非肽促生长素抑制素5型受体激动剂及其用途
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2019年8月14日提交的第62/886,764号美国临时专利申请的权益，该临时申请通过引用而整体并入本文中。关于联邦政府资助研究的声明
2.本发明是基于由国立卫生研究院授予的基金号dk115290在美国政府的支持下作出的。该政府对这项发明享有一定的权利。
技术领域
3.本文描述了作为促生长素抑制素(somatostatin)调节剂的化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症的方法。
背景技术：
4.促生长素抑制素是一种肽激素，其通过与g蛋白偶联的促生长素抑制素受体相互作用以及抑制许多次级激素的释放来调节内分泌系统并影响神经传递和细胞增殖。已经鉴定了六种亚型促生长素抑制素受体蛋白质(sstr1、sstr2a、sstr2b、sstr3、sstr4、sstr5)，它们由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码。调节特定亚型促生长素抑制素受体或其组合对于治疗将会受益于调节促生长素抑制素活性的病况、疾病或病症是有吸引力的。
技术实现要素：
5.本文描述的化合物是促生长素抑制素调节剂化合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节亚型促生长素抑制素受体蛋白质中的一种或多种。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节一种亚型促生长素抑制素受体。在一些实施方案中，本文描述的化合物调节sst5受体。被配制成储库型注射剂的促生长素抑制素肽类似物，如奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)和帕瑞肽(pasireotide)，常规用来使激素水平正常化，以用于治疗分泌生长激素(gh)的腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤和类癌肿瘤。据报道，奥曲肽还被用于治疗先天性高胰岛素血症(hyperinsulinism)(chi，有时被称为婴儿先天性高胰岛素血症，或婴儿持续性高胰岛素血症性低血糖症)，这种病况会导致个体胰岛素水平异常高，这继而导致低血糖(低血糖症)的频繁发作。这些肽类药物的储库型制剂非常昂贵，并且需要频繁前往医生诊室进行疼痛注射，这可能导致注射部位反应。本文描述的化合物是在结构上不同于肽类似物的分子。本文所述的化合物是选择性激活促生长素抑制素受体亚型5(sstr5)的促生长素抑制素调节剂，其继而抑制胰岛素分泌、促进葡萄糖释放并且还抑制gh分泌。
6.在一个方面，本文描述了式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物：
其中：环a为碳环或杂环；x为n或c
–
ra；y为n或c
–
rb；z为n或c
–
rc；ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、或取代的或未取代的单环杂环；rf为-l
1-rg；l1为不存在、c
1-c6亚烷基、c
1-c6氟亚烷基、或c
1-c6杂亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、-c(＝o)n(r9)2、或取代的或未取代的单环杂环；r1和r2独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、或者取代的或未取代的c
3-c5杂环烷基；r3为氢、-cn、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；r4和r5各自独立地为氢、卤素、
–
or9、
–
n(r9)2、
–
cn、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基，或者-l
2-r
6a
；l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基；r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环；每个r8、r
11
和r
12
独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未
取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
c(＝o)r
10
、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2；或r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的碳环、或稠合的取代的或未取代的杂环；每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的单环杂芳基；或者同一n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n杂环；每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的单环杂芳基；且n为0-3。
7.本文设想到以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
8.本文还描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、经鼻给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于通过口服给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳液、软膏或洗剂的形式。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂或胶囊的形式。
9.本文还描述了一种治疗哺乳动物中的疾病或病况的方法，该疾病或病况将受益于促生长素抑制素受体活性的调节，该方法包括向有此需要的哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物口服施用。在一些实施方案中，该疾病或病况为持续性或复发性高胰岛素血症(hyperinsulinemia)、低血糖症、肢端肥大症、神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤、库欣病、眼科疾病或病况、癌症、疼痛、神经退行性疾病或病况、炎性疾病或病况、精神疾病或病况或其组合。在一些实施方案中，该疾病或病况是高胰岛素血症性低血糖症。在一些实施方案中，该疾病或病况是由于内源性胰岛素引起的低血糖症、药物诱导的高胰岛素血症或由外源性胰岛素引起的低血糖症。
10.上述方面中的任何方面是进一步的实施方案，其中将有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过吸入施用；和/或(e)通过经鼻给药而施用；和/或(f)通过注射施用于哺乳动物；和/或(g)局部施用于哺乳动物；和/或(h)通过眼部给药而施用；和/或(i)经直肠施用于哺乳动物；和/或(j)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
11.上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中将所述化合物每日一次施用于哺乳动物或将所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。在一些实施方案中，所述化合物依照连续
给药方案施用。在一些实施方案中，所述化合物依照连续每日给药方案施用。
12.在本文公开的任何实施方案中，所述哺乳动物为人。
13.在一些实施方案中，本文提供的化合物经口服施用于人。
14.提供了制品，其包括包装材料、在该包装材料内的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的n-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质，或用于治疗、预防或改善将会受益于调节一种或多种亚型促生长素抑制素受体蛋白质的疾病或病况的一种或多种症状。
15.通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，详细描述和具体实施例尽管说明了具体实施方案，但仅以说明性方式给出，因为在本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改将通过该详细描述而对本领域技术人员变得明显。
具体实施方式
16.促生长素抑制素(sst)，也称为促生长素释放抑制因子(srif)，最初作为14个氨基酸的肽从绵羊下丘脑中分离出来(brazeau等人,science 179,77-79,1973)。随后分离出n-末端延伸的28个氨基酸的肽，它与14个氨基酸的促生长素抑制素具有相似的生物活性(pradayrol等人，febs letters,109,55-58,1980；esch等人，proc.natl.acad.sci.u s a,77,6827
–
6831,1980)。sst是由几种细胞类型响应于其它神经肽、神经递质、激素、细胞因子和生长因子而产生的调节肽。sst通过内分泌和旁分泌途径起作用以影响其靶细胞。这些效应中的许多与对其它激素的分泌的抑制有关，最显著的是生长激素(gh)。它们由中枢神经系统(cns)和肠中的多种细胞类型产生，并具有多种功能，包括调节生长激素(gh)、胰岛素、胰高血糖素以及许多其它抗增殖激素的分泌。
17.促生长素抑制素的这些多效性作用由六种促生长素抑制素受体蛋白质(sstr1、sstr2a、sstr2b、sstr3、sstr4、sstr5)介导。这六种促生长素抑制素受体蛋白质由五种不同的促生长素抑制素受体基因编码(reisine和bell,endocr rev.16,427-442,1995；patel和srikant,trends endocrinol metab 8,398-405,1997)。所有这些受体都是gpcr超家族的a类亚组的成员。
18.可以选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型或其组合。在一些实施方案中，相对于其它促生长素抑制素受体亚型选择性地调节任何一种促生长素抑制素受体亚型减少了在多种临床应用中不希望的副作用。
19.在一个方面，本文所述的化合物是sstr5的调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物相对于其它促生长素抑制素受体选择性地调节sstr5的活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物相对于sstr2选择性地调节sstr5的活性。
20.在一些实施方案中，本文所述的化合物适于口服施用于需要用促生长素抑制素调节剂治疗的哺乳动物。
21.在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于广泛的治疗应用。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗多种疾病或病况，例如但不限于肢端肥大症、神经内分泌肿瘤和高胰岛素血症。在一些实施方案中，本文所述
的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗哺乳动物的高胰岛素血症。
22.在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂抑制哺乳动物中各种激素和营养因子的分泌。在一些实施方案中，所述化合物用于抑制某些内分泌分泌，例如但不限于gh、igf-1和胰岛素。对某些内分泌分泌的抑制可用于治疗病症诸如肢端肥大症、高胰岛素血症、内分泌肿瘤例如类癌、vip瘤(vipomas)、胰岛素瘤和胰高血糖素瘤。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制胰腺、胃和肠中的外分泌分泌，以用于治疗与诸如aids或霍乱等疾病相关的病症，例如胰腺炎、瘘、出血性溃疡和腹泻。可通过施用本文所述化合物治疗的涉及营养因子例如igf-1(以及一些内分泌因子)的自分泌或旁分泌分泌的病症包括乳腺癌、前列腺癌和肺癌(小细胞和非小细胞表皮样癌)，以及肝细胞瘤、神经母细胞瘤、胰岛素瘤、结肠和胰腺腺癌(导管型)、软骨肉瘤和黑素瘤，以及与血管移植和血管成形术后再狭窄相关的动脉粥样硬化。
23.在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于抑制神经原性炎症的介导物(例如p物质或速激肽)，并且可用于治疗类风湿性关节炎；银屑病；局部炎症，例如与晒伤、湿疹或其它瘙痒源有关的；炎性肠病；肠易激综合征；变态反应，包括哮喘和其它呼吸系统疾病。在一些其它实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在中枢神经系统中起神经调节剂的作用，并且可用于治疗阿尔茨海默病和其它形式的痴呆、疼痛和头痛。在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂在涉及内脏血流的病症中提供细胞保护，该病症包括肝硬化和食管静脉曲张。
24.在一些实施方案中，本文所述的促生长素抑制素受体调节剂用于治疗哺乳动物中的高胰岛素血症。高胰岛素血症会导致若干病况，例如但不限于低血糖症或低血糖、糖尿病或在高和低水平之间波动的不受控血糖、多囊卵巢综合征(pcos)风险增加、极低密度脂蛋白(vldl)的产量增加(称为高甘油三酯血症)、心血管疾病或心脏病、冠状动脉疾病(高胰岛素水平损害冠状动脉内衬的内皮细胞)、高血压病或高血压、甲状腺功能减退、体重增加和嗜睡的风险增加。
25.高胰岛素血症是指人或动物血液中的胰岛素水平高于正常水平。正常的胰岛素分泌和血液水平与血液中的葡萄糖水平密切相关，因此给定的胰岛素水平可能对于一种血糖水平来说是正常的，但是对于另一种血糖水平来说可能是低或高的。高胰岛素血症可能与几种类型的医学问题相关联，这些问题大致可分为基本上不重叠的两大类：一类倾向于降低对胰岛素的敏感性和高血糖水平(高血糖症)，另一类倾向于胰岛素分泌过多和低葡萄糖水平(低血糖症)。
26.高胰岛素血症性低血糖症(hh)是婴儿持续性低血糖症最常见的原因之一。这是由胰腺β细胞胰岛素分泌增加引起的一种异种病况。hh可导致呼吸暂停、癫痫发作、发育迟缓、学习障碍、癫痫，甚至死亡。最严重形式的hh是遗传性的，称为先天性高胰岛素血症(chi)。与许多罕见疾病一样，虽然目前还没有专门针对chi患者的药物，但是一些药物已经适应使用，包括但不限于二氮嗪和奥曲肽。
27.胰腺是促生长素抑制素作用的主要部位，在那里它抑制控制葡萄糖稳态的两种主要激素的合成和分泌：胰高血糖素和胰岛素。不同的促生长素抑制素受体亚型控制着这些重要过程：sst2受体抑制胰高血糖素，而sst2和sst5两者负责抑制胰岛素。
28.因内源性胰岛素过量导致的低血糖症可能是先天性的，或后天性的，在新生儿期
或许多年后表现明显。低血糖症可能是严重且危及生命的，或轻微的，偶尔麻烦的。到目前为止，最常见类型的严重但暂时性高胰岛素血症性低血糖症在服用胰岛素的1型糖尿病患者中偶然发生。
29.内源性胰岛素引起的低血糖症包括但不限于，先天性高胰岛素血症、暂时性新生儿高胰岛素血症、局灶性高胰岛素血症(katp通道紊乱)、弥漫性高胰岛素血症、高胰岛素血症的后天性形式、胰岛素瘤(胰岛素分泌肿瘤)、成人胰岛细胞增生症、自身免疫性胰岛素综合征、非胰岛素瘤胰源性低血糖症、反应性低血糖症、胃旁路手术的副作用或胃倾倒综合征。
30.药物诱导的高胰岛素血症是由于暴露于某些药物所致，例如但不限于磺酰脲类、阿司匹林、喷他脒、奎宁、丙吡胺、百日咳杆菌疫苗或感染、d-手性肌醇和肌醇。
31.低血糖症起因于外源性(注射的)胰岛素，包括但不限于，为了治疗糖尿病(即，糖尿病性低血糖症)而自注射的胰岛素、秘密自注射的胰岛素(例如，孟乔森综合征)、自杀未遂或自杀成功时自注射的胰岛素、胰岛素增效疗法、以及为了抑郁症治疗而胰岛素诱导的昏迷。化合物
32.式(i)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是促生长素抑制素受体调节剂。在一些实施方案中，式(i)的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是sst5受体调节剂。
33.在一些实施方案中，本文所述的化合物为sst5选择性调节剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物在调节sst5受体活性时比调节sst1、sst2、sst3和/或sst4受体活性的选择性高至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍或大于500倍。在一些实施方案中，本文所述的化合物在调节sst5受体活性时比调节sst2受体活性的选择性高至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍或大于500倍。
34.在一个方面，本文提供了式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐、或药学上可接受的溶剂化物：其中：环a为碳环或杂环；x为n或c
–
ra；y为n或c
–
rb；z为n或c
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rc；ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、或取代的或未取代的单环
杂环；rf为-l
1-rg；l1为不存在、c
1-c6亚烷基、c
1-c6氟亚烷基、或c
1-c6杂亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、-c(＝o)n(r9)2、或取代的或未取代的单环杂环；r1和r2独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、或者取代的或未取代的c
3-c5杂环烷基；r3为氢、-cn、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；r4和r5各自独立地为氢、卤素、
–
or9、
–
n(r9)2、
–
cn、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基，或-l
2-r
6a
；l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基；r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环；每个r8、r
11
和r
12
独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
c(＝o)r
10
、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2；或r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的碳环、或稠合的取代的或未取代的杂环；每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的单环杂芳基；或者同一n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n杂环；每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的单环杂芳基；且n为0-3。
ch2och3、-ch2ch2f、-ch2chf2、或-ch2cf3；r4为氢或f；且r5为氢或f。在一些实施方案中，r1为氢；r2为氢或c
1-c6烷基；r3为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基或c
1-c4杂烷基；r4为氢、卤素、c
1-c4烷基、或c
1-c4氟烷基；且r5为氢、卤素、c
1-c4烷基、或c
1-c4氟烷基。
39.在一些实施方案中，化合物具有式(ia)或(ib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
40.在一些实施方案中，化合物具有式(ia)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
41.在一些实施方案中，化合物具有式(ib)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
42.在一些实施方案中，x为c
–
ra；y为n；且z为c
–
rc；或x为ch；y为n；且z为c
–
rc；或x为c
–
ra；y为n；且z为ch；或x为n；y为c
–
rb；且z为c
–
rc；或x为c
–
ra；y为c
–
rb；且z为n；或x为n；y为n；且z为c
–
rc；或x为c
–
ra；y为n；且z为n。在一些实施方案中，x为c
–
ra；y为n；且z为c
–
rc。在一些实施方案中，x为ch；y为n；且z为c
–
rc。在一些实施方案中，x为c
–
ra；y为n；且z为ch。在一些实施方案中，x为n；y为c
–
rb；且z为c
–
rc。在一些实施方案中，x为c
–
ra；y为c
–
rb；且z为n。在一些实施方案中，x为n；y为n；且z为c
–
rc。在一些实施方案中，x为c
–
ra；y为n；且z为n。
43.在一些实施方案中，x为n或ch；y为n或ch；且z为n或c
–
rc。
44.在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、或取代的或未取代的单环杂
环。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
orf、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的单环碳环。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或单环碳环。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)
2、c1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基。
45.在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在、或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、-c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、或-co2r9。
46.在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、-och2ch2ch2co2ch2ch3、-co2ch3、-co2ch2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、-c(＝o)n(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-och2ch3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、或-och2ch2ch2co2ch2ch3。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2、或环丙基。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢或-cn。
47.在一些实施方案中，化合物具有式(ii)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
48.在一些实施方案中，化合物具有式(iia)或(iib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
49.在一些实施方案中，化合物具有式(iia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
50.在一些实施方案中，化合物具有式(iib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
51.在一些实施方案中，化合物具有式(ix)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
52.在一些实施方案中，化合物具有式(iia)或(iib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
53.在一些实施方案中，化合物具有式(x)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
54.在一些实施方案中，化合物具有式(xa)或(xb)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
55.在一些实施方案中，环a为苯基、单环杂芳基或二环杂芳基。
56.在一些实施方案中，环a为苯基。
57.在一些实施方案中，环a为单环杂芳基；且n为0、1、或2。在一些实施方案中，环a为吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基或三嗪基。在一些实施方案中，环a为吡唑基、噻唑基、异噁唑基、吡啶基或嘧啶基。在一些实施方案中，环a为吡啶基。
58.在一些实施方案中，环a为苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，环a为苯基；或环a为吡啶基；或环a为环a为吡唑基、噻唑基、异噁唑基或嘧啶基。在一些实施方案中，环a为苯基或吡啶基。
59.在一些实施方案中，化合物具有式(iii)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
60.在一些实施方案中，化合物具有式(iiia)或(iiib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
61.在一些实施方案中，化合物具有式(iv)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：a1和a2各自独立地为c
–
r8或n；且a3为c
–r12
或n。
62.在一些实施方案中，化合物具有式(iva)或(ivb)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
63.在一些实施方案中，a1为c
–
r8；a2为c
–
r8，且a3为c
–r12
；或a1为n；a2为c
–
r8，且a3为c
–r12
；或a1为c
–
r8；a2为n，且a3为c
–r12
；或a1为c
–
r8；a2为c
–
r8，且a3为n。在一些实施方案中，a1为c
–
r8；a2为c
–
r8，且a3为c
–r12
。在一些实施方案中，a1为n；a2为c
–
r8，且a3为c
–r12
。在一些实施方案中，a1为c
–
r8；a2为n，且a3为c
–r12
。在一些实施方案中，a1为c
–
r8；a2为c
–
r8，且a3为n。
64.在一些实施方案中，化合物具有式(iva-1)或(ivb-1)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：的盐或溶剂化物：其中：a1为c
–
r8；且a2为c
–
r8；或a1为n；且a2为c
–
r8；或a1为c
–
r8；且a2为n。
65.在一些实施方案中，化合物具有式(iva-2)、(ivb-2)、(iva-3)、(ivb-3)、(iva-4)、(ivb-4)、(iva-5)或(ivb-5)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
66.在一些实施方案中，化合物具有式(v)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：a2为c
–
r8或n。
67.在一些实施方案中，化合物具有式(va)或(vb)的结构，或其药学上可接受的盐或
溶剂化物：
68.在一些实施方案中，化合物具有式(va-1)、(vb-1)、(va-2)或(vb-2)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
69.在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的单环碳环、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、或c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢或卤素。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、-f或-cl。
70.在一些实施方案中，化合物具有式(va-3)或(vb-3)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
71.在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、或取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环碳环。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环环烷基。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、或
–
or9。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、或-ochf2。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为卤素。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为-f或-cl。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自为-f。
72.在一些实施方案中，r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的碳环、或稠合的取代的或未取代的杂环。在一些实施方案中，r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的c
3-c8环烷基、或稠合的取代的或未取代的c
2-c5杂环烷基。在一些实施方案中，r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的c
2-c5杂环烷基。在一些实施方案中，r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的二氧戊环或稠合的取代的或未取代的二氧杂环己烷。
73.在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷
基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环碳环。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢或卤素；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环环烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢或卤素；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环环烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、-f或
–
cl；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3或-ochf2。
74.在一些实施方案中，化合物具有式(vi)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
75.在一些实施方案中，r3为氢或-ch3；r8为氢或卤素；r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9；rc为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、-c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基。
76.在一些实施方案中，化合物具有式(via)或(vib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
77.在一些实施方案中，r3为氢或-ch3；r8为氢或卤素；r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9；rc为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、取代的或
未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、-c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基。在一些实施方案中，rc为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、或-co2r9。
78.在一些实施方案中，r8为氢、-f或-cl；r
11
和r
12
各自独立地为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3或-ochf2；且rc为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、-och2ch2ch2co2ch2ch3、-co2ch3、-co2ch2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、-c(＝o)n(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。在一些实施方案中，rc为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-och2ch3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、或-och2ch2ch2co2ch2ch3。在一些实施方案中，rc为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2、或环丙基。在一些实施方案中，rc为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2。
79.在一些实施方案中，化合物具有式(via-1)或(vib-1)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
80.在一些实施方案中，r3为氢或-ch3；且rc为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、或
–
or9。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、或-ochf2。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为卤素。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自独立地为-f或-cl。在一些实施方案中，r
11
和r
12
各自为-f。
81.在一些实施方案中，环a为二环杂芳基。在一些实施方案中，环a为9元或10元二环杂芳基。在一些实施方案中，环a为吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、苯并异噁唑基(benzisoxazolyl)、苯并噁唑基、苯并异噁唑基(benzoisoxazolyl)、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、或喹唑啉基。在一些实施方
案中，环a为苯并咪唑基、吲唑基、或苯并噁二唑基。在一些实施方案中，环a为苯并咪唑基。
82.在一些实施方案中，化合物具有式(vii)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：r8为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
3-c6环烷基。
83.在一些实施方案中，化合物具有式(viia)或(viib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
84.在一些实施方案中，rc为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、或-co2r9。在一些实施方案中，r8为氢、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、或-c(ch3)3；且rc为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-och3、-och2ch3、-ocf3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、-och2ch2ch2co2ch2ch3、-co2ch3、-co2ch2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、-c(＝o)n(ch3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。在一些实施方案中，r8为氢、-ch3、-ch2ch3；且rc为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-och2ch3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、或-och2ch2ch2co2ch2ch3。在一些实施方案中，rc为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2、或环丙基。在一些实施方案中，rc为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2。
85.在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。
86.在一些实施方案中，为为其中a1和a2各自独立地为c
–
r8或n；且a3为c
–r12
或n。在一些实施方案中，为其中a2为c
–
r8或n。在一些实施方案中，为为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为在一些实施方案中，为其中r8为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
3-c6环烷基。
87.在一些实施方案中，r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
3-c4环烷基、或取代的或未取代的c
2-c3杂环烷基。在一些实施方案中，r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
3-c4环烷基、或取代的或未取代的3元或4元杂环烷基。在一些实施方案中，r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，r7为氢或c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r7为氢或-ch3。在一些实施方案中，r7为氢。在一些实施方案中，r7为-ch3。
88.在一些实施方案中，r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟
烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。
89.在一些实施方案中，r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟烷基、或取代的或未取代的c
1-c8杂烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c8烷基、c
1-c8氟烷基、或取代的或未取代的c
1-c8杂烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或c
1-c6杂烷基。在一些实施方案中，r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、或取代的或未取代的c
1-c8氟烷基。在一些实施方案中，r6为取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，r6为-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-ch(ch2ch3)(ch2ch3)、-ch(ch2ch2ch3)(ch2ch3)、-c(ch3)(chch3)2、-c(ch3)3、-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2cf3、-ch(cf3)(ch3)、-ch(cf3)(ch2ch3)、-ch2cf2ch3、或-ch(ch3)(ch2cf3)。在一些实施方案中，r6为-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-ch(ch3)(ch2ch3)、-ch(ch2ch3)(ch2ch3)、-ch2cf3、-ch(cf3)(ch3)、或-ch(cf3)(ch2ch3)。
90.在一些实施方案中，r6为-l
2-r
6a
。
91.在一些实施方案中，l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c6亚烷基、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为不存在、c
1-c6亚烷基、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为不存在、c
1-c4亚烷基、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为不存在、-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为-ch
2-或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为-ch
2-、-ch(ch3)-或-ch(cf3)-。
92.在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-chf2、-ch2f、-cf3、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、-chf2、-cf3、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、-cf3、或环丙基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、或-cf3。
93.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、或取代的或未取代的萘基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未
取代的桥接c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基。
94.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环3元或4元单环环烷基、3元或4元单环杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、或取代的或未取代的5元至10元杂芳基。
95.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的c
3-c4环烷基、或取代的或未取代的3元或4元c
2-c3杂环烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、或取代的或未取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丙基、或取代的或未取代的环丁基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丙基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丁基。
96.在一些实施方案中，l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；且r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，l2为不存在、c
1-c6亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基；且r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。
97.在一些实施方案中，l2为不存在、c
1-c4亚烷基、或-chr
