一种高效制备孟鲁司特钠侧链中间体的方法与流程

1.本发明涉及医药领域，特别是涉及制药技术领域，更为具体地说是涉及一种高效制备孟鲁司特钠侧链中间体的方法。


背景技术：

2.孟鲁司特钠，是一种平喘抗炎和抗过敏药，用于哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。其化学名称是1-[[[(1r)-1-[3-[(1e)-2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫代]甲基]环丙烷乙酸钠，结构式如下：
[0003][0004]
侧链1-(巯基甲基)环丙基乙酸或其衍生物是合成孟鲁司特钠的关键中间体。1-羟甲基环丙基乙腈作为侧链1-(巯基甲基)环丙基乙酸衍生物合成中的关键中间体，其高效合成方法是本领域技术人员关注的重点和热点问题。
[0005]
连续流反应器是近年来一种新兴的工业技术，其优势在于此类反应器在合成应用中所表现出的安全、高收率、高纯度、低成本的特点。同时，由于连续流反应器能够对反应时间、反应压力、反应温度等反应条件严格控制，且不存在釜式反应器的顶空体积，因此不仅可以提高合成工艺的安全性，同时可以更高效、更低成本的合成目标化合物，是一种符合现代绿色合成理念的新兴合成方式。
[0006]
因此，探索连续流反应器在孟鲁司特钠侧链中间体化合物制备中的应用可能，成为本领域技术人员的研究热点之一。


技术实现要素：

[0007]
本发明所要解决的技术问题是实现连续流反应器在制备孟鲁司特钠侧链中间体的应用，通过连续流反应工艺，为高效、高质、低成本合成孟鲁司特钠侧链提供基础和可能。
[0008]
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种高效制备孟鲁司特钠侧链中间体的方法，所述孟鲁司特钠侧链中间体为1-羟甲基环丙基乙腈，所述方法包括两个步骤：
[0009]
第一步，在连续流管式反应器中以式3所示化合物为原料制备形成式2所示的中间产物；
[0010]
第二步，以式2所示化合物为原料，经氰化反应制备得到式1所示的目标中间体化合物；
[0011][0012]
其中r选自so2、cme2或者co。
[0013]
下面分别以r选自so2、cme2或者co来进一步阐明其连续流反应制备工艺。
[0014]
当r为so2时，中间产物为式2a所示化合物，
[0015][0016]
采用连续流管式反应器并且按照以下步骤制备式2a所示化合物：
[0017]
将甲苯、1,1-环丙烷二甲醇(式3化合物)、甲醇钠混合，搅拌升温至回流，回流15小时左右后降至室温，加入二氯甲烷，制备得到物料a；
[0018]
将磺酰氯加入二氯甲烷中混合均匀，制备得到物料b；
[0019]
在氮气保护下，将物料a和物料b按比例持续输送至连续流管式反应器中，在-20～20℃条件下反应10～150秒，得到反应液，经后处理得到如式2a所示的中间产物。
[0020]
进一步优选地，1,1-环丙烷二甲醇、磺酰氯的投料摩尔比为1:0.6～1:1.6，优选为1:1.1。反应温度为-20℃～20℃，优选为0℃。需要说明的是，1,1-环丙烷二甲醇、磺酰氯的投料摩尔比为1:0.6～1:1.6，是指包括但不局限于1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6，其中优选为1:1.1。反应温度-20℃～20℃是指包括但不限于-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃，其中优选为0℃。
[0021]
所述的后处理是指，向反应完成后的反应液中加水，反应液分层后将有机相减压脱溶至干，加入甲苯、15-冠醚-5，室温搅拌1小时左右，过滤后干燥得化合物2a。
[0022]
其中连续流管式反应器采用乙二醇或水和乙二醇的混合物作为换热介质。管式反应器的长度根据反应时间确定。
[0023]
当r为cme2时，中间产物为式2b所示化合物，
