,j＝7.23hz,3h)ppm。
[0539]
实施例13：外消旋4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0540][0541]
步骤a.n-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺。将4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(10g，69.36mmol)、4-溴-3-氟苯胺(14.5g，76.31mmol)和et3n(1.8g，17.79mmol)在甲苯(70ml)中的混合物加热至70℃。将反应混合物在70℃下搅拌1小时，并且然后逐渐加热至110℃。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。在冷却至室温后，将混合物用5％hcl水溶液(100ml)和水(100ml
×
2)洗涤。将有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至9/1)，得到呈棕色固体的标题化合物(7.8g，21.29mmol，30.70％收率)。ms(esi)：c
12h13
brfno2的质量计算值为301.0；m/z实测值为303.8[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝9.51(br s,1h),7.67(dd,j＝2.3,10.5hz,1h),7.48(t,j＝8.2hz,1h),7.13(dd,j＝1.5,8.8hz,1h),3.63(s,2h),2.75(td,j＝7.0,13.9hz,1h),1.20(d,j＝6.8hz,6h)。
[0542]
步骤b.6-溴-7-氟-4-异丙基喹啉-2-醇。将n-(4-溴-3-氟苯基)-4-甲基-3-氧代戊酰胺(3.7g，10.05mmol)的浓h2so4(19ml)溶液在50℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温并倒入冰和na2co3饱和水溶液(700ml)的混合物上。过滤反应混合物，并用h2o(100ml
×
2)洗涤滤饼。纯化粗固体(fcc，sio2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至7/3)，得到呈黄色固体的标题化合物(1.75g，6.14mmol，61.05％收率)。ms(esi)：c
12h11
brfno的质量计算值为283.0；m/z实测值为285.8[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝11.99(br s,1h),7.97(d,j＝7.0hz,1h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),6.61(s,1h),3.33(td,j＝6.9,13.6hz,1h),1.36(d,j＝6.8hz,6h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-103.06(s,1f)。
[0543]
步骤c.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-2-羟基-4-异丙基喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在n2下在室温下，将3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(中间体3，步骤b)(295mg，1.27mmol)和cs2co3(618mg，1.90mmol)缓慢添加到6-溴-7-氟-4-异丙基喹啉-2-醇(300mg，1.05mmol)的二氧杂环己烷(8ml)溶液中。在n2下，向所得反应混合物中添加cui(100mg，525.1μmol)、ki(123mg，741μmol)和反式-n,n'-二甲基环己烷-1,2-二胺(90mg，632.7μmol)。在完成添加之后，将反应混合物在115℃下搅拌16小时。将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(20ml
×
3)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并减压蒸发。纯化(fcc，sio2，0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(360mg，719.8μmol，68.28％收率)。ms(esi)：c
24h25
fn4o3的质量计算值为436.2；m/z
实测值为437.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.93(d,j＝7.5hz,1h),7.37-7.32(m,5h),7.17(br d,j＝10.4hz,1h),6.59(s,1h),4.60(s,2h),4.50(s,2h),3.85(m,j＝7.4hz,2h),3.36-3.28(m,1h),1.37-1.31(m,9h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-116.37
‑‑
116.46(m,1f)。
[0544]
步骤d.3-((苄氧基)甲基)-1-(2-氯-7-氟-4-异丙基喹啉-6-基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在室温下将pocl3(3ml)缓慢添加到3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-2-羟基-4-异丙基喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(360mg，719.8μmol)的甲苯(5ml)溶液中。将反应混合物在95℃下搅拌1小时。将反应混合物缓慢添加到h2o(20ml)中并用dcm(20ml
×
3)萃取。将有机层合并，经na2so4干燥，过滤并减压蒸发。纯化(fcc，sio2，0-80％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(280mg，408μmol，57％收率)。ms(esi)：c
24h24
clfn4o2的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.31(d,j＝8.0hz,1h),7.84(d,j＝11.0hz,1h),7.45-7.33(m,5h),7.31(s,1h),4.65(s,2h),4.60-4.54(m,2h),3.91(m,j＝7.1hz,2h),3.67(td,j＝6.8,13.7hz,1h),1.45-1.40(m,9h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-116.37(s,1f)。
[0545]
步骤e.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在n2下在室温下，将2-甲基苯基硼酸(428mg，3.15mmol)、k2co3(871mg，6.30mmol)和pd-118(137mg，210μmol)添加到3-((苄氧基)甲基)-1-(2-氯-7-氟-4-异丙基喹啉-6-基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(中间体2，1g，2.20mmol)在二氧杂环己烷/h2o(v/v，5/1，15ml)的混合物中的溶液中。在n2下，将反应混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物用h2o(50ml)稀释并用乙酸乙酯(60ml
