作为PARG抑制剂的4-取代的吲哚和吲唑磺酰胺衍生物的制作方法

作为parg抑制剂的4-取代的吲哚和吲唑磺酰胺衍生物
1.相关申请的交叉引用
2.本技术基于35u.s.c
§
119(e)要求于2019年9月20日提交的美国临时申请no.62/903,438的优先权，其内容出于所有目的在此通过引用整体并入本文。
3.联邦资助的研究与开发下的有关发明权利的声明
4.不适用
5.通过光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序列表附录的引用
6.不适用


背景技术：

7.癌症是由不受控制和不受调节的细胞增殖引起的。这种经常快速增殖的后果是肿瘤内的高水平氧化应激，其会破坏dna并导致突变率大大增加。因此，肿瘤细胞参与并严重依赖dna损伤修复机制。
8.单链断裂(ssb)是细胞中最常见的损伤类型。parg(聚adp-核糖糖水解酶)与parp一起与许多其他蛋白质一起参与单链断裂修复(ssbr)和另一种称为碱基切除修复(ber)的修复机制。
9.单链dna修复过程中最早的事件之一是parp(聚adp-核糖聚合酶)与断裂处结合和聚adp-核糖(par)在parp上的快速合成。这种分子结构作为招募其他dna修复蛋白(最初是xrcc1)的信号，其将随后修复断裂(mortusewicz,fouquerel等，2011)。这些par链引发的信号存在时间很短，因为它们会被酶par糖水解酶(parg)迅速降解。当parp与par结合时，其催化活性降低，因此parg活性有助于将parp恢复为其催化活性形式(curtin和szabo 2013)。
10.parg作为单个基因存在，其同种型存在于细胞核、线粒体和胞质溶胶中。唯一具有糖水解酶活性的其他已知蛋白质是arh3，它定位于线粒体(mashimo,kato等2014)。尽管parg主要以其在dna修复中的直接作用而闻名，但它还会影响剪接、转录和表观遗传途径中的par信号传导(ji和tulin 2009)(lemay,litis等，2012)(dahl,maturi等，2014)(guastafierro,catizone等，2013)(caiafa,guastafierro等，2009)。
11.当其他dna修复机制不起作用时，癌细胞可能会依赖于特定的dna修复途径。携带参与双链断裂修复的蛋白质突变的肿瘤通常对ssbr的parp抑制剂更敏感。已经有一些证据表明parg消耗会抑制ssbr并降低brca2缺陷细胞的存活率(fathers,drayton等，2012)。然而，其他肿瘤突变可能会导致双链dna修复机制的缺陷(所谓的“类brca”)，从而使肿瘤细胞对parg抑制敏感。
12.parg消耗已在许多小鼠和人类模型系统中进行了研究。parg无效或消耗的鼠细胞对实验性和临床dna损伤剂的敏感性增加。然而，由于parg的缺乏不会对所有药物(例如吉西他滨、喜树碱)敏感，这表明parg功能具有特定的dna损伤修复途径以及化学和放射疗法的特异性(fuj1hara，ogino等，2009)(shirai,fujimori等，2013)(zhou,feng等，2010)(zhou,feng等.2011)。
13.在人类中，parg消耗会使肺、宫颈和胰腺癌细胞对γ-辐照或实验性dna损伤剂(例
如过氧化氢、甲磺酸甲酯)敏感(arne，fouquerel等，2009)(nakadate，kodera等，2013)(shirai，poetsch等，2013)。
14.parp抑制剂目前正在进行大量临床试验，其中正在探索合成致死或化学致敏的概念。对parp抑制剂的临床耐药性(drost和jonkers 2014)(barber,sandhu等，2013)已有报道，因此需要找到靶向dna损伤修复机制的替代抑制剂。由于parg消耗导致ssbr率的降低与parp1消耗的程度相同，因此parg抑制可以为parp抑制剂抗性细胞提供治疗优势(fisher，hochegger等，2007)。此外，据报道，在乳腺癌细胞中parg的消耗引发的基因表达模式与parp消耗所引发的明显不同(frizzell，gamble等，2009)。
15.尽管目前的模型表明，parg消耗导致对dna修复的、parp依赖性的影响，但最近的研究表明其与parp抑制的机制存在差异。与parp消耗相比，parg的基因毒性刺激消耗导致nad水平下降。这会导致肺癌细胞死亡，可能是能量衰竭的结果(erdelyi,bai等，2009)。
16.细胞渗透性parg抑制剂仅限于单宁酸或没食子单宁等化合物，这些化合物对parg的特异性可疑且生物利用度有限(sun,zhang等，2012)(fathers,drayton等，2012)(blenn,wyrsch等，2011)。
17.本发明的一个目的是提供park的细胞渗透性抑制剂。
18.概述
19.在本发明的第一方面中，提供了一种式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
[0020][0021]
其中：
[0022]
x1选自下组：n或cr8，其中，r8为氢、卤素、c
1-2
烷基和c
1-2
卤代烷基；
[0023]
x2选自下组：n、ch和cf；
[0024]
r1选自下组：氢、氰基、甲酰基、-conh2、-ch2oh、-ch2oc
1-2
烷基、c
1-2
烷基和c
1-2
卤代烷基；
[0025]
r2和r3为c
1-2
烷基；或者
[0026]
r2和r3与其所连接的碳原子共同构成环丙基；
[0027]
ar为5元杂芳基；
[0028]
r4选自下组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、羟基c
1-3
烷基、-c(o)h和氰基；
[0029]
r5和r6各自独立地不存在或选自下组：氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；
[0030]
r7选自下组：氢、氘、卤素c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；并且
[0031]
环b为c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，其中环b的苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基和桥环杂环基被ra、rb和/或rc取代，其中ra为氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、杂环基、-c(o)rd(其中rd为氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基
或杂环基)、-c(o)ore(其中re为氢或c
1-6
烷基)、-c(o)nrfrg(其中rf和rg独立选自下组：氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基；或者rf和rg与其所连接的氮原子共同构成杂环基)或-s(o)2nrhri(其中rh和ri独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基或羟基c
1-6
烷基；或者rh和ri与其所连接的氮原子共同构成杂环基)，并且rb和rc各自独立选自下组：氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；或者
[0032]
环b为被ra、rb和/或rc取代的5-6元杂环基；其中，rb和rc位于相邻的环顶点上，并且相互连接构成具有选自n、o和s的0-2个额外杂原子环顶点的4-6元杂环基，并且ra选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基c1-6烷基、杂芳基、杂环基、-c(o)rd(其中rd为氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)ore(其中re为氢或c
1-6
烷基)、-c(o)nrfrg(其中rf和rg独立选自下组：氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基；或者rf和rg与其所连接的氮原子共同构成杂环基)或-s(o)2nrhri(其中rh和ri独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基或羟基c
1-6
烷基；或者rh和ri与其所连接的氮原子共同构成杂环基)；并且
[0033]
进一步的，其中ra中的杂芳基和杂环基；rd中的苯基、杂芳基和杂环基以及rf和rg、rh和ri构成的杂环基，是未取代的或被1、2或3个各自独立选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基。
[0034]
在另一方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包括式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的辅料。
[0035]
在另一方面中，本发明提供了一种式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐，或者本文所定义的药物组合物，其用于治疗用途。
[0036]
在另一方面中，本发明提供了一种式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐，或者本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症的用途。在一个实施方式中，所述癌症为人类癌症。
[0037]
在另一方面中，本发明提供了一种式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐，或者本文所定义的药物组合物，其用于产生parg抑制作用的用途。
[0038]
在另一方面中，本发明提供了一种式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其上可接受的盐，在生产用于治疗癌症的药物中的用途。合适地，所述药物用于治疗人类癌症。
[0039]
在另一方面中，本发明提供了一种式(i)化合物(或其任何实施方式)，或者其药学上可接受的盐，在生产用于产生parg抑制作用药物中的用途。
[0040]
在另一方面中，本发明提供了一种在体外或体内抑制parg的方法，所述方法包括将细胞与有效量的式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐接触。
[0041]
在另一方面中，本发明提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括将细胞与有效量的式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐接触。
[0042]
在另一方面中，本发明提供了一种在需要治疗的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物(或其任何实施方式)，或其药学上可接受的盐，或本文所定义的药物组合物。
[0043]
在另一方面中，本发明提供了一种鉴定parg抑制剂活性的测试化合物中的parg活性的方法，所述方法包括(i)将测试化合物与分离出的parg酶、生物素化-par化的parp底物接触以形成parg反应预混合物；(ii)将parg反应预混合物与检测抗体和链霉亲和素-铕接
触以形成parg反应混合物；和(iii)测量parg反应混合物的荧光强度，其中，所述方法进一步包括用式(i)表示的阳性对照样品(或其任何实施方式)进行步骤(i)-(iii)。
[0044]
在另一方面中，本发明提供了合成如本文所定义的式(i)化合物(或其任何实施方式)、或其药学上可接受的盐的合成方法。
[0045]
在另一方面中，本发明提供了一种如本文所定义的化合物、或其药学上可接受的盐，其可通过本文所定义的合成方法获得、或通过本文所定义的合成方法获得、或通过本文所定义的合成方法直接获得。
[0046]
在另一方面中，本发明提供了一种如本文所定义的新型中间体，其适合用于本文所述的任何一种合成方法。
[0047]
本发明任何一个特定方面的优选、合适和可选特征也是任何其他方面的优选、合适和可选特征。
[0048]
附图简述
[0049]
不适用
[0050]
发明详述
[0051]
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明不限于本文阐述的特定实施例，并且还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施例，并非旨在限制。
[0052]
在提供了数值范围的情况下，应理解，除非另有明确注明，在该范围的上限和下限之间的每个中间值(精确到下限单位的十分之一)，以及在该规定范围内的任何其他说明的值或中间值，都包含在本发明之内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，但受所述范围内任何具体排除的限制。在所述范围包括一个或两个限定的情况下，排除那些包括的限定之一或两个的范围也包括在本发明中。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
[0053]
如本文所用，除非上下文另有明确规定，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代。还应注意，权利要求可以被撰写以排除任何可选元素。因此，本声明旨在作为在引用权利要求要素或使用“否定”限制或使用诸如“仅”、“只”等排他性术语的先行基础。
[0054]
本文所讨论的出版物仅由于它们在本技术的申请日之前公开而提供。此外，提供的发布日期可能与实际发布日期不同，这可能需要独立确认。
[0055]
通用
[0056]
例如，本文提供了用于抑制parg的化合物和组合物，以及包含它们的药物组合物。本文还提供了例如由抑制parg介导的治疗或预防疾病、紊乱或病症，或其症状的方法。
[0057]
定义
[0058]
除非另有说明，否则下列术语旨在具有下文所述的含义。其他术语在整个说明书的其他部分进行定义。
[0059]
除非另有说明，术语“烷基”(本身或作为另一取代基的一部分)是指饱和的直链或支链烃基，其具有指定的碳原子数(即c
1-8
表示1-8个碳原子)。烷基可以包括任意数量的碳原子，例如c
1-2
、c
1-3
、c
1-4
、c
1-5
、c
1-6
、c
1-7
、c
1-8
、c
1-9
、c
1-10
、c
2-3
、c
2-4
、c
2-5
、c
2-6
、c
3-4
、c
3-5
、c
3-6
、c
4-5
、c
4-6
和c
5-6
。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
[0060]
术语“亚烷基”指直链或支链的饱和烃基，其具有指定数量的碳原子数，并且与至少两个其他基团相连，即，二价烃基。连接到亚烷基的两个部分可以连接到亚烷基的相同原子或不同原子。代表性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基和亚己基。
[0061]
术语“桥环杂环基”指饱和的5-7元单环杂环，其中的两个不相邻的环原子由(x)n基团连接，其中n为1-3，x各自为crr’、nr、s(o)
n1
或o，其中不超过一个x为nr、s(o)
n1
或o，并且r和r’各自独立为h或甲基(本文中也可能由“桥接”基团指代)。所述5-7元杂环进一步具有1-3个独立选自n、o和s(o)
n1
的杂原子，其余的环原子为碳原子，其中n1为0-2的整数。例子包括但不限于：2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、奎宁环、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷等。另外的例子包括3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷等。
[0062]
术语“环烷基”是指具有指定数目环原子的饱和烃环(例如c
3-6
环烷基)。除非另有说明，环烷基任选地被一个、两个或三个独立选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基、卤素、羟基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基或氰基。代表性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基等。
[0063]
如本文所用，除非另有说明，术语“稠合杂环基”是指具有4-7个环原子的单环，其具有1-3个独立选自n、n(氧化)、o、s、so和so2的杂原子，其余环原子为碳原子，进一步的，其中的杂环稠合至苯基、5-6杂芳基或c
3-6
环烷基的2个相邻环原子，各个基团如本文所定义。所述稠合杂环基可以通过任何环原子连接到分子的其余部分。为了表述清楚，饱和单环中的环原子数包括与稠合基团共享的两个共同环顶点(例如，苯基、5-6元杂芳基或c
3-6
环烷基)。此外，稠合杂环基中的环烷基部分如权利要求中所定义的那样被取代。稠合杂环基的非限制性实例包括2,3-二氢苯并[b][1,4]-二噁英基、2-氧杂双环[3.1.0]己基等。
[0064]
除非另有说明，术语“卤”或“卤素”(本身或作为另一个取代基的一部分)是指氟、氯、溴或碘原子。
[0065]
术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其被1-5个卤原子取代，包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“c
1-4
卤代烷基”包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
[0066]
术语“烷氧基”和“卤代烷氧基”分别是指本文所定义的烷基和卤代烷基，它们通过氧原子连接到分子的其余部分。
[0067]
术语“氨基烷基”是指如上定义的烷基，其被一个nrr'取代，其中r和r'各自独立为氢、c
1-6
烷基、羟基c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基c
1-6
烷基或-coc
1-6
烷基。例如，术语“氨基c
1-6
烷基”意在包括nh2甲基、甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、乙酰氨基乙基等。
[0068]
除非另有说明，术语“芳基”是指具有芳香性的烃基，其可以是单环，或者稠合连接或共价连接的多环(最多三个环)。芳基的非限制性实例包括苯基、萘基和联苯基。
[0069]
术语“杂芳基”是指含有1-5个选自n、o和s的杂原子的5-10元芳环，其中所述的氮和硫原子任选被氧化，并且所述的氮原子任选被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的其余部分。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基(benzothiaxolyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑
基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。
[0070]
术语“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的4-10元单环或双环，具有1-4个独立选自n、o和s的杂原子，且其余环原子为碳原子。氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化，并且杂环中的一个或两个环碳原子可以被c＝(o)基团替代。杂环烷基的非限制性实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、哌啶、1,4-二氧六环、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-s-氧化物、硫代吗啉-s,s-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩等。杂环烷基可以通过环上碳原子或杂原子连接到分子的其余部分。杂环烷基的非限制性实例包括吡啶-2(h)-酮。
[0071]
如本文所用，术语“螺环杂环基”是指具有5-12个环原子的饱和或部分不饱和的双环，其中，1-3个环原子为独立选自n、n(氧化)、o、s、so和so2的杂原子，并且其余的环原子为碳原子，并且其中2个环通过一个公共原子连接在一起。螺环杂环基的非限制性实例包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6氮杂螺[3.4]辛-6-基、4-氧杂螺[2.4]庚基、螺[3.5]壬-6-烯和2,7-二氮杂螺[4.4]壬基。
[0072]
术语“羟基烷基”是指如上定义的烷基，其被一个或两个羟基取代。例如，术语“羟基c
1-4
烷基”意在包括羟甲基、1-或2-羟乙基、1,2-二羟乙基、羟丙基等。
[0073]
如本文所用，与本文描述的任何化学结构中的单键、双键或三键相交的波浪线表示单键、双键或三键与分子其余部分的连接点。此外，延伸到环(例如苯环)中心的键意味着在任何可用的环顶点处连接。本领域技术人员将理解，显示为连接到环上的多个取代基将占据环顶点，从而提供稳定的化合物，并且在其他方面是空间相容的。
[0074]
如本文所用，术语“杂原子”意在包括氧(o)、氮(n)、硫(s)和硅(si)。
[0075]
术语“药学上可接受的盐”意在包括式(i)化合物的盐，其根据在本文所述化合物上的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备。当式(i)的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来制备碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n，n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当式(i)的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触而获得。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸一氢酸、磷酸、磷酸一氢酸、磷酸二氢酸、硫酸、硫酸一氢酸、氢碘酸或亚磷酸等的盐，以及衍生自相对无毒有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，berge,s.m.等，“药用盐(pharmaceutical salts)”，药物科学(journal of pharmaceutical science)，1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物既含有碱性官能
团又含有酸性官能团，这使得化合物可以转化为碱加成盐或酸加成盐。
[0076]
