一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法与流程

1.本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法。


背景技术：

2.薁磺酸钠是愈创木薁磺酸钠的简称，其化学名称为1,4
‑
二甲基
‑7‑
异丙基薁
‑3‑
磺酸钠，具有消炎、抗菌、抗过敏及组织再生等作用，由于其安全性高被广泛应用于各种药物制剂，用于治疗包括眼科疾病、胃肠疾病、皮肤及口腔疾病效果显著。
3.在欧、美、日等国，薁磺酸钠除了作为药品原料外，还流行于保健品、化妆品等领域。
4.药物的稳定性一直以来都是评价药物制剂质量的重要指标之一，药物在生产、存储、使用过程中会因各种因素的影响而发生分解变质，从而导致药物疗效降低或副作用增加，有些甚至产生有毒物质。因而，在药物开发时原料药优先选择稳定的晶型或者结晶水合物。
5.薁磺酸钠在化学性质上不稳定，受光照、空气氧化和高温环境下会分解，易脱去磺酸基。根据报道薁磺酸钠结晶水有半水和一水两种，分子式分别为c
15
h
17
nao3s
·
1/2h2o和c
15
h
17
nao3s
·
h2o，长期实验数据显示，薁磺酸钠一水合物比薁磺酸钠半水合物更为稳定。薁磺酸钠半水合物在光照10天、相对湿度60％条件下单杂超标，而薁磺酸钠一水合物在上述条件下都能达到杂质限度要求。日本药典中药品标准为薁磺酸钠一水化合物。
6.关于薁磺酸钠一水化合物的制备方法，欧洲专利88958a1和中国专利cn 106748912a分别给出了相应的制备方法，但是根据国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》，原料药稳定性试验需在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。然而上述两个专利制备的一水化合物都是在40℃条件下进行稳定性实验，不符合相关规定。而且中国专利cn 106748912a制备的一水化合物在第5天40℃条件下已经完全转化为其他杂质了，几乎不再含有有效成分，远没有达到相关原料药稳定性的要求。因此以上两种方法制备的薁磺酸钠一水化合物仍然并非是稳定的一水化合物。
7.如何寻找一种新的制备方法，以期能够提供一种稳定性高的薁磺酸钠一水化合物，成为本发明亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