×
3)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，梯度洗脱：0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(930mg，1.82mmol，83％收率)。ms(esi)：c
31h31
fn4o2的质量计算值为510.2；m/z实测值为511.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝8.31(d,j＝7.9hz,1h),7.92(d,j＝11.5hz,1h),7.52-7.47(m,1h),7.43(s,1h),7.39-7.29(m,8h),4.62(s,2h),4.54(s,2h),3.89(m,j＝7.3hz,2h),3.78-3.66(m,1h),2.39(s,3h),1.42-1.36(m,9h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-114.77-125.23(m,1f)。
[0546]
步骤f.3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在室温下将nabh3cn(492mg，7.83mmol)逐渐添加到3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(500mg，979μmol)在acoh(10ml)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用h2o(20ml)稀释并用乙酸乙酯(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，梯度洗脱：0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈白色固体的标题化合物(400mg，777μmol，79％收率，100％纯度)。ms(esi)：c
31h35
fn4o2的质量计算值为514.3；m/z实测值为515.3[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.54(d,j＝7.3hz,1h),7.42-7.33(m,5h),7.29(s,1h),7.24-7.17(m,3h),6.34(d,j＝11.5hz,1h),4.68-4.63(m,1h),4.60(s,2h),4.51(s,2h),3.85(q,j＝7.1hz,2h),3.02(br d,j＝11.5hz,1h),2.46(qd,j＝6.9,10.5hz,1h),2.38(s,3h),2.01(ddd,j＝2.8,5.5,13.1hz,1h),1.65(br d,j＝12.0hz,1h),1.36(t,j＝7.2hz,3h),1.04(d,j＝7.0hz,3h),0.77(d,j＝6.8hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-125.05(br s,1f)。
[0547]
步骤g.外消旋4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。在-78℃下，将bcl3(甲苯中的1m溶液，0.78ml，0.78mmol)添加到3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(80mg，155μmol)的dcm(4ml)搅拌溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物在-78℃下用meoh(1.5ml)淬灭，并在-78℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用dcm(15ml)稀释，并用nahco3饱和水溶液(18ml)洗涤。将有机相用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型反相hplc，固定相：boston prime c18，5μm，150
×
30mm；流动相：水(0.05％nh3h2o 10mm nh4hco3)(a)-mecn(b)，梯度洗脱：在7分钟内55-85％b的a溶液，流速：25ml/min)，得到呈白色粉末的标题化合物(35mg，81.48μmol，52％收率，98％纯度)。ms(esi)：c
24h29
fn4o2的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.46(d,j＝7.5hz,1h),7.21(s,1h),7.15-7.09(m,3h),6.26(d,j＝11.8hz,1h),4.61-4.55(m,3h),3.99(s,1h),3.81(q,j＝7.2hz,2h),2.99-2.89(m,1h),2.43-2.34(m,1h),2.31(s,3h),2.05(t,j＝6.4hz,1h),1.97-1.89(m,1h),1.62-1.52(m,1h),1.33(t,j＝7.2hz,3h),0.97(d,j＝6.9hz,3h),0.69(d,j＝6.8hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-124.97-125.38(m,1f)。
[0548]
实施例14：外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0549][0550]
步骤a.7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)喹啉-4(1h)-酮。以类似于实施例1，步骤b的方式来制备标题化合物，其使用邻甲苯硼酸代替3-氟苯基硼酸。lcms(es-api)：c
31h31
fn4o3的质量计算值为526.2；m/z实测值为527.1[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝11.1hz,1h),8.01(d,j＝5.8hz,1h),7.75(s,1h),7.43
–
7.32(m,5h),7.30(dd,j＝4.2,2.1hz,2h),7.26
–
7.23(m,2h),4.89(h,j＝6.6hz,1h),4.64(s,2h),4.55(s,2h),3.89(q,j＝7.2hz,2h),2.27(s,3h),1.58(d,j＝6.6hz,6h),1.39(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
[0551]
步骤b.外消旋7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮。以类似于实施例11的方式制备标题化合物，不同的是使用7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)喹啉-4(1h)-酮代替7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)喹啉-4(1h)-酮。lcms(es-api)：c
31h33
fn4o3的质量计算值为528.2；m/z实测值为529.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.84(d,j＝10.76hz,1h),7.29-7.43(m,5h),7.13-7.26(m,4h),7.04-7.09(m,1h),4.61(s,2h),4.53(s,2h),4.06-4.21(m,1h),4.01(dd,j＝4.89,11.74hz,1h),3.86(q,j＝7.01hz,2h),3.53-3.62(m,1h),3.35-3.49(m,1h),2.36(s,3h),1.36(t,j＝