式(i)化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的，盐与化合物的母体形式等价。除了盐形式之外，本文还提供了前药形式的式(i)化合物。式(i)化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供式(i)化合物的化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为式(i)化合物。例如，当前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴片储库时，其可以缓慢地转化为式(i)化合物。前药在本文其余部分有更详细的描述。
[0077]
某些式(i)化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在落入本发明的范围内。某些式(i)化合物可以多晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所设想的用途都是等效的，并且旨在落入本发明的范围内。
[0078]
某些式(i)化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体、区域异构体和单独的异构体(例如，单独的对映异构体)都旨在落入本发明的范围内。当进行了立体化学描述时，意指其中存在一种异构体并且基本上不含另一种异构体的化合物。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比率至少为80/20，更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方式中，一种异构体将以至少99％的量存在。
[0079]
式(i)化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。同位素的非天然比例可以定义为从自然界中发现的含量到由100％的所述原子组成的含量。例如，这些化合物可以结合放射性同位素，例如氚(3h)、碘-125(
125
i)或碳-14(
14
c)，或非放射性同位素，例如氘(2h)或碳-13(
13
c)。这种同位素变体可以为本技术中其余部分描述的化合物提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变体可能具有额外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。此外，式(i)化合物的同位素变体可具有改变的药代动力学和药效学特征，这可有助于提高治疗期间的安全性、耐受性或功效。式(i)化合物的所有同位素变体，无论是否具有放射性，都旨在落入本发明的范围内。
[0080]
术语“患者”或“受试者”可互换使用以指代人类或非人类动物(例如，哺乳动物)。在一个实施方式中，患者或受试者是人。
[0081]
术语“施用”、“给药”等，它们适用于例如受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，是指：例如parg抑制剂、包含其的药物组合物或诊断剂与受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。在涉及细胞的情况下，施用包括试剂与细胞的接触(例如，体外或离体)，以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。
[0082]
术语“治疗”等是指在疾病、紊乱或病症或其症状已经被诊断、观察等之后开始的行动过程(例如给予parg抑制剂或包含其的药物组合物)，以暂时或永久地消除、降低、抑制、减轻或改善折磨受试者的疾病、紊乱或病症的至少一种潜在原因，或与折磨受试者的疾病、紊乱、病症相关的症状中的至少一种。因此，治疗包括抑制(例如，阻止疾病、紊乱或病症或与之相关的临床症状的发展或进一步发展)活跃的疾病。
[0083]
如本文所用，术语“需要治疗”是指由医生或其他护理人员做出的受试者需要或将从治疗中受益的判断。该判断是基于医生或护理人员的专业知识范围内的各种因素做出
的。
[0084]
术语“预防”等是指以某种方式(例如，在疾病、紊乱、病症或其症状发作之前)开始的行动过程(例如施用parg抑制剂或包含其的药物组合物)，以便暂时或永久地预防、压制、抑制或降低受试者患疾病、紊乱、病症等的风险(由例如不存在临床症状确定)或延迟其发作，通常是在受试者倾向于患有特定疾病、紊乱或病症的情况下。在某些情况下，该术语还指减缓疾病、紊乱或病症的进展或抑制其进展至有害或其他不希望的状态。
[0085]
如本文所用，术语“需要预防”是指由医生或其他护理人员做出的受试者需要或将受益于预防性护理的判断。该判断是基于医生或护理人员的专业知识范围内的各种因素做出的。
[0086]
与parg相关的术语“抑制”和“降低”或其任何变体，包括任何为了实现所需结果的可测量的降低或完全抑制。例如，与正常相比，parg活性可能会降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多。如本文所用，“约”是指在给定值的
±
10％内，优选
±
5％内。
[0087]
短语“治疗有效量”是指以一定剂量向受试者施用药剂(无论单独或作为药物组合物的一部分，并且无论以单一剂量或作为一系列剂量的一部分)，当以该剂量给予受试者时能够对疾病、紊乱或病症的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极作用。治疗有效量可以通过测量相关生理效应来确定，并且可以结合给药方案和受试者病情的诊断分析等进行调整。例如，在给药后特定时间测量parg抑制剂(或，例如，其代谢物)的血清水平可以指示是否使用了治疗有效量。
[0088]
术语“基本上纯”是指一种组分占组合物总含量的大于约50％，典型地大于总含量的约60％。更典型地，“基本上纯”是指总组合物中的至少75％、至少85％、至少90％或更多是目标组分的组合物。
[0089]
实施方式
[0090]
1.在实施方式1中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐如概述中所述。
[0091]
2.在实施方式2中，实施方式1的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中x1是n。
[0092]
3.在实施方式3中，实施方式1的式(i)化合物或其药学上可接受的盐是其中x1是cr8。在实施方式3的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是氢、氟、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。在实施方式3的第二个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是氢、氟或甲基。在实施方式3的第三个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是氢。在实施方式3的第四子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r8是卤素、c
1-2
烷基或c
1-2
卤代烷基。
[0093]
4.在实施方式4中，实施方式1至3和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐是其中x2是ch或cf。在实施方式4的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是ch。
[0094]
5.在实施方式5中，实施方式1至3和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是n。
[0095]
6.在实施方式6中，实施方式1至5和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢、氰基、甲基或乙基。在实施方式6的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。在实施方式6的第二个子实施方式
中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氰基。在实施方式6的第三个子实施方式中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是甲基。在实施方式6的第四个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是c
1-2
烷基。在实施方式6的第五个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是-conh2。在实施方式6的第六个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氰基或c
1-2
烷基。在实施方式6的第六个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氰基、c
1-2
烷基或-conh2。在实施方式6的第七个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氰基或-conh2。
[0096]
7.在实施方式7中，实施方式1至6和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是氢、氘、氟、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基。在实施方式7的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是氢、氯或氟。在实施方式7的第二个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是氢。在实施方式7的第二个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是卤素。在实施方式7的第三子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r7是c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
[0097]
8.在实施方式8中，实施方式1至7和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3是c
1-2
烷基。在实施方式8的第一子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3独立地为甲基或乙基，优选甲基。
[0098]
9.在实施方式9中，实施方式1至7和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
[0099]
10.在实施方式10中，实施方式1至9和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar是咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基,噻唑基,1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。在实施方式10的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar是1,3,4-噻二唑-2-基。在实施方式10的第二个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐是其中ar是咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。在实施方式10的第三个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar是1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。
[0100]
11.在实施方式11中，实施方式1至10和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4与ar连接的位点为，ar与分子其余部分的氮原子相连的原子的间位碳原子。在实施方式11的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基或c(o)h。在实施方式11的第二个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是二氟甲基、氰基或c(o)h。在实施方式11的第三个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是二氟甲基。在实施方式11的第四个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氰基。在实施方式11的第五子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是c
1-3
卤代烷基。在实施方式11的第六个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是c
1-3
烷基、羟基c
1-3
烷基、-c(o)h或氰基。在实施方式11的第六个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是c
1-3
烷基或羟基c
1-3
烷基。
1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，每个环被ra、rb和/或rc取代，其中ra是氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、-c(o)rd(其中rd是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基，或杂环基)，-c(o)ore(其中re是氢或c
1-6
烷基)，-c(o)nrfrg(其中rf和rg各自独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基，氨基c
l-6
烷基和羟基c
1-6
烷基)，并且rb和rc独立选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；并且进一步地，其中ra中的杂芳基；rd中的苯基、杂芳基和杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个独立选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代。在实施方式16的第一子实施方式的第一子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基或哌嗪-1-基，并且ra连接至将所述各环与分子其余部分连接的原子的对位原子。在实施方式16的第二个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是氢、c
1-6
烷基、羟基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、c(o)rd(其中rd是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)ore(其中re是c1-6烷基)、-c(o)nrfrg(其中rf和rg各自独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和氨基c
1-6
烷基)，并且rb和rc独立选自氢、c
1-6
烷基和卤素；并且进一步其中ra的杂芳基；rd的杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个独立选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代。在实施方式16的第三子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是氢、c
1-6
烷基、羟基、卤素、c
1-6
卤代烷基或羟基c
1-6
烷基。在实施方式16的第四子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是氢、c
1-6
烷基、羟基、卤素、c
1-6
卤代烷基或羟基c
1-6
烷基)，并且rb和rc独立选自氢、c
1-6
烷基和卤素。在实施方式16的第四子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是-c(o)rd(其中rd是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)ore(其中re是c
1-6
烷基)、-c(o)nrfrg(其中rf和rg独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和氨基c
1-6
烷基)，并且rb和rc独立地选自氢、c
1-6
烷基和卤素；并且进一步地，其中rd的杂环基是未被取代的或被一个、两个或三个独立选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代。在实施方式16的第五子实施方式中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是杂芳基，并且rb和rc独立地选自氢、c
1-6
烷基和卤素；并且进一步其中ra的杂芳基是未被取代的或被一个、两个或三个独立选自c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基的取代基取代。在实施方式16的第六个子实施方式中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中ra是-c(o)nrfrg(其中rf和rg独立地选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和氨基c
1-6
烷基)，并且rb和rc独立地选自氢、c
1-6
烷基和卤素。
[0106]
17.在实施方式17中，实施方式1至12和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是双环杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，每个环被ra、rb和/或rc取代，ra、rb和rc的定义如概述中所述。在一些实施方式中，环b是5-6元杂环基，其具有1至3个选自n、o和s的杂原子环顶点，并被ra、rh和rc取代；其中rb和rc在相邻的环顶点上并结合构成4-6元杂环基，所述4-6元杂环基具有选自n、o和s的0至2个额外杂原子环顶点。在实施方式17的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐是其中环b是2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基、2-氧杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、9-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环
[4.3.0]壬-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、7-氧代-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、3-吡咯啉并[3.4-c]吡唑-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基，每个环任选被ra取代，其中ra是氢或烷基。在一些实施方式中，环b任选自下组：
[0107][0108]
18.在实施方式18中，实施方式1至13、16和17和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中式(i)化合物由下式(ia)或其药学上可接受的盐表示：
[0109][0109][0110]
19.在实施方式19中，实施方式1至13、16和17和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐中式(i)化合物由下式(ib)或其药学上可接受的盐表示：
[0111][0112]
20.在实施方式20中，实施方式1至13、16和17和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐中式(i)化合物由下式(ic)、式(id)、式(ie)或式(if)或其药学上可接受的盐表示：
[0113][0114]
21.在实施方式21中，实施方式1至9和11至20和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar不是1,3,4-噁二唑基。
[0115]
22.在实施方式22中，实施方式1至9和11至20和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar不是1,2,4-噁二唑基。
[0116]
23.在实施方式23中，实施方式1至9和11至20和其中包含的子实施方式中任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar不是1,2,4-噁二唑基和1,3,4-噁二唑基。
[0117]
24.在实施方式24中，实施方式1至9和11至23和其中包含的子实施方式中任一项
的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar是咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。在实施方式24的第一个子实施方式中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中ar是1,3,4-噻二唑-2-基。
[0118]
生物活性
[0119]
在下文的实施例部分中描述的parg酶和细胞测定可用于测量本发明化合物的药理作用。
[0120]
正如预期的那样，尽管式(i)化合物的药理学性质随结构变化而变化，但发现本发明的化合物在这些parg测定中是有活性的。
[0121]
一般而言，本发明的化合物在本文所述的parg酶测定中表现出10μm或更低的ic
50
，其中本发明的优选化合物表现出的ic
50
为1000nm或更低，或500nm或更低，最优选的本发明化合物表现出的ic
50
为200nm或更低。
[0122]
一般而言，本发明的化合物在本文所述的parg细胞测定中表现出1μm或更小的ic
50
，本发明的优选化合物表现出500nm或更低的ic
50
，本发明最优选的化合物表现出的ic
50
为200nm或更低。
[0123]
药物组合物
[0124]
本发明同时提供一种药物组合物，其包含式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及一种药学上可接受的稀释剂或载体。
[0125]
所述组合物可以是适合口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如霜剂、软膏剂、凝胶或水性或油性溶液或混悬剂)、吸入给药(例如作为精细分散的粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如作为精细分散的粉末)或肠胃外给药(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水溶液或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。