8.本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种稳定性高的薁磺酸钠一水化合物的制备方法。本发明制备得到的薁磺酸钠一水化合物能够很好符合国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的原料药稳定性要求，其在60℃温度下放置10天后的稳定性极高。
9.为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
10.一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法，包括以下步骤：
11.(1)将薁磺酸钠溶于水中，充分搅拌；
12.(2)调节溶液ph值为碱性，升温至85—100℃搅拌至薁磺酸钠完全溶解后，冷却降温析晶，得到稳定性高的薁磺酸钠一水合物。
13.本发明的上述制备方法中，一方面是将溶液ph值调节为碱性，另一方面在碱性条件下升温至85℃以上，然后降温析晶得到目标产物，通过这两个条件的控制，才能获得稳定性高的薁磺酸钠一水合物。
14.进一步的是，步骤(1)中所述薁磺酸钠与水的质量比为1：10—50。
15.进一步的是，步骤(2)中所述ph值＞7。
16.进一步的是，步骤(2)中所述调节ph值所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、磷酸钾或乙酸钠等。
17.进一步的是，步骤(2)中所述析晶的温度控制为0—25℃。
18.进一步的是，步骤(2)中析出晶体后，将析出的晶体进行抽滤，真空干燥至恒重。
19.进一步的是，步骤(1)中所述薁磺酸钠为薁磺酸钠粗品。
20.本发明的有益效果如下：
21.(1)本发明提供的制备方法能够得到单一且稳定的薁磺酸钠一水合物，其制备方法简单快捷；
22.(2)本发明制备得到的薁磺酸钠一水合物在60℃下放置10天后的稳定性高，经测试，hplc含量为96.00％、薁损失率为
‑
0.77％、hplc主峰99.85％、愈创薁含量为0.000％、杂质峰数目为8个，其他未知杂质总含量为0.136％，总杂质含量为0.136％，总峰损失率
‑
1.27％，含量基本没有发生变化，表明本发明方法制备得到的薁磺酸钠一水化合物非常稳定，满足国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》的有关要求；
23.(3)本发明方法在合成的过程中，所用的试剂只是水，不需要使用其他有机溶剂，大大减少了对环境的污染。
具体实施方式
24.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
25.实施例1
26.本实施例提供一种稳定性高的薁磺酸钠一水合物的制备方法，其涉及的反应式如下：
27.28.具体制备步骤为：在100ml单口瓶中，加入1.2g薁磺酸钠固体，水30ml，充分搅拌下用氢氧化钠溶液调节ph为13.3，然后升温至100℃，保温搅拌1小时，1小时后将体系置于冰浴中继续搅拌，析出晶体，将析出晶体用布氏漏斗抽滤，滤饼在35℃下真空干燥至恒重，得到薁磺酸钠一水合物1g。用卡尔费休水分测定仪检测水份为5.95％。
29.将上述方法所得产品在60℃下进行稳定性实验，将试样在60℃温度下放置10天，按照2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》的有关要求进行稳定性重点考察项目检测，所得结果如表1所示：
30.表1
[0031][0032]
上述表1数据显示，本发明实施例1制备得到的薁磺酸钠一水合物的hplc纯度为95.27％，60℃下进行稳定性实验6天和10天后hplc纯度分别为97.2％和96％，总杂质含量如下：0天为0.349％，6天和10天后分别为0.118％和0.136％，说明通过本发明方法制备得到的薁磺酸钠一水化合物非常稳定，含量基本没有发生变化。满足国家药典委发布2015版《9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则》的有关要求。
[0033]
对比例1
[0034]
酸碱性条件考查：
[0035]
在100ml单口瓶中，加入1.2克薁磺酸钠固体，水15毫升，搅拌升温至100℃，1小时后将体系置于冰浴中继续搅拌，析出晶体。将析出晶体用布氏漏斗抽滤，滤饼35℃下真空干燥至恒重，所得产品在60℃下进行稳定性实验，所得结果如表2所示：
[0036]
表2
[0037]
[0038]
对比例2
[0039]
升温温度考查：
[0040]
在100ml单口瓶中，加入2.2克薁磺酸钠固体，水20毫升，加入氢氧化钠溶液调ph值为12，搅拌升温至80℃，1小时后将体系置于冰浴中继续搅拌，析出晶体。将析出晶体用布氏漏斗抽滤，滤饼35℃下真空干燥至恒重。所得产品在60℃下进行稳定性实验，所得结果如表3所示：
[0041]
表3
[0042][0043][0044]
对比例3
[0045]
是否升温考查：
[0046]
在100毫升单口瓶中加入2克薁磺酸钠，40毫升体积比1:4稀盐酸溶液，室温下搅拌溶解。慢慢加入氢氧化钠溶液调节ph值为9左右，室温搅拌24小时，析出晶体。
[0047]
将析出晶体用布氏漏斗抽滤，滤饼35℃下真空干燥至恒重。所得产品在60℃下进行稳定性实验，所得结果如表4所示：
[0048]
表4
[0049][0050]
综合以上结果可以看出：
[0051]
1、制备稳定的薁磺酸钠一水化合物需要碱性溶液，对比例1是在水相中重结晶，制得的产品在60℃下进行稳定性实验放置两天基本损失完。
[0052]
2、制备稳定的薁磺酸钠一水化合物需要加热条件，对比例2和对比例3都是在碱性条件下制得的产品，但是温度条件没有达到，常温和85℃以下的加热条件不足以制备得到稳定的薁磺酸钠一水化合物，表3和表4中的数据可以看出，两个制得的产品都无法达到60℃下10天的稳定性实验要求结果。