7.09hz,3h),1.31(d,j＝6.36hz,3h),1.06(d,j＝6.85hz,3h)ppm。
[0552]
步骤c.外消旋5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。向外消旋7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮(143mg，0.27mmol)的甲醇(10ml)溶液中分别添加无水cecl3(133mg，0.54mmol)和nabh4(102mg，2.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩。纯化(fcc，sio2，40g；30-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到呈白色泡沫的标题化合物：140mg，收率98％。lcms(es-api)：c
31h35
fn4o3的质量计算值为530.3；m/z实测值为531.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.31-7.45(m,6h),7.16-7.25(m,3h),7.09(d,j＝10.27hz,1h),6.91(d,j＝5.87hz,1h),4.65-4.73(m,1h),4.60(s,2h),4.52(s,2h),4.05-4.19(m,1h),3.85(q,j＝7.17hz,2h),3.53-3.64(m,1h),3.31(td,j＝3.12,11.86hz,1h),3.22(dd,j＝2.69,11.00hz,1h),2.35(s,3h),1.69(d,j＝3.42hz,1h),1.36(t,j＝7.34hz,3h),1.22-1.26(m,3h),1.18(d,j＝6.85hz,3h)ppm。
[0553]
步骤d.外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。在氮气下在-78℃下，向外消旋5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(140mg，0.26mmol)的dcm(10ml)溶液中添加bcl3(0.79ml，0.79mmol)的甲苯溶液(1m)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。meoh(2ml)处于-78℃下，并且然后将反应混合物搅拌0.5小时。反应混合物用dcm稀释，用nahco3饱和水溶液洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥，并减压浓缩。纯化(制备型反相hplc，gemini c18 110a，5um 100x30mm，具有10mm nh4oh的10-90％ch3cn水溶液，60ml/min)，得到呈白色固体的标题化合物(72mg，收率62％)。lcms(es-api)：c
24h29
fn4o3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.3[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(br d,j＝6.85hz,1h),7.22(br s,3h),7.08(d,j＝10.27hz,1h),6.90(d,j＝6.36hz,1h),4.68(br s,1h),4.62(br d,j＝5.87hz,2h),4.04-4.20(m,1h),3.88(q,j＝6.85hz,2h),3.54-3.64(m,1h),3.18-3.35(m,2h),2.44(br t,j＝6.11hz,1h),2.35(s,3h),1.84(br d,j＝3.42hz,1h),1.40(t,j＝7.09hz,3h),1.24(br d,j＝6.36hz,3h),1.18(d,j＝6.85hz,3h)ppm。
[0554]
实施例15：4-乙基-2-((3s*,4s*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0555][0556]
sfc手性分离[固定相：daicel chiralpak ad-h，5μm 250mm
×
30mm)；流动相：超临界co2(a)-etoh(0.1％nh3.h2o ipa)(b)，梯度洗脱：35％b的a溶液，60ml/min]外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,
4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例14，50mg，0.11mmol)，得到呈黄色粉末的标题化合物(1.3mg，2.3％)；c
24h29
fn4o3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.1[m h]

；1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25(d,j＝11.2hz,1h),7.21-7.15(m,3h),7.13-7.09(m,1h),6.72(d,j＝6.2hz,1h),5.74(br d,j＝12.8hz,1h),5.38(br d,j＝7.5hz,1h),5.32(t,j＝4.8hz,1h),4.76(br s,1h),4.44(s,2h),3.98(quin,j＝6.6hz,1h),3.76(q,j＝7.2hz,2h),3.21-3.03(m,2h),2.34(s,3h),1.29-1.26(m,3h),1.13(d,j＝6.4hz,3h),0.99(d,j＝6.6hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-137.99(s,1f)ppm。
[0557]
实施例16：4-乙基-2-((3r*,4r*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0558][0559]
sfc手性分离[固定相：daicel chiralpak ad-h，5μm 250mm
×
30mm)；流动相：超临界co2(a)-etoh(0.1％nh3.h2o ipa)(b)，梯度洗脱：35％b的a溶液，60ml/min]外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例14，50mg，0.11mmol)，得到呈黄色粉末的标题化合物(1.2mg，2.2％)；c
24h29
fn4o3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.0[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.25(d,j＝11.1hz,1h),7.21-7.14(m,3h),7.14-7.08(m,1h),6.72(d,j＝6.3hz,1h),5.73(br d,j＝15.7hz,1h),5.38(br s,1h),5.32(t,j＝5.1hz,1h),4.77(br s,1h),4.44(s,2h),4.03-3.92(m,1h),3.76(q,j＝7.1hz,2h),3.20-3.08(m,2h),2.34(s,3h),1.29-1.26(m,3h),1.13(d,j＝6.6hz,3h),0.99(d,j＝6.6hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-137.99(s,1f)ppm。
[0560]