[0126]
所述组合物可以通过使用本领域公知的常规药物赋形剂的常规程序获得。因此，旨在用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
[0127]
用于治疗的有效量的式(i)化合物或其药学上的盐是足以治疗或预防本文提及的增殖性病症、减缓其进展和/或减轻与病症相关的症状的量。
[0128]
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量需要根据所治疗的个体和特定的给药途径而变化。例如，旨在用于人类口服给药的制剂通常含有例如0.5mg至0.5g的式(i)化合物或其药学上可接受的盐(更合适地为0.5至100mg，例如1至30mg)，其与适当且方便量的赋形剂混合，赋形剂的量的可从占总组合物重量的约5％至约98％。
[0129]
根据众所周知的医学原理，式(i)化合物用于治疗或预防目的的剂量大小自然会根据病症的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化。
[0130]
在将式(i)化合物或其药学盐用于治疗或预防目的时，其通常被以一定范围的日剂量施用，例如0.1mg/kg至75mg/kg体重，如果需要，分次施用。一般来说，当采用肠胃外途径时，将给予较低剂量。因此，例如，对于静脉内或腹膜内给药，通常使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量。类似地，当以吸入剂给药时，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。口服给药也可能是合适的，尤其是片剂形式。通常，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。
[0131]
治疗用途和应用
[0132]
本发明提供了具有parg抑制剂作用的化合物。
[0133]
因此，本发明提供了一种在体外或体内抑制parg酶活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(i)化合物的α或其药学上可接受的盐接触。
[0134]
本发明还提供一种在体外或体内选择性抑制parg酶活性(超过对parp1或arh3酶活性的抑制)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0135]
本发明还提供一种治疗需要治疗患者的疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱涉及parg活性，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物。
[0136]
本文提供了一种在体外或体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐接触。
[0137]
本文提供了治疗需要治疗的患者的治疗增殖性病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物。
[0138]
本文提供了治疗需要治疗的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物。
[0139]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗。
[0140]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗增殖性病症。
[0141]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗癌症。在一个特定实施方式中，所述癌症为人类癌症。
[0142]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物，其用于抑制parg酶活性。
[0143]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物，其用于治疗与parg活性相关的疾病或紊乱。
[0144]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物在制造用于治疗增殖性病症的药物中的应用。
[0145]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的应用。优选地，所述药物用于治疗人类癌症。
[0146]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物在制造用于抑制parg酶活性的药物中的应用。
[0147]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物在制造用于选择性抑制parg酶活性超过parp1或arh3的药物中的应用。
[0148]
本文提供了式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或如本文所定义的药物组合物在制造用于治疗与parg活性相关的疾病或紊乱的药物中的应用。
[0149]
如本文所用，术语“增殖性病症”可互换地使用，指无论在体内或体外的非期望性过多或异常细胞的不希望或不受控制的增殖，例如肿瘤或增生性生长。增值性病症的实例包括但不限于：恶变前的和恶性的细胞增殖，包括但不限于恶性肿瘤和肿瘤、癌症、白血病、
银屑病、骨病、纤维增殖性疾病(例如，结缔组织的)、和动脉粥样硬化。任何种类的细胞都可以被治疗，包括但不限于：肺、结肠、乳腺、卵巢、前列腺、肝脏、胰腺、大脑和皮肤。
[0150]
式(i)化合物或其药学上可接受的盐的抗增殖作用在治疗人类癌症中具有特别的应用(由于它们对parg酶活性的抑制)。
[0151]
抗癌作用可能通过一种或多种机制产生，包括但不限于：细胞增殖的调节、血管生成(新血管的形成)的抑制、转移(肿瘤从其起源的扩散)的抑制、侵袭(肿瘤细胞扩散到邻近的正常结构中)的抑制、或促进细胞凋亡(细胞程序性死亡)。
[0152]
在本发明的一个具体实施方式中，待治疗的增殖性疾病是癌症。
[0153]
给药途径
[0154]
式(i)化合物，或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物，可以通过任何方便的途径向受试者施用，无论是全身/外周还是局部(即，在所需治疗的部位)。
[0155]
给药途径包括但不限于口服(例如，通过摄入)；口腔；舌下；透皮(包括，例如，通过贴剂、膏药等)；经粘膜(包括，例如，通过贴片、膏药等)；鼻内(例如，通过鼻喷雾)；眼部(例如，通过滴眼液)；肺(例如，通过吸入或吹入疗法，使用例如通过气雾剂，例如通过嘴或鼻子)；直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如，通过阴道栓)；肠胃外的，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下腔和胸骨内；通过例如皮下或肌肉内植入贮库或储药器。
[0156]
组合治疗
[0157]
上文定义的抗增殖治疗可以作为单独的治疗应用，或者可以涉及除了式(i)化合物或其药学上可接受的盐之外的，常规手术或放射疗法或化学疗法。所述的化学疗法可以包括一种或多种以下类别的抗肿瘤剂：如在医学肿瘤学中使用的其他抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉西他滨和抗叶酸剂，例如氟嘧啶类药物，如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素如31伊卡博纳特(31ecarbonat)、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-c、放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，以及31伊卡博(31ecarbo)，如紫杉醇和泰索帝和polo激酶抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康和喜树碱)；细胞生长抑制剂，例如抗雌激素(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和碘氧芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、lhrh拮抗剂或lhrh激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏拉唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；抗侵袭剂[例如c-src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(azd0530；国际专利申请wo 01/94341)，n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(31伊卡博纳(31ecarbona),bms-354825；j.med.chem.,2004,47,6658-6661)和波舒替尼(ski-606)和金属蛋白酶抑制剂，如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或乙酰肝素酶抗体]；生长因子功能抑制剂：例如此类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀(herceptin)
tm
]、抗
egfr抗体帕尼单抗、抗erbb1抗体西妥昔单抗[爱必妥(erbitux)，c225]和stem等人公开的任何生长因子或生长因子受体抗体(肿瘤学/血液学评论，2005，第54卷，pp11-29)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如egfr家族酪氨酸激酶抑制剂，例如n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼,zd1839)、n-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，osi-774)和6-丙烯酰胺基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(ci 1033)、erbb2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼罗替尼(amn107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如ras/raf 32伊卡博纳(32ecarbona)抑制剂，例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(bay43-9006)、替比法尼(r115777)和洛那法尼(sch66336))、通过mek和/或akt激酶的细胞32伊卡博纳抑制、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、pi3激酶抑制剂、plt3激酶抑制剂、csf-1r激酶抑制剂、igf受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如azd1152、ph739358、vx-680、mln8054、r763、mp235、mp529、vx-528和ax39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如cdk2和/或cdk4抑制剂；抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(安维汀(avastin)
tm
)和，例如vegf受体酪氨酸激酶抑制剂，例如凡德他尼(zd6474)、伐他拉尼(ptk787)、舒尼替尼(su11248)、阿西替尼(ag-013736)、帕唑帕尼(gw786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(azd2171；wo 00/47212中的实施例240)，国际专利申请wo97/22596、wo97/30035、wo97/32856和wo98/13354中公开的化合物和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整合素avβ3功能抑制剂和血管抑制素)]；血管损伤剂，例如考布他汀a4和在国际专利申请wo99/02166、wo00/40529、wo00/41669、wo01/92224、wo02/04434和wo02/08213中公开的化合物；内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(zd4054)或阿曲生坦；反义疗法，例如针对上述目标的那些，例如isis 2503，一种抗ras反义；基因治疗方法，包括例如替换异常基因(例如异常p53或异常brca1或brca2)的方法，gdept(基因导向酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及增加患者对化学疗法或放射疗法的耐受性的方法，例如多药耐药基因疗法；以及免疫治疗方法，包括例如以增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低t细胞无能性的方法，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
[0158]
在一个具体实施方案中，除式(i)化合物或其药学上可接受的盐之外，上文定义的抗增殖治疗可包括常规手术或放射疗法或化学疗法。
[0159]
这种联合治疗可以通过同时、顺序或分别施用治疗的各个组分来实现。此类组合产品使用上文所述剂量范围内的本发明化合物和其合适剂量范围内的其他药物活性剂。
[0160]
根据本发明的这一方面，提供了用于治疗癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及另一种抗肿瘤剂
[0161]
根据本发明的这一方面，提供了用于治疗增殖性疾病如癌症(例如涉及实体瘤的癌症)的组合，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐，和上文列出的任何一种抗肿瘤剂。
[0162]
在本发明的另一方面，提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，用于与另一种抗肿瘤剂组合以治疗癌症，所述另一种抗肿瘤剂任选自上文所列的一种。
[0163]
如本文所用，当使用术语“组合”时，应理解其指同时、分别或顺序施用。在本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一方面，“组合”是指分别施用。在本发明的另一方面，“组合”是指顺序施用。在顺序或分别施用的情况下，第二组分施用的延迟时间不应使组合失去有益效果。
[0164]
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，与抗肿瘤剂(任选自上文所列的一种)，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
实施例
[0165]
以下参考(中间体)和实施例(最终化合物)的提出，仅为了向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用本发明的完整公开和描述，而不用于显示发明人所认为的发明的范围，也不表示进行了以下的实验或以下为所有可以进行的实验。应理解，并非一定要按照现在时表示的示例性描述的条件进行实验，而是可以按照描述的条件进行实验以得到本文所描述的数据和相似的性质等。实验中已尽量确保所用数字的准确性(例如，数量、温度等)，但应考虑一些实验误差和偏差。
[0166]
除非另有说明，份数是重量份数，分子量是重均分子量，温度是摄氏度(℃)，压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括：μg＝微克；μl或μl＝微升；mm＝毫摩尔；μm＝微摩尔；aa＝氨基酸；ac2o＝乙酸酐；accl＝乙酰氯；acn＝乙腈；aibn＝2,2'-偶氮二(2-甲基丙腈)；bid＝每天两次；binap＝2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘；boc2o或(boc)2o＝碳酸二叔丁酯；bp＝碱基对；bsa＝牛血清白蛋白；bw＝体重；d＝双峰；dd＝双二重峰；dead＝偶氮二甲酸二乙酯；dibal＝二异丁基氢化铝diea＝n,n-二异丙基乙胺；dipea＝n,n-二异丙基乙胺；dl或dl＝分升；dma＝二甲基乙酰胺；dmap＝二甲氨基吡啶；dme＝1,2-二甲氧基乙烷；dmem＝杜尔贝科(dulbecco)改良伊戈尔(eagle)培养基；dmf＝n,n-二甲基甲酰胺；dmso＝二甲基亚砜；dppf＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dtt＝二硫苏糖醇；edta＝乙二胺四乙酸；es＝电喷雾；etoac或ea＝乙酸乙酯；etoh＝乙醇；g＝克；h或hr＝小时；hatu＝2-(1h-7
–
氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐；hepes＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙基磺酸；hoac＝乙酸；hplc＝高效液相色谱；hplc＝高压液相色谱；i.m.＝肌内(地)；i.p.＝腹膜内(地)；ihc＝免疫组化；ipa＝异丙醇；kb＝千碱基；kda＝千道尔顿；kg＝千克；l或l＝升；lc＝液相色谱法；lcms＝液相色谱和质谱；miz＝质荷比；m＝摩尔；m＝多重峰；mecn＝乙腈；meoh＝甲醇；meso2cl＝甲磺酰氯；mg＝毫克；min＝分钟；min＝分钟；ml或ml＝毫升；mm＝毫摩尔；ms＝质谱；mscl＝甲磺酰氯；n＝正常；nadph＝烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐；nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺；ng＝纳克；nm＝纳米；nm＝纳摩尔；nmp＝n-甲基吡咯烷酮；nmr＝核磁共振；ns＝非统计学显著的；nt＝核苷酸；pbs＝磷酸盐缓冲盐水；pd/c＝钯碳；pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯；pd(dppf)cl2＝1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ll)；pe＝石油醚；qd＝每日；qm＝每月；qw＝每周；rae＝外消旋；rt＝保留时间；s＝单峰；s或sec＝秒；sat.＝饱和；sc或sq＝皮下(地)；t＝三重峰；tbab＝四正丁基溴化铵；tea＝三乙胺；tfa＝三氟乙酸；thf＝四氢呋喃；tlc＝薄层色谱；tmscl＝三甲基氯硅烷；tsoh＝对甲苯磺酸；u＝单位；wt＝野生型。
[0167]
参考1
[0168]
4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰氯的合成
[0169][0170]
步骤1：6-(苄硫基)-4-氯-1h-吲唑的合成
[0171]
在室温、氮气气氛下，向500ml三颈圆底烧瓶中的6-溴-4-氯-1h-吲唑(15.00g，64.800mmol，1.00当量)和苯甲硫醇(24.14g，194.364mmol，3.00当量)在1,4-二氧六环(150ml)中的搅拌混合物中分批加入4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(3.75g，6.481mmol，0.10当量)和diea(25.13g，194.440mmol，3.00当量)。在室温下，分批向上述混合物中加入pd2(dba)
3-chcl3(2.97g，3.243mmol，0.05当量)。所得混合物在100℃，氮气氛围下再搅拌3h。残余物经硅胶柱色谱分离，用dcm：meoh(100:1)洗脱，得到标题化合物(16.5g)。
[0172]
步骤2：2-(6-(苄硫基)-4-氯-1h-吲唑-1-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑的合成
[0173]
向250ml三颈圆底烧瓶中的6-(苄基硫烷基)-4-氯-1h-吲唑(5.1g，18.561mmol，1当量)和2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(7.98g，37.122mmol，2当量)的dmf(100ml)溶液中，加入cs2co3(6.05g，18.569mmol，1.00当量)。所得的混合物在氮气气氛中，60℃下搅拌1h。反应体系加水淬灭，用etoac萃取水相。所得混合物真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，用ch2cl2/meoh(100/1)洗脱，得到标题化合物(7g)。
[0174]
步骤3：4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰氯的合成
[0175]
在氮气气氛中，0℃下向500ml三颈圆底烧瓶中的2-(6-(苄硫基)-4-氯-1h-吲唑-1-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑(20.00g，48.915mmol，1.00当量)、acoh(2.5ml)和h2o(5.00ml)的mecn(200.00ml)溶液中分批加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(14.46g，73.394mmol，1.50当量)。所得的混合物在氮气气氛中，60℃下搅拌2h，经真空浓缩得到棕色固体(30g粗品)。所得产物未经进一步纯化直接投入下步反应。
[0176]
参考2
[0177]
4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成
[0178][0179]
在0℃下，向装有吡啶(300ml)的2l三颈圆底烧瓶中加入4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰氯(30.00g，77.886mmol，1.00当量)和1-氨基环丙烷-1-甲腈盐酸盐(17.14g，77.904mmol，1.00当量)。所得混合物在氮气气氛中，室温下搅拌过夜。所得混合物经真空浓缩，用盐酸(1mol/l)调节ph至5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机相，经真空浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱纯化，用ch2cl2：meoh(50:1)洗脱，得到标题化合物(17g)。lcms(es,m/z):[m h]