[0024][0025]
采用连续流管式反应器并且按照以下步骤制备式2b所示化合物：
[0026]
将1,1-环丙烷二甲醇加入thf中，搅拌均匀，制备得到物料c；
[0027]
将2,2-二甲氧基丙烷、单水合对甲苯磺酸混合，搅拌均匀，制备得到物料d；
[0028]
将物料c和物料d按比例持续输送至连续流管式反应器中，在室温条件下反应50～2000秒，后经淬灭，蒸馏得到如式2b所示的中间产物。
[0029]
进一步优选地，1,1-环丙烷二甲醇、2,2-二甲氧基丙烷的投料摩尔比为1:0.1～2.5，优选为1:1.2。需要说明的是，这里1,1-环丙烷二甲醇、2,2-二甲氧基丙烷的投料摩尔比为1:0.1～2.5是指包括但不局限于1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2、1:2.3、1:2.5，其中最为优选的是1:1.2。
[0030]
进一步优选地，反应时间为50～2000s，优选为500s。需要说明的是，反应时间为50～2000s是指包括但不局限于50s、100s、150s、200s、250s、300s、350s、400s、450s、500s、600s、700s、800s、900s、1000s、1500s、2000s，其中最为优选的是500s。
[0031]
作为优选，其中淬灭采用tea淬灭。
[0032]
作为优选，所述蒸馏为真空条件下蒸馏。
[0033]
其中连续流管式反应器采用乙二醇或水和乙二醇的混合物作为换热介质。管式反应器的长度根据反应时间确定。
[0034]
当r为co时，中间产物为式2c所示化合物，
[0035][0036]
采用连续流管式反应器并且按照以下步骤制备式2c所示化合物：
[0037]
将1,1-环丙烷二甲醇加入thf中，搅拌均匀，制备得到物料f；
[0038]
将碳酸二甲酯加入thf中，搅拌均匀，制备得到物料e；
[0039]
将物料e和物料f按比例持续输送至连续流管式反应器中，在室温条件下反应50～3000秒，得到反应液，在30℃减压蒸馏，得到如式2c所示的中间产物。
[0040]
进一步优选地，1,1-环丙烷二甲醇、碳酸二甲酯的投料摩尔比为1:0.1～2.5，优选为1:1。需要说明的是，这里1,1-环丙烷二甲醇、碳酸二甲酯的投料摩尔比为1:0.1～2.5是指包括但不局限于1:0.1、1:0.2、1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.7、1:2、1:2.3、1:2.5，其中最为优选的是1:1。
[0041]
进一步优选地，反应时间为50～3000s，优选为600s。需要说明的是，反应时间为50～3000s是指包括但不局限于50s、100s、150s、200s、250s、300s、350s、400s、450s、500s、600s、700s、800s、900s、1000s、1500s、2000s、2500s、3000s，其中最为优选的是600s。
[0042]
其中连续流管式反应器采用乙二醇或水和乙二醇的混合物作为换热介质。管式反应器的长度根据反应时间确定。
[0043]
同时，在本发明中还进一步公开了第二步氰化反应中氰化试剂为氰化钠、氰化钾、氢氰酸其中的一种，优选为氰化钠。
[0044]
同时，进一步优选地，式2所示化合物与氰化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:1.8，优选为1:1.2；需要说明的是式2所示化合物与氰化试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:1.8是指包括但不局限于1:0.5、1:0.6、1:0.8、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:1.8。
[0045]