实施例17：4-乙基-2-((3s*,4r*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0561][0562]
sfc手性分离[固定相：daicel chiralpak ad-h，5μm 250mm
×
30mm)；流动相：超临界co2(a)-etoh(0.1％nh3.h2o ipa)(b)，梯度洗脱：35％b的a溶液，60ml/min]外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例14，50mg，0.11mmol)，得到呈白色粉末的标题化合物(14.3mg，28％)；c
24h29
fn4o3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.1[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.41-7.31(m,1h),7.21-7.10(m,3h),7.08(d,j＝10.4hz,1h),6.78(d,
j＝6.3hz,1h),5.73(t,j＝5.8hz,1h),5.24(d,j＝5.1hz,1h),4.57(br d,j＝2.0hz,1h),4.45(d,j＝5.7hz,2h),4.13-4.01(m,1h),3.76(q,j＝7.1hz,2h),3.62-3.44(m,1h),3.20-3.02(m,2h),2.29(s,3h),1.27(t,j＝7.2hz,3h),1.18(d,j＝6.4hz,3h),1.11(d,j＝6.4hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-139.04(s,1f)ppm。
[0563]
实施例18：4-乙基-2-((3r*,4s*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0564][0565]
sfc手性分离[固定相：daicel chiralpak ad-h，5μm 250mm
×
30mm)；流动相：超临界co2(a)-etoh(0.1％nh3.h2o ipa)(b)，梯度洗脱：35％b的a溶液，60ml/min]外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例14，50mg，0.11mmol)，得到呈白色粉末的标题化合物(13.9mg，27％)；纯度；c
24h29
fn4o3的质量计算值为440.2；m/z实测值为441.2[m h]

。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.40-7.31(m,1h),7.20-7.11(m,3h),7.08(d,j＝10.4hz,1h),6.78(d,j＝6.3hz,1h),5.73(br s,1h),5.24(br d,j＝3.9hz,1h),4.57(br s,1h),4.45(s,2h),4.07(td,j＝6.4,13.1hz,1h),3.76(q,j＝7.1hz,2h),3.59-3.47(m,1h),3.17-3.07(m,2h),2.29(s,3h),1.27(t,j＝7.2hz,3h),1.18(d,j＝6.6hz,3h),1.11(d,j＝6.4hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,dmso-d6)δ-139.04(s,1f)ppm。
[0566]
实施例19：外消旋7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-甲基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮。
[0567][0568]
步骤a.外消旋7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-甲基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮。在-78℃下，向外消旋7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮(实施例14，步骤b，80mg，0.15mmol)的无水thf(5ml)溶液中添加lda(0.15ml，0.3mmol)的thf溶液(2m)。将反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后添加碘甲烷(0.047ml，0.76mmol)。将反应混合物缓慢升温至0℃并搅拌1小时。通过添加hcl水溶液(1m，10ml)淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(2
×
30ml)萃取。将有机层分离，合并，经mgso4干燥，过滤并浓缩。纯化(fcc，sio2，40g；50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到呈白色泡沫的标题化合物：55mg，收率67％。lcms(es-api)：c
32h35
fn4o3的质量计算值为542.3；m/z实测值为543.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝10.76hz,
1h),7.31-7.46(m,6h),7.17-7.25(m,3h),7.10(d,j＝5.87hz,1h),4.61(s,2h),4.52(s,2h),4.02-4.21(m,1h),3.80-3.91(m,2h),3.63(d,j＝12.72hz,1h),3.04(d,j＝12.72hz,1h),2.27(s,3h),1.62(s,3h),1.36(t,j＝7.09hz,3h),1.25-1.29(m,3h),1.13(d,j＝6.36hz,3h)ppm。
[0569]
步骤b.外消旋7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-甲基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮。在氮气下在-78℃下，向外消旋7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-甲基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮(55mg，0.10mmol)的dcm(10ml)溶液中添加bcl3(0.3ml，0.3mmol)的甲苯溶液(1m)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下向反应混合物中添加meoh(2ml)，并且然后将反应混合物搅拌0.5小时。反应混合物用dcm稀释，用nahco3饱和水溶液洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥，并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，40g，50-80％etoac的庚烷溶液)，得到标题化合物，其通过制备型反相hplc(gemini c18 110a，5um 100x30mm，具有10mm nh4oh的10-90％ch3cn水溶液，60ml/min)进一步纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15mg，收率33％)。lcms(es-api)：c
25h29
fn4o3的质量计算值为452.2；m/z实测值为453.2[m h]