431
[0180]
参考3
[0181]
4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-n-(1-甲基环丙基)吲唑-6-磺酰胺的合成
[0182][0183]
向50ml三颈圆底烧瓶中的1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐(0.50g，4.648mmol，1.20当量)的吡啶(22.5ml)溶液中，加入4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰氯(1.50g，3.894mmol，1.00当量)。所得混合物在氮气气氛中，室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。用盐酸(1mol/l)调节溶液的ph值至5，所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机相，真空浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化，用pe/ea(1/1)洗脱，得到标题化合物(410mg)。lcms(es,m/z):[m h]

420
[0184]
参考4
[0185]
4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成
[0186][0187]
标题化合物以参考2和3中描述的步骤合成，用2-溴-5-甲基-1,3,4-噻二唑代替参考2第2步中的2-溴-5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑。
[0188]
参考5
[0189]
4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲哚-6-磺酰胺的合成
[0190][0191]
标题化合物以参考2和3中描述的步骤合成，用6-溴-4-氯-1h-吲哚代替参考文献2第2步中的6-溴-4-氯-1h-吲唑。
[0192]
实施例1
[0193]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-苯基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0194][0195]
在氮气气氛中，室温下，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(100mg，0.232mmol，1当量)、苯基硼酸(141.51mg，1.161mmol，5.00当量)和k2co3(64.16mg，0.464mmol，2当量)的二氧六环(1.5ml)混合溶液中，加入pd(dtbpf)cl2(15.13mg，0.023mmol，0.1当量)。所得混合物在氮气气氛中，80℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。水层用etoac萃取，合并etoac萃取物，真空浓缩。残余物经制备级tlc(dcm：meoh＝70:1)纯化，得到粗产物(60mg)。粗产物经制备级hplc(柱：
xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟40％b至53％b；254；220nm；rt 5.67min)得到白色固体的标题化合物(29.4mg)。lcms(es,rnlz):[m h]