作为一种优选的技术方案，在本发明中还公开了第二步的具体制备工艺为：在反应瓶中加入式2所示化合物、氰化试剂、乙醇、四丁基溴化铵，缓慢升温至60～150℃，保温反应18～20小时。反应结束后冷却至50℃，滴加甲苯和水，保温70℃反应1小时。30～35kpa且70～75℃减压蒸除溶剂，滤除固体后，再270～275pa高压真空蒸馏收集78～84℃之间的馏分，得到淡黄色油状物，即为式1所示目标产物。
[0046]
其中反应温度60～150℃是指包括但不局限于60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃、125℃、130℃、135℃、140℃、145℃、150℃，其中优选为90℃。
[0047]
在本发明中“左右”的描述代表在指定数值基础上
±
2％。
[0048]
采用本发明所公开的技术方案，能够将连续流管式反应器应用在孟鲁司特钠侧链中间体的制备中，从而大大缩短反应时间，在优选的技术方案中，能够将反应时间控制在几百秒内，从而极大简化反应步骤，缩短反应时间，同时通过该连续流反应工艺，可以高收率、高纯度获得目标产物，经过检测，两步目标产物的纯度能够达到99％，收率能够达到98％。本发明公开的制备方法是一种副产物少、可连续化生产、自动化程度高的，具有良好工业化应用前景的方法。
具体实施方式
[0049]
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
[0050]
除非有特别说明，本发明中所采用的试剂均为市售产品。本发明所指室温为20～30℃。
[0051]
管式反应器长度根据反应时间确定，换热介质是乙二醇或水和乙二醇的混合物。物料的添加通过柱塞泵，并以计数泵控制物料流速，从而保证物料按照预设的比例进行添加。
[0052]
实施例组1以化合物2a作为中间体产物的制备路线
[0053][0054]
实施例1-1
[0055]
第一步：
[0056][0057]
制备物料a：将甲苯(15l)、1,1-环丙烷二甲醇(100mol，7.6kg)、甲醇钠(8.1kg，150mol)混合，搅拌升温至回流，15h后降至室温，加入二氯甲烷配成钠盐；
[0058]
制备物料b：将磺酰氯(14.8kg，110mol)加入二氯甲烷(37.5l)中混合均匀；
[0059]
在氮气保护下，通过柱塞泵分别将物料a、b输送至连续流管式反应器中，通过计数泵设置物料a、b的流速，使1,1-环丙烷二甲醇、磺酰氯的摩尔配比为1:1.1，待管式反应器中的状态稳定5分钟后，在0℃下保持反应进行10～150s；
[0060]
向反应后的物料中加水，反应液分层后将有机相减压脱溶至干，加入甲苯、15-冠醚-5，室温搅拌1h，过滤后干燥得化合物2a。
[0061]
第二步：
[0062][0063]
在反应瓶中加入化合物2a(164.2g，1mol)，氰化钠(58.8g，1.2mol)，乙醇(550ml)，
四丁基溴化铵16g，缓慢升温至90℃，保温反应20小时。反应结束后冷却至50℃，滴加甲苯(600ml)和水(54ml)，保温70℃反应1小时。30～35kpa且70～75℃减压蒸除溶剂，滤除固体后，再270～275pa高压真空蒸馏收集78～84℃之间的馏分，得到淡黄色油状物，即为式1所示目标产物。两步总收率97.6％，目标产物纯度99.7％。
[0064]
实施例1-2至实施例1-11
[0065]
在实施例1-2至实施例1-11中，分别改变部分制备条件，以考察不同条件下产物纯度和两步总收率的变化。
[0066]
按照实施例1-1中公开的方式，仅分别改变投料比或其他条件，详见表1。
[0067]
注：表中空白部分代表该条件与实施例1-1中的相同。
[0068]
表1不同的反应条件与结果
[0069][0070][0071]
其中n3：n4表示1,1-环丙烷二甲醇(化合物3)与磺酰氯的投料摩尔比；n
2a
：n
氰化试剂
表示化合物2a与氰化试剂的投料摩尔比。
[0072]
实施例组2以化合物2b作为中间体产物的制备路线
[0073][0074]
实施例2-1
[0075]
第一步：