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.88(d,j＝10.76hz,1h),7.37-7.46(m,1h),7.19-7.26(m,3h),7.11(d,j＝5.87hz,1h),4.68(d,j＝6.36hz,2h),4.03-4.22(m,1h),3.91(q,j＝7.17hz,2h),3.63(d,j＝12.72hz,1h),3.04(d,j＝12.72hz,1h),2.27(s,3h),2.08(br t,j＝6.36hz,1h),1.63(s,3h),1.42(t,j＝7.09hz,3h),1.28(d,j＝6.36hz,3h),1.13(d,j＝6.85hz,3h)ppm。
[0570]
实施例20：外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0571][0572]
步骤a.外消旋5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。在-78℃下，向外消旋7-(3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮(实施例14，步骤b，94mg，0.18mmol)的无水thf(12ml)溶液中添加甲基溴化镁(0.18ml，0.54mmol)的thf溶液(3m)。然后使反应混合物升温至0℃并搅拌2小时。通过添加nh4cl饱和水溶液淬灭反应混合物。将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，40g；50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到呈浅黄色泡沫的标题化合物(87mg，收率89％)。lcms(es-api)：c
32h37
fn4o3的质量计算值为544.3；m/z实测值为545.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.29-7.43(m,7h),7.11-7.24(m,3h),6.84(d,j＝6.36hz,1h),4.61(s,2h),4.52(s,2h),4.02-4.17(m,1h),3.86(q,j＝7.34hz,2h),3.29-3.48(m,3h),2.37(s,3h),1.75(s,1h),1.50(s,3h),1.36(t,j＝7.34hz,3h),1.20(d,j＝6.85hz,3h),1.10(d,j＝6.36hz,3h)ppm。
[0573]
步骤b.外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。在氮气下在-78℃下，向外消旋5-((苄氧基)甲基)-4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(87mg，0.16mmol)的dcm(20ml)溶液中添加bcl3(0.48ml，0.48mmol)的甲苯溶液(1m)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下向反应混合物中添加meoh(2ml)，并且然后将混合物搅拌0.5小时。反应混合物用dcm稀释，用nahco3饱和水溶液洗涤。将有机层分离，用na2so4干燥，并减压浓缩。纯化(制备型反相hplc，gemini c18 110a，5μm100
×
30mm，具有10mm nh4oh的10-90％ch3cn水溶液，60ml/min)，得到呈白色固体的标题化合物(7mg，收率10％)；lcms(es-api)：c
25h31
fn4o3的质量计算值为454.2；m/z实测值为455.1[m h]

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.38(br d,j＝7.34hz,1h),7.32(br d,j＝11.25hz,1h),7.08-7.24(m,3h),6.84(br d,j＝5.87hz,1h),4.56-4.68(m,2h),4.01-4.15(m,1h),3.89(q,j＝7.17hz,2h),3.25-3.51(m,3h),2.37(s,3h),2.27(s,1h),1.83(s,1h),1.50(s,3h),1.41(br t,j＝7.34hz,3h),1.20(br d,j＝6.36hz,3h),1.10(br d,j＝6.36hz,3h)ppm；和4-乙基-2-(6-氟-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例21，20mg，收率：29％)。
[0574]
实施例21：4-乙基-2-(6-氟-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0575][0576]
获得作为实施例20步骤b中的第二产物的标题化合物：白色粉末(20mg，收率：29％)。lcms(es-api)：c
25h29
fn4o2的质量计算值为436.2；m/z实测值为437.1[m h]

；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.44(d,j＝11.74hz,1h),7.07-7.25(m,3h),7.02(d,j＝11.25hz,1h),6.74(d,j＝6.36hz,1h),4.67(d,j＝5.87hz,2h),3.78-4.09(m,5h),2.28(s,3h),2.08(br t,j＝6.36hz,1h),1.73(s,3h),1.42(t,j＝7.09hz,3h),1.20(d,j＝6.85hz,3h),1.18(d,j＝6.36hz,3h)ppm。
[0577]
实施例22：4-乙基-2-((2r*,4s*)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0578][0579]
sfc手性分离外消旋4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例13，120mg，282μmol)(柱：
daicel chiralcel od-h 250
×
30mm i.d.，5μm；流动相：co2(a)-甲醇(0.05％dea)；等度：30％b的a溶液；流速：60ml/min；柱温：40℃；abpr：100巴)，得到呈白色粉末的标题化合物(35mg，82.17μmol，29％收率)。ms(esi)：c
24h29
fn4o2的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.45(d,j＝7.4hz,1h),7.21-7.09(m,4h),6.25(d,j＝11.7hz,1h),4.57(dd,j＝2.4,11.2hz,1h),4.52(s,2h),4.02(s,1h),3.79(q,j＝7.2hz,2h),2.96-2.88(m,1h),2.56(br s,1h),2.37(qd,j＝6.9,10.5hz,1h),2.30(s,3h),1.97-1.89(m,1h),1.58-1.49(m,1h),1.31(t,j＝7.2hz,3h),0.96(d,j＝6.9hz,3h),0.68(d,j＝6.8hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-125.16(s,1f)。
[0580]
实施例23：4-乙基-2-((2r*,4s*)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮。
[0581][0582]
sfc手性分离外消旋4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮(实施例13，120mg，282μmol)(柱：daicel chiralcel od-h 250
×