473；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.29-1.51(m,4h),7.46-7.71(m,4h),7.7.83(d,2h),7.98(s,1h),8.93(s,1h),9.04(s,1h),9.50(brs,1h).
[0196]
实施例2
[0197]
1-[({4-(1h-吲唑-6-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0198][0199]
用1h-吲唑-6-基硼酸代替苯基硼酸，通过实施例1中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

513；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ13.35(s,1h),9.54(s,1h),9.04(s,1h),8.97(s,1h),8.23(s,1h),8.01-8.04(m,2h),7.91(s,1h),7.46-7.82(m,2h),1.34-1.54(m,4h).
[0200]
实施例3
[0201]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))苯基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0202][0203]
用4-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸，通过实施例1中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

544；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.52(s,1h),9.06
(s,1h),8.98(s,1h),8.00(s,1h),7.90-7.87(d,2h),7.82-7.46(m,3h),3.04-3.01(d,6h),1.52-1.34(m,4h).
[0204]
实施例4
[0205]
[3-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))苯基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0206][0207]
用3-(二甲基氨基甲酰基)苯基硼酸代替苯基硼酸，通过实施例1中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

＝544；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.52(s,1h),9.06(s,1h),8.92(s,1h),7.99(s,1h),7.90-7.92(d,1h),7.51-7.81(m,4h),3.01-3.04(d,6h),1.47-1.51(m,2h),1.35-1.39(m,2h).
[0208]
实施例5
[0209]
n-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基))-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成
[0210][0211]
用1-甲基-6-氧代吡啶-3-基硼酸代替苯基硼酸，通过实施例1中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

504；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.46(s,1h),9.08(d,1h),8.95(s,1h),8.30(d,1h),7.90-7.91(m,2h),7.63-7.88(t,1h),6.64(d,1h),3.59(s,3h),1.23-1.49(m,4h).
[0212]
实施例6
[0213][0214]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(100mg，0.232mmol，1当量)、环丙基硼酸(99.69mg，1.161mmol，5当量)和k2co3(64.16mg，0.464mmol，2当量)的二氧六环(1.5ml)混合溶液中，加入pd(dtbpf)cl2(15.13mg，0.023mmol，0.1当量)。所得混合物在氮气气氛中，100℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。用etoac萃取水相，合并etoac萃取物，真空浓缩。残余物经制备级tlc(dcm:meoh＝80:1)纯化得到粗产物(70mg)。粗产物经制备级hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟35％b至47％b；254；220nm；rt 5.68min)纯化得到标题化合物(31.3mg)。lcms(es,m/z):[m h]

437；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ0.95-1.01(m,2h),1.20-1.31(m,4h),1.42-1.48(d,2h),2.62-2.70(m,1h),7.36(s,1h),7.51-7.79(t,1h),8.77(s,1h),9.10(s,1h),9.36(brs,1h).
[0215]
实施例7
[0216]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0217][0218]
步骤1：2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯的合成
[0219]
在氮气气氛中，-78℃下，向2-氧杂螺[3.5]壬-7-酮(1.00g，7.134mmol，1.00当量)的thf(20ml)混合溶液中，逐滴加入lihmds(1432.36mg，8.560mmol，1.20当量)。混合物搅拌2h后，在-78℃下逐滴加入1,1,1-三氟-n-苯基-n-三氟甲磺酰基甲磺酰胺(3822.60mg，10.700mmol，1.50当量)。所得混合物在氮气气氛中，室温下搅拌过夜，用饱和nh4cl(aq.)淬灭。产物用etoac萃取，无水na2so4干燥。过滤后，滤液经减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯
化，用pe/etoac(10/1)洗脱，得到标题化合物(1.2g)。
[0220]
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-1,3,2-二氧硼烷的合成
[0221]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的20ml圆底烧瓶中，加入2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基三氟甲磺酸酯(200.00mg，0.735mmol，1.00当量)、双(频哪醇合)二硼(223.87mg，0.882mmol，1.2当量)、pd(dppf)cl2(53.75mg，0.073mmol，0.10当量)、koac(216.30mg，2.204mmol，3当量)和二氧六环(5ml)。所得溶液在80℃油浴中搅拌12h，真空浓缩，不经进一步纯化直接投下步。
[0222]
步骤3：1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0223]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的8ml小瓶中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-1,3,2-二氧硼烷(200.00mg，0.800mmol，1.00当量)、4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(344.46mg，0.800mmol，1当量)，pd(pph3)4(92.39mg，0.080mmol，0.1当量)、koac(235.40mg，2.399mmol，3当量)、二氧六环(2.00ml)、水(2.00ml)。所得溶液在100℃油浴中搅拌3h，用水淬灭。所得溶液用etoac萃取，合并etoac萃取物，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)纯化。所得粗产物(170mg)经制备级hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：10分钟29％b至50％b；254；220nm；rt 8.28min)纯化得到标题化合物(75mg)。lcms(es,m/z):[m h]

519；1h-nmr-(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.43(brs,1h),8.97(s,1h),8.91(s,1h),7.76(s,1h),7.45-7.80(t,1h),6.31(s,1h),4.44(dd,4h),2.66(d,4h),2.08(t,2h),1.32-1.52(m,4h)
[0224]
实施例8
[0225]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0226][0227]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的25ml圆底烧瓶中，加入1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈(110.00mg，0.212mmol，1.00当量)、pd/c(11.06mg，0.104mmol，0.49当量)和
meoh(11.00ml)。所得溶液在氮气气氛中，室温下搅拌12h，滤出固体。所得混合物经浓缩，残余物经硅胶柱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。粗产物(75mg)经制备级hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟40％b至50％b；254；220nm；rt 6.35min)纯化得到标题化合物(2.9mg)。lcms(es,m/z):[m h]

521；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.29-9.44(brs,1h),9.05(s,1h),8.84(s,1h),7.69(s,1h),7.44-7.80(t,1h),4.46(s,2h),4.30(s,2h),3.17-3.25(m,1h),2.25(d,2h),1.90(d,2h),1.50-1.76(m,4h),1.22-1.42(m,4h).
[0228]
实施例9
[0229]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-咪唑-4-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0230][0231]
步骤1：1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-(1-三苯甲基(trytyl)-1h-咪唑-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0232]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(150mg，0.348mmol，1当量)和4-(三丁基甲锡烷基)-1-(三苯基甲基)-1h-咪唑(417.42mg，0.696mmol，2当量)的甲苯(3ml)混合溶液中，加入pd(pph3)4(80.47mg，0.070mmol，0.2当量)。所得混合物在氮气气氛中，110℃下搅拌过夜。向反应中加入冰/水淬灭，用etoac萃取水相。所得混合物真空浓缩，残余物经制备级tlc(pe:etoac＝2:1)纯化，得到标题化合物(200mg)。
[0233]
步骤2：1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-咪唑-4-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0234]
在室温下，向8ml小瓶中的，1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-(1-三苯甲基-1h-咪唑-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈(190mg，0.270mmo1，1当量)的dcm(2ml)和meoh(2ml)溶液中，加入hcl(气体)的1,4-二氧六环(1ml)混合溶液。所得混合物在室温下搅拌3h，用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用dcm萃取，所得混合物经真空浓缩。所得残余物经制备级tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化，得到粗产物(50mg)。粗产物经制备级hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟17％b至27％b；254；220nm；rt 6.08min)纯化得到标题化合物(27.0mg)。lcms(es,m/z):[m h]

463；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.24-1.34(m,2h),1.44-1.49(m,2h),7.63(t,1h),7.97(s,1h),8.17(s,1h),8.32(s,1h),8.84(s,1h),9.35(s,1h),9.48(s,1h),12.70(s,1h).
[0235]
实施例10
[0236]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-哒嗪-4-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0237][0238]
向5ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(200mg，0.464mmol，1当量)、dme(1.6ml)、h2o(0.4ml)、4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪(342.72mg，0.928mmol，2当量)和pd(pph3)4(53.64mg，0.046mmol，0.1当量)。最终反应混合物在140℃、氮气气氛中，微波辐射照射2h。所得混合物真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物。粗产物(60mg)经制备级hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟15％b至26％b；254；220nm；rt 6.55min)纯化得到标题化合物(15mg)。lcms(es,rnlz):[m h]

475；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.73(d,1h),9.48(d,1h),9.15(s,1h),9.10(s,1h),8.15-8.18(m,2h),7.64(t,1h),1.45-1.50(m,2h),1.23-1.36(m,2h).
[0239]
实施例11
[0240]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-哒嗪-3-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0241][0242]
用3-(三丁基甲锡烷基)哒嗪代替4-(三丁基甲锡烷基)哒嗪，通过实施例10中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

475；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.71(s,1h),9.50(d,1h),9.15(s,1h),9.11(d,1h),8.13-8.19(m,2h),7.64(t,1h),1.46-1.50(m,2h),1.31-1.35(m,2h).
[0243]
实施例12
[0244]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(1-甲基咪唑-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0245][0246]
向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(200mg，0.464mmol，1当量)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1h-咪唑(344.60mg，0.928mmol，2当量)的甲苯(4ml)混合溶液，加入pd(pph3)4(53.64mg，0.046mmol，0.1当量)。所得混合物在氮气气氛中，110℃下搅拌过夜，所得混合物真空浓缩。粗品用dcm/pe＝l/4(5ml)重结晶得到粗产物(200mg，粗品)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱19x250mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：11分钟30％b至30％b；254；220nm；rt 9.08min)纯化得到标题化合物(62.5mg)。lcms(es,m/z):[m h]