6b-；且r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、或取代的或未取代的萘基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基。
98.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的c
3-c4环烷基、或取代的或未取代的3元或4元c
2-c3杂环烷基；且r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，l2为不存在、-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、或取代的或未取代的氧杂环丁烷基；且r
6b
为氢、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-chf2、-ch2f、-cf3、环丙基或环丁基。
99.在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环，其为单环、二环、或多环。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取
代的含n的杂环烷基。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的单环含n的杂环烷基、或取代的或未取代的多环含n的杂环烷基。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成含有1-2个n原子、0-2个o原子和0-1个s的取代的或未取代的单环含n的杂环烷基。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的二环含n的c
5-c
10
杂环烷基，其中二环含n的c
5-c
10
杂环烷基为稠合的二环c
5-c
10
杂环烷基、桥接二环c
5-c
10
杂环烷基、或螺二环c
5-c
10
杂环烷基。
100.在某些实施方案中，r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；且r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基，或-l
2-r
6a
；l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环烷基。
101.在一些实施方案中，x为n或ch；y为n或ch；z为n或c
–
rc；rc为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在、c
1-c6亚烷基、或c
1-c6氟亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、或-c(＝o)n(r9)2；r1为氢；r2为h或c
1-c6烷基；r3为氢、c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基；r4为氢、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基；r5为氢、卤素、c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基；r6为c
1-c8烷基、c
1-c8氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基；r7为h或c
1-c6烷基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的杂环。
102.在一些实施方案中，x为n或ch；y为n或ch；
z为n或c
–
rc；rc为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2；r1为氢；r2为氢；r3为氢、-ch3、-ch2oh、-ch2och3、-ch2ch2f、-ch2chf2、或-ch2cf3；r4为氢或f；r5为氢或f；r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为h或c
1-c6烷基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的杂环。
103.在一些实施方案中，化合物具有式(viii)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：环a为苯基或吡啶基；ra和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在、或c
1-c6亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、或-c(＝o)n(r9)2、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；r1为氢；r2为h或c
1-c6烷基；r3为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基或c
1-c4杂烷基；r4为氢、卤素、c
1-c4烷基或c
1-c4氟烷基；r5为氢、卤素、c
1-c4烷基或c
1-c4氟烷基；
r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为h或c
1-c6烷基；每个r8独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、或c
1-c6氟烷基；r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、或取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基；每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；且n为0-3。
104.在一些实施方案中，化合物具有式(viiia)或(viiib)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
105.在一些实施方案中，化合物具有式(viiia-1)或(viiib-1)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
106.在一些实施方案中，r3为氢或-ch3；r4和r5各自为氢；每个r8独立地为氢或卤素；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9。
107.在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环3-4元c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环5-10元c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的6-10元c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环3-4元c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环5-10元c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的5-10元c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为氢或c
1-c6烷基。
108.在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c4亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、取代的或未取代的氮杂环丙烷基、取代的或未取代的氧杂环丁烷基、或取代的或未取代的theitanyl；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为氢或c
1-c6烷基。
109.在一些实施方案中，化合物具有式(ix)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：a1为c
–
r8；且a2为c
–
r8；或a1为n；且a2为c
–
r8；或a1为c
–
r8；且a2为n；ra和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在、或c
1-c6亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、或-c(＝o)n(r9)2、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；r3为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基或c
1-c4杂烷基；r4为氢、卤素、c
1-c4烷基或c
1-c4氟烷基；r5为氢、卤素、c
1-c4烷基或c
1-c4氟烷基；r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为h或c
1-c6烷基；每个r8独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、或c
1-c6氟烷基；r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、或取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基；每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；且每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。
110.在一些实施方案中，化合物具有式(ixa)或(ixb)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
111.在一些实施方案中，化合物具有式(viiia-1)或(viiib-1)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
112.在一些实施方案中，r3为氢或-ch3；r4和r5各自为氢；每个r8独立地为氢或卤素；且r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9。
113.在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环3-4元c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环5-10元c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的6-10元c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环3-4元c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环5-10元c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的5-10元c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为氢或c
1-c6烷基。
114.在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c4亚烷
c5杂环烷基；r3为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；r4和r5各自独立地为氢、卤素、
–
or9、
–
n(r9)2、
–
cn、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6烷氧基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基，或-l
2-r
6a
；l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基；r7为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环；每个r8、r
11
和r
12
独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
c(＝o)r
10
、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2；或r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的碳环、或稠合的取代的或未取代的杂环；每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的单环杂芳基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的单环杂芳基；且n为0-3。
117.在一些实施方案中，r
l
为取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，r
l
为c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，r
l
为c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r
l
为-ch3。
118.在一些实施方案中，r1和r2独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r1和r2独立地为氢或取代的或未取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2独立地为氢或c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r1为氢且r2为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r1为氢且r2为氢或取代的或未取
代的c
1-c6烷基。r1为氢且r2为氢或c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r1和r2各自为氢。
119.在一些实施方案中，r1为氢；r2为氢或取代的或未取代的c
1-c6烷基；且r
l
为取代的或未取代的c
1-c6烷基。在一些实施方案中，r1为氢；r2为氢；且r
l
为-ch3。
120.在一些实施方案中，x、y、z、ra、rb、rc如针对式(i)所描述的。
121.在一些实施方案中，x为c
–
ra；y为n；且z为c
–
rc；或x为ch；y为n；且z为c
–
rc；或x为c
–
ra；y为n；且z为ch；或x为n；y为c
–
rb；且z为c
–
rc；或x为c
–
ra；y为c
–
rb；且z为n；或x为n；y为n；且z为c
–
rc；或x为c
–
ra；y为n；且z为n。在一些实施方案中，x为n或ch；y为n或ch；且z为n或c
–
rc。
122.在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在或c
1-c6亚烷基；且rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、或-co2r9。在一些实施方案中，ra、rb和rc各自独立地为氢、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、-co2ch3、-c(＝o)nh2、-conhch3、或-c(＝o)n(ch3)2、或环丙基。
123.在一些实施方案中，环a、每个r8、r
11
、r
12
和n如针对式(i)所描述的。
124.在一些实施方案中，环a为苯基、单环杂芳基或二环杂芳基。在一些实施方案中，环a为苯基或单环杂芳基。在一些实施方案中，环a为苯基；或环a为吡啶基；或环a为环a为吡唑基、噻唑基、异噁唑基或嘧啶基。在一些实施方案中，环a为苯基或吡啶基。在一些实施方案中，环a为二环杂芳基。在一些实施方案中，环a为苯并咪唑基、吲唑基、或苯并噁二唑基。
125.在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的单环碳环、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、或c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，每个r8独立地为氢或卤素。
126.在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
c(＝o)r
10
、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、或取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环碳环。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环环烷基。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷
基。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基。在一些实施方案中，r
11
为卤素、取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9。在一些实施方案中，r
11
为卤素、c
1-c6氟烷基、
–
cn、或
–
or9。在一些实施方案中，r
11
为-f、-cl、-cn、-cf3、-och3、-ocf3、或-ochf2。在一些实施方案中，r
11
为卤素。在一些实施方案中，r
11
为-f或-cl。在一些实施方案中，r
11
为-f。在一些实施方案中，r
11
为-cl。
127.在一些实施方案中，r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的碳环、或稠合的取代的或未取代的杂环。在一些实施方案中，r
11
与相邻的r8以及将r
11
和相邻的r8连接的原子一起形成稠合的取代的或未取代的c
3-c8环烷基、或稠合的取代的或未取代的c
2-c5杂环烷基。
128.在一些实施方案中，r
12
为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、取代的或未取代的单环碳环、取代的或未取代的单环杂环、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、
–
nr9c(＝o)r
10
、
–
nr9c(＝o)or
10
、
–
nr9c(＝o)n(r9)2、
–
c(r9)＝n-or9、
–
sr9、
–
s(＝o)r9、
–
so2r9、或
–
so2n(r9)2。在一些实施方案中，r
12
为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、或取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基。在一些实施方案中，r
12
为氢、卤素、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基。在一些实施方案中，r
12
为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、或
–
or9。在一些实施方案中，r
12
为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-ocf3、或-ochf2。在一些实施方案中，r
12
为氢或卤素。在一些实施方案中，r
12
为氢、-f或-cl。
129.在一些实施方案中，n为0、1、2或3。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为1、2或3。在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。
130.在一些实施方案中，为为其中a1和a2各自独立地为c
–
r8或n；且a3为c
–r12
或n。在一些实施方案中，为其中a2为c
–
r8或n。在一些实施方案中，为
chr
6b-。在一些实施方案中，l2为不存在、-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为-ch
2-或-chr
6b-。在一些实施方案中，l2为-ch
2-、-ch(ch3)-或-ch(cf3)-。
137.在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-chf2、-ch2f、-cf3、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、-chf2、-cf3、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、-cf3、或环丙基。在一些实施方案中，r
6b
为氢、-ch3、或-cf3。
138.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、或取代的或未取代的萘基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基。
139.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环3元或4元单环环烷基、3元或4元单环杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、或取代的或未取代的5元至10元杂芳基。
140.在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的c
3-c4环烷基、或取代的或未取代的3元或4元c
2-c3杂环烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、或取代的或未取代的氧杂环丁烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丙基、或取代的或未取代的环丁基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丙基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的环丁基。
141.在一些实施方案中，r6为取代的或未取代的c
1-c8烷基、取代的或未取代的c
1-c8氟烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、取代的或未取代的c
1-c8亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；且r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c8烷基、c
1-c8氟烷基、取代的或未取代的c
1-c8杂烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的萘基、取
代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的多环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基；且r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。
142.在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
1-c6杂烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c4亚烷基、或-chr
6b-；且r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的茚满基、取代的或未取代的四氢萘基、或取代的或未取代的萘基。在一些实施方案中，r
6a
为取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、取代的或未取代的桥接c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的螺环c
5-c
10
杂环烷基、取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基、或取代的或未取代的二环c
6-c9杂芳基。
143.在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6杂烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c4亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c4环烷基、或取代的或未取代的3元或4元c
2-c3杂环烷基；且r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c4环烷基。在一些实施方案中，r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6杂烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的氮杂环丁烷基、或取代的或未取代的氧杂环丁烷基；且r
6b
为氢、-ch3、-ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch(ch3)2、-chf2、-ch2f、-cf3、环丙基或环丁基。
144.在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的含n的杂环烷基。在一些实施方案中，r6和r7与它们所附接的氮一起形成含有1-2个n原子、0-2个o原子和0-1个s的取代的或未取代的单环含n的杂环烷基。
145.在一些实施方案中，x为n或ch；y为n或ch；z为n或c
–
rc；rc为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、或取代的或未取代的c
1-c6杂烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在、c
1-c6亚烷基、或c
1-c6氟亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、或-c(＝o)n(r9)2；r1为氢；r2为h或c
1-c6烷基；r
l
为c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基；r6为c
1-c8烷基、c
1-c8氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基、或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的c
3-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的c
2-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或取代的或未取代的c
3-c6环烷基；
r7为h或c
1-c6烷基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的杂环。
146.在一些实施方案中，x为n或ch；y为n或ch；z为n或c
–
rc；rc为氢、-f、-cl、-cn、-ch3、-cf3、-och3、-och2ch3、-och2chf2、-och2cf3、-och2ch2och3、-o-(环丙基)、-o-ch
2-(环丙基)、-o-ch
2-(苯基)、-och2co2h、-och2ch2co2h、-och2ch2ch2co2h、-och2co2ch3、-och2ch2co2ch3、-och2ch2ch2co2ch3、-och2co2ch2ch3、-och2ch2co2ch2ch3、或-och2ch2ch2co2ch2ch3；r1为氢；r2为氢；r
l
为c
1-c6烷基；r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为h或c
1-c6烷基；或r6和r7与它们所附接的氮一起形成取代的或未取代的杂环。
147.在一些实施方案中，化合物具有式(a2)的结构或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：环a为苯基或吡啶基；ra和rc各自独立地为氢、卤素、
–
cn、
–
n(r9)2、
–
orf、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6氟烷氧基、取代的或未取代的单环c
3-c6环烷基、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；rf为-l
1-rg；l1为不存在、或c
1-c6亚烷基；rg为氢、取代的或未取代的c
3-c6环烷基、取代的或未取代的苯基、-co2r9、或-c(＝o)n(r9)2、或取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基；
r1为氢；r2为h或c
1-c6烷基；r
l
为c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基；r6为c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、或-l
2-r
6a
；l2为不存在、c
1-c6亚烷基或-chr
6b-；r
6a
为取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
5-c
10
环烷基、取代的或未取代的c
6-c
10
芳基、取代的或未取代的单环c
2-c3杂环烷基、取代的或未取代的单环或二环c
4-c
10
杂环烷基、或取代的或未取代的c
1-c9杂芳基；r
6b
为氢、c
1-c4烷基、c
1-c4氟烷基、或取代的或未取代的单环c
3-c4环烷基；r7为h或c
1-c6烷基；每个r8独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、或c
1-c6氟烷基；r
11
和r
12
各自独立地为氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、
–
cn、
–
or9、
–
co2r9、
–
c(＝o)n(r9)2、
–
n(r9)2、或
–
nr9c(＝o)r
10
、或取代的或未取代的单环c
3-c8环烷基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的单环c
2-c5杂环烷基、或取代的或未取代的单环c
1-c5杂芳基；每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；且每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。n为0-3。
148.在一些实施方案中，每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、或取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；且每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基、取代的或未取代的c
1-c6氟烷基、取代的或未取代的c
3-c7环烷基、或取代的或未取代的单环3元至8元杂环烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地为氢、取代的或未取代的c
1-c6烷基、或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；且每个r
10
独立地为取代的或未取代的c
1-c6烷基或取代的或未取代的c
1-c6氟烷基。在一些实施方案中，每个r9独立地为氢、c
1-c6烷基、或c
1-c6氟烷基；或者同一个n原子上的两个r9与它们所附接的n原子一起形成取代的或未取代的含n的杂环；且每个r
10
独立地为c
1-c6烷基或c
1-c6氟烷基。
149.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，
如表1中所述；r3如表1中所述；r4如表1中所述；rc如表1中所述；且nr6r7如表1中所述。
150.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，如表2中所述；rc如表2中所述；且nr6r7如表2中所述。
151.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，r
11
如表3中所述；r
12
如表3中所述；且nr6r7如表3中所述。
152.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，
如表4中所述；rc如表4中所述；且nr6r7如表4中所述。
153.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，rc如表5中所述；rd如表5中所述；re如表5中所述；且nr6r7如表5中所述。
154.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，nr6r7如表6中所述。
155.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，rc如表7中所述；且nr6r7如表7中所述。
156.在一些实施方案中，本文所述的化合物具有以下结构：其中，
x为如本文所述的n或c
–
ra，y为n或ch，z为如本文所述的n或c
–
rc，rd为如本文所述的re为如本文所述的并且r6和r7如本文所述。
157.在一些实施方案中，rd为如本文所述的为如本文所述的
158.在一些实施方案中，x为n。在一些实施方案中，x为c
–
ra。在一些实施方案中，x为ch。
159.在一些实施方案中，y为n。在一些实施方案中，y为ch。
160.在一些实施方案中，z为n。在一些实施方案中，z为如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中所述的c
–
rc。在一些实施方案中，z为ch。
161.在一些实施方案中，x为ch，y为n，且z为如表1、表2、表3、表4或表5中所述的c
–
rc。
162.在一些实施方案中，x为ch，y为ch，且z为n。
163.在一些实施方案中，x为n，y为ch，且z为如表7中所述的c
–
rc。
164.在一些实施方案中，rd为如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中所述的
165.在一些实施方案中，rd为如表1、表5、表6或表7中所述的在一些实施方案中，rd为如表1中所述的在一些实施方案中，rd为
166.在一些实施方案中，rd为如表2中所述的在一些实施方案中，rd为为
167.在一些实施方案中，rd为如表3中所述的在一些实施方案中，rd为
168.在一些实施方案中，rd为如表4中所述的在一些实施方案中，rd为
[0169][0170]
在一些实施方案中，re为如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中所述的
[0171]
在一些实施方案中，re为如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中所述的在一些实施方案中，re为re为
[0172]
在一些实施方案中，re为如表1、表2、表3、表4、表6或表7中所述的在一些实施方案中，re为为在一些实施方案中，re为在一些实施方案中，re为在一些实施方案中，re为
[0173]
在一些实施方案中，re为如表5中所述的在一些实施方案中，re为
[0174]
在一些实施方案中，r6和r7如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中所述。在一些实施方案中，如表1、表2、表3、表4、表5、表6或表7中所述。在一些实施方案中，为为
在一些实施方案中，为为
[0175]
本文涉及以上针对各种变量描述的基团的任意组合。在整篇说明书中，基团及其取代基由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
[0176]
本文所述的示例性化合物包括以下表格中描述的化合物：表1：
[0177]
表1中的化合物命名为：1-1：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n,5-双(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-3：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-(3-氯-5-氟苯基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-4：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-4-氟苯基)-n-(2-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-7：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基苯基)-n-环己基吡啶-3-甲酰胺；1-8：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基苯基)-n-(1-甲基环丁基)吡啶-3-甲酰胺；1-9：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-苄基-5-(3-氰基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-10：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基苯基)-n-(4,4-二氟环己基)吡啶-3-甲酰胺；1-11：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二甲基环己基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-12：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-13：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-14：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环己基)-5-(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-15：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)-n-[1-(三氟甲基)环戊基]吡啶-3-甲酰胺；1-16：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-17：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(2,3-二氢-1h-茚-1-基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-18：n-(金刚烷-2-基)-4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-19：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(1-乙基环丁基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-20：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,4,5-三
氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-21：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-22：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(3,3-二甲基环丁基)吡啶-3-甲酰胺；1-23：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-24：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(1-环丙基乙基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-25：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(二环丙基甲基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-26：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(环丙基甲基)-5-(3-氟-5-甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-27：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氟-5-甲基苯基)-n-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺；1-28：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺；1-29：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-叔丁基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-30：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-31：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(戊烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺；1-32：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1-甲基环丙基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-33：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(环丁基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-34：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(1-甲基环丁基)吡啶-3-甲酰胺；1-35：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-(3,3-二氟环丁基)吡啶-3-甲酰胺；1-37：4-[(3r,4r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-38：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(3-甲基丁烷-2-基)吡啶-3-甲酰胺；1-39：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2,4-二甲基戊烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺；1-40：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(2-环丙基丙烷-2-基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；