30mm i.d.，5μm；流动相：co2(a)-甲醇(0.05％dea)；等度：30％b的a溶液；流速：60ml/min；柱温：40℃；abpr：100巴)，得到呈白色粉末的标题化合物(35mg，82.1μmol，29％收率)。ms(esi)：c
24h29
fn4o2的质量计算值为424.2；m/z实测值为425.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.45(d,j＝7.4hz,1h),7.21-7.09(m,4h),6.25(d,j＝11.7hz,1h),4.57(dd,j＝2.4,11.2hz,1h),4.52(s,2h),4.02(s,1h),3.79(q,j＝7.2hz,2h),2.96-2.88(m,1h),2.56(br s,1h),2.37(qd,j＝6.9,10.5hz,1h),2.30(s,3h),1.97-1.89(m,1h),1.58-1.49(m,1h),1.31(t,j＝7.2hz,3h),0.96(d,j＝6.9hz,3h),0.68(d,j＝6.8hz,3h)；
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ＝-125.16(s,1f)。
[0583]
实施例24：1-(1-乙酰基-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。
[0584][0585]
步骤a.1-(1-乙酰基-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在室温下，向3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(实施例13，来自步骤f的产物，75mg，141μmol)和accl(13.4mg，170μmol)在dcm(1ml)中的混合物中添加吡啶(33.7mg，425μmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用h2o(12ml)稀释并用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(fcc，sio2，0-70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到呈白色固体的标题化合
物(65mg，116μmol，82％收率)。ms(esi)：c
33h37
fn4o3的质量计算值为556.3；m/z实测值为557.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.45(d,j＝7.9hz,1h),7.43-7.32(m,6h),7.16-7.08(m,3h),6.91(s,1h),5.62(s,1h),4.63(s,2h),4.53(s,2h),3.89(q,j＝7.2hz,2h),2.54(s,3h),2.53-2.40(m,4h),2.16(s,3h),1.39(t,j＝7.2hz,3h),1.16(d,j＝6.6hz,3h),0.93(d,j＝6.7hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-121.91(br s,1f)。
[0586]
步骤b.1-(1-乙酰基-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮。在n2下在-78℃下，将bcl3(甲苯中的1m溶液，0.90ml，0.90mmol)添加到1-(1-乙酰基-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-((苄氧基)甲基)-4-乙基-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮(100mg，179μmol)的dcm(5ml)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应混合物在-78℃下用meoh(2.5ml)淬灭，在-78℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用dcm(20ml)稀释，用nahco3饱和水溶液(18ml)洗涤。将有机相用无水na2so4干燥，过滤并减压浓缩。纯化(制备型反相hplc，固定相：boston prime c18，5μm，150
×
30mm；流动相：水(0.05％nh3h2o 10mm nh4hco3)(a)-mecn(b)，梯度洗脱：在7分钟内50-80％b的a溶液，流速：25ml/min)，得到呈灰白色粉末的标题化合物(58mg，124μmol，69％收率，100％纯度)。ms(esi)：c
26h31
fn4o3的质量计算值为466.2；m/z实测值为467.2[m h]

。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.27-7.19(m,1h),7.16-7.05(m,3h),6.91(s,1h),5.60(s,1h),4.68(d,j＝6.2hz,2h),3.93(q,j＝7.2hz,2h),2.54(s,3h),2.53-2.40(m,3h),2.21(t,j＝6.4hz,1h),2.15(s,3h),1.44(t,j＝7.2hz,3h),1.16(d,j＝6.7hz,3h),0.92(d,j＝6.7hz,3h)；
19
f nmr(376mhz,cdcl3)δ＝-118.55
‑‑
127.35(m,1f)。
[0587]
生物学数据
[0588]
使用以下测定评估实施例1-24的化合物的dhodh抑制活性。半最大有效浓度值(ic
50
)汇总在表2中。
[0589]
生物测定
[0590]
体外测定：dhodh酶测定
[0591]
为检测dhodh酶活性，在测定中添加二氯苯酚(dcip)作为最终的电子受体。dcip可经由fmn通过推测地结合到泛醌口袋而接受来自测定中生成的还原辅酶q或来自二氢乳清酸酯(dho)的电子。dcip溶液是蓝色的，强吸光度为约600nm，但在还原时变成无色(j.biol.chem.(1986)261,11386)。测定缓冲液含有50nm hepes(ph 7.5)、150mm nacl、0.5mm edta和0.1％triton x-100的milliq水溶液。由20mm dho、5mm coq6和1mm dcip组成的底物在测定缓冲液中引发反应。通过用强效dhodh抑制剂brequinar淬灭反应，以终点模式运行测定。使用bmg phera star读板分光光度计获得吸光度测量值。纯化的人dhodh购自proteros(目录号pr-0044)。化学品购自sigma-aldrich、teknova和avanti polar lipids。使用labcyte echo和formulatrix tempest进行液体处理。
[0592]
体外测定：molm-13细胞测定
[0593]
molm-13细胞获自dsmz，并维持在补加有10％加热灭活胎牛血清(fbs；invitrogen，目录号16140)的rpmi 1640 glutamax 25mm hepes(invitrogen，目录号72400)中。在测定设置前一天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并将细胞以0.4
×
106个细胞/ml接种于t150烧瓶中。在测定当天，将细胞沉淀，重悬于新鲜培养基中，计数，并
以5,000个细胞/孔接种于白色不透明96孔组织培养物处理的微板(perkin elmer，目录号6005680)中。在接种后立即将细胞在37℃、5％co2的条件下暴露于不同浓度的受试化合物72小时。根据制造商的说明书，使用celltiter-glo测定(promega)，在perkin elmer envision 2104多标记读板仪上获取细胞活力。
[0594]
表2.