477；1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.22-1.43(m,4h),3.78(s,3h),7.64(t,1h),7.87(s,1h),8.15(s,1h),8.24(s,1h),8.82(s,1h),9.26(s,1h),9.50(brs,1h).
[0247]
实施例13
[0248]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(1,3-噻唑-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0249][0250]
向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(100mg，0.232mmol，1当量)和4-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噻唑(173.70mg，0.464mmol，2当量)的甲苯(2ml)混合溶液，加入pd(pph3)4(26.82mg，0.023mmol，0.1当量)。所得混合物在110℃下搅拌过夜。所得混合物真空浓缩。粗品用dcm/pe＝(1:1，2ml)重结晶得到粗产物(70mg，粗品)。粗产物经制备hplc(柱：sunfire c18obd制备级柱
5um 19x250mm；流动相a：水(1％hac)，流动相b：meoh；流速：20ml/min；梯度：7分钟75％b至85％b；254/220nm；rt 6.12min)纯化得到标题化合物(36.1mg)。lcms(es,m/z):[m h]

4so；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.20-1.60(m,4h),7.63(t,1h),8.46(s,1h),8.69(s,1h),9.02(s,1h),9.30(s,1h),9.43(s),9.51-9.62(brs,1h).
[0251]
实施例14
[0252]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-吡啶基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0253][0254]
用2-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1h-咪唑，通过实施例12中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

474；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.55(s,1h),9.30(s,1h),9.09(s,1h),8.89(d,1h),8.40(d,1h),8.07-8.20(m,2h),7.64(t,1h),7.57-7.60(m,1h),1.35-1.47(m,4h).
[0255]
实施例15
[0256]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-嘧啶-4-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0257][0258]
用4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶代替1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1h-咪唑，通过实施例12中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

475；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.33-1.51(m,4h),7.64(t,1h),8.30(d,1h),8.53(s,1h),9.09(d,1h),9.20(s,1h),9.36(s,1h),9.47(s,1h),9.60(s,1h).
[0259]
实施例16
[0260]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-吡啶基)-1h-吲唑-6-基}磺
酰基)氨基]环丙腈的合成
[0261][0262]
用4-(三丁基甲锡烷基)吡啶代替1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1h-咪唑，通过实施例12中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

474；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.10(s,1h),9.01(s,1h),8.83(s,2h),8.04(s,1h),7.46-7.84(m,3h),1.23-1.57(m,4h).
[0263]
实施例17
[0264]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(3-吡啶基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈
[0265][0266]
在氮气气氛中，向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的15ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(200mg，0.464mmol，1当量)、3-(三丁基甲锡烷基)吡啶(341.81mg，0.928mmol，2当量)、甲苯(2ml)和pd(pph3)4(53.64mg，0.046mmol，0.1当量)。所得溶液在氮气气氛中，110℃下搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(5ml)，并经制备级tlc(ch2cl2:meoh＝50:1)纯化得到白色固体的粗产物(100mg，粗品)。粗品经制备级hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱19x250mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速20ml/min；梯度：10分钟39％b至46％b；254；220nm；rt:8.38min)纯化得到标题化合物(15.1mg)。lcms(es,m/z):[m h]

474；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.54(s,1h),9.08(s,1h),9.03-9.01(m,2h),8.79(d,1h),8.26(d,1h),8.02(s,1h),7.67-7.70(m,1h),7.65(t,1h),1.50-1.47(m,2h),1.37-1.34(m,2h).
[0267]
实施例18
[0268]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-吡嗪-2-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0269][0270]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(200mg，0.464mmol，1当量)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(342.72mg，0.928mmol，2当量)的甲苯(4ml)混合溶液中，加入pd(pph3)4(53.64mg，0.046mmol，0.1当量)。所得混合物在氮气气氛中，110℃下搅拌过夜。反应用水淬灭，水相用etoac萃取。所得混合物真空浓缩，残余物用dcm/己烷(1:9,10ml)洗涤得到结晶固体的粗产物(100mg)。粗产物经制备hplc(柱：xselect csh制备级c18obd柱5um,19x150mm；流动相a：水(1％hac)，流动相b：acn；流速20ml/min；梯度：7分钟38％b至63％b；254；220nm；rt 6.83min)纯化得到标题化合物(54.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

475；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.32-1.39(m,2h),1.43-1.52(m,2h),7.65(t,1h),8.51(d,1h),8.85(d,1h),8.95(m,1h),9.16(s,1h),9.28(s,1h),9.46(d,1h),9.56(s,1h).
[0271]
实施例19
[0272]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙烷甲酰胺的合成
[0273][0274]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的15ml封管中，加入4-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(1386.76mg，3.482mmol，3.00当量)、1-[1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吲唑-6-磺胺]环丙烷-1-甲酰胺(500mg，1.161mmol，1.00当量)、甲苯(5ml)和pd(pph3)4(201.16mg，0.174mmol，0.15当量)。所得溶液在110℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥。所得混合物真空浓
缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝50:1)纯化得到粗产物。粗产物(20mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱19x250mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：8分钟47％b至57％b；254；220nm；rt 5.83min)纯化得到标题化合物(3.3mg)。lcms(es,m/z):[m h]

523；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.28(s,1h),9.06(s,1h),8.92(brs,1h),8.41(s,1h),7.86(d,1h),7.64(t,1h),7.08(d,2h),4.05(s,3h),1.14-1.18(m,2h),0.88-0.98(m,2h).
[0275]
实施例20
[0276]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙烷甲酰胺的合成
[0277][0278]
用2-甲氧基-4-(三丁基甲锡烷基)嘧啶代替4-甲氧基-6-(三丁基甲锡烷基)嘧啶，通过实施例19中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

523；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.31(s,1h),9.09(s,1h),8.87(d,1h),8.42(s,1h),7.86(d,1h),7.64(t,1h),7.12(d,2h),4.10(s,3h),1.14-1.18(m,2h),0.88-0.98(m,2h).
[0279]
实施例21
[0280]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0281][0282]
向8ml封管中，加入1-[1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)吲唑-6-磺酰胺基]环丙烷-1-甲酰胺(14.00mg，0.033mmol，1.00当量)、哌啶(0.20ml)和tfaa(20.50mg，0.098mmol，3当量)。所得溶液在氮气气氛中，0℃下搅拌4h。所得混合物经真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物。粗产物(12mg)
经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟20％b至40％b；254；220nm；rt 6.22min)纯化得到标题化合物(2.1mg)。lcms(es,m/z):[m h]

505；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.4s-9.70(brs,1h),9.35(s,1h),9.19(s,1h),8.90(d,1h),8.50(s,1h),7.91(d,1h),7.65(t,1h),4.11(s,3h),1.32-1.50(m,4h).
[0283]
实施例22
[0284]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0285][0286]
向8ml封管中，加入1-[1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-4-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1h-吲唑-6-磺酰胺基]环丙烷-1-甲酰胺(90.00mg，0.172mmol，1.00当量)、dcm(0.90ml)，et3n(104.3mg，1.033mmol，6当量)和tfaa(108.36mg，0.516mmol，3当量)。所得溶液在氮气气氛中，室温下搅拌3h，所得混合物真空浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物。粗产物(50mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：8分钟55％b至68％b；254；220nm；rt 6.22min)纯化得到标题化合物(3.2mg,4.14％)。lcms(es,m/z):[m h]

505；1hnmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(s,1h),9.17(s,1h),9.06(s,1h),8.49(s,1h),7.46-7.81(m,2h),4.06(s,3h),1.30-1.53(m,4h).
[0287]
实施例23
[0288]
({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)(1h-吲唑-6-基)}磺酰基)(甲基环丙基)胺的合成
[0289][0290]
向8ml小瓶中的，4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-n-(1-甲基环丙基)吲唑-6-磺酰胺(250.00mg，0.595mmol，1.00当量)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐(258.69mg，1.191mmol，2.00当量)的二氧六环(2.50ml)混合溶液中，加入binap(185.39mg，0.298mmol，0.5当量)、cs2co3(873.04mg，2.680mmol，4.5当量)和pd(aco)2(53.47mg，0.238mmol，0.4当量)。所得溶液在氮气气氛中，100℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用ea萃取，所得混合物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到150mg黄色固体粗产物。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟44％b至54％b；254；220nm；rt 7.02min)纯化得到标题化合物(9.4mg)。lcms(es,m/z):[m h]

:511；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.86(s,1h),8.43(s,1h),8.30(s,1h),7.61(t,1h),7.16(s,1h),4.10(s,4h),3.34-3.36(m,4h),2.02-2.08(m,4h),1.07(s,3h),0.65(t,2h),0.40(t,2h).
[0291]
实施例24
[0292]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(甲基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0293][0294]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-n-(1-甲基环丙基)吲唑-6-磺酰胺(500.00mg，1.191mmol，1.00当量)和n,n二甲基哌嗪-1-甲
酰胺(374.46mg，2.382mmol，2.00当量)的thf(3.00ml)混合溶液中，加入pd(oac)2(106.95mg，0.476mmol，0.4当量)、ruphos(2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯)(222.29mg，0.476mmol，0.4当量)和t-buona(286.12mg，2.977mmol，2.5当量)。所得混合物在氮气气氛中，70℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用ea萃取，有机相真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到100mg黄色固体粗产物。粗产物经制备hplc(柱：xbridge shield rp18obd柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟45％b至55％b；254；220nm；rt 6.38min)纯化得到标题化合物(2.4mg)。lcms(es,m/z):[m h]

:541；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.94(s,1h),8.47(s,1h),8.32(s,1h),7.61(t,1h),7.18(s,1h),3.35-3.50(m,8h),2.81(s,6h),1.08(s,3h),0.66(t,2h),0.41(t,2h).
[0295]
实施例25
[0296]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0297][0298]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(200.00mg，0.464mmol，1.00当量)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；甲酸(160.82mg，0.928mmol，2.00当量)的二氧六环(2.00ml)混合溶液中，加入cs2co3(605.01mg，1.857mmol，4.00当量)、ruphos(43.32mg，0.093mmol，0.20当量)和ruphos环钯配合物gen.3(38.83mg，0.046mmol，0.10当量)。所得溶液在氮气气氛中，100℃下搅拌4h，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用etoac萃取，有机相减压浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱19x250mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：8分钟50％b至65％b；254；220nm；rt 6.88min)纯化得到标题化合物(13.1mg)。lcms(es,m/z):[m h]

522；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ1.30-1.33(m,2h),1.43-1.46(m,2h),2.04-2.05(m,4h),3.34-3.37(m,4h),4.40(s,4h),7.17(s,1h),7.61(t,1h),8.46(s,1h),8.90(s,1h),9.34(s,1h).
[0299]
实施例26
[0300]
1-[({4-((2r)-2-甲基吗啉-4-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0301][0302]
在氮气气氛中，向15ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(500.00mg，1.161mmol，1.00当量)、(2r)-2-甲基吗啉(234.78mg，2.321mmol，2当量)、二氧六环(5.00ml)、cs2co3(756.26mg，2.321mmol，2当量)、ruphos(108.31mg，0.232mmol，0.2当量)和ruphos环钯配合物gen.3(97.06mg，0.116mmol，0.10当量)。所得溶液在氮气气氛中，100℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。所得混合物用etoac萃取，，合并有机相减压浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物。粗产物(60mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟27％b至37％b；254；220nm；rt 6.50min)纯化得到标题化合物(19.3mg)。lcms(es,m/z):[m h]