1-41：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-42：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-43：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2,2-二甲基环丙基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-44：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1r)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-45：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(1,1,1-三氟-3-甲基丁烷-2-基)吡啶-3-甲酰胺；1-46：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺；1-47：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1-氟环丁基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-48：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-49：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-50：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-51：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-52：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[反式-2-氟环己基]吡啶-3-甲酰胺；1-53：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-54：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-55：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(反式-3-氟环丁基]吡啶-3-甲酰胺；1-56：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(1-环丁基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-57：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2-甲基丁基)吡啶-3-甲酰胺；1-58：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2-乙基丁基)吡啶-3-甲酰胺；1-59：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[顺式-3-氟环丁基]吡啶-3-甲酰胺；1-60：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(4,4,4-三氟
丁烷-2-基)吡啶-3-甲酰胺；1-61：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-(二环丙基甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-62：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2,2-二氟丙基)吡啶-3-甲酰胺；1-64：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-65：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-66：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3,4-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-67：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-68：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-69：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-70：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-(二环丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-71：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-72：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(戊烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺；1-73：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-环庚基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-74：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-76：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(戊烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺；1-77：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-78：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-环戊基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-79：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-80：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-3-(3,5-二氟苯基)-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-2-甲腈；1-81：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-环己基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；
[(1-甲基-1h-吡唑-5-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-105：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1-甲基-1h-吡唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-106：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1-甲基-1h-咪唑-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-107：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-108：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(嘧啶-2-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-109：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(4-苄基哌嗪-1-羰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲腈；1-110：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(3-苯基丙基)吡啶-3-甲酰胺；1-111：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(1-苯基哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺；1-112：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环己基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-113：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(2,2-二甲基氧杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺；1-114：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-115：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2-羟基苯基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-116：4-[(3r)-3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-118：4-[(3s)-3-氨基-3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-120：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；1-122：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-123：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-124：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3-氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-125：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-126：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[1-(嘧啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；
1-127：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；1-130：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-132：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[1-(1,2-噁唑-3-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-133：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[1-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-135：4-[(3r,4r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-137：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-138：4-[(3r,4r)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-140：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-141：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-143：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]吡啶-3-甲酰胺；1-144：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-145：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-3,3-二氟环戊基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-146：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-147：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-149：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；1-150：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-151：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-152：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-153：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-154：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲氧
基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺；1-163：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(2,2-二氟-2h-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)吡啶-3-甲酰胺；1-164：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-165：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-168：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-171：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-172：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-173：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-174：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-175：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(2,2-二氟-2h-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)吡啶-3-甲酰胺；1-176：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-甲酰胺；1-177：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-178：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-179：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺；1-180：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-181：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-184：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(2,2-二氟-2h-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-188：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-189：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-190：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺；
1-191：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-环丙氧基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-192：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-193：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基-n-[4-(三氟甲基)环己基]吡啶-3-甲酰胺；1-194：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-(1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-195：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-196：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-197：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-198：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-199：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-200：2-({4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[(4,4-二氟环己基)氨基甲酰基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸乙酯；1-201：3-({4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[(4,4-二氟环己基)氨基甲酰基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸乙酯；1-202：4-({4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[(4,4-二氟环己基)氨基甲酰基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸乙酯；1-203：2-({4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[(4,4-二氟环己基)氨基甲酰基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸1-204：3-({4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[(4,4-二氟环己基)氨基甲酰基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸；1-205：4-({4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[(4,4-二氟环己基)氨基甲酰基]-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸；1-209：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-210：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环己基-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-211：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-212：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-213：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-环己基-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲
基)吡啶-3-甲酰胺；1-214：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-215：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氯苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-216：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-217：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺；1-218：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-(环丙基甲基)-5-(3,5-二氟苯基)-n-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-219：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-222：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-223：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1-羟基环戊基)甲基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-224：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(1-环丙基-2-羟基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-225：4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-3-甲酰胺；1-226：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-3-甲酰胺；1-227：4-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-228：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-229：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-230：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-231：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-232：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-233：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-234：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}吡啶-3-甲酰胺；
1-235：(3s)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(哌啶-1-羰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；1-236：(3s)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；1-237：(3s)-1-[3-(3,5-二氟苯基)-5-(3,3-二氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；1-238：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-239：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲氧基-n-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-240：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(1s)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-241：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲氧基-n-[(1s)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-242：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-n-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-243：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-n-[(1s)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-244：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-n-[(1,2-噁唑-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；1-245：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-n-[(1s)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；1-246：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-甲酰胺；1-247：2-({4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-{[(1s)-1-环丙基乙基]氨基甲酰基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)乙酸；1-259：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-260：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-261：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-262：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-263：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-氯-3-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-264：3-({4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-{[(1s)-1-环丙基乙基]氨基甲酰基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丙酸；1-265：4-({4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-{[(1s)-1-环丙基乙基]氨
基甲酰基}-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-基}氧基)丁酸；1-266：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-[(氧杂环丁烷-3-基)甲氧基]吡啶-3-甲酰胺；1-267：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-(苄基氧基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-268：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-n-(4,4-二氟环己基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-269：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-n-(3,3-二氟环丁基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-272：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-273：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-275：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-276：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-277：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-(4,4-二氟环己基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-278：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-279：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-280：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氰基-5-甲氧基苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-281：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-环丙基-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-282：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-283：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-284：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-(4,4-二氟环己基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-285：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-(3,3-二氟环丁基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-286：4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-n-{3-氟二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；1-287：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-288：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,4-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-289：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-4-氟苯基)-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-290：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺。
[0178]
在一些实施方案中，本文提供了表1中所述的化合物的药学上可接受的盐。表2:表2:
2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-159：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-160：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5'-氟-2-甲基-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-166：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-167：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5'-氯-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2-甲氧基-[3,3'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-169：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-2'-(三氟甲基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-170：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-185：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-187：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-206：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2'-乙氧基-2-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-208：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2'-甲氧基-2-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-248：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-n-环戊基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-249：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-n-(戊烷-3-基)-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-250：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-n-(2-甲基丙基)-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-251：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-丁基-2-氰基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-252：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-n-环己基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-253：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-n-(戊烷-3-基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-254：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-n-环戊基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-255：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环己基-2'-甲氧基-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-256：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环戊基-2'-甲氧基-2-甲基-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；
1-257：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环己基-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-258：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环戊基-2-甲基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺；1-270：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-n-(2-甲基丙基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺。
[0180]
在一些实施方案中，本文提供了表2中所述的化合物的药学上可接受的盐。表3：
*外消旋的
[0181]
表3中的化合物命名为：2-1：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-乙基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-2：(3s)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；2-3：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-乙基-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-4：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环戊基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-5：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-(氧杂环戊烷-3-基)吡啶-3-甲酰胺；2-6：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-苯基吡啶-3-甲酰胺；2-7：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺；2-8：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-9：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(2-羟基乙基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-10：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-甲酰胺；
2-11：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；2-12：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环丙基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-13：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(环丙基甲基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-14：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(1-环丙基乙基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-15：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-16：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环戊基-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-17：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-18：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2r)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；2-19：(3s)-1-[3-(3,3-二甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-20：(3s)-1-[3-(2,2-二甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-21：(3s)-1-[3-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-22：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环丙基-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-23：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(环丙基甲基)-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-24：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-氟-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；2-25：(3s)-1-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-26：(3s)-1-(3-{2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-羰基}-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-27：(3s)-1-[3-(3-叔丁基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-28：(3s)-1-{3-[(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉-4-羰基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基}-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-29：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-30：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(7-氟-4-甲基-1h-1,3-苯并二
唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；2-31：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(环丁基甲基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-32：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-(4,4,4-三氟丁烷-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-33：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[2.2.1]庚烷-1-基}-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-34：(3s)-1-[3-(2,3-二氢-1h-吲哚-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-35：(3s)-1-(3-{2-氮杂二环[2.2.2]辛烷-2-羰基}-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-36：(3s)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-5-[2-(丙烷-2-基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；2-37：(3s)-1-{3-[(3ar)-八氢环戊二烯并[b]吡咯-1-羰基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基}-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-38：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环己基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺；2-39：(3s)-1-(3-{5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羰基}-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-40：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丁烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；2-41：(3s)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-5-[(2s)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；2-42：(3s)-1-[3-(3-环丙基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-43：(3s)-1-[3-(2-环丙基吡咯烷-1-羰基)-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；2-44：(3s)-3-甲基-1-[3-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-5-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-4-基]吡咯烷-3-胺；2-45：(3s)-1-(3-{2-氮杂三环[3.3.1.13,7]癸烷-2-羰基}-5-(7-氯-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-胺。
[0182]
在一些实施方案中，本文提供了表3中所述的化合物的药学上可接受的盐：表4：
[0183]
表4中的化合物命名为：1-161：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(1-甲基-1h-吲唑-6-基)吡啶-3-甲酰胺；1-162：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(1-甲基-1h-吲唑-4-基)吡啶-3-甲酰胺；1-182：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-5-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-183：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-5-(1-甲基-1h-吲唑-4-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺；1-186：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺。
[0184]
在一些实施方案中，本文提供了表4中所述的化合物的药学上可接受的盐。表5：
*绝对立体化学尚未确定
[0185]
表5中的化合物命名为：1-2：4-[(3r)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n,5-双(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-36：4-[3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-63：4-[3-(1-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-75：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基吡啶-3-甲酰胺；1-99：4-[(3r)-3-氨基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-100：4-[3-(1-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-102：4-[(3s,4s)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-117：4-[(3s)-3-氨基-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-119：4-[(3r)-3-氨基-3-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-136：4-[(3s,4s)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-139：4-[(3s,4s)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-基]-5-(3-氯-5-氟苯基)-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]吡啶-3-甲酰胺；
1-220：4-[(3s)-3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-221：4-[(3r)-3-氨基-3-(氟甲基)吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺；1-274：4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-溴-6-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺。
[0186]
在一些实施方案中，本文提供了表5中所述的化合物的药学上可接受的盐。表6：表6：表6：
[0187]
表6中的化合物命名为：3-1：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2-(3,5-二
氟苯基)吡啶-4-甲酰胺；3-2：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环己基-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺；3-3：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(3,5-二氟苯基)-n-[(1s)-1-苯基乙基]吡啶-4-甲酰胺；3-4：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(二环丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺；3-5：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[2.2.1]庚烷-1-基}-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺；3-6：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环庚基-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺；3-7：n-(金刚烷-1-基)-3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺；3-8：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-环戊基-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺。
[0188]
在一些实施方案中，本文提供了表6中所述的化合物的药学上可接受的盐。表7：表7：
[0189]
表7中的化合物命名为：
4-1：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-氯-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；4-2：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-3：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺；4-4:5-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-{[(1s)-1-环丙基乙基]氨基甲酰基}-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-羧酸甲酯；4-5：3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n2-[(1s)-1-环丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2,5-二甲酰胺。
[0190]
在一些实施方案中，本文提供了表7中所述的化合物的药学上可接受的盐。
[0191]
在一个方面，本文所述的化合物为药学上可接受的盐的形式。同样地，这些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物也包括在本公开内容的范围内。此外，本文所述的化合物可以以未溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文所提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
[0192]
如本文所用的“药学上可接受的”是指诸如载体或稀释剂的物质，其不消除化合物的生物活性或性质并且是相对无毒的，即，该物质施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会与其中所含的组合物的任意组分以有害的方式相互作用。
[0193]
术语“药学上可接受的盐”是指一种形式的治疗活性剂，其由治疗活性剂的阳离子形式与合适的阴离子组合而组成，或者在替代实施方案中，由治疗活性剂的阴离子形式与合适的阳离子组合而组成。handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use.international union of pure and applied chemistry,wiley-vch 2002。s.m.berge,l.d.bighley,d.c.monkhouse,j.pharm.sci.1977,66,1-19。p.h.stahl和c.g.wermuth编著，handbook of pharmaceutical salts:properties,selection and use,weinheim/z
ü
rich:wiley-vch/vhca,2002。相比于非离子型物质，药用盐通常在胃液和肠液中溶解度更大且溶解更迅速，因此其固体剂型是有用的。而且，因为其溶解度通常为ph的函数，所以在消化道的一个或另一个部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可作为延迟和持续释放性质的一个方面而被操控。同样，因为成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节生物膜通过。
[0194]
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(i)化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，式(i)化合物(即，游离碱形式)是碱性的并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于，1-羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰氨基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(l)；天冬氨酸(l)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸( )；樟脑-10-磺酸( )；羊蜡酸(癸酸)；羊油酸(己酸)；羊脂酸(辛酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环拉酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；半乳糖二酸；龙胆酸；葡庚糖酸(d)；葡糖酸(d)；葡糖醛酸(d)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(dl)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-l)；丙二酸；扁桃酸(dl)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；帕莫酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-l)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀
酸；硫酸；酒石酸( l)；硫氰酸；甲苯磺酸(对位)；和十一碳烯酸。
[0195]
在一些实施方案中，将式(i)化合物制备成氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。
[0196]
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使式(i)化合物与碱反应而获得。在一些实施方案中，式(i)化合物是酸性的并且与碱反应。在此类情况下，式(i)化合物的酸性质子被金属离子如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子所替代。在一些情况下，本文所述的化合物与有机碱配位，该有机碱例如是但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇(tromethamine)、葡甲胺、n-甲基葡糖胺、二环己胺、三(羟甲基)甲胺。在其它情况下，本文所述的化合物与诸如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用于与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、n-甲基葡糖胺盐或铵盐。
[0197]
应当理解，提及药学上可接受的盐包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以未溶剂化以及溶剂化的形式存在。
[0198]
本文所述的方法和制剂包括使用具有式(i)结构的化合物的n-氧化物(如果合适的话)或药学上可接受的盐，以及这些化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。
[0199]
在一些实施方案中，式(i)化合物的有机基团(例如，烷基基团、芳香环)上的位点易发生各种代谢反应。在有机基团上并入合适的取代基将减少、最小化或消除该代谢途径。在具体的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基基团或氘代烷基。
[0200]
在另一个实施方案中，本文所述的化合物通过同位素(例如，采用放射性同位素)或通过另外其它手段标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
[0201]
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然中发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与在本文提出的各个通式和结构中描述的那些化合物相同。可以并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘、磷的同位素，例如，2h、3h、
13
c、
14
c、
15
n、
18
o、
17
o、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i、
124
i、
125
i、
131
i、
32
p和
33
p。在一个方面，本文所述的同位素标记的化合物，例如其中并入放射性同位素如3h和
14
c的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。在一个方面，用同位素如氘取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求。
[0202]
在一些实施方案中，式(i)化合物具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心独立地以r或s构型存在。在一些实施方案中，式(i)化合物以r构型存在。在一些实施方案中，式(i)化合物以s构型存在。本文提出的化合物包括所有非对映异构体、单个对映异构体、阻转异构体和差向异构体形式及其合适的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(e)和zusammen(z)异构体及其合适的混
合物。
[0203]
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或经由手性色谱柱分离立体异构体或通过非手性或手性色谱柱分离非对映异构体或在适当溶剂或溶剂混合物中结晶和重结晶等方法来获得单个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的单个对映异构体，从而将式(i)化合物制备成其单个立体异构体。在一些实施方案中，采用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行单个对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，非对映异构体通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在其它实施方案中，通过色谱法或通过形成非对映异构体盐并通过重结晶或色谱法或其任意组合分离来进行立体异构体的分离。jean jacques,andre collet,samuel h.wilen,“enantiomers,racemates and resolutions”,john wiley and sons,inc.,1981。在一些实施方案中，立体异构体通过立体选择性合成获得。
[0204]
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备成前药。“前药”是指在体内转化成母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比母体药物更容易施用。例如，它们可通过口服而生物利用，而母体药物不能。进一步或替代地，前药还具有相对于母体药物在药物组合物中改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)施用但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢从而露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
[0205]
本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、n-酰基衍生物、n-酰基氧基烷基衍生物、n-烷基氧基酰基衍生物、叔胺的季胺衍生物、n-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见，例如design of prodrugs,bundgaard,a.编著,elseview,1985和method in enzymology,widder,k.等人,编著；academic,1985,vol.42,p.309-396；bundgaard,h.“design and application of prodrugs”,于a textbook of drug design and development,krosgaard-larsen和h.bundgaard编著,1991,第5章,p.113-191；以及bundgaard,h.,advanced drug delivery review,1992,8,1-38，每一篇文献均通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团用于形成前药，其中该羟基基团并入到酰基氧基烷基酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖脂、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物的羟基基团为一种前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，使用羧基基团提供酯或酰胺(即，前药)，该酯或酰胺随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
[0206]
本文所述化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢产生如本文所述的式(i)化合物)包括在权利要求书的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
[0207]
在一些实施方案中，羟基、氨基和/或羧酸基团中的任何一个以合适的方式官能化，以提供前药部分。在一些实施方案中，前药部分如上所述。
[0208]
在另外或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用后被代谢，以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
[0209]
本文公开的化合物的“代谢物”是在该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的，术语“代谢”是指以下过程(包括但不限于水解反应和被酶催化的反应)的总和，通过这些过程，特定的物质被生物体改变。因此，酶可产生化合物的特定结构变化。例如，细胞色素p450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。本文公开的化合物的代谢物任选地通过将化合物施用于宿主并分析来自该宿主的组织样品，或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得的化合物来进行鉴定。
[0210]
在一些情况下，杂环环可以以互变异构体形式存在。在这种情况下，应理解，所述化合物的结构以一种互变异构体形式示出或命名，但也可能以可替代的互变异构体形式示出或命名。该可替代的互变异构体形式明确地包括在本公开内容中，例如，以下所示的结构。例如，苯并咪唑或咪唑可能以下面互变异构体形式存在：化合物的合成
[0211]
本文所述的式(i)化合物使用标准合成技术或使用本领域已知的方法结合本文所述的方法来合成。
[0212]
除非另外指出，否则使用质谱法、nmr、hplc的常规方法。
[0213]
化合物使用标准有机化学技术如在例如march’s advanced organic chemistry,第6版,john wiley and sons,inc.中描述的技术来制备。可以使用用于本文所述的合成转化的替代反应条件，如溶剂、反应温度、反应时间的变化以及不同化学试剂和其它反应条件。
[0214]
在一些实施方案中，本文所述的化合物如方案a所述进行制备。方案a：
a)dipea，thf；b)pd催化剂，碱；c)naclo2，nah2po4，2-甲基丁-2-烯，t-buoh/水；d)hatu，dipea，r6r7nh，dmf；e)脱保护；
[0215]
保护的氨基吡咯烷对i的亲核取代提供中间体ii，其随后通过有机金属偶联反应例如与硼酸(rdb(oh)2)或其酯或有机三氟硼酸盐(rdbf3k)的suzuki-miyaura反应而被转化为中间体iii。醛iii被氧化试剂(例如naclo2)处理而生成相应的酸iv，其在偶联剂例如hatu或1-氯-n，n，2-三甲基-1-丙烯基胺(ghosez试剂)的存在下与胺偶联而生成酰胺中间体v。可备选地，醛ii被氧化试剂(例如naclo2)处理而生成酸vii，其可在偶联剂(例如hatu)存在下与胺反应而生成酰胺中间体viii。该化合物通过诸如suzuki-miyaura反应进行有机金属偶联反应而生成化合物v。通过使用适当的脱保护方法去除保护基，得到最终化合物vi。
[0216]
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案b所述进行制备。方案b：
a)tea，mecn；b)1-溴吡咯烷-2，5-二酮，hoac；c)硼酸/酯，pd；d)zn(cn)2，pd；e)naclo2，nah2po4，2-甲基丁-2-烯，t-buoh/水；f)偶联剂，dipea，r6r7nh，dmf；g)脱保护；h)lioh，meoh/水；i)pd，co，meoh；j)(1)nh3，meoh；(2)tfaa
[0217]
保护的氨基吡咯烷对ix的亲核取代提供中间体x，其被卤化而提供化合物xi。随后，通过与硼酸(rdb(oh)2)或其酯或有机三氟硼酸盐(rdbf3k)的有机金属偶联反应例如suzuki
–
miyaura反应将xi转化为中间体xii。通过使用有机金属氰化反应将化合物xii转化为腈xiii，其被氧化试剂例如naclo2处理以生成酸xiv。该化合物可在偶联剂(例如hatu)的
存在下与胺反应以产生酰胺xv。可备选地，4,6-二氯烟酸酯xvii通过有机金属氰化反应而被转化为腈xviii，其与保护的氨基吡咯烷进行亲核取代以产生中间体xix。随后，将该化合物用卤化试剂例如nbs或1-溴吡咯烷-2,5-二酮处理以产生xx。中间体xx通过使用有机金属偶联反应(例如suzuki-miyaura反应)而被转化为xxi，其在碱的存在下被水解为酸xiv。中间体xix也可以转化为酸xxv，使其得以与胺反应而生成酰胺xxvi。随后卤化，然后有机金属偶联反应，例如suzuki-miyaura反应，生成中间体xv。中间体xxvi也通过使用不同的方法来合成。保护的氨基吡咯烷对xvii的亲核取代得到中间体xxii，将其在碱性条件下水解，然后与适当的胺偶联而生成酰胺xxiii。该化合物经受有机金属羰基化条件，所得酯xiv被转化为相应的酰胺，该酰胺可以容易地脱水而成为腈xxvi。通过使用适当的脱保护方法去除中间体xv的保护基，得到最终化合物xvi。
[0218]
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案c中所述进行制备。方案c：
a)tea，mecn；b)1-溴吡咯烷-2，5-二酮，hoac；c)rdb(or)2或rdbf3k，pd；d)zn(cn)2，pd；e)naclo2，nah2po4，2-甲基丁-2-烯，t-buoh/水；f)偶联剂，dipea，r6r7nh，dmf；g)脱保护；h)lioh，meoh/水；
[0219]
保护的氨基吡咯烷对ix的亲核取代提供中间体x，将其溴化而提供中间体xi。随后，化合物xi通过有机金属偶联反应(例如suzuki-miyaura反应)而被转化为中间体xii，其进行另一个有机金属偶联反应以引入rc基团而得到xxviii。该化合物被氧化试剂例如naclo2处理以生成酸xxix，其可在偶联试剂诸如hatu或ghosez试剂的存在下与胺反应而生成酰胺xxx。可备选地，保护的氨基吡咯烷对4,6-二氯烟酸酯xvii亲核取代而得到中间体xxxii，其在碱性条件下水解，然后与胺偶联而生成酰胺xxxiii。该化合物通过有机金属偶联反应而被转化为中间体xxxiv以引入rc基团。中间体xxxiv的卤化导致形成中间体xxxv，其可通过有机金属偶联反应(例如suzuki-miyaura反应)而被转化为化合物xxx。可备选地，将4,6-二氯烟酸酯xvii转化为xxxii，然后通过有机金属偶联反应而被转化为xxxvi，然后进行卤化，得到化合物xxvii。该化合物通过有机金属偶联反应(例如suzuki-miyaura反应)而被转化为中间体xxxviii，其在碱性条件下水解而生成酸xxix。通过使用适当的脱保护方法除去中间体xxx的保护基，得到最终化合物xxxi。
[0220]
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案d中所述进行制备。方案d：
a)tea，mecn；b)naorc′
；c)1-溴吡咯烷-2，5-二酮，hoac；d)rdb(or)2或rdbf3k，pd；e)lioh，meoh/水；f)偶联剂，dipea，r6r7nh，dmf；g)脱保护；
[0221]
保护的氨基吡咯烷对4，6-二氯烟酸酯xvii亲核取代而提供中间体xxxii，其在有或没有有机金属催化剂的情况下被醇盐处理而生成化合物xxxix。随后卤化，然后有机金属偶联反应，例如suzuki-miyaura反应，提供中间体xli。该化合物在碱性条件下被转化为酸xlii，其在偶联剂诸如hatu或ghosez试剂的存在下与胺偶联而生成酰胺xliii。通过使用适当的脱保护方法除去中间体xliii的保护基，得到最终化合物xliv。可备选地，在碱性条件下将酯xxxii转化为酸xlv，其在偶联剂诸如hatu或ghosez试剂的存在下与胺偶联而生成酰胺xlvi。随后卤化，然后有机金属偶联反应，例如suzuki-miyaura反应，提供了中间体xlviii。通过使用适当的脱保护方法去除保护基，然后用醇盐处理导致最终化合物xliv的
形成。
[0222]
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案e中所述进行制备。方案e：a)tea，mecn；b)na2s2o5，dmso；c)pd，co，r'oh；d)naoh；e)偶联剂，dipea，r6r7nh，dmf；f)脱保护；
[0223]
保护的氨基吡咯烷对i的亲核取代提供中间体ii，其在大气氧气下在有或没有na2s2o5的情况下通过在湿dmf或nmp或dmso或其它溶剂中加热被1,2-二氨基苯处理而生成苯并咪唑lii。随后，通过有机金属羰基化反应将lii转化为酯liii。可备选地，可通过有机金属羰基化反应将化合物ii转化为酯l，其在大气氧气下在有或没有na2s2o5的情况下通过在湿dmf或nmp或dmso或其它溶剂中加热被1,2-二氨基苯处理而生成苯并咪唑liii。可备选地，可在大气氧气下在有或没有na2s2o5的情况下通过在湿dmf或nmp或dmso或其它溶剂中加热将醛i与1,2-二氨基苯反应，得到咪唑li，将其与保护的氨基吡咯烷进行亲核取代而生产中间体lii。随后，在碱性条件下将酯liii转化为酸liv，其在偶联试剂诸如hatu的存在下被胺处理而生成酰胺lv。通过使用适当的脱保护方法去除保护基，得到最终化合物lvi。
[0224]
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案f中所述进行制备。
方案f：a)k2co3，二氧杂环己烷；b)rdb(or)2或rdbf3k，pd；c)lioh，thf/水；d)hatu，dipea，r6r7nh，dmf；(e)脱保护；
[0225]
保护的氨基吡咯烷对lvii亲核取代而提供中间体lviii，其通过有机金属偶联反应(例如suzuki-miyaura反应)而被转换为化合物lix。酯lix的碱性水解导致形成酸lx，其在酰胺偶联剂(例如hatu)的存在下与胺反应而生成中间体lxi。通过使用适当的脱保护方法去除保护基，得到最终化合物lxii。
[0226]
在一些其它实施方案中，本文所述的化合物如方案g中所述进行制备。方案g：
a)pd，zn(cn)2；b)lda，i2；c)rdb(or)2或rdbf3k，pd；d)dipea，mcn；e)koh，etoh/水；f)hatu，dipea，r6r7nh，dmf；g)脱保护；h)rcb(or)2或rcbf3k，pd；
[0227]
对溴-吡啶lxiii的过渡金属催化的氰化反应提供腈中间体lxiv，其在强碱诸如lda的存在下经过碘化而生成lxv。化合物lxv通过有机金属偶联反应诸如suzuki-miyaura反应而被转化为中间体lxvi。与保护的氨基吡咯烷随后的亲核取代提供中间体lxvii，其在碱性条件下水解为酸lxviii。在偶联剂诸如hatu的存在下化合物lxviii被胺处理而生成酰胺lxix。通过使用适当的脱保护方法去除保护基，得到最终化合物lxx。化合物lxix可通过有机金属偶联反应诸如suzuki
–
miyaura反应而被转化为中间体lxxi。通过使用适当的脱保护方法去除保护基，得到最终化合物lxxii。
[0228]
在一些实施方案中，化合物如实施例中所述进行制备。某些术语
[0229]
除非另有说明，否则在本技术中所用的下列术语具有以下给出的定义。术语“包括”以及其它形式例如“包含”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织的目的，而不应理解为限制所描述的主题。
[0230]
如本文使用的，c
1-c
x
包括c
1-c2、c
1-c3...c
1-c
x
。仅举例而言，被称为"c
1-c6"的基团
表示该部分中存在一到六个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例而言，"c
1-c4烷基"表示该烷基中存在一到四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0231]“烷基”基团是指脂肪族烃基团。烷基基团是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1到10个碳原子，即c
1-c
10
烷基。每当其在本文中出现时，数值范围如“1到10”是指在该给定范围内的每个整数；例如，“1到10个碳原子”意味着该烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直到并包括10个碳原子组成，但是本定义还包括没有指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方案中，烷基是c
1-c6烷基。在一个方面，该烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
[0232]“亚烷基”基团是指二价的烷基基团。任何以上提到的单价烷基可通过从该烷基中去除第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，亚烷基为c
1-c6亚烷基。在其它实施方案中，亚烷基为c
1-c4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-ch
2-、-ch2ch
2-、-ch2ch2ch
2-、-ch2ch2ch2ch
2-等。在一些实施方案中，亚烷基为-ch
2-。
[0233]“烷氧基”基团是指(烷基)o-基团，其中烷基如本文所定义。
[0234]
术语“烷基胺”是指-n(烷基)
xhy
基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
[0235]“羟基烷基”是指其中一个氢原子被羟基替代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基是c
1-c4羟基烷基。典型的羟基烷基包括但不限于-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2ch2ch2oh、-ch2ch2ch2ch2oh等。
[0236]“氨基烷基”是指其中一个氢原子被氨基替代的烷基。在一些实施方案中，氨基烷基是c
1-c4氨基烷基。典型的氨基烷基包括但不限于-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2ch2nh2等。
[0237]
术语“烯基”是指其中存在至少一个碳-碳双键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式
–
c(r)＝cr2，其中r是指该烯基的其余部分，其可以是相同的或不同的。在一些实施方案中，r为h或烷基。在一些实施方案中，烯基选自乙烯基、丙烯基(即，烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基等。烯基的非限制性实例包括-ch＝ch2、-c(ch3)＝ch2、-ch＝chch3、-c(ch3)＝chch3和
–
ch2ch＝ch2。
[0238]
术语“炔基”是指其中存在至少一个碳-碳三键的一类烷基。在一个实施方案中，烯基具有式-c≡c-r，其中r是指该炔基的其余部分。在一些实施方案中，r为h或烷基。在一些实施方案中，炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基的非限制性实例包括-c≡ch、-c≡cch3、-c≡cch2ch3、-ch2c≡ch。
[0239]
术语“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基为c
1-c6杂烷基。
[0240]
术语“芳族”是指具有包含4n 2个π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族(芳香)”包括碳环芳基(“芳基”，例如，苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
[0241]
术语“碳环的”或“碳环”是指其中构成环骨架的原子全部是碳原子的环或环系。因
3-基(均为n-连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为c-连接的)。杂环基团包括苯并稠环体系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝o)部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环均是芳族的。
[0247]
术语“杂芳基”或可替代的“杂芳族的”是指包括选自氮、氧和硫中的一个或多个环杂原子的芳基基团。杂芳基基团的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个n原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个n原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个n原子、0-1个o原子和0-1个s原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个n原子、0-1个o原子和0-1个s原子。在一些实施方案中，杂芳基是c
1-c9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是c
1-c5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是c
6-c9杂芳基。
[0248]“杂环烷基”是指这样的环烷基，其包括选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。在一个方面，杂环烷基是c
2-c
10
杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是c
4-c
10
杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是单环或双环的。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的并且是3元、4元、5元、6元、7元或8元环。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的并且是3元、4元、5元或6元环。在一些实施方案中，杂环烷基是单环的并且是3元或4元环。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个n原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个n原子、0-2个o原子和0-1个s原子。
[0249]
当由键连接的原子被认为是较大亚结构的一部分时，术语“键”或“单键”是指两个原子或两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团是不存在的，从而允许在剩余的确定的基团之间形成键。
[0250]
术语“部分”是指分子的特定片段或官能团。化学部分通常是嵌入分子中或附于分子上的公认的化学实体。
[0251]
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团任选地被一个或多个其它基团所取代，该一个或多个其它基团单独且独立地选自卤素、-cn、-nh2、-nh(烷基)、-n(烷基)2、-oh、-co2h、-co2烷基、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(烷基)、-c(＝o)n(烷基)2、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(烷基)、-s(＝o)2n(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-cn、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-oh、-co2h、-co2(c
1-c4烷基)、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nh(c
1-c4烷基)、-c(＝o)n(c
1-c4烷基)2、-s(＝o)2nh2、-s(＝o)2nh(c
1-c4烷基)、-s(＝o)2n(c
1-c4烷基)2、c
1-c4烷基、c
3-c6环烷基、c
1-c4氟烷基、c
1-c4杂烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4氟烷氧基、-sc
1-c4烷基、-s(＝o)c
1-c4烷基和-s(＝o)2c
1-c4烷基。
在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自卤素、-cn、-nh2、-oh、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-ch3、-ch2ch3、-chf2、-cf3、-och3、-ochf2和-ocf3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团所取代。在一些实施方案中，(非环的或环状的)脂肪族碳原子上的可选的取代基包括氧代(＝o)。
[0252]
在一些实施方案中，每个取代的烷基、取代的氟烷基、取代的杂烷基、取代的碳环和取代的杂环都被一个或多个rs基团取代，该rs基团独立地选自卤素、c
1-c6烷基、单环碳环、单环杂环、-cn、-or
21
、-co2r
21
、-c(＝o)n(r
21
)2、-n(r
21
)2、-nr
21
c(＝o)r
22
、-sr
21
、-s(＝o)r
22
、-so2r
22
或-so2n(r
21
)2；每个r
21
独立地选自氢、c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6杂烷基、c
3-c6环烷基、c
2-c6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基；或者两个r
21
基团与它们所附接的n原子一起形成含n杂环；每个r
22
独立地选自c
1-c6烷基、c
1-c6氟烷基、c
1-c6杂烷基、c
3-c6环烷基、c
2-c6杂环烷基、苯基、苄基、5元杂芳基和6元杂芳基。
[0253]
如本文所用的，与制剂、组合物或成分有关的术语“可接受的”意指对所治疗的对象的总体健康没有持续有害的影响。
[0254]
如本文所用的术语“调节”意指与靶标直接或间接地相互作用，以改变该靶标的活性，仅举例而言，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
[0255]
如本文所用的术语“调节剂”是指与靶标直接或间接地相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
[0256]
如本文所用的，术语“施用”、“给药”及类似用语是指可用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
[0257]
如本文所用的，术语“共施用”或类似用语意在包括选定治疗剂向单个患者的施用，并且旨在包括通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用药剂的治疗方案。