[0595]
实施例编号dhodh酶测定ic
50
(nm)molm-13细胞测定ic
50
(nm)15284002588100329310042.423542.35060.504～0.370.2560.185.53958.2》100107.599110.3030.51220301351.720145.624157.94162.24217173～100186.913197.064200.6070.5213.71222113302349.210245530》100
[0596]
列举的实施方案
[0597]
下面示出了本发明的示例性编号实施方案。
[0598]
1.一种化合物，所述化合物具有式(i)的结构：
[0599]
[0600]
其中
[0601]
x为ch或任选的n；
[0602]
y为ch或n；
[0603]
z1选自由以下项组成的组：ch2、c(ch3)、ch(oh)、
[0604]
c(ch3)(oh)、o、c＝o和nra；
[0605]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0606]
z2为ch、ch2或c＝o；
[0607]
z3为c、ch或c(ch3)；
[0608]
每个独立地为单键或双键；
[0609]
其中
[0610]
当z3为ch或c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0611]
当z3为c，z2为ch时，介于z2和z3之间的是双键，并且介于z3和z1之间的是单键；
[0612]
或者
[0613]
当z1为c(ch3)时，介于z2和z3之间的是单键，并且介于z3和z1之间的是双键；
[0614]r1a
选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基；被oh或och3取代的c
1-6
烷基；c
1-6
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-6
卤代烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0615]r1b
为ch3或chf2；或者r
1a
和r
1b
合在一起形成c
3-6
环烷基；独立地被一个、两个、三个或四个成员取代的c
3-6
环烷基，所述成员各自独立地选自由以下项组成的组：卤代基、oh、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；
[0616]
r2为其中
[0617]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-6
烷基、oc
1-6
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；并且
[0618]
rc选自由以下项组成的组：c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和c
3-6
环烷基；
[0619]
r3为
[0620]
其中
[0621]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0622]
re选自由以下项组成的组：h、卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0623]
n为1或2；并且
[0624]
r4为h或ch3；
[0625]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0626]
2.根据实施方案1所述的化合物，其中x为ch；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0627]
3.根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，其中y为ch；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0628]
4.根据实施方案1-2中任一项所述的化合物，其中y为n；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0629]
5.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中为为并且r4为h或ch3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0630]
6.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0631]
7.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0632]
8.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0633]
9.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0634]
10.根据实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0635]
11.根据实施方案1-10中任一项所述的化合物，其中ra为被oh取代的c
1-4
烷基；ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0636]
12.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物，其中r
1a
为c
1-4
烷基；被oh或och3取代的c
1-4
烷基；c
1-4
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-4
卤代烷基；或c
3-6
环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0637]
13.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物，其中r
1a
为ch3或cf3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0638]
14.根据实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中r
1b
为ch3或chf2；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0639]
15.根据实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中r
1b
为ch3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0640]
16.根据实施方案1-11中任一项所述的化合物，其中r
1a
和r
1b
合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；各自独立地被一个、两个、三个或四个选自由以下项组成的组的成员取代环丙基、环丁基、环戊基或环己基：卤代基、oh、c
1-4
烷基和c
1-4
卤代烷基；氧杂环丁烷基；四氢呋喃基；以及四氢吡喃基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0641]
17.根据实施方案1-16中任一项所述的化合物，其中r2为其中
[0642]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；并且
[0643]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0644]
18.根据实施方案1-16中任一项所述的化合物，其中r2为或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0645]
19.根据实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中r3为其中
[0646]
rd为h；卤代基；c
1-4
烷基；被oh、och3、sch3或ocf3取代的c
1-4
烷基；c
1-4
卤代烷基；被oh或och3取代的c
1-4
卤代烷基；cn；或oc
1-4
烷基；
[0647]
re为h、卤代基；c
1-4
烷基；被oh、och3、sch3或ocf3取代的c
1-4
烷基；c
1-4
卤代烷基；或被oh或och3取代的c
1-4
卤代烷基；并且
[0648]
n为1或2；
[0649]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0650]
20.根据实施方案19所述的化合物，其中re为h、sch3、cl、f或ch3；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0651]
21.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(ia)的结构：
[0652][0653]
其中
[0654]
z2为ch2或c＝o；
[0655]r1a
为c
1-4
烷基；
[0656]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0657]
ra为h、被oh取代的c
1-6
烷基；ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0658]
rb为被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-4
烷基：oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基和oc
3-6
环烷基；
[0659]
rc选自由以下项组成的组：c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基和c
3-6
环烷基；并且
[0660]
r3为
[0661]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0662]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0663]
n为1或2；
[0664]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0665]