496；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.34(brs,1h),9.00(s,1h),8.52(s,1h),7.61(t,1h),7.18(s,1h),3.96-4.02(m,1h),3.68-3.84(m,4h),3.04(t,1h),2.73(t,1h),1.50-1.41(m,2h),1.36-1.28(m,2h),1.21(d,3h).
[0303]
实施例27
[0304]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-羟基哌啶基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0305][0306]
用哌啶-4-醇代替(2r)-2-甲基吗啉，通过实施例26中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

496；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ1.31(t,2h),1.41-1.46(m,2h),1.62-1.68(m,2h),1.90-1.98(m,2h),3.12-3.23(m,2h),3.70-3.79(m,3h),4.82(d,1h),7.15(d,1h),7.61(t,1h),8.44(s,1h),8.89(s,1h),9.32(s,1h).
[0307]
实施例28
[0308]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]吲哚-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0309][0310]
在氮气气氛中，向20ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲哚-6-磺酰胺(600.00mg，1.396mmol，1.00当量)和2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的三氟乙酸盐(709.81mg，2.792mmol，2.00当量)的1,4-二氧六环(10ml)混合溶液中，加入ruphos(260.54mg，0.558mmol，0.40当量)、ruphos环钯配合物gen.3(466.98mg，0.558mmol，0.40当量)和cs2co3(1591.81mg，4.886mmol，3.50当量)。所得混合物在90℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)(6ml)淬灭，用etoac萃取。合并有机相，真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝25:1)纯化得到粗产物(95mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟40％b至50％b；254；220nm；rt 6.22min)纯化得到标题化合物(2.5mg)。lcms(es,m/z):[m h]

550；＝h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.10(s,1h),8.62(s,1h),8.17(d,1h),7.64(t,1h),7.22(s,1h),7.13(d,1h),3.76(d,4h),3.21(d,4h),2.96(sep,1h),1.39(dd,2h),1.26(dd,2h),1.06(d,6h).
[0311]
实施例29
[0312]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(500.00mg，1.161mmol，1.00当量)和3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(360.33mg，2.321mmol，2当量)、二氧六环(5ml)、cs2co3(756.26mg，2.321mmol，2当量)、ruphos环钯配合物gen.3(97.06mg，0.116mmol，0.1当量)和ruphos(108.31mg，0.232mmol，0.2当量)。所得溶液物在90℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。所得混合物用etoac萃取，合并有机相，减压浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝40:1)纯化得到粗产物。粗产物(18mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱19x250mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：meoh-hplc；流速20ml/min；梯度：8分钟65％b至79％b；254；220nm；rt 6.87min)纯化得到标题化合物(2.1mg)。lcms(es,m/z):[m h]

550；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.31(brs,1h),8.89(s,1h),8.42(s,1h),7.60(t,1h),7.16(s,1h),3.56-3.62(m,4h),3.41-3.49(m,4h),1.69-1.81(m,4h),1.45-1.55(m,4h),1.40-1.42(m,2h),1.25-1.37(m,2h).
[0319]
实施例31
[0320]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))(1,4-二氮杂环庚烷基)]-n-甲基甲酰胺的合成
[0321][0322]
用n-甲基-1,4-二氮杂-1-甲酰胺的tfa盐代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

555；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.28(brs,1h),8.85(s,1h),8.27(s,1h),7.60(t,1h),6.96(s,1h),6.30-6.32(d,1h),3.84(s,4h),3.68(s,2h),3.32(s,2h),2.51-2.52(m,3h),1.93(s,2h),1.24-1.44(m,4h).
[0323]
实施例32
[0324]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n-乙基-n-甲基甲酰胺的合成
[0325][0326]
用n-乙基-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺的tfa盐代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

566；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(s,1h),8.96(s,1h),8.50(s,1h),7.60(t,1h),7.18(d,1h),3.447(d,4h),3.39(d,4h),3.18(q,2h),2.80(s,3h),1.43-1.46(m,2h),1.23-1.29(m,2h),1.10(t,3h).
[0327]
实施例33
[0328]
1-[({4-[4-(氮杂环丁烷基羰基)哌嗪基]-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0329][0330]
用氮杂环丁烷-1-基(哌嗪-1-基)甲酮的tfa盐代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

＝564；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(brs,1h),8.95(s,1h),8.49(s,1h),7.60(t,1h),7.15(s,1h),3.95(t,4h),3.73-3.45(m,8h),2.18(p,2h),1.40-1.47(m,2h),1.28-1.35(m,2h).
[0331]
实施例34
[0332]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0333][0334]
用2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷的草酸盐代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

508；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.27(s,1h),8.90(s,1h),8.20(s,1h),7.60(t,1h),6.77(d,1h),4.64(dd,4h),3.95(s,2h),3.69(t,2h),2.37(t,2h),1.42-1.51(m,2h),1.20-1.32(m,2h).
[0335]
实施例35
[0336]
[(2r)-4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))-2-甲基哌嗪基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0337][0338]
用(r)-n,n,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺的tfa盐代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

:566；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.31(s,1h),8.86(s,1h),8.49(s,1h),7.62(t,1h),7.17(s,1h),3.97(dd,1h),3.69(d,1h),3.60(d,1h),3.42-3.44(m,2h),3.30-3.32(m,1h),3.18-3.24(m,1h),2.81(s,6h),1.46-1.47(m,2h),1.28-1.39(m,5h).
[0339]
实施例36
[0340]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(4-甲基(1,2,4-三唑-3-基))哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0341][0342]
用1-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)哌嗪代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

:562；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.26(brs,1h),9.0 3(s,1h),8.55(s,1h),8.27(s,1h),7.62(t,1h),7.25(s,1h),3.56-3.62(m,4h),3.55(s,3h),3.37-3.38(m,4h),1.43-1.46(m,2h),1.30-1.33(m,2h).
[0343]
实施例37
[0344]
1-[({4-[(1s,5r)-8-(2-甲基丙酰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0345][0346]
用1-((1r,5s)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-甲基丙烷-1-酮的tfa盐代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

577；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.91(s,1h),8.42(s,1h),7.60(t,1h),7.12(s,1h),4.71(s,1h),4.58(s,1h),3.78(t,2h),3.23(d,1h),3.15(d,1h),2.86(p,1h),1.84-2.00(m,4h),1.22-1.32(m,2h),1.12-1.21(m,2h),1.06(dd,6h).
[0347]
实施例38
[0348]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈
[0349][0350]
用2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮代替3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷，通过实施例30中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

551；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.34(s,1h),8.98(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.17(s,1h),3.77(d,4h),3.48(brs,4h),2.95(p,1h),1.39-1.47(m,2h),1.29-1.34(m,2h),1.06(d,6h).
[0351]
实施例39
[0352]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(2,2-二甲基丙酰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0353][0354]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的25ml圆底烧瓶中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(400.00mg，0.928mmol，1.00当量)、2,2-二甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮盐酸盐(575.75mg，2.785mmol，3当量)、ruphos(173.30mg，0.371mmol，0.4当量)、cs2co3(1210.02mg，3.714mmol，4当量)、二氧六环(8.00ml)和ruphos环钯配合物gen.3(310.61mg，0.371mmol，0.4当量)。所得溶液在90℃油浴下搅拌12h并用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物经快速色谱[硅胶，乙酸乙酯/石油醚(1/1)]纯化得到标题化合物(14mg)。lcms(es,m/z):[m h]

565；1hnmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.28(brs,1h),8.98(s,1h),8.51(s,
1h),7.62(m,1h),7.18(s,1h),3.84(s,4h),3.47(s,4h),1.46-1.40(m,2h),1.33-1.29(m,2h),1.26(s,9h).
[0355]
实施例40
[0356]
[1-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))(4-哌啶基)]-n-甲基甲酰胺的合成
[0357][0358]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的15ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)、n-甲基哌啶-4-甲酰胺(197.81mg，1.393mmol，2.00当量)、cs2co3(680.63mg，2.089mmol，3当量)、二氧六环(3.00ml)、ruphos(32.49mg，0.070mmol，0.1当量)、和ruphos环钯配合物g3(232.96mg，0.279mmol，0.40当量)。所得溶液在90℃下搅拌过夜。反应在室温下用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化得到粗产物。粗产物(150mg)经制备hplc(柱：ultimate xb-c4 21.2*250mm 5um；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟38％b至46％b；254；220nm；rt 6.33min)纯化得到标题化合物(41.7mg,11.16％)。lcms(es,m/z):[m h]

537；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(brs,1h),8.89(s,1h),8.45(s,1h),7.81(d,1h),7.60(t,1h),7.16(s,1h),3.97(d,2h),3.03-3.09(m,2h),2.60(d,3h),2.36-2.41(m,1h),1.78-1.82(m,4h),1.39-1.47(m,2h),1.26-1.34(m,2h).
[0359]
实施例41
[0360]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(1-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0361][0362]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(400.00mg，0.928mmol，1.00当量)和双(l-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)和草酸(319.76mg，0.928mmol，1.00当量)的1,4-二氧六环(4.00ml)混合溶液/混合物中，加入cs2co3(1058.76mg，3.250mmol，3.50当量)、ruphos环钯配合物g3(77.65mg，0.093mmol，0.10当量)和ruphos(86.65mg，0.186mmol，0.20当量)。所得溶液在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜。反应在室温下用饱和nh4cl(aq.)淬灭，所得混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机相，减压浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:etoac＝30:1)纯化得到粗产物。粗产物(120mg)经pe/etoac(4:1,5ml)重结晶得到标题化合物(61.6mg)。lcms(es,m/z):[m h]

522；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(s,1h),8.92(s,1h),8.46(s,1h),7.61(t,1h),7.18(s,1h),4.46(t,2h),3.46-3.50(m,2h),3.37-3.42(m,2h),2.43-2.45(m,2h),2.00-2.08(m,4h),1.44-1.49(m,2h),1.27-1.31(m,2h).
[0363]
实施例42
[0364]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0365][0366]
向20ml小瓶中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)、二氧六环(5.00ml)1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(191.64mg，1.393mmol，2.00当量)、cs2co3(680.63mg，2.089mmol，3当量)、
ruphos(129.97mg，0.279mmol，0.40当量)、和ruphos环钯配合物gen.3(232.96mg，0.279mmol，0.40当量)。所得溶液在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜。所得混合物在室温下用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机相真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到标题化合物(40.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

496；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.29(s,1h),8.83(s,1h),8.28(s,1h),7.60(t,1h),6.97-6.96(d,1h),3.92-3.89(m,6h),3.69(t,2h),2.04-2.01(m,2h),1.46-1.41(m,2h),1.38-1.31(m,2h).
[0367]
实施例43
[0368]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0369][0370]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的15ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)、cs2co3(680.63mg，2.089mmol，3当量)、二氧六环(3.00ml)、n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(131.37mg，0.836mmol，1.2当量)、ruphos(32.49mg，0.070mmol，0.1当量)、和ruphos环钯配合物g3(58.24mg，0.070mmol，0.1当量)。所得溶液在90℃下搅拌过夜。反应在室温下用水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取。所得混合物真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化得到粗产物。粗产物(150mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟20％b至35％b；254；220nm；rt 6.77min)纯化得到标题化合物(57.4mg)。lcms(es,m/z):[m h]