[0258]
如本文所用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是对于提供疾病症状的临床显著减少所需的、包含本文公开的化合物的组合物的量。在任何单独情况下适当的“有效”量任选地采用诸如剂量递增研究的技术进行确定。
[0259]
如本文所用的，术语“增强”意指增加或延长所需效果的效力或持续时间。因此，就增强治疗剂的效果而言，术语“增强”是指在效力或持续时间方面增加或延长其它治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以在所需的系统中增强另一种治疗剂的效果的量。
[0260]
如本文所用的术语“药物组合”意指由多于一种活性成分混合或组合而得的产物，并且其包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂(co-agent)均以单个实体或剂量的形式同时施用于患
者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及助剂作为分开的实体同时、共同或者在没有特定间隔时间限制的情况下依次施用于患者，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者还适用于鸡尾酒疗法，例如，三种或更多种活性成分的施用。
[0261]
术语“制品”和“试剂盒”作为同义词使用。
[0262]
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物如黑猩猩，以及其它猿类和猴类；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠，等等。在一个方面，该哺乳动物是人。
[0263]
如本文所用的术语“治疗”包括预防性地和/或治疗性地缓解、缓和或改善疾病或病况的至少一种症状，预防其它症状，抑制疾病或病况，例如，阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、引起疾病或病况的消退、减轻由疾病或病况引起的状况，或终止疾病或病况的症状。药物组合物
[0264]
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。采用一种或多种药学上可接受的非活性成分以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有利于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药物组合物的概述见于例如remington:the science and practice of pharmacy,第十九版(easton,pa.:mack publishing company,1995)；hoover,john e.,remington’s pharmaceutical sciences,mack publishing co.,easton,pennsylvania 1975；liberman,h.a.和lachman,l.编著,pharmaceutical dosage forms,marcel decker,new york,n.y.,1980；以及pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,第七版(lippincott williams&wilkins1999)中，这些文献通过引用以其公开内容并入本文。
[0265]
在一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或在药物组合物中与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使化合物能够递送至作用部位的任意方法来实现。这些方法包括但不限于，通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、经颊和局部(包括皮表、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)施用来递送，但最合适的途径可能取决于例如接受者的病况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可通过例如手术中的局部输注、局部施用如乳膏或软膏、注射、导管或植入物，而局部施用于需要治疗的区域。还可通过在病变组织或器官部位处直接注射来施用。
[0266]
在一些实施方案中，适于口服施用的药物组合物作为各自含有预定量的活性成分的离散单元如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液而呈现。在一些实施方案中，活性成分作为丸剂、药糖剂或糊剂而呈现。
[0267]
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊以及由明胶和塑化剂如甘油或山梨糖醇制成的密封软胶囊。片剂可以通过任选地与一种或多
种辅助成分一起压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分进行压制来制备。模制的片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物进行模制来制备。在一些实施方案中，对片剂进行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中活性成分的缓慢或受控的释放。所有用于口服施用的制剂应为适合于该施用的剂量。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭核设置有合适的包衣。为达到该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖锭包衣中，以用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0268]
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射，例如通过团注或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以添加有防腐剂的单位剂型呈现于例如安瓿或多剂量容器中。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有调配剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，仅需要在即将使用前添加无菌液体载体，例如盐水或无菌无热原的水。临时注射溶液和悬浮液可以由前面描述的这类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0269]
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，该悬浮液可包含助悬剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
[0270]
药物组合物还可配制为贮库型(depot)制剂。此类长效制剂可通过(例如皮下或肌内)植入或通过肌内注射而施用。因此，例如，化合物可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制为微溶的衍生物，例如，配制为微溶的盐。
[0271]
对于经颊或舌下施用，所述组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
[0272]
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药而施用。这包括将本发明的化合物外部施用于表皮或颊腔，以及将这样的化合物滴注到耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会显著地进入血流。相比之下，全身性施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
[0273]
适用于局部施用的药物组合物包括适用于通过皮肤渗透到炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适用于向眼睛、耳朵或鼻子施用的滴剂。对于局部施用，活性成分可构成制剂的0.001％到10％w/w，例如1％到2％(重量)。
[0274]
用于通过吸入施用的药物组合物从吹入器、喷雾器加压包装或递送气雾喷雾剂的
其它方便的装置方便地递送。加压包装可包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压的气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。或者，对于吸入或吹入施用，药物制剂可采取干粉组合物的形式，例如化合物与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型呈现于例如可在吸入器或吹入器的帮助下从中施用粉末的胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中。
[0275]
应当理解，除了上文特别提及的成分外，本文所述的化合物和组合物还可包含本领域中关于所讨论的制剂类型的其它常规的试剂，例如，适合于口服施用的那些试剂可包括调味剂。给药方法和治疗方案
[0276]
在一个实施方案中，使用式(i)化合物或其药学上可接受的盐制备用于治疗哺乳动物中将会受益于促生长素抑制素活性调节的疾病或病况的药物。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括以治疗有效量向所述哺乳动物施用包含至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
[0277]
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的至少一种症状的量施用于已经患有该疾病或病况的患者。对该用途有效的量取决于疾病或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定治疗有效量。
[0278]
在预防性应用中，将含有本文所述的化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于其风险下的患者。将这样的量定义为“预防有效量或剂量”。在该用途中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。当用于患者时，用于该用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重性和进程、既往治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性治疗包括向哺乳动物(该哺乳动物之前经历过待治疗的疾病的至少一种症状并且目前正在缓解中)施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
[0279]
在患者的病况没有改善的某些实施方案中，经医生判断，需长期进行化合物的施用，即持续延长的一段时间，包括患者的整个生命期，以便缓解或以其它方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
[0280]
一旦患者的病况出现改善，如有必要，施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状的变化，将给药剂量或频率或两者降低至该改善的疾病、病症或病况得以保持的水平。然而，在某些实施方案中，在任何症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
[0281]
与这样的量对应的给定药剂的量根据诸如具体化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的对象或宿主的特征(例如，体重、性别)等因素而变化，然而其仍根据与该病例有关的具体情况来确定，该具体情况包括例如所施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的对象或宿主。
[0282]
然而，通常，针对成年人治疗而采用的剂量一般在每天0.01mg-2000mg的范围内。在一个实施方案中，所需的剂量方便地以单剂量或以分开的剂量呈现，该分开的剂量同时
施用或以适当的间隔施用，例如每天2、3、4个或更多个亚剂量。
[0283]
在一个实施方案中，适于本文所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的每日剂量为约0.01到约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于与单个治疗方案有关的多个变量，每日剂量或在剂型中的活性物质的量比本文指出的范围更低或更高。在各个实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多个变量而改变，该变量包括但不限于所用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、给药模式、对象个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重性以及医生的判断。
[0284]
此类治疗方案的毒性和治疗功效通过在细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定，包括但不限于ld
50
和ed
50
的确定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且将其表示为ld
50
与ed
50
之间的比值。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于包括人类在内的哺乳动物的治疗有效的每日剂量范围和/或治疗有效的单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量处于包括具有最小毒性的ed
50
的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量根据采用的剂型和使用的给药途径在该范围内变化。
[0285]
上述方面中的任何方面是这样的进一步的实施方案，其中将有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身施用于哺乳动物；和/或(b)口服施用于哺乳动物；和/或(c)静脉内施用于哺乳动物；和/或(d)通过注射施用于哺乳动物；和/或(e)局部施用于哺乳动物；和/或(f)非全身性地或局部施用于哺乳动物。
[0286]
上述方面中的任何方面是包括单次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物每日施用一次；或(ii)所述化合物在一天的时间段内多次施用于哺乳动物。
[0287]
上述方面中的任何方面是包括多次施用有效量的所述化合物的进一步的实施方案，包括这样的进一步的实施方案，其中(i)所述化合物连续或间歇地施用：如以单剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用所述化合物；(iv)每12小时向哺乳动物施用所述化合物；(v)每24小时向哺乳动物施用所述化合物。在进一步的或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时中止所述化合物的施用或者暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复所述化合物的给药。在一个实施方案中，休药期的长度在2天到1年之间不等。联合治疗
[0288]
在某些情况下，将至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗剂联合施用是合适的。
[0289]
在一个实施方案中，佐剂的施用增强了一种本文所述的化合物的治疗有效性(即，该佐剂自身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，将一种本文所述的化合物与同样具有治疗益处的另一种药剂(也包括治疗方案)一起施用增强了患者所感受到的益处。
[0290]
在一个具体的实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共施用，其中式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，由此提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
[0291]
在任何情况下，不论所治疗的疾病、病症或病况如何，患者所感受的总体益处均简
单地为两种治疗剂的加和，或者患者感受到协同益处。
[0292]
对于本文所述的联合疗法，共施用的化合物的剂量根据采用的共施用的药物(co-drug)的类型、采用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当本文提供的化合物与一种或多种其它治疗剂共施用时，其与该一种或多种其它治疗剂同时或依次施用。
[0293]
在联合疗法中，所述多种治疗剂(其中之一是一种本文所述的化合物)以任意次序或甚至同时施用。如果同时施用，则仅举例而言，所述多种治疗剂以单一统一的形式提供，或以多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独的丸剂)提供。
[0294]
式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防药，并且连续地施用于具有发展病况或疾病倾向的对象，以便阻止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，所述化合物和组合物在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地施用于对象。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病况发作之后，在可行的情况下尽可能快地施用本文所述的化合物，并持续对于治疗该疾病所必需的时长。在一些实施方案中，治疗所需的时长可变化，并且调整治疗时长以适应每个对象的具体需求。实施例
[0295]
如上所用的，并且在本发明的整个说明书中，除非另外指出，否则以下缩写应被理解为具有以下含义：缩写：pd(pph3)4：四(三苯基膦)钯(0)；pd2(dba)3·
chcl3：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加合物；pd(dppf)cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)；pd(pph3)2cl2：双(三苯基膦)二氯化钯(ii)；pdamphos或pd(amphos)cl2：双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii)；pd(dtbpf)cl2：[1,1
′‑
双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)；diea或dipea：n,n-二异丙基乙胺；prep-hplc：制备型高效液相色谱法；lc-ms：液相色谱-质谱法；ms：质谱法；acoh：乙酸；tfa：三氟乙酸；hcl：盐酸或氯化氢；mecn或ch3cn或acn：乙腈；h2o：水；dmso：二甲基亚砜；dmf：二甲基甲酰胺dcm：二氯甲烷nbs：n-溴代琥珀酰亚胺；
br2：溴；ncs：n-氯代琥珀酰亚胺；rt：室温；sst：促生长素抑制素；sstr：促生长素抑制素受体；hrs：小时；h或hr：小时；min：分钟n2：氮气；mg：毫克；ml：毫升；eq.或equiv：当量；mmol：毫摩尔μmol：微摩尔；ppts：沉淀物；k2co3：碳酸钾naclo2：亚氯酸钠；t-buoh：叔丁醇etoac：乙酸乙酯na2so4：硫酸钠nahso4：硫酸氢钠；na2s2o3：硫代硫酸钠。
[0296]
提供以下实施例只是为了说明目的，而非限制本文提供的权利要求的范围。化合物的合成实施例1. 4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n,5-双(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-1)
[0297]
步骤1-1，(s)-(1-(3-(3,5-二甲基苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下向n-[(3s)-1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg,1.0当量，0.32mmol，“步骤9-1，实施例9”)、(3,5-二甲基苯基)硼酸(97mg,2.0当量，0.65mmol)、pd2(dba)3·
chcl3(33mg,0.10当量，0.032mmol)、p(t-bu)3·
hbf4(19mg,0.20当量，0.064mmol)和k3po4(206mg,3.0当量，0.97mmol)的混合物中加入甲苯(3.0ml)和水(0.3ml)。将所得混合物在70℃下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩，并将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶色谱法纯化而提供100mg的标题化合
物。ms(m h)
＝396.5。
[0298]
步骤1-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)烟酸的制备：向圆底烧瓶中加入(s)-(1-(3-(3,5-二甲基苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,1.0当量，0.25mmol)、叔丁醇(4.2ml)、dcm(4.2ml)、nah2po4(91mg,3.0当量，0.76mmol)、2-甲基丁-2-烯(532mg,30当量，7.59mmol)、水(1.4ml)和naclo2(46mg,2.0当量，0.51mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将剩余残留物用水(10ml)稀释。将所得水溶液的ph调节至约4，并使固体产物沉淀析出。过滤所得悬浮液，将固体收集并在真空下干燥。这产生70mg的标题化合物，为黄色固体。ms(m h)
＝412.5。
[0299]
步骤1-3，(s)-(1-(3-(3,5-二甲基苯基)-5-((3,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二甲基苯基)烟酸(50mg,1.0当量，0.12mmol)的dcm(3.0ml)溶液中加入ghosez试剂(33mg,2.0当量，0.24mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入吡啶(29mg,3.0当量，0.36mmol)和3,5-二甲基苯胺(18mg,1.2当量，0.15mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应粗品在真空下浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，xbridge shield pr18 obd，5μm，19
×
150mm；流动相，水(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3·
h2o)和acn(在6分钟内46％相b直至61％)；检测器，uv 220&254nm。这产生15mg的标题化合物，为淡黄色固体。ms(m h)
＝515.2。
[0300]
步骤1-4，4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n,5-双(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺的制备：向(s)-(1-(3-(3,5-二甲基苯基)-5-((3,5-二甲基苯基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的dcm(1.0ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应粗品浓缩并在冷冻下干燥，从而得到5.6mg的4-[(3s)-3-氨基吡咯烷-1-基]-n,5-双(3,5-二甲基苯基)吡啶-3-甲酰胺的tfa盐，为淡黄色固体。ms(m h)
＝415.2。
[0301]
与实施例1类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。与苯胺的偶联反应可在适当条件下使用其它偶联剂(例如hatu)进行。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-2415.31-3439.11-4434.21-5413.21-6416.1实施例2. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-16)
[0302]
步骤2-1，n-[(3s)-1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备：向5-溴-4-氯吡啶-3-甲醛(12g,1.0当量，54mmol)的mecn溶液(100ml)中加入n-[(3s)-3-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(12g,1.1当量，60mmol)和dipea(21g,3.0当量，160mmol)。将获得的溶液在70℃下搅拌24小时。将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并、干燥和浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac(1:1)洗脱硅胶柱色谱进行纯化而得到(s)-(1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(18g,86％)，为黄色固体。ms(m h)
＝384.1、386.1。
[0303]
步骤2-2，(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)烟酸的制备：向(s)-(1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,1.0当量，0.49mmol)的叔丁醇溶液(9.0ml)中加入2-甲基丁-2-烯(0.66ml,12当量，5.9mmol)、亚氯酸钠(0.43g,7.8当量，3.8mmol,wt.85％)、磷酸二氢钠(0.35g,5.9当量，2.9mmol)和水(2.8ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应粗品浓缩，以去除大部分叔丁醇，并加入饱和nahso4(约2ml)。将所得水溶液用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取，并将有机层合并、干燥和浓缩而得到160mg的标题化合物，为淡黄色固体。将该材料用于下一步而不进一步纯化。ms(m h)
＝400.1、402.1。
[0304]
步骤2-3，(s)-(1-(3-溴-5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)烟酸(250mg,1.0当量，0.63mmol)的dmf(2.0ml)溶液中加入hatu(356mg,1.5当量，0.94mmol)、dipea(0.60ml,5.5当量，3.4mmol)和4,4-二氟环己烷-1-胺盐酸盐(161mg,1.5当量，0.94mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-60％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，浓缩以去除大部分mecn，用饱和nahco3(5ml)中和，加入固体nacl(15g)，并用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩而得到270mg的标题化合物。ms(m h)
＝517.2、519.2。
[0305]
步骤2-4，(s)-(1-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-(1-(3-溴-5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,1.0当量，0.17mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(55mg,2.0当量，0.35mmol)、k2co3(72mg,3.0当量，0.52mmol)和pd(amphos)cl2(12mg,0.10当量，0.017mmol)的混合物中加入二氧杂环己烷(2.0ml)。将氮气鼓泡通过反应溶液持续1分钟，然后加入水(0.20ml)。将氮气鼓泡另外5分钟。将所得混合物在100℃下加热1小时。将反应粗品与硅胶一起浓缩，并将剩余残留物通过硅胶色谱法纯化而得到66mg的标题物化合物，为透明的油。ms(m h)
＝551.4。
[0306]
步骤2-5，(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺的制备：向(s)-(1-(3-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-5-(3,5-二氟苯基)
吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(66mg,1.0当量，0.12mmol)的dcm(0.8ml)溶液中加入tfa(0.8ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-35％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，用饱和nahco3(4ml)中和，加入固体nacl(8g)，并用乙酸乙酯(25ml)萃取。将有机层用mgso4干燥，过滤，并与乙酸乙酯(0.3ml)中的1.0m hcl一起浓缩而得到33mg的(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺的hcl盐，为白色固体。ms(m h)
＝451.2。
[0307]
与实施例2类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-12443.51-13447.21-14443.51-20469.31-61429.31-94418.41-131394.21-142384.11-143449.41-149431.41-161419.41-162419.41-163445.31-175445.1实施例3. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-30)
[0308]
步骤3-1，(s)-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-(1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(380mg,1.0当量，0.989mmol,“步骤2-1，实施例2”)、(3,5-二氟苯基)硼酸(312mg,2.0当量，1.98mmol)、k2co3(410mg,3.0当量，2.97mmol)和pd(amphos)cl2(35mg,0.05当量，0.050mmol)的混合物中加入二氧杂环己烷(4.0ml)和水(0.4ml)。将氮气鼓泡通过反应溶液持续5分钟，并将所得混合物在100℃下加热1小时。将反应粗品与硅胶一起浓
缩，并将剩余残留物通过硅胶色谱法纯化而得到372mg的标题物化合物，为透明的油。ms(m h)
＝418.1。
[0309]
步骤3-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向(s)-(1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的叔丁醇溶液(11ml)中加入2-甲基丁-2-烯(1.2ml,12当量，10.7mmol)、亚氯酸钠(0.84g,8.9当量，7.9mmol,wt.85％)、磷酸二氢钠(0.75g,7.0当量，6.3mmol)和水(4.0ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应粗品浓缩，以去除大部分叔丁醇，并加入饱和nahso4(约3ml)。将所得水溶液用乙酸乙酯(3
×
20ml)萃取，并将有机层合并、干燥和浓缩而得到370mg的标题化合物。将该材料用于下一步而不进一步纯化。ms(m h)
＝434.3。
[0310]
步骤3-3，(s)-(1-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(44mg,1.0当量，0.10mmol)的dmf(0.6ml)溶液中加入hatu(58mg,1.5当量，0.15mmol)和dipea(0.2ml,11当量，1.0mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后加入3,3-二氟环丁烷-1-胺盐酸盐(44mg,3.0当量，0.30mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-55％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，浓缩以去除大部分mecn，用饱和nahco3(3ml)中和，加入固体nacl(5g)，并用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。将有机层合并，用mgso4干燥，过滤并浓缩而得到42mg的标题化合物。ms(m h)
＝534.1。
[0311]
步骤3-4，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺的制备：向(s)-(1-(3-((3,3-二氟环丁基)氨基甲酰基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(42mg,1.0当量，0.08mmol)的dcm(0.7ml)溶液中加入tfa(0.7ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-35％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，用饱和nahco3(3ml)中和，加入固体nacl(5g)，并用乙酸乙酯(2
×
10ml)萃取。将有机层合并，用mgso4干燥，过滤并与乙酸乙酯(0.10ml)中的1.0m hcl一起浓缩而得到25mg的4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(3,3-二氟环丁基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺的hcl盐，为白色固体。ms(m h)
＝423.2。
[0312]
与实施例3类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下向(s)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.7g,1.0当量，6.2mmol)、pd2(dba)3·
chcl3(310mg,0.05当量，0.31mmol)、zn(cn)2(1.4g,1.9当量，12mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(720mg,0.20当量，1.24mmol)的混合物中加入dmf(30ml)。将所得混合物在135℃在微波辐射条件下加热1小时。将反应粗品用水(100ml)猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，在无水na2so4上干燥，过滤并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac(1:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.2g,83％)，为黄色固体。ms(m h)
＝429.2。
[0317]
步骤4-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向(s)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2.4g,1.0当量，5.1mmol)的叔丁醇溶液(20ml)中加入磷酸二氢钠(2.4g,3.0当量，15mmol)、2-甲基丁-2-烯(11.0g,31当量，157mmol)、亚氯酸钠(1.0g,2.2当量，11mmol)和水(6.6ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和nahso4(50ml)猝灭，并用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(2.0g,88％)，为黄色固体。将该材料用于下一步而无需纯化。ms(m h)
＝445.2。
[0318]
步骤4-6，((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(70mg,1.0当量，0.16mmol)的dmf溶液(2.0ml)中加入(s)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐(35mg,1.5当量，0.23mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(4.4当量，0.70mmol,0.12ml)和hatu(60mg,1.0当量，0.16mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗品：sunfire prep c18 obd柱，19*150mm 5μm；流动相，水(0.1％fa)和acn(在7分钟内24.0％acn直至46.0％)；总流量20ml/min；检测器，uv 220nm。这产生((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,53％)，为淡黄色固体。ms(m h)
＝540.3。
[0319]
步骤4-7，4-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺的制备：向((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,1.0当量，0.083mmol)的dcm溶液(2.0ml)中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应溶液在真空下浓缩并冷冻干燥而得到4-((s)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺双(2,2,2-三氟乙酸酯)(40.2mg,72％)的tfa盐，为淡黄色固体。ms(m h)
＝440.2。
[0320]
与实施例4类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
实施例5. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(1s)-1-(吡啶-2-基)乙基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-103)
[0321]
步骤5-1，4-氯-6-氰基烟酸乙酯的制备：在大气氮气下向4,6-二氯烟酸乙酯(200.0g,1.0当量，909mmol)、氰化锌(ii)(0.600当量，545mmol,64g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(9.41g,0.01当量，9.09mmol)、(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(10.5g,0.02当量，18.1mmol)的混合物中加入dmf(1600ml)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒到水(3000ml)中、用etoac(3
×
1000ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
2000ml)和盐水(1000ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac/dcm(10/1/2)洗脱硅胶色谱进行纯化。这产生纯的批次(78g,95％纯度)和不太纯的批次(63g,50％纯度)。ms(m h)
＝211.1、212.1。
[0322]
步骤5-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯的制备：向4-氯-6-氰基烟酸乙酯(15g,1.0当量，71mmol)、2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(10g,0.92当量，66mmol)和(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30g,2.1当量，150mmol)的混合物中加入mecn(200ml)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应粗品用水(100ml)猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac(3/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯(16.0g,60％)，为黄色固体。ms(m h)
＝375.1。
[0323]
步骤5-3，(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯的制备：向圆底烧瓶中加入(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯(3.0g,1.0当量，8.0mmol)、acoh(60ml)和dcm(12ml)。在0℃下，逐份加入1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(5.8g 2.0当量，16mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0℃下，将反应粗品用nahso3水溶液猝灭。过滤得到的悬浮液，并用etoac(3
×
100ml)萃取滤液。将有机层合并，并用水(3
×
30ml)和nahco3水溶液洗涤。将有机
层干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac(4/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯(2.2g,61％)，为黄色固体。ms(m h)
＝453.0、455.0。
[0324]
步骤5-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯的制备：在大气氮气下向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯(5.0g,1.0当量，11mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(3.5g,2.0当量，22mmol)、磷酸钾(7.2g,3.1当量，34mmol)和pd(dtbpf)cl2(350mg,0.049当量，0.537mmol)的混合物中加入甲苯(50ml)和水(5ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，且将剩余残留物通过用石油醚/etoac(5:1)洗脱硅胶柱色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯(4.4g,82％)，为黄色固体。ms(m h)
＝487.4。
[0325]
步骤5-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯(5.0g,1.0当量，10mmol)的meoh溶液(50ml)中加入水(5.0ml)。将所得混合物冷却至10℃并逐份加入氢氧化锂(2.5g,10当量，100mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。将反应粗品在真空下浓缩，并加入饱和nahso4直到粗品溶液是酸性的(ph 4-5)。将所得混合物用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用水洗涤，干燥并在真空下浓缩而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(4.0g,85％)，为黄色固体。将该材料用于下一步而不进一步纯化。ms(m h)
＝459.2。
[0326]