22.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(ib)的结构：
[0666][0667]
其中
[0668]
当z2为ch时，为双键并且r4不存在；当z2为ch2时，为单键并且r4为h或ch3；
[0669]r1a
为c
1-4
烷基；
[0670]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0671]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0672]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0673]
r3为
[0674]
其中
[0675]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0676]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0677]
n为1或2；
[0678]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0679]
23.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(ic)的结构：
[0680][0681]
其中
[0682]
z2为ch2或c＝o；
[0683]r1a
为c
1-4
烷基；
[0684]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0685]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0686]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；
[0687]
r3为
[0688]
其中
[0689]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0690]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0691]
n为1或2；
[0692]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0693]
24.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(id)的结构：
[0694][0695]
其中
[0696]
z2为ch2；
[0697]r1a
为c
1-4
烷基；
[0698]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0699]
ra选自由以下项组成的组：h、ch2(c＝o)nh2、(c＝o)ch3和(c＝o)nhch3；
[0700]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0701]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0702]
r3为
[0703]
其中
[0704]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0705]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；并且
[0706]
n为1或2；
[0707]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0708]
25.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物具有式(ie)的结构：
[0709][0710]
其中
[0711]r1a
为c
1-4
烷基；
[0712]r1b
为c
1-4
烷基或c
1-4
卤代烷基；
[0713]
rb为被oh、卤代基、cn、oc
1-4
烷基、oc
1-4
卤代烷基或oc
3-6
环烷基取代的c
1-4
烷基；
[0714]
rc为c
1-4
烷基、c
1-4
卤代烷基或c
3-6
环烷基；并且
[0715]
r3为
[0716]
其中
[0717]
rd选自由以下项组成的组：h；卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；n(ch3)2；oh；cn和oc
1-6
烷基；
[0718]
re选自由以下项组成的组：卤代基；c
1-6
烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
烷基：oh、och3、sch3和ocf3；c
1-6
卤代烷基；被选自由以下项组成的组的成员取代的c
1-6
卤代烷基：oh和och3；oh；oc
1-6
烷基；以及c
3-6
环烷基；
[0719]
n为1或2；并且
[0720]
r4为h或ch3；
[0721]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。
[0722]
26.根据实施方案21所述的化合物，其中r
1b
为cf3。
[0723]
27.根据实施方案22所述的化合物，其中r
1a
为ch3。
[0724]
28.根据实施方案23所述的化合物，其中rc为c
1-4
烷基。
[0725]
29.根据实施方案24所述的化合物，其中r
1a
和r
1b
为ch3。
[0726]
30.根据实施方案25所述的化合物，其中r
1a
和r
1b
为ch3。
[0727]
31.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组：
[0728]
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮；
[0729]
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-3-(2-(甲硫基)苯基)-1-((s)-1,1,1-三氟丙-2-基)-3,4-二氢喹喔啉-2(1h)-酮；
基)-4-乙基-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0766]
2-(2-氯-6-氟苯基)-6-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-7-氟-4-异丙基-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0767]
1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮；
[0768]
(s*)-1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮；
[0769]
(r*)-1-(2-(2-氯-6-氟苯基)-7-氟-4-异丙基-3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮；
[0770]
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-3-(2-氟-5-甲苯基)-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮；
[0771]
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)喹啉-4(1h)-酮；
[0772]
7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮；
[0773]
3-(2-氯-6-氟苯基)-7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基喹啉-4(1h)-酮；
[0774]
外消旋4-乙基-2-(7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0775]
外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0776]
4-乙基-2-((3s*,4s*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0777]
4-乙基-2-((3r*,4r*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0778]
4-乙基-2-((3s*,4r*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0779]
4-乙基-2-((3r*,4s*)-6-氟-4-羟基-1-异丙基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0780]
外消旋7-(4-乙基-3-(羟甲基)-5-氧代-4,5-二氢-1h-1,2,4-三唑-1-基)-6-氟-1-异丙基-3-甲基-3-(邻甲苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1h)-酮；
[0781]
外消旋4-乙基-2-(6-氟-4-羟基-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0782]
4-乙基-2-(6-氟-1-异丙基-4-甲基-3-(邻甲苯基)-1,2-二氢喹啉-7-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0783]
4-乙基-2-((2r*,4s*)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；
[0784]
4-乙基-2-((2r*,4s*)-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-5-(羟甲基)-2,4-二氢-3h-1,2,4-三唑-3-酮；以及
[0785]
1-(1-乙酰基-7-氟-4-异丙基-2-(邻甲苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-4-乙基-3-(羟甲基)-1h-1,2,4-三唑-5(4h)-酮；
[0786]
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、同位素变体或n-氧化物。