[0076][0077]
制备物料c：将1,1-环丙烷二甲醇(255g，2.5mol)加入thf(5l)中，搅拌均匀，得物料c；
[0078]
制备物料d：将2,2-二甲氧基丙烷(312g，3mol)、单水合对甲苯磺酸(142.5g，0.75mol)混合，搅拌均匀，得物料d；
[0079]
通过柱塞泵分别将物料c、d输送至连续流管式反应器中，通过计数泵设置物料c、d的流速，使1,1-环丙烷二甲醇、2,2-二甲氧基丙烷的摩尔配比为1:1.2，待管式反应器中的状态稳定5分钟后，在室温下保持反应进行500s；
[0080]
第二步：
[0081][0082]
在反应瓶中加入化合物2b(142.2g，1mol)，氰化钠(58.8g，1.2mol)，乙醇(550ml)，四丁基溴化铵16g，缓慢升温至90℃，保温反应20小时。反应结束后冷却至50℃，滴加甲苯(600ml)和水(54ml)，保温70℃反应1小时。30～35kpa且70～75℃减压蒸除溶剂，滤除固体后，再270～275pa高压真空蒸馏收集78～84℃之间的馏分，得到淡黄色油状物，即为式1所示目标产物。
[0083]
两步总收率98.6％，目标产物纯度99.7％。
[0084]
实施例2-2至实施例2-13
[0085]
在实施例2-2至实施例2-13中，分别改变部分制备条件，以考察不同条件下产物纯度和两步总收率的变化。
[0086]
按照实施例2-1中公开的方式，仅分别改变投料比或其他条件，详见表2。
[0087]
注：表中空白部分代表该条件与实施例2-1中的相同。
[0088]
表2不同的反应条件与结果
[0089][0090]
其中n3：n5表示1,1-环丙烷二甲醇(化合物3)与2,2-二甲氧基丙烷的投料摩尔比；n
2b
：n
氰化试剂
表示化合物2b与氰化试剂的投料摩尔比；n3：n6表示1,1-环丙烷二甲醇(化合物3)与单水合对甲苯磺酸的投料摩尔比。
[0091]
实施例组3以化合物2c作为中间体产物的制备路线
[0092][0093]
实施例3-1
[0094]
第一步：
[0095][0096]
制备物料e：将1,1-环丙烷二甲醇(920g，10mol)加入thf(2500ml)中，搅拌均匀，得物料e；
[0097]
制备物料f：将碳酸二甲酯(900g，10mol)加入thf(2500ml)中，搅拌均匀，得物料f；
[0098]
通过柱塞泵分别将物料e、f输送至连续流管式反应器中，通过计数泵设置物料e、f的流速，使1,1-环丙烷二甲醇、碳酸二甲酯的摩尔配比为1:1，待管式反应器中的状态稳定5分钟后，在室温下保持反应进行600s；反应结束后，用旋转蒸发仪在30℃减压蒸馏，得到化合物2c。
[0099]
第二步：
[0100][0101]
在反应瓶中加入化合物2c(128g，1mol)，氰化钠(58.8g，1.2mol)，乙醇(550ml)，四丁基溴化铵16g，缓慢升温至90℃，保温反应20小时。反应结束后冷却至50℃，滴加甲苯(600ml)和水(54ml)，保温70℃反应1小时。30～35kpa且70～75℃减压蒸除溶剂，滤除固体后，再270～275pa高压真空蒸馏收集78～84℃之间的馏分，得到淡黄色油状物，即为产物化合物1，两步总收率92.8％，目标产物纯度99.2％。
[0102]
实施例3-2至实施例3-11
[0103]
在实施例3-2至实施例3-11中，分别改变部分制备条件，以考察不同条件下产物纯度和两步总收率的变化。
[0104]
按照实施例3-1中公开的方式，仅分别改变投料比或其他条件，详见表3。
[0105]
注：表中空白部分代表该条件与实施例3-1中的相同。
[0106]
表3不同的反应条件与结果
[0107][0108]
其中n3：n7表示1,1-环丙烷二甲醇(化合物3)与碳酸二甲酯的投料摩尔比；n
2c
：n
氰化试剂
表示化合物2c与氰化试剂的投料摩尔比。
[0109]
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。