步骤5-6，((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(90mg,1.0当量,0.20mmol)、hatu(0.11g,1.5当量,0.29mmol)和(s)-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-胺(36mg,1.50当量,0.29mmol)的混合物中加入dmf(0.8ml)和dipea(0.10ml,3.0当量,0.59mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-65％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，用饱和nahco3(3ml)中和，加入固体nacl(5g)，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用mgso4干燥，过滤并浓缩而得到75mg的((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为澄清的油。ms(m h)
＝563.5。
[0327]
步骤5-7，4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)烟酰胺的制备：向((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg,1.0当量,0.13mmol)的dcm(0.6ml)溶液中加入tfa(0.6ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-35％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，用饱和nahco3(3ml)中和，加入固体nacl(5g)，并用乙酸乙酯(20ml)萃取。将有机层用mgso4干燥，过滤并与乙酸乙酯(0.2ml)中的1.0m hcl一起浓缩而得到4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-((s)-1-(吡啶-2-基)乙基)烟酰胺的hcl盐，为白色固体。ms(m h)
＝463.2。
[0328]
与实施例5类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
实施例6. 4-[3-(1-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-63)
[0329]
步骤6-1，1-(氮杂环丁烷-3-基)乙烷-1-酮的制备：向3-乙酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.0当量,2.51mmol)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(5ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。将混合物用水(30ml)稀释并加入饱和nahco3溶液直至ph为约7.0。将所得混合物在减压下浓缩，并将剩余残留物用dcm/meoh(3
×
50ml)洗涤。将有机层合并，在无水na2so4上干燥，过滤并在真空下浓缩。这产生280mg的1-(氮杂环丁烷-3-基)乙烷-1-酮(80％纯度)，为无色油。将该材料用于下一步而不进一步纯化。
[0330]
步骤6-2，4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-溴烟醛的制备：向1-(氮杂环丁烷-3-基)乙烷-1-酮(280mg,1.0当量,2.3mmol)、5-溴-4-氯烟醛(446mg,0.90当量,2.02mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(1.00g,3.4当量,7.74mmol)的混合物中加入mecn(5ml)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，且将剩余残留物通过用石油醚/etoac(5:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-溴烟醛(250mg,39％)，为无色油。ms(m h)
＝285.0。
[0331]
步骤6-3，4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟醛的制备：在大气氮气下向4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-溴烟醛(90mg,1.0当量,0.32mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(150mg,3.0当量,0.95mmol)、磷酸钾(200mg,3.0当量,0.942mmol)和二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]钯(ii)(21mg,0.10当量,0.032mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(1.0ml)和水(0.1ml)。将反应混合物在80℃搅拌1小时。将所得混合物在减压下浓缩，并将剩余残留物通过硅胶色谱法纯化。这产生65mg的4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟醛(65％)，为黄色固体。ms(m h)
＝317.1。
[0332]
步骤6-4，4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟醛(150mg,1.0当量,0.474mmol)的叔丁醇(6.0ml)溶液中加入2-甲基丁-2-烯(1.66g,50当量,23.7mmol)、亚氯酸钠(86mg,2.0当量,0.95mmol)、磷酸二氢钠二水合物(222mg,3.0当量,1.42mmol)和水(2ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应混合物：柱，c18；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在8分钟内25％acn直至45％)；总流量，70ml/min；检测器，uv 220nm。这产生120mg的4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酸，为无色油。ms(m h)
＝333.1。
[0333]
步骤6-5，4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺的制备：向4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(120mg,1.0当量,0.361mmol)的dmf(2.0ml)溶液中加入二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(65mg,1.5当量,0.54mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(163mg,3.49当量,1.26mmol)和2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(206mg,
1.50当量,0.54mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗品：柱，c18；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在8分钟内35％acn直至60％)；总流量，70ml/min；检测器，uv 220nm。这产生4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺(110mg,76.6％)，为黄色固体。ms(m h)
＝398.3。
[0334]
步骤6-6，n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(3-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)烟酰胺的制备：向4-(3-乙酰基氮杂环丁烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺(100mg,1.0当量,0.252mmol)的dce(2.0ml)溶液中加入乙酸(15mg,0.99当量,0.25mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(63mg,1.5当量,0.38mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(160mg 3.0当量,0.755mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌6小时。将反应粗品在减压下浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，c18；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在8分钟内30％acn直至60％)；总流量，70ml/min；检测器，uv 220nm。这产生n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(3-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)烟酰胺(110mg,72％,90％纯度)，为黄色油。ms(m h)
＝549.3。
[0335]
步骤6-7，4-(3-(1-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺的制备：将n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-4-(3-(1-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-基)烟酰胺(100mg,1.0当量,0.182mmol)与tfa(2.0ml)合并，并将所得混合物在80℃下加热16小时。将混合物在减压下浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，sunfire prep c18 obd,19*150mm,5μm；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在7分钟内12％acn直至17％)；总流量，20ml/min；检测器，uv 220nm。这产生4-(3-(1-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺(38.8mg,34.0％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝399.2。实施例7. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物1-74)
[0336]
步骤7-1，(s)-(1-(2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从4,6-二氯烟醛(5.0g,1.0当量,28mmol)和(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,1.1当量,30mmol)，使用与“实施例4，步骤4-1”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(3.4g,35％)。ms(m h)
＝340.1、342.1。
[0337]
步骤7-2，(s)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从(s)-(1-(2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.4g,1.0当量,10mmol)，使用与“实施例4，步骤4-2”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(2.3g,55％)。ms(m h)
＝418.0,420.0。
[0338]
步骤7-3，(s)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯
烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从(s)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,1.0当量,5.5mmol)和(3,5-二氟苯基)硼酸(0.80g,0.92当量,5.07mmol)，使用与“实施例4，步骤4-3”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(1.7g,68％)。ms(m h)
＝452.2,454.2。
[0339]
步骤7-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：从(s)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg,1.0当量,0.18mmol)，使用与“实施例4，步骤4-5”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(100mg,97％,80&纯度)。ms(m h)
＝＝539.7,541.7。
[0340]
步骤7-5，(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-2-氯-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(100mg,1.0当量,0.17mmol,80％纯度)，使用与“实施例4，步骤4-6”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(60mg,66％)。ms(m h)
＝533.2,535.2。
[0341]
步骤7-6，(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下向(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-2-氯-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,1.0当量,0.066mmol)、碳酸钾(28mg,3.1当量,0.20mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(30mg,3.6当量,0.24mmol)和pd(amphos)cl2(l5mg,0.11当量,0.007mmol)的混合物中加入二氧杂环己烷(1.0ml)。将所得溶液在100℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱硅胶柱进行纯化。这产生(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,59％)，为黄色固体。ms(m h)
＝513.1。
[0342]
步骤7-7，(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺的制备：向(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,1.0当量,0.039mmol)的dcm溶液(2.0ml)中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应溶液在真空下浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，sunfire prep c18 obd,19*150mm 5μm 10nm；流动相，水(0.05％tfa)和acn(在7分钟内16％can直至33％)；总流量，20ml/min；检测器，uv 220nm。这产生(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺(11.8mg,47％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝413.2。实施例8. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-6-氰基吡啶-3-甲酰胺(化合物1-75)
[0343]
步骤8-1，(s)-(1-(2-氰基-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从(s)-(1-(2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,1.0当量,0.10mmol)，使用与“实施例4，步骤4-4”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(20mg,59％)。ms(m h)
＝331.3。
[0344]
步骤8-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸的制备：从(s)-(1-(2-氰基-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,1.0当量,0.061mmol)，使用与“实施例4，步骤4-5”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(25mg,83％)。ms(m h)
＝347.1。
[0345]
步骤8-3，(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-2-氰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸(25mg,1.0当量,0.051mmol)，使用与“实施例4，步骤4-6”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(10mg,48％)。ms(m h)
＝412.2。
[0346]
步骤8-4，(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氰基烟酰胺的制备：从(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-2-氰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,1.0当量,0.024mmol)，使用与“实施例4，步骤4-7”中所述的方法类似的方法制备标题化合物的tfa盐(2.7mg,21％)。ms(m h)
＝312.2。实施例9. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-120)
[0347]
步骤9-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯的制备：向4,6-二氯烟酸乙酯(5.00g,1.0当量,22.7mmol)、(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4.55g,1.0当量,22.7mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(8.81g,3.0当量,68.2mmol)的混合物中加入mecn(50ml)。将所得混合物在0℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将剩余残留物通过重结晶来纯化。这产生6.0g的(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯(68％)。ms(m h)
＝384.3。
[0348]
步骤9-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯(6.0g,1.0当量,15.6mmol)的meoh(50ml)溶液中加入氢氧化锂(3.74g,9.99当量,156mmol)和水(5.0ml)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将有机层分离并在真空下浓缩而得到粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸(5.60g,93％)。将该材料用于下一步而不进一步纯化。ms(m h)
＝356.2。
[0349]
步骤9-3，((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸(1.0当量,15.5mmol,5.5g)的dmf(50ml)溶液中加入2-(3h-[1,2,3]三
唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(8.82g,1.50当量,23.2mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(3.0当量,46.3mmol,5.99g)。将所得混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入(s)-1-环丙基乙烷-1-胺(2.63g,2.00当量,30.9mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应溶液用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
100ml)洗涤、在无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱硅胶色谱进行纯化。这产生((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,87％)。ms(m h)
＝423.3。
[0350]
步骤9-4，4-((s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯的制备：在大气氮气下向((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g,1.0当量,2.8mmol)的meoh(20ml)溶液中加入三乙胺(1.0g,3.5当量,9.9mmol)、pd(dppf)cl2(200mg,0.096当量,0.273mmol)。将所得混合物在130℃下在20巴的一氧化碳下加热8小时。将反应混合物在减压下浓缩，且将剩余残留物通过用石油醚/etoac(1:2)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到4-((s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(1.0g,79％)。ms(m h)
＝447.4。
[0351]
步骤9-5，((s)-1-(2-氨基甲酰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向密封的管中加入4-((s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶甲酸甲酯(1.3g,1.0当量,2.9mmol)和meoh中的氨气(7.0m)(12ml,28当量,82.2mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应溶液在真空下浓缩而得到粗品((s)-1-(2-氨基甲酰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,80％)。将该材料用于下一步而无需进一步纯化。ms(m h)
＝432.2。
[0352]
步骤9-6，((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在0℃下，向((s)-1-(2-氨基甲酰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,1.0当量,2.3mmol)的dcm(30ml)溶液中滴加tea(1.1ml,3.4当量,7.82mmol)和tfaa(1.3ml,4.1当量,9.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用k2co3水溶液猝灭，并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,73％)，为黄色固体。ms(m h)
＝414.2。
[0353]
步骤9-7，((s)-1-(3-溴-2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.0当量,1.69mmol)的dcm(4.0ml)溶液中加入acoh(20ml)。在0℃下加入1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(620mg,1.0当量,1.70mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌20分钟。将反应粗品用饱和na2so3(10ml)猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而
得到((s)-1-(3-溴-2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(410mg,49.2％)，为黄色固体。ms(m h)
＝492.1,494.1。
[0354]
步骤9-8，((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下向((s)-1-(3-溴-2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,1.0当量,0.10mmol)、(3-(二氟甲氧基)苯基)硼酸(45mg,2.2当量,0.22mmol)、磷酸钾(66mg,3.1当量,0.31mmol)和pd(dtbpf)cl2(7.0mg,0.11当量,0.011mmol)的混合物中加入甲苯(2.0ml)和水(0.2ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到粗产品。使用以下条件，通过prep-hplc再纯化该材料：柱，sunfire prep obd 19*150mm 5μm c-01；流动相，水(0.05％tfa)和acn(在14分钟内30％acn直至44％)；检测器，254nm。这产生((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,52％)，为白色固体。ms(m h)
＝574.4。
[0355]
步骤9-9，4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-n-((s)-1-环丙基乙基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)烟酰胺的制备：向((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(21mg,1.0当量,0.037mmol)的dcm(3.0ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩并冷冻干燥而得到4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-n-((s)-1-环丙基乙基)-5-(3-(二氟甲氧基)苯基)烟酰胺(12.4mg,48％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝474.2。
[0356]
与实施例9类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。cl或甲酸或tfa盐。实施例10. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物1-122)
(3,5-二氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,1.0当量,0.078mmol)的dcm(4.0ml)中加入tfa(2.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩并冻干而得到4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-((s)-1-环丙基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲基烟酰胺的tfa盐，为淡白色固体。ms(m h)
＝415.2。
[0361]
与实施例10类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-121394.31-123422.21-124397.21-125431.21-146437.21-147443.21-148383.31-155451.31-156409.31-157410.31-158414.21-159448.31-160398.3实施例11. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物1-144)
[0362]
步骤11-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸甲酯的制备：向4,6-二氯烟酸甲酯(1.10g,1.0当量,5.34mmol)和(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g,0.982当量,5.24mmol)的混合物中加入mecn(10ml)。在0℃下，加入dipea(2.8ml,3.0当量,16.0mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。将反应溶液在环境温度下搅拌过夜。将反应粗品浓缩并通过用etoac/己烷(0-60％)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸甲酯(1.97g,98％)。ms(m h)
＝370.3。
[0363]
步骤11-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸甲酯(1.95g,1.0当量,5.27mmol)的meoh(5ml)溶液中加入25％甲醇钠/meoh(10.0ml,8.3当量,44mmol)。将所得混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(30ml)稀释、用
饱和nh4cl和盐水洗涤。将有机层浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-45％)洗脱c18反相色谱来纯化。将纯馏分合并，浓缩、用饱和nahco3(5.0ml)中和，加入固体nacl(10g)，并用乙酸乙酯(2
×
20ml)萃取。将有机层合并，用mgso4干燥，过滤并浓缩而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(1.1g,57％)，为透明油。ms(m h)
＝366.2。
[0364]
步骤11-3，(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(1.06g,1.0当量,2.90mmol)的dmf(5.0ml)溶液中逐份加入nbs(568mg,1.1当量,3.19mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟，lcms显示完全转化为期望的产品。将粗反应混合物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-85％)洗脱c18反相色谱来纯化。将纯馏分在真空下干燥以除去水和mecn。将所得残留物重新溶解在乙酸乙酯中，用饱和nahco3(5.0ml)和盐水洗涤，干燥并浓缩而得到(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸酯(809mg,63％)，为透明油。ms(m h)
＝444.3,446.1。
[0365]
步骤11-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸甲酯的制备：在大气氮气下向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(754mg,1.0当量,1.70mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(1.07g,4.0当量,6.79mmol)、碳酸钾(1.17g,5.0当量,8.48mmol)和pd(amphos)cl2(120mg,0.10当量,0.170mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(7.0ml)和水(0.7ml)。将所得混合物在95℃下加热1小时。lcms显示约50％的转化率。在大气氮气下，加入第二批次的(3,5-二氟苯基)硼酸(1.07g,4.0当量,6.79mmol)、碳酸钾(1.17g,5.0当量,8.48mmol)和pd(amphos)cl2(120mg,0.10当量,0.170mmol)，并将所得混合物在95℃下加热另外1小时。将反应粗品用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，浓缩并干燥。将剩余残留物通过用etoac/己烷(0-35％)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸甲酯(286mg,35％)，为透明油。ms(m h)
＝478.2。
[0366]
步骤11-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸甲酯(286mg,1.0当量,0.599mmol)的meoh(5ml)溶液中加入氢氧化锂水合物(276mg,11.0当量,6.59mmol)和水(1.0ml)。将所得混合物在50℃下搅拌24小时。将反应粗品浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和nahso4洗涤，干燥并浓缩而得到粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸(220mg,79％)，为白色固体。将该材料用于下一步而无需进一步纯化。ms(m h)
＝464.4。
[0367]
步骤11-6，(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸(30mg,1.0当量,0.065mmol)的dmf(0.5ml)溶液中加入2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(37mg,1.5当量,0.097mmol)、4,4-二氟环己烷-1-胺盐酸盐(17mg,1.5当量,0.097mmol)和n-乙基-n异丙基丙烷-2-胺(0.045ml,4.0当量,0.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，浓缩并通过用etoac/己烷(0-80％)洗脱硅胶色谱进行纯化。这产生30mg的(s)-(1-(5-((4,4-二
氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。ms(m h)
＝581.2。
[0368]
步骤11-7，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺的制备：向(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,1.0当量,0.051mmol)的dcm(0.6ml)溶液中加入tfa(0.5ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，在真空下干燥并用2.0n hcl/乙醚(1.0ml)处理1小时。将所得混合物在真空下浓缩并干燥而得到4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺的hcl盐。ms(m h)
＝481.3。
[0369]
与实施例11类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
实施例12. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物1-130)
[0370]
步骤12-1，(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-2-氯-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(100mg,1.0当量,0.17mmol,“步骤7-3,实施例7”)的dmf(2.0ml)溶液中加入2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(65mg,1.0当量,0.17mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌5分钟，然后加入n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(90mg,4.1当量,0.70mmol)和二环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(25mg,1.2当量,0.21mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌2小时。将所得溶液用水(20ml)稀释，并用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
20ml)洗涤、在无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物(60mg,66％)用于下一步而无需进一步的纯化。ms(m h)
＝533.2,535.2。
[0371]
步骤12-2，(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺的制备：向(s)-(1-(5-(二环[1.1.1]戊烷-1-基氨基甲酰基)-2-氯-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,1.0当量,0.038mmol)的dcm(3.0ml)中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm 5μm 10nm；流动相，水(0.05％tfa)和acn(在7分钟内15％acn直至27％)；总流量20ml/min；检测器uv 220nm。这产生(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺(14.1mg,57％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝433.2,435.2。
[0372]
步骤12-3，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺的制备：向(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)烟酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(11mg,1.0当量,0.017mmol)的meoh(0.4ml)溶液中加入25％甲醇钠(0.038ml,10当量,0.17mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌过夜。lcms显示，大部分起始原料都转化为期望的产品。将反应粗品浓缩，加入0.5ml的25％甲醇钠，并将所得混合物在65℃下加热另外6小时。将反应粗品浓缩，用etoac稀释，用饱和nahso4和盐水洗涤，干燥并浓缩。将剩余残留物与2n hcl/乙醚(1.0ml)合并，并在环境温度下搅拌1小时。将所得悬浮液过滤，并将固体收集并在真空下干燥而得到4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-{二环[1.1.1]戊烷-1-基}-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺的hcl盐，为白色固体。ms(m h)
＝429.4。
[0373]
与实施例12类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-176445.21-177481.21-178471.21-179475.2实施例13. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2-11)
[0374]
步骤13-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸甲酯的制备：向(s)-(1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g,1.0当量,3.9mmol“步骤2-1,实施例2”)、3-甲基苯-1,2-二胺(1.40g,2.9当量,
11.0mmol)和焦亚硫酸钠(1.50g,2.0当量,7.9mmol)的混合物中加入dmso(15ml)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，且将剩余残留物通过用石油醚/etoac(3:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(960mg,49％)。ms(m h)
＝486.2,488.2。
[0375]
步骤13-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸乙酯的制备：向(s)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.0当量,0.822mmol)的etoh(10ml)溶液中加入二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加合物(68mg,0.10当量,0.083mmol)和三乙胺(250mg,3.0当量,2.47mmol)。将所得混合物用co饱和，然后在20巴的co下在120℃下加热12小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将剩余残留物通过用石油醚/etoac(1:1)洗脱硅胶色谱进行纯化。这产生(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸乙酯(120mg,30.4％)，为棕色固体。ms(m h)
＝480.3。
[0376]
步骤13-3，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸乙酯(100mg,1.0当量,0.209mmol)的etoh(1.5ml)溶液中加入氢氧化钠(125mg,15.0当量,3.13mmol)和水(0.5ml)。将所得混合物在50℃下搅拌36小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后加入乙酸直到ph为约5。将所得混合物分离，并用nahco3处理水层，直到ph为约7。将水溶液用甲醇/dcm(1/10)洗涤三次，以去除剩余的起始原料。将水相旋转干燥，并将析出的盐去除。将液体层浓缩而得到100mg的粗产物。将该材料用于下一步而无需进一步纯化。ms(m h)
＝452.3。
[0377]
步骤13-4，((s)-3-甲基-1-(3-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸(70mg,1.0当量,0.16mmol)的dmf(2.0ml)溶液中加入hatu(60mg,1.0当量,0.16mmol)、(s)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐(25mg,1.1当量,0.17mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(70mg,3.5当量,0.54mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1.5小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化粗产物：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm 5μm；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在6分钟内35.0％acn直至42.0％)；总流量20ml/min；检测器uv 220nm。这产生((s)-3-甲基-1-(3-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,59％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝547.3。
[0378]
步骤13-5，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺的制备：向((s)-3-甲基-1-(3-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯2,2,2-三氟乙酸盐(60mg,1.0当量,0.091mmol)的dcm(3.0ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌2小时。将反应溶液浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm 5μm 10nm；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在6分钟内26％acn直至38％)；总流量20ml/min；检测器
uv 220nm。这产生4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺(54.0mg,88％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝447.2。
[0379]
与实施例13类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
实施例14. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(7-氟-4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物2-30)
[0380]
步骤14-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲酰基烟酸甲酯的制备：在co的气氛下，向(s)-(1-(3-溴-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g,1.0当量,4.9mmol,“步骤2-1,实施例2”)的meoh(20ml)溶液中加入pd(dppf)cl2(0.30g,0.08当量,0.4mmol)和三乙胺(1.5g,3.0当量,15mmol)。在15巴的co下将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲酰基烟酸甲酯(1.75g,97％)，为黄色固体。ms(m h)
＝364.1。
[0381]
步骤14-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸甲酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-甲酰基烟酸甲酯(130mg,1.0当量,0.358mmol)、na2s2o5(102mg,1.50当量,0.537mmol)和3-氟-6-甲基苯-1,2-二胺(100mg,1.99当量,0.713mmol)的混合物中加入dmso(2.0ml)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗混合物：柱，c18 120g；流动相，水(0.1％fa)和acn(在8分钟内30％acn直至80％)；总流量70ml/min；检测器uv 220nm。这产生(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸甲酯(160mg,74％)，为黄色油。ms(m h)
＝484.3。
[0382]
步骤14-3，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸甲酯(160mg,1.0当量,0.26mmol)和naoh(160mg,15当量,4.0mmol)的混合物中加入meoh(5.0ml)和水(0.5ml)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，用dcm/meoh(100ml)稀释、在无水na2so4上干燥，过滤并在真空下浓缩。这产生粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸(110mg,89％)，为黄色油。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝470.2。
[0383]
步骤14-4，((s)-1-(3-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸(110mg,1.0当量,0.234mmol)的nmp(3.0ml)溶液中加入hatu(134mg,1.50当量,0.352mmol)和diea(106mg,3.50当量,0.820mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌15分钟，然后加入(s)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐(53mg,1.50当量,0.35mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌5小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗品：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm,5μm；流动相，水(0.1％tfa)和acn(在8分钟内30％acn直至70％)；总流量20ml/min；检测器uv 220nm。这产生((s)-1-(3-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,45％)，为白色固体。ms(m h)
＝565.4。
[0384]
步骤14-5，4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺的制备：向((s)-1-(3-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,1.0当量,0.11mmol)的dcm(2.0ml)溶液中加入tfa(2.0ml)。将反应混合物在20℃搅拌1小时。将反应粗品在减压下浓缩并冷冻干燥。这产生4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(7-氟-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺(45.3mg,62％)的tfa盐，为淡棕色固体。ms(m h)
＝465.2。
[0385]
与实施例14类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
2-45491.2实施例15. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-n-甲基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物2-29)
[0386]
步骤15-1，2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑的制备：向5-溴-4-氯烟醛(250mg,1.0当量,1.13mmol)和3-甲基苯-1,2-二胺(208mg,1.50当量,1.70mmol)的混合物中加入dmso(5.0ml)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物倾倒到水(50ml)中并用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
50ml)和盐水(50ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并在减压下浓缩。这产生粗品2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑(320mg,44％)，为棕色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝322.1,324.1。
[0387]
步骤15-2，(s)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向2-(5-溴-4-氯吡啶-3-基)-4-甲基-1h-苯并[d]咪唑(200mg,1.0当量,0.620mmol)和(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,1.05当量,0.649mmol)的混合物中加入mecn(5.0ml)和diea(0.34ml,3.12当量,1.93mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg,69.6％)，为黄色油。ms(m h)
＝486.0,488.0。
[0388]
步骤15-3，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸甲酯的制备：从(s)-(1-(3-溴-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(210mg,1.0当量,0.432mmol)，使用与“步骤13-2,实施例13”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(200mg,77％)。ms(m h)
＝466.2。
[0389]
步骤15-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸的制备：从(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸甲酯(200mg,1.0当量,0.33mmol)，使用与“步骤13-3,实施例13”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(140mg,94％)。ms(m h)
＝452.2。
[0390]
步骤15-5，((s)-1-(3-(((s)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)烟酸(65mg,1.0当量,0.14mmol)，使用与“步骤13-4,实施例13”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(25mg,33％)。ms(m h)
＝533.3。
[0391]
步骤15-6，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-n-甲
基-5-(4-甲基-1h-1,3-苯并二唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺的制备：从((s)-1-(3-(((s)-1-环丙基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-5-(4-甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25mg,1.0当量,0.047mmol)，使用与“步骤13-5,实施例13”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(25mg,33％)。ms(m h)
＝433.3。
[0392]
与实施例15类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。如hcl或甲酸或tfa盐。实施例16. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(4,4-二氟环己基)-5-[3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物1-174)
[0393]
步骤16-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基烟酸乙酯的制备：在大气氮气下，向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯(3.00g,1当量,7.82mmol,“步骤9-2,实施例9”)的1,4-二氧杂环己烷(30ml)溶
液中加入2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(20.0g,10当量,80mmol)(50％w/w在thf中)、pd(amphos)cl2(277mg,0.0501当量,391μmol)和碳酸钾((3.24g,3.00当量,23.4mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(100ml)猝灭并用etoac(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(100ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并在减压下浓缩。将剩余残留物通过用dcm/meoh(8/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基烟酸乙酯(3.02g,96％,90％纯度)，为黄色固体。ms(m h)
＝364.2。
[0394]
步骤16-2，(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基烟酸乙酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基烟酸乙酯(900mg,1当量,2.48mmol)和1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(1.18g,1.30当量,3.23mmol)的混合物中加入acoh(25ml)和dcm(5.0ml)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟。将反应混合物用饱和nahso3溶液(100ml)猝灭、用etoac(2
×
100ml)萃取、用水(2
×
100ml)、饱和nahco3溶液(100ml)、盐水(20ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac(2/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基烟酸乙酯(400mg,36.5％)，为黄色固体。ms(m h)
＝442.1,444.1。
[0395]
步骤16-3，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酸乙酯的制备：在大气氮气下，向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲基烟酸乙酯((400mg,1当量,904μmol)、(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)硼酸(372mg,2.00当量,1.81mmol)、pd(dtbpf)cl2(59mg,0.10当量,91μmol)和磷酸钾(576mg,3.00当量,2.71mmol)的混合物中加入甲苯(8.0ml)和水(0.8ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并通过用石油醚/etoac(3/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酸乙酯(270mg,57.0％)，为黄色固体。ms(m h)
＝524.2。
[0396]
步骤16-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酸乙酯(270mg,1当量,516μmol)的meoh(4.0ml)溶液中加入lioh(185mg,15.0当量,7.72mmol)和水(2.0ml)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除大部分的meoh，并将剩余残留物用水(5ml)稀释。加入饱和nahso4溶液直到ph为约6.0。将所得混合物用etoac(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(50ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并在真空下浓缩而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酸(250mg,97.8％)，为淡黄色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝496.4。
[0397]
步骤16-5，(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酸(80mg,1当量,0.16mmol)的dmf(2.0ml)溶液中加入hatu(92mg,1.5当量,0.24mmol)和diea(0.11ml,4.0当量,0.64mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌15分钟，然后加入4,4-二氟
环己烷-1-胺盐酸盐(55mg,2.0当量,0.32mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化粗产物：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm 5μm；流动相，水(0.05％nh3·
h2o)和acn(在7分钟内40.0％acn直至65.0％)；总流量20ml/min；检测器uv 220nm。这产生(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,66％)，为白色固体。ms(m h)
＝613.4。
[0398]
步骤16-5，(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酰胺的制备：向(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-2-甲基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,1当量,0.11mmol)的dcm(3.0ml)中加入tfa(2.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并在真空下冻干而得到(s)-4-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-6-甲基烟酰胺(62.2mg,79％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝513.2。
[0399]
与实施例16类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
实施例17. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺(化合物1-166)
[0400]
步骤17-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯(2.0g,1当量,5.2mmol,“步骤9-1,实施例9”)的meoh(10ml)溶液中加入甲醇钠(2.4g,8.5当量,44mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)猝灭并用acoet(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(930mg,49％)，为黄色固体。ms(m h)
＝366.3。
[0401]
步骤17-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸的制备：从(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(900mg,1.0当量,2.46mmol)，使用与“步骤11-5,实施例11”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(865mg)。ms(m h)
＝352.2。
[0402]
步骤17-3，((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸(900mg,1当量,2.56mmol)的dmf(10ml)溶液中加入diea(1.0g,1.4ml,3.0当量,7.7mmol)和hatu(1.2g,1.2当量,3.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入(s)-1-环丙基乙烷-1-胺盐酸盐(600mg,1.93当量,4.93mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗品：柱，sunfire prep obd 19*150mm 5μm c-01；流动相，水(0.05％fa)和acn(在7分钟内40％acn直至80％)；检测器254nm&220nm；流量20ml/min。这产生((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,65.3％)，为白色固体。ms(m h)
＝420.2。
[0403]
步骤17-4，((s)-1-(3-溴-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在0℃下，向((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1当量,1.67mmol)的dcm(4.0ml)中加入acoh(20ml)和1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(600mg,0.981当量,1.64mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟。将反应粗品用nahso3(10ml)猝灭，并用acoet(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到((s)-1-(3-溴-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,60.1％)，为黄色固体。ms(m h)
＝500.2,502.2。
[0404]
步骤17-5，((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下，向((s)-1-(3-溴-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯
烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,1当量,0.14mmol)、(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(60mg,2.2当量,0.31mmol)、pd(dppf)cl2(10mg,0.097当量,14μmol)和磷酸钾(90mg,3.0当量,0.42mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(2.0ml)和水(0.2ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将剩余残留物通过用dcm/meoh(5:1)洗脱硅胶柱色谱进行纯化而得到粗产物。使用以下条件，通过prep-hplc再纯化该材料：柱，sunfire prep obd19*150mm 5μm c-01；流动相，水(0.05％fa)和mecn(在7分钟内27％mecn直至47％)；检测器254nm；流量20ml/min。这产生((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,59％)，为白色固体。ms(m h)
＝564.5。
[0405]
步骤17-6，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺的制备：向((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,1当量,80μmol)的dcm(3.0ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应溶液在真空下浓缩并冻干而得到4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-((s)-1-环丙基乙基)-2-甲氧基-2'-(三氟甲基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺的tfa盐，为淡黄色固体。ms(m h)
＝464.2。
[0406]
与实施例17类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-153438.31-154479.21-164481.21-165461.21-167430.21-182477.31-183477.11-184503.31-185439.31-186465.31-187442.41-188507.1实施例18. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-190)
[0407]
步骤18-1，((s)-1-(3-溴-2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：从((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.6g,1当量,4.5mmol,“步骤9-3,实施例9”)，使用与“步骤5-3,实施例5”中所述的方法类似的方法制备标题化合物(1.30g)。ms(m h)
＝503.2。
[0408]
步骤18-2，((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向((s)-1-(3-溴-2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g,1当量,2.6mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(420mg,1.0当量,2.66mmol)、k3po4(1.6g,2.9当量,7.5mmol)和pd(dtbpf)cl2(180mg,0.11当量,276μmol)的混合物中加入甲苯(20ml)和水(2.0ml)。将所得混合物在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩，并将剩余残留物通过用dcm/meoh(5:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,72％)，为黄色固体。ms(m h)
＝535.2。
[0409]
步骤18-3，((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下，向((s)-1-(2-氯-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg,1当量,75μmol)、碳酸铯(70mg,2.9当量,0.21mmol)、2,2,2-三氟乙烷-1-醇(80mg,11当量,0.80mmol)和pd2(dba)3·
chcl3(8mg,0.1当量,9μmol)和binap(15mg,0.32当量,24μmol)的混合物中加入甲苯(2.0ml)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并将剩余残留物通过用dcm/meoh(20:1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,45％)，为淡黄色固体。ms(m h)
＝599.4。
[0410]
步骤18-4，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-甲酰胺的制备：向((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,1当量,50μmol)的dcm(3.0ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应溶液浓缩，并将剩余残留物使用以下条件通过prep-hplc纯化：柱，sunfire prep obd 19*150mm 5μm c-01；流动相，水(0.05％fa)和acn(在7分钟内15％acn直至38％)；检测器254nm。这产生4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-((s)-1-环丙基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酰胺(21.6mg,79％)的甲酸盐，为白色固体。ms(m h)
＝499.2。
[0411]
与实施例18类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。
实施例19. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-189)
[0412]
步骤19-1，(s)-(1-(5-甲酰基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向4-氯-6-(三氟甲基)烟醛(100mg,1当量,477μmol)、(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,1.15当量,549μmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(200mg,3.24当量,1.55mmol)的混合物中加入mecn(2.0ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并将剩余残留物通过用石油醚/etoac(3/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(5-甲酰基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,56.1％)，为黄色固体。ms(m h)
＝374.1。
[0413]
步骤19-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-(三氟甲基)烟酸的制备：向(s)-(1-(5-甲酰基-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg,1当量,0.24mmol)、2-甲基丁-2-烯(500mg,30当量,7.13mmol)、
(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺的制备：向((s)-1-(5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0mg,1当量,11μmol)的dcm(2.0ml)中加入tfa(1.0ml)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将所得溶液在真空下浓缩并冷冻干燥。这产生4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-((s)-1-环丙基乙基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-(三氟甲基)烟酰胺(4.5mg,61％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝469.2。
[0418]
与实施例19类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。如hcl或甲酸或tfa盐。实施例20. 3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-(二环丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-甲酰胺(化合物3-4)
[0419]
步骤20-1，(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氯异烟酸甲酯的制备：向2-氯-3-氟异烟酸甲酯(431.5mg,1当量,2.276mmol)的1,4-二氧杂环己烷(10ml)溶液中加入(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(21.13mg,1当量,105.5μmol)和碳酸钾(786.4mg,2.5当量,5.691mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌24小时。将反应混合物用水猝灭，用etoac萃取，用盐水洗涤并浓缩。将剩余残留物通过用etoac/己烷(0-70％)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氯异烟酸甲酯(501mg,59.5％)，为灰白色固体。ms(m h)
＝370.3。
[0420]
步骤20-2，(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酸甲酯的制备：在大气氮气下，向(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氯异烟酸甲酯(497mg,1当量,1.34mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(424mg,2当量,2.69mmol)、碳酸钾(557mg,3当量,4.03mmol)和pd(amphos)cl2(47.6mg,0.05当量,67.2μmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(6.0ml)和水(0.7ml)。将所得混合物在100℃下加热1小时。将反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并浓缩。将剩余残留物通过用etoac/己烷(0-30％)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酸甲酯(550mg,91.5％)，为灰白色固体。ms(m h)
＝448.0。
[0421]
步骤20-3，(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酸的制备：向(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酸甲酯(580mg,1当量,1.30mmol)的thf/h2o(4:1)溶液中加入氢氧化锂(310mg,10当量,13.0mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应粗品通过饱和nahso4酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在mgso4上干燥并浓缩，从而得到粗品(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酸(510mg,90.8％)，为淡黄色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝434.4。
[0422]
步骤20-4，(s)-(1-(4-((二环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-3-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酸(30mg,1当量,69μmol)的dmf(0.5ml)溶液中加入2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(39mg,1.5当量,0.10mmol)、二环丙基甲胺盐酸盐(15mg,1.5当量,0.10mmol)和n-乙基-n异丙基丙烷-2-胺(36mg,48μl,4当量,0.28mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，从而得到粗品(s)-(1-(4-((二环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。将该材料用于下一步而未经纯化。
[0423]
步骤20-5，(s)-3-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酰胺的制备：向粗品(s)-(1-(4-((二环丙基甲基)氨基甲酰基)-2-(3,5-二氟
苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的dcm(0.6ml)溶液中加入tfa(0.5ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，并在真空下浓缩。将剩余残留物在2.0n hcl/乙醚(1.0ml)中搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩并干燥，从而得到(s)-3-(3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-(二环丙基甲基)-2-(3,5-二氟苯基)异烟酰胺的hcl盐。ms(m h)
＝427.4。
[0424]
与实施例20类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
3-1401.53-2415.63-3437.33-5427.43-6428.83-7468.23-8401.3实施例21. 3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-氯-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物4-1)
[0425]
步骤21-1，5-氯-3-氟吡啶甲腈的制备：向2-溴-5-氯-3-氟吡啶(5.00g,1当量,23.8mmol)、氰化锌(ii)(1.67g,0.599当量,14.2mmol)、pd2(dba)3·
chcl3(246mg,0.0100当量,238μmol)和(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(275mg,0.0200当量,475μmol)的混合物中加入dmf(60ml)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(200ml)猝灭并用etoac(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用水(2
×
100ml)和盐水(200ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac(5/1)洗脱硅胶色谱进行纯化，从而得到5-氯-3-氟吡啶甲腈(2.80g,75.3％)，为白色固体。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.54(dd,j＝1.9,0.8hz,1h)、7.70(dd,j＝8.0,1.9hz,1h)。
[0426]
步骤21-2，5-氯-3-氟-4-碘吡啶甲腈的制备：在大气氮气下，在-78℃下，向二异丙基胺(1.86g,1.20当量,18.4mmol)在thf(80ml)中的混合物中加入正丁基锂(1.18g,7.4ml,1.20当量,18.4mmol)(2.5m/正己烷)。将所得混合物在-30℃下搅拌25分钟，然后在-78℃下滴加5-氯-3-氟吡啶甲腈(2.40g,1当量,15.3mmol)/thf(40ml)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟。在-78℃下，迅速加入碘(5.84g,1.50当量,23.0mmol)的thf(20ml)溶液，将反应混合物在相同温度下搅拌20分钟。将反应混合物用200ml的na2s2o3溶液猝灭并用etoac(3
×
100ml)萃取。将有机层合并，用盐水(100ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并在真空下浓缩。这
基)-5-氯-n-((s)-1-环丙基乙基)-4-(3,5-二氟苯基)吡啶甲酰胺(15.9mg,86％)的tfa盐，为淡黄色固体。ms(m h)
＝435.1。实施例22. 3-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物4-2)
[0432]
步骤22-1，((s)-1-(2-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下，向((s)-1-(5-氯-2-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,1当量,28μmol,“步骤21-6,实施例21”)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(35mg,9.9当量,0.28mmol)(50％w/w/thf)、pd(amphos)cl2(2.0mg,0.10当量,2.8μmol)和碳酸钾(12mg,3.1当量,87μmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(0.5ml)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物通过用石油醚/etoac(3/1)洗脱硅胶色谱进行纯化。使用以下条件，通过prep-hplc进一步再纯化所得材料：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm,5μm；流动相，水(0.05％nh3·
h2o)和acn(在7分钟内50％acn直至85％)；总流量20ml/min；检测器uv 220nm。这产生((s)-1-(2-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,69％)，为白色固体。ms(m h)
＝515.4。
[0433]
步骤22-2，3-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-((s)-1-环丙基乙基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺的制备：向((s)-1-(2-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10mg,1当量,19μmol)的dcm(2.0ml)中加入tfa(2.0ml)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，并在真空下冷冻干燥。这产生3-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-n-((s)-1-环丙基乙基)-4-(3,5-二氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺(9.0mg,72％)的tfa盐，为灰白色固体。ms(m h)
＝414.2。实施例23. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-n-[(1s)-1-环丙基乙基]-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-77)
[0434]
步骤23-1，(s)-(1-(2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向4,6-二氯烟醛(5.0g,1当量,28mmol)、(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g,1.1当量,30mmol)和tea(9.0g,12ml,3.1当量,89mmol)的混合物中加入dmf(60ml)。将所得混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(100ml)猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物用etoac/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.4g,35％)，为黄色固体。ms(m h)
＝340.1,342.1。
[0435]
步骤23-2，(s)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在10℃下，向(s)-(1-(2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.4g,1当量,10mmol)的乙酸(40ml)溶液中逐份加入nbs(2.0g,1.1当量,11mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌2小时。将反应溶液用饱和nahco3猝灭，并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用etoac/石油醚(1/4)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,55％)，为黄色固体。ms(m h)
＝418.0,420.0。
[0436]
步骤23-3，(s)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下，向(s)-(1-(3-溴-2-氯-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,1当量,5.5mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(800mg,0.92当量,5.07mmol)、磷酸钾(3.7g,3.2当量,17mmol)和pd(dtbpf)cl2(370mg,0.10当量,568μmol)的混合物中加入甲苯(92ml)和水(9.2ml)。将所得混合物在40℃下搅拌1.5小时。将所得混合物在减压下浓缩。将剩余残留物通过用etoac/石油醚(1:2)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g,68％)，为黄色固体。ms(m h)
＝452.2,454.2。
[0437]
步骤23-4，(s)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下，向(s)-(1-(2-氯-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.7g,1当量,3.8mmol)、氰化锌(ii)(900mg,2.0当量,7.66mmol)、pd2(dba)3·
chcl3(400mg,0.10当量,386μmol)和(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(440mg,0.20当量,760μmol)的混合物中加入dmf(20ml)。将所得混合物在135℃在微波辐射下加热1小时。将反应混合物用水(100ml)猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用etoac/石油醚(1/1)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(720mg,43％)，为黄色固体。ms(m h)
＝443.1。
[0438]
步骤23-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向(s)-(1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-甲酰基吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(720mg,1当量,1.63mmol)的2-甲基丙烷-2-醇(10ml)溶液中加入磷酸二氢钠二水合物(800mg,3.15当量,5.13mmol)、2-甲基丁-2-烯(3.4g,30当量,48mmol)、亚氯酸钠(300mg,2.04当量,3.32mmol)和水(3.3ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物用饱和nahso4(50ml)猝灭，并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩而得到粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(670mg,89.8％)，为黄色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝459.2。
[0439]
步骤23-6，((s)-1-(2-氰基-5-(((s)-1-环丙基乙基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟
6-甲氧基烟酸甲酯的制备：在大气氮气下，向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-6-甲氧基烟酸甲酯(760mg,1当量,1.77mmol)的1,4-二氧杂环己烷(7.0ml)溶液中加入(3,5-二氟苯基)硼酸(837mg,3当量,5.30mmol)、碳酸钾(976mg,4当量,7.06mmol)、pd(amphos)cl2(62.5mg,0.05当量,88.3μmol)和水(0.7ml)。将所得混合物在100℃下加热1小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过硅胶色谱纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸甲酯(631mg,77.1％)，为粘性油。ms(m h)
＝464.4。
[0445]
步骤24-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸甲酯(631mg,1当量,1.36mmol)的meoh(5.0ml)溶液中加入氢氧化锂水合物(628mg,11当量,15.0mmol)和水(0.5ml)。将所得混合物在50℃下加热24小时。将所得混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和nahso4洗涤，干燥并浓缩，从而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸(580mg,94.8％)，为黄色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝450.2。
[0446]
步骤24-6，(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酸(30mg,1当量,67μmol)和2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(38mg,1.5当量,0.10mmol)的dmf溶液中加入4,4-二氟环己烷-1-胺盐酸盐(17mg,1.5当量,0.10mmol)和dipea(35mg,47μl,4当量,0.27mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩而得到38mg的粗产物。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝567.1。
[0447]
步骤24-7，(s)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酰胺的制备：向(s)-(1-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(38mg,1当量,67μmol)的dcm(0.6ml)溶液中加入tfa(0.7g,0.5ml,102当量,6mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌0.5小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，并在真空下干燥。将剩余残留物用2.0n hcl/乙醚(1.0ml)处理1小时并浓缩，从而得到(s)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)-6-甲氧基烟酰胺的hcl盐，为白色固体(32mg,88％)。ms(m h)
＝467.1。
[0448]
与实施例24类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-196433.3实施例25. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-2-氰基-2'-甲氧基-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺(化合物1-170)
[0449]
步骤25-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-羧酸乙酯的制备：在大气氮气下，向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯(100mg,1当量,221μmol,“步骤5-3,实施例5”)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(50mg,1.5当量,0.33mmol)、磷酸钾(150mg,3.20当量,707μmol)和pd(dtbpf)cl2(20mg,0.14当量,31μmol)的混合物中加入甲苯(2.0ml)和水(0.2ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩，并将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱硅胶色谱进行纯化。这产生(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-羧酸乙酯(70mg,66％)，为黄色油。ms(m h)
＝482.2。
[0450]
步骤25-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-羧酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-羧酸乙酯(70mg,1当量,0.15mmol)的meoh(2.0ml)溶液中加入lioh(40mg,11当量,1.7mmol)和水(0.2ml)。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。将剩余残留物用水(30ml)稀释并使用饱和nahco3溶液将ph调整至6-7。将所得混合物用乙酸乙酯(3
×
30ml)萃取。将有机层合并，在无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。这产生粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-羧酸(50mg,76％)，为黄色油。ms(m h)
＝454.2。
[0451]
步骤25-3，((s)-1-(2-氰基-2'-甲氧基-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)-[3,4'-联吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向dmf(2.0ml)溶液中加入(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-[3,4'-联吡啶]-5-羧酸(50mg,1当量,0.11mmol)、2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(45mg,1.1当量,0.12mmol)和n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(50mg,3.5当量,0.39mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌5分钟，然后加入(s)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐(25mg,1.5当量,0.17mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗品：柱，sunfire prep c18 obd柱，19*150mm 5um；流动相，水(0.1％nh3·
h2o)和acn(在6分钟内22.0％acn直至35.0％)；总流量20ml/min；检测器uv 220nm。这产生((s)-1-(2-氰基-2'-甲氧基-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)-[3,4'-联吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,33％)，为白色固体。ms(m h)
＝549.3。
[0452]
步骤25-4，4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺的制备：向((s)-1-(2-氰基-2'-甲氧基-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)-[3,4'-联吡啶]-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20mg,1当量,36μmol)的dcm(2ml)溶液中加入tfa(1.0ml)。将所得混合物
在环境温度下搅拌1小时。将反应溶液浓缩并在冷冻下干燥。这产生4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氰基-2'-甲氧基-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[3,4'-联吡啶]-5-甲酰胺(18.1mg,73％)的tfa盐，为白色固体。ms(m h)
＝449.1。实施例26. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-192)
[0453]
步骤26-1，4-氯-6-氰基烟酸乙酯的制备：在大气氮气下，向4,6-二氯烟酸乙酯(100g,1当量,454mmol)、氰化锌(ii)(32.0g,0.60当量,273mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(4.71g,0.010当量,4.55mmol)和(9,9-二甲基-9h-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(5.26g,0.020当量,9.09mmol)的混合物中加入dmf(800ml)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。将反应混合物倾倒到水(3000ml)中，并用etoac(3
×
1000ml)萃取。将有机层合并，用水(3
×
1500ml)和盐水(1000ml)洗涤、在无水na2so4上干燥并在减压下浓缩。将剩余残留物通过用石油醚/etoac/dcm＝10/1/1洗脱硅胶色谱进行纯化。这产生4-氯-6-氰基烟酸乙酯(68.0g,0.23mol,50％,70％纯度)，为黄色固体。ms(m h)
＝211.1,212.1。
[0454]
步骤26-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯的制备：向4-氯-6-氰基烟酸乙酯(15g,1当量,71mmol)的mecn(200ml)溶液中加入2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂(10g,0.92当量,66mmol)和(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30g,2.1当量,0.15mol)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。将反应粗品用水(100ml)猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸乙酯(16.0g,42.7mmol,60％)，为黄色固体。ms(m h)
＝375.1。
[0455]
步骤26-3，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-氯-6-氰基烟酸乙酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基烟酸酯(13.0g,1当量,34.7mmol)的acoh(130ml)溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(14g,3.0当量,0.10mol)。将所得混合物在35℃下搅拌3小时。将反应粗品用nahco3水溶液猝灭并用dcm(3
×
200ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/4)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-氯-6-氰基烟酸乙酯(8.2g,20mmol,58％)，为黄色固体。ms(m h)
＝409.2。
[0456]
步骤26-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯的制备：在大气氮气下，向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-氯-6-氰基烟酸乙酯(7.5g,1当量,18mmol)、(3,5-二氟苯基)硼酸(8.5g,2.9当量,54mmol)、碳酸钾(7.6g,3.0当量,55mmol)和pd(amphos)cl2(800mg,0.062当量,1.13mmol)的混合物中加入1,4-二氧杂环己烷(80ml)和水(8ml)。将所得混合物在120
℃下搅拌1小时。将反应粗品在减压下浓缩。将剩余残留物通过用etoac/石油醚(1:5)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯(5.2g,11mmol,58％)，为黄色固体。ms(m h)
＝487.3。
[0457]
步骤26-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯(5.2g,1当量,11mmol)的meoh(60ml)溶液中加入lioh(2.6g,10当量,0.11mol)和水(6ml)。将所得混合物在50℃下搅拌3小时。将反应粗品用nahso4水溶液猝灭并用etoac(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，从而得到粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(3.7g,8.1mmol,76％)，为黄色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝459.3。
[0458]
步骤26-6，((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(500mg,1当量,1.09mmol)的nmp(7.0ml)溶液中加入2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(430mg,1.04当量,1.13mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(550mg,3.90当量,4.26mmol)和(s)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐(200mg,1.23当量,1.34mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。将反应溶液用饱和na2co3(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将有机层合并，用盐水(2
×
50ml)洗涤、在无水硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到粗产物。使用以下条件，通过prep-hplc再纯化该材料：柱，c18硅胶；流动相，水(0.1％fa)和acn(在8分钟内45.0％直至85.0％)；总流量70ml/min；检测器uv 220nm。这产生((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,59.6％)，为黄色固体。ms(m h)
＝554.2。
[0459]
步骤26-7，4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺的制备：伴随搅拌，将4.0mhcl/二氧杂环己烷(10ml)加入到((s)-1-(2-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯中。将所得混合物在30℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩并在冷冻下干燥(两次)。这产生4-((s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氰基-5-(3,5-二氟苯基)-n-((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)烟酰胺(317.4mg,86.7％)的hcl盐，为淡黄色固体。ms(m h)
＝454.2。实施例27. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物1-54)
[0460]
步骤27-1，((s)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲
酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在大气氮气下，向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(57mg,1当量,0.132mmol,“步骤3-2,实施例3”)的dmf(1.3ml)溶液中加入2-(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(v)(60mg,1.20当量,0.159mmol)、n-乙基-n-异丙基丙烷-2-胺(0.222ml,10.1当量,1.33mmol)和(s)-1,1,1-三氟丙烷-2-胺盐酸盐(120mg,6.0当量,0.793mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30ml)稀释、用饱和nh4cl、nahco3和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。将剩余残留物通过用etoac/己烷(0-100％)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到((s)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(62mg,89.0％)，为白色粉末。ms(m h)
＝529.3。
[0461]
步骤27-2，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺的制备：向((s)-1-(3-(3,5-二氟苯基)-5-(((s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基甲酰基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(62mg,1.0当量,0.12mmol)的dcm(1.0ml)溶液中加入tfa(0.40ml,44当量,5.19mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应粗品浓缩，并将剩余残留物通过用mecn(0.1％tfa)/水(0.1％tfa)(5-35％)洗脱c18反相色谱进行纯化。将纯馏分合并，浓缩、用饱和nahco3(3ml)中和，加入固体nacl(5g)，并用dcm(2
×
20ml)萃取。将有机层合并，用na2so4干燥，过滤并与1.0m hcl/乙酸乙酯(0.2ml)一起浓缩，从而得到4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-5-(3,5-二氟苯基)-n-[(2s)-1,1,1-三氟丙烷-2-基]吡啶-3-甲酰胺(28mg,48％)的hcl盐，为白色固体。ms(m h)
＝429.3。实施例28. 4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-环丙基-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(化合物1-281)
[0462]
步骤28-1，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯的制备：在0℃下向4,6-二氯烟酸乙酯(1.0g,1当量,4.5mmol)和(s)-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(920mg,1.0当量,4.59mmol)的acn(10ml)溶液中滴加diea(2.0g,2.7ml,3.4当量,15mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将反应粗品过滤，并将滤液在真空下浓缩而得到粗品标题化合物(1.5g,3.9mmol,86％)，为白色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝384.2。
[0463]
步骤28-2，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基烟酸乙酯的制备：在大气氮气下，向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-氯烟酸乙酯(500mg,1当量,1.30mmol)的thf(5ml)溶液中加入溴化锌(ii)(150mg,0.511当量,666μmol)、三叔丁基膦(60mg,0.23当量,0.30mmol)和pd(oac)2(30mg,0.10当量,0.13mmol)。在环境温度下滴加环丙基溴化镁(1.0m,6ml,5当量,6mmol)。将所得混合物在相
同温度下搅拌3小时。将反应粗品用饱和nh4cl猝灭，并用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基烟酸乙酯(230mg,591μmol,45.3％)，为黄色固体。ms(m h)
＝390.1。
[0464]
步骤28-3，(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基烟酸乙酯的制备：将(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基烟酸乙酯(230mg,1当量,591μmol)与acoh(6ml)和dcm(1.2ml)合并，然后在0℃下逐份加入1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(320mg,1.48当量,875μmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌20分钟。将反应粗品用饱和nahso3(10ml)猝灭并用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用饱和nahco3和盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基烟酸乙酯(130mg,278μmol,47.0％)，为黄色固体。ms(m h)
＝468.1,470.1。
[0465]
步骤28-4，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯的制备：在大气氮气下，向(s)-5-溴-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基烟酸乙酯(120mg,1当量,256μmol)的甲苯(2ml)溶液中加入(3,5-二氟苯基)硼酸(80mg,2.0当量,0.51mmol)、k3po4(160mg,2.94当量,754μmol)、pd(dtbpf)cl2(18mg,0.11当量,28μmol)和水(0.2ml)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩且将剩余残留物通过用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱硅胶色谱进行纯化而得到(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯(103mg,205μmol,80.2％)，为淡黄色固体。ms(m h)
＝502.2。
[0466]
步骤28-5，(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸的制备：向(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸乙酯(103mg,1当量,205μmol)的meoh(5ml)溶液中加入naoh(80mg,9.7当量,2.0mmol)和水(1ml)。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。将反应溶液在真空下浓缩并用水稀释。加入饱和nahso4直到ph＝4-5。将所得混合物用dcm(3
×
40ml)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，从而得到粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(80mg,0.17mmol,82.0％)，为黄色固体。将该材料用于下一步而无进一步纯化。ms(m h)
＝474.2。
[0467]
步骤28-6，(s)-(1-(2-环丙基-5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备：向粗品(s)-4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡咯烷-1-基)-6-环丙基-5-(3,5-二氟苯基)烟酸(20mg,1当量,42μmol)的dmf(2ml)溶液中加入diea(2.0g,2.7ml,3.4当量,15mmol)和hatu(20mg,1.2当量,53μmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌10分钟，然后加入4,4-二氟环己烷-1-胺(20mg,3.5当量,0.15mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。使用以下条件，通过prep-hplc纯化反应粗品(5ml)：柱，sunfine prep obd 19*150mm 5um c-01；流动相，水(0.05％fa)和acn(在7分钟内27％acn直至47％)；检测器254&220nm；流量20ml/min。这产生(s)-(1-(2-环丙基-5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11mg,19μmol,44％)，为白色固体。ms(m h)
＝591.1。
[0468]
步骤28-7，4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-环丙基-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺的制备：向(s)-(1-(2-环丙基-5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-3-(3,5-二氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,1当量,20μmol)的dcm(3ml)溶液中加入tfa(1ml)。将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应溶液浓缩并将剩余残留物与水和acn一起冷冻干燥，从而得到4-[(3s)-3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-基]-6-环丙基-n-(4,4-二氟环己基)-5-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-甲酰胺(10.1mg,14.1μmol,69％)的tfa盐，为淡黄色固体。ms(m h)
＝491.2。
[0469]
与实施例28类似地制备以下化合物，在不同的步骤中使用适当的替代试剂和底物，它们可能需要通过已知化学使用适当试剂进行额外官能团修饰。可以获得不同的盐，例如hcl或甲酸或tfa盐。化合物编号ms(m h)
1-290469.2实施例a-1：肠胃外药物组合物
[0470]
为制备适于通过(皮下、静脉内)注射施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg式(i)化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶解在无菌水中，随后与10ml的0.9％无菌盐水混合。任选地添加合适的缓冲剂以及任选的酸或碱来调节ph。将混合物引入适于通过注射施用的单位剂型中。实施例a-2：口服溶液
[0471]
为制备用于口服递送的药物组合物，将足量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐添加至水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲剂和掩味赋形剂)中而得到20mg/ml的溶液。实施例a-3：口服片剂
[0472]
通过将20-50重量％的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代羟丙基纤维素以及1-10重量％的硬脂酸镁或其它合适的赋形剂混合来制备片剂。通过直接压制法制备片剂。压制的片剂的总重量保持在100-500mg。实施例a-4：口服胶囊
[0473]
为制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg式(i)化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其它合适的粉末掺合物混合。将该混合物引入适于口服施用的口服剂量单位如硬明胶胶囊中。
[0474]
在另一个实施方案中，将10-500mg式(i)化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶)中，并将该胶囊封闭。实施例b-1：sstr测定膜制备：
[0475]
由稳定表达五种人类或啮齿类促生长素抑制素受体亚型之一的中国仓鼠卵巢(cho)细胞制备粗制膜级分。使细胞在标准组织培养皿上的dm-mem生长培养基(gibco)中生长至85-100％汇合，该培养基含有以下添加剂：10％胎牛血清(gibco)，100u/ml青霉素(gibco)，100ug/ml链霉素(gibco)，10mm hepes(gibco)，0.5mg/ml g-418(gibco)。为了制备膜，先用含有10mm hepes(gibco)的1x dulbecco磷酸盐缓冲盐水(gibco)洗涤细胞一次，然后用无钠的结合缓冲剂(50mm tris碱，5mm mgc1
2-6h2o和1mm egta，调节至ph 7.8)洗涤一次。然后将细胞刮入含有蛋白酶抑制剂混合物(100ug/ml抑胃酶肽a(sigma)，50ug/ml亮
抑酶肽(sigma)，25ug/ml抑肽酶(sigma)和10mg/ml杆菌肽(usb corporation))的结合缓冲剂中。将细胞以43,500x g离心，匀浆化，并通过以67,000x g离心收集所得膜。然后使用玻璃杜恩斯匀浆器将膜重悬浮在含有蛋白酶抑制剂混合物的结合缓冲剂中。功能测定
[0476]
总体概述：所有五种sstr亚型均是gi偶联的g蛋白偶联受体(gpcr)，当该g蛋白偶联受体被激动剂激活时导致细胞内环amp(camp)的减少。因此，细胞内camp水平的测量可用于评价本发明化合物是否是sstr亚型的激动剂(john kelly,troy stevens,w.joseph thompson和roland seifert,current protocols in pharmacology,2005,2.2.1-2.2)。细胞内camp测定的一个实例在以下描述。针对sst2r的camp测定方案：
[0477]
在测定前4天，将5,000个稳定表达人促生长素抑制素受体亚型2的中国仓鼠卵巢细胞(cho-k1，atcc#ccl-61)接种在96孔组织培养处理板的每个孔中的ham's f12生长培养基(thermofisher#10-080-cm)中，该培养基补充有10％供体牛血清(gemini bio-products#100-506)、100u/ml青霉素、100ug/ml链霉素、2mm l-谷氨酰胺(gemini bio-products#400-110)和0.2mg/ml潮霉素b(goldbio#31282-04-9)。将细胞在37℃、5％co2和95％湿度下培养。在测定当天，吸出培养基，并用50μl在测定缓冲剂[1x hank平衡盐溶液(thermofisher#sh3058802)、0.5mm hepes ph 7.4、0.1％牛血清白蛋白、0.2mm 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx，vwr#200002-790)]中的1.6μm nkh477(sigma#n3290)加本发明化合物的各种稀释液来处理细胞。将细胞在37℃下孵育20分钟(本发明化合物的终浓度通常为0-10,000nm)。用50μl裂解缓冲剂(hrtf camp试剂盒，cisbio)处理细胞。将裂解物转移至384孔板中，并添加camp检测和可视化抗体，并在室温下孵育1-24小时。使用tecan m1000pro多孔板读取仪读取时间分辨荧光信号。通过向标准曲线进行回归来计算细胞内camp浓度，并相对于本发明化合物的浓度作图，并使用标准方法计算化合物的ec
50
。所有数据操作均以graphpad prism v6或v7进行。针对sst5r的camp测定方案：
[0478]
在测定前四天，将2,000个稳定表达人促生长素抑制素受体亚型5的中国仓鼠卵巢细胞(cho-k1，atcc#ccl-61)接种在96孔组织培养处理板的每个孔中在ham f12生长培养基(thermofisher#10-080-cm)中，该培养基补充有10％供体牛血清(gemini bio-products#100-506)、100u/ml青霉素；100μg/ml链霉素；2mm l-谷氨酰胺(gemini bio-products#400-110)和0.25mg/ml g418硫酸盐(goldbio#108321-42-2)。将细胞在37℃、5％co2和95％湿度下培养。在测定当天，吸出培养基，并用50μl 1.6μm nkh477(sigma#n3290)加上本发明化合物的各种稀释液在测定缓冲剂[1x汉克平衡盐溶液(thermofisher#sh3058802)、0.5mm hepes ph 7.4、0.1％牛血清白蛋白、0.2mm 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(ibmx,vwr#200002-790)]中处理细胞。将细胞在37℃下孵育20分钟(本发明化合物的最终浓度通常为0-10,000nm)。将细胞用50μl的裂解缓冲剂(hrtf camp试剂盒,cisbio)处理30分钟，然后用测定缓冲剂将裂解物稀释至250μl。将裂解物转移到384孔板中，并加入camp检测和可视化抗体，并在室温下孵化1-24小时。时间分辨荧光信号由tecan m1000pro多孔板读取器读取。通过回归到标准曲线计算细胞内camp浓度，并相对于本发明化合物浓度作图，并使用标准方法计算化合物的ec
50
。所有数据操作都在graphpad prism v6或v7中进行。
[0479]
通过评价经由人sst受体对camp活性的抑制，在下表中证明了化合物的说明性生物活性。
[0480]
表a通过评估通过人sst5受体对camp活性的抑制来说明化合物的说明性生物活性，其中a表示ec
50
小于10nm；b表示ec
50
在10到100nm之间；c表示ec
50
在100到1000nm之间；d表示ec
50
大于1000nm。表a：代表性sst5活性
[0481]
表b通过评估通过人sst5受体和人sst2受体对camp活性的抑制，说明了示例性化合物对sst5受体相比sst2受体的生物选择性，其中a表示ec
50
小于10nm；b表示ec
50
在10到100nm之间；c表示ec
50
在100到1000nm之间；d表示ec
50
大于1000nm； ＝10至99； ＝100至499； ＝≥500。表b：显示sst5相比于sst2的偏好的说明性选择性数据
实施例b-2：肝微粒体稳定性测定方案：
[0482]
在微粒体蛋白质浓度为0.5mg/ml下，使用混合的雄性和雌性人类、混合的雄性sprague-dawley大鼠、混合的雄性食蟹猴和混合的雄性比格犬肝微粒体，针对不同物种测定目标化合物的体外稳定性。孵育在磷酸钾缓冲剂(50mm)中进行。所有实验的nadph生成系统由nadp (1mm)、氯化镁(3mm)、edta(1mm)、葡萄糖-6-磷酸(5mm)和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1单位/ml)组成。加入dmso/乙腈中的目标化合物，以达到1μm的最终孵育浓度(最终dmso含量为0.1％v/v，且最终乙腈含量为0.9％)。最终孵育体积为400μl。孵育在摇动水浴中在37℃下进行0、5、10、20、40和60分钟并通过去除50μl的孵育混合物和加入100μl的含有内标物
的冰冷乙腈终止。通过在3500rpm和4℃下离心沉淀30分钟后，在所得上清液中使用多反应监测(mrm)lc-ms/ms法来分析目标化合物和内标物。对每种分析物优化质谱条件。测量目标化合物的消耗速度，并使用该数据进行半衰期、标度固有清除率和预测标度系统性清除率计算。实施例b-3：啮齿动物高胰岛素血症的遗传模型
[0483]
本文描述了在啮齿类动物高胰岛素血症遗传模型，特别是sur1-/-小鼠模型中评估本文所述的选择性促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂效果的代表性测定。sur1-/-小鼠复制了k
atp
先天性高胰岛素症(hi)的关键病理生理学特征，hi是高胰岛素血症的最常见和最严重的遗传形式。与对照野生型相比，sur1-/-小鼠在禁食时显著更加降低血糖，在葡萄糖负荷时显著更加升高血糖。下文描述了口服施用本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂对禁食后血浆葡萄糖水平的影响的评估。体内实验：
[0484]
对sur1-/-小鼠和野生型小鼠施用本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂，剂量为30mg/kg/天，持续1周。在基线时禁食16小时后和治疗1周后测量空腹血糖、胰岛素和β-羟基丁酸浓度。在治疗时间期间进行葡萄糖和胰岛素耐受试验。
[0485]
样本量：sur1-/-小鼠的平均空腹血浆葡萄糖水平为59.4 /-5.0mg/dl。每组5只小鼠，在受治疗的sur1-/-小鼠相比于受对照治疗的sur1-/-小鼠(使用α0.05)中，检测空腹血浆葡萄糖水平差异20％(相当于将水平恢复到正常范围)的能力大于90％。
[0486]
治疗组：(1)本文所述的化合物；(2)选择性促生长素抑制素2激动剂；和(3)安慰剂。
[0487]
基因型组：(1)sur1-/-小鼠；和(2)野生型小鼠实验程序：
[0488]
禁食评估：禁食16小时后测量空腹血浆葡萄糖。通过手持式葡萄糖计(nova stat strip葡萄糖计)检查从尾部切口(只需要一个切口)处获取的血液中的血浆葡萄糖和β羟基丁酸水平，并采集15微升血液以测量胰岛素水平。
[0489]
腹膜内葡萄糖耐量试验：在禁食过夜后，给小鼠i.p.给药葡萄糖(2g/kg)。在基线时测量血浆葡萄糖和胰岛素浓度，每30分钟进行测量，持续2小时。获取15微升血液/时间点，并测量胰岛素水平。
[0490]
胰岛素耐量试验：禁食6小时后，给小鼠i.p.注射胰岛素(1单位/kg)。在基线时测量葡萄糖浓度，每10分钟进行测量，持续30分钟，或直到小鼠达到低血糖状态，然后每30分钟进行测量，持续2小时。体外实验：
[0491]
本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂或选择性促生长素抑制素2激动剂对胰岛素分泌的直接效果在野生型和sur1-/-小鼠的分离胰岛中进行测试。化合物的直接效果也在从接受胰腺切除术的k
atp
hi患者和健康志愿者分离的胰岛中进行测试。
[0492]
分批孵育：每孔5个胰岛，每种情况4个重复，采用96孔板形式进行研究。在不存在或存在4种浓度的2种化合物(本文所述的促生长素抑制素亚型(sst5)激动剂，促生长素抑制素2激动剂)下，胰岛暴露于4种浓度的葡萄糖(0、5、10和25mm)或氨基酸混合物(0、2、4和10mm)。在那些实验之后，获得化合物和有效剂量对胰岛素分泌的效果。
[0493]
胞浆钙测量：使用fura-2作为钙指示剂评估胞浆钙([ca
2
]i)动力学；使从野生型
或sur1-/-小鼠分离的胰岛暴露于葡萄糖和氨基酸。直接评估化合物对[ca
2
]i动力学的效果。
[0494]
胰岛灌流：在分批孵育和钙测量之后，确定化合物的有效浓度。在灌流的胰岛中评估那些有效剂量的化合物对胰岛素分泌动力学的影响。
[0495]katp
hi人类胰岛：化合物也在k
atp
hi人类胰岛上进行测试。胰岛是从接受胰腺切除术的k
atp
hi患者的手术标本中分离出来的。k
atp
hi是在不存在或存在化合物的情况下响应于氨基酸和葡萄糖刺激而灌流。还测试了[ca
2
]i动力学。
[0496]
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且对本领域技术人员提示的各种修改或变化都将包含在本技术的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