552；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(brs,1h),8.94(s,1h),8.48(m,1h),7.59(t,1h),7.16(s,1h),3.31-3.43(m,8h),2.79(s,6h),1.39-1.44(t,2h),1.26-1.36(m,2h).
[0371]
实施例44
[0372]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(1-氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0373][0374]
用1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷代替n,n-二甲基-哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

536；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.90(s,1h),8.45(s,1h),7.61(t,1h),7.17(d,1h),3.78(t,2h),3.41-3.56(m,4h),1.68-1.97(m,8h),1.40-1.50(m,2h),1.20-1.36(m,2h).
[0375]
实施例45
[0376]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(6-氧杂-2-氮杂螺环[3.3]庚-2-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈
[0377][0378]
用双(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷)草酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

494；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.30(brs,1h),8.71(s,1h),8.19(s,1h),7.59(t,1h),6.58(s,1h),4.88(s,4h),4.47(s,4h),1.40-1.46(m,2h),1.25-1.33(m,2h).
[0379]
实施例46
[0380]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0381][0382]
用2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷半草酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

549；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.20-9.50(brs,1h),8.89(s,1h),8.45(s,1h),7.61(t,1h),7.17(s,1h),3.25-3.47(m,6h),2.41(s,2h),2.26(s,3h),1.65-1.83(m,6h),1.29-1.46(m,4h).
[0383]
实施例47
[0384]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(羟甲基)哌啶基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0385][0386]
用哌啶-4-基甲醇代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms-ph(es,m/z):[m h]

510；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(s,1h),8.87(s,1h),8.43(s,1h),7.60(t,1h),7.16(s,1h),4.56(t,1h),3.89(d,2h),3.33-3.35(m,2h),3.04(t,2h),1.85(d,2h),1.63-1.66(m,1h),1.40-1.45(m,4h),1.32-1.37(t,2h).
[0387]
实施例48
[0388]
1-[({4-((1s,5r)-7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑1-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0389][0390]
用顺式-六氢-1h-呋喃并[3,4-c]吡咯盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

508；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.27(s,1h),8.90(s,5 1h),8.23(s,1h),7.60(t,1h),6.79(s,1h),3.85-3.93(m,4h),3.73(dd,2h),3.61(dd,2h),3.17(s,2h),1.42-1.45(m,2h),1.28-1.30(t,2h).
[0391]
实施例49
[0392]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-甲酰基哌嗪基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0393][0394]
用哌嗪-1-甲醛代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

:509；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.27-9.42(brs,1h),8.98(brs,1h),8.52(brs,1h),8.13(brs,1h),7.49-7.74(m,1h),7.19(brs,1h),3.65(s,4h),3.39-3.58(m,4h),1.22-1.48(m,15 4h).
[0395]
实施例50
[0396]
1-[({4-(4-乙酰基哌嗪基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0397][0398]
用1-(哌嗪-1-基)乙酮代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

509；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.43(s,1h),8.97(s,1h),8.50(s,1h),7.60(t,1h),7.16(s,1h),3.73(s,4h),3.47(d,4h),2.08(s,3h),1.44(s,2h),1.32(s,2h).
[0399]
实施例51
[0400]
[1-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))(4-哌啶基)]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0401][0402]
用n,n-二甲基哌啶-4-甲酰胺代替n,n二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

551；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(s,1h),8.91(s,1h),8.46(s,1h),7.60(t,1h),7.17(s,1h),3.89(d,2h),3.13-3.17(m,2h),3.08(s,3h),2.90-2.97(m,1h),2.85(s,3h),1.81-1.90(m,4h),1.43-1.46(m,2h),1.25-1.30(m,2h).
[0403]
实施例52
[0404]
n-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(1,1-二氧化硫代吗啉)-1h-吲唑-6-磺酰胺
[0405][0406]
用1,1-二氧化硫代吗啉代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

530；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.24(brs,1h),8.95(s,1h),8.56(s,1h),7.61(t,1h),7.26(s,1h),3.92(s,4h),3.40(s,4h),1.40-1.44(t,2h),1.27-1.34(m,2h).
[0407]
实施例53
[0408]
[1-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))吡咯烷-3-基]-n-甲基甲酰胺
[0409][0410]
用n-甲基吡咯烷-3-甲酰胺代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

523；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.26(s,1h),8.87(s,1h),8.20(s,1h),8.07(dd,1h),7.60(t,1h),6.76(s,1h),3.70-3.82(m,4h),3.19(p,1h),2.64-2.65(d,3h),2.15-2.38(m,2h),1.42-1.45(m,2h),1.29-1.30(m,2h).
[0411]
实施例54
[0412]
[1-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))吡咯烷-3-基]-n,n-二甲基甲酰胺
[0413][0414]
用n,n-二甲基吡咯烷-3-甲酰胺代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

537；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.25(s,1h),8.87(s,1h),8.19(s,1h),7.59(t,1h),6.75(d,1h),3.62-3.89(m,5h),3.12(s,3h),2.88(s,3h),2.27-2.37(m,1h),2.12-2.24(m,1h),1.39-1.48(m,2h),1.22-1.38(m,2h).
[0415]
实施例55
[0416]
[1-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))氮杂环丁烷-3-基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0417][0418]
用n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

523；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.23(brs,1h),8.76(s,1h),8.21(s,1h),7.59(t,1h),6.62(d,1h),4.49(t,2h),4.36(t,2h),3.95-4.10(m,1h),2.95(s,3h),2.89(s,3h),1.41-1.43(m,2h),1.27-1.29(m,2h).
[0419]
实施例56
[0420]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(顺式-8-氧杂-3-氮杂双环-[4.3.0]壬-3-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0421][0422]
用八氢呋喃[3,4-c]吡啶盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

522；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.28(s,1h),8.86(s,1h),8.35(s,1h),7.60(t,1h),7.07(d,1h),3.84(dd,2h),3.69(dd,1h),3.58-3.63(m,3h),3.42-3.51(m,5 2h),2.64-2.67(m,1h),2.50-2.51(m,1h),2.00-2.04(m,1h),1.77-1.79(m,1h),1.42-1.45(m,2h),1.29-1.32(m,2h).
[0423]
实施例57
[0424]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(吡咯烷基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0425][0426]
用1-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

578；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.96-8.97(d,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.18(d,1h),3.47(s,8h),3.34-3.35(m,4h),1.79(t,4h),1.44-1.46(t,2h),1.22-1.30(m,2h).
[0427]
实施例58
[0428]
4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}-1h-吲唑-4-基)哌嗪甲酸甲酯的合成
[0429][0430]
用哌嗪-1-甲酸甲酯代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

539；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.95(s,1h),8.50(s,1h),7.60(t,1h),7.17(s,1h),3.66(s,7h),3.47(d,4h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0431]
实施例59
[0432]
1-[({4-((1s)-7-氧代-3,6-二氮杂双环[4.3.0]壬-3-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0433][0434]
用(s)-六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-6(2h)-酮盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

535；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(s,1h),8.99(s,1h),8.52(s,1h),7.61(t,1h),7.22(d,1h),3.97(d,2h),3.85-3.89(m,2h),3.14(dt,1h),2.94(dt,1h),2.80(t,1h),2.29-3.33(m,2h),2.20-2.26(m,1h),1.65-1.70(m,1h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0435]
实施例60
[0436]
1-[({4-((1r)-7-氧代-3,6-二氮杂双环[4.3.0]壬-3-基)-l-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0437][0438]
用(r)-六氢吡咯[1,2-a]哌嗪-6(2h)-酮盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

535；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(s,1h),8.99(s,1h),8.53(s,1h),7.61(t,1h),7.22(d,1h),3.97(d,2h),3.85-3.89(m,2h),3.13(dt,1h),2.94(dt,1h),2.80(t,1h),2.29-2.35(m,2h),2.20-2.26(m,1h),1.67-1.70(m,1h),1.45(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0439]
实施例61
[0440]
1-[({4-((1r)-7-氧代-8-氧杂-3,6-二氮杂双环[4.3.0]壬-3-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0441][0442]
用(r)-六氢-3h-噁唑[3,4-a]哌嗪-3-酮盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

537；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.37(s,1h),8.99(s,1h),8.55(s,1h),7.62(t,1h),7.23(s,1h),4.47(t,1h),4.16-4.23(m,1h),4.08(dd,1h),4.01(dd,1h),3.79(t,2h),3.35-3.40(m,1h),2.95-3.07(m,2h),1.46(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0443]
实施例62
[0444]
1-[({4-((1s)-7-氧代-8-氧杂-3,6-二氮杂双环[4.3.0]壬-3-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈
[0445][0446]
用(s)-六氢-3h-噁唑[3,4-a]哌嗪-3-酮盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

537；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.36(s,1h),8.98(s,1h),8.55(s,1h),7.61(t,1h),7.22(s,1h),4.47(t,1h),4.16-4.23(m,1h),4.08(dd,1h),4.01(dd,1h),3.79(t,2h),3.35-3.40(m,1h),2.95-3.07(m,2h),1.46(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0447]
实施例63
[0448]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-甲基(l,4-二氮杂环庚烷))-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙烷腈的合成
[0449][0450]
用n-甲基高哌嗪代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

:509；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.28(s,1h),8.78(s,1h),8.25(s,1h),7.59(t,1h),6.93(s,1h),3.82(t,2h),3.77(t,2h),2.79-2.81(m,2h),2.54-2.56(m,2h),2.33(s,3h),2.03-2.04(m,2h),1.443(dd,2h),1.26(dd,2h).
[0451]
实施例64
[0452]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(二氟甲基)哌啶基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0453][0454]
用4-(二氟甲基)哌啶盐酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

:535；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.91(s,1h),8.47(s,1h),7.60(t,1h),7.18(d,1h),6.02(td,1h),3.93(d,2h),3.06(t,2h),2.13-2.28(m,1h),1.86-1.94(m,2h),1.67(qd,2h),1.43(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0455]
实施例65
[0456]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈
[0457][0458]
用2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷草酸盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

522；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.36(s,1h),8.87(s,1h),8.51(s,1h),7.62(t,1h),7.24(s,1h),4.38(dd,4h),3.66(s,2h),3.29-3.38(m,2h),1.91(t,2h),1.75(brs,2h),1.47(dd,2h),1.34(dd,2h).
[0459]
实施例66
[0460]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(环戊基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0461][0462]
用1-环戊烷羰基哌嗪的tfa盐代替n,n-二甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例43中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

577；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.29(brs,1h),8.97(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.16(s,1h),3.75-3.86(m,4h),3.46(s,4h),3.01-3.11(m,1h),1.72-1.90(m,4h),1.57-1.70(m,4h),1.45-1.51(m,2h),1.20-1.30(m,2h).
[0463]
实施例67
[0464]
n-(2,2-二氟乙基)[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n-甲基甲酰胺的合成
[0465][0466]
向20ml小瓶中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(250.00mg，0.580mmol，1.00当量)、二氧六环(5.00ml)、n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺(144.30mg，0.696mmol，1.20当量)、cs2co3(283.60mg，0.870mmol，1.50当量)、ruphos(108.31mg，0.232mmol，0.40当量)和ruphos环钯配合物gen.3(194.13mg，0.232mmol，0.40当量)。所得溶液在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，水洗。所得溶液用乙酸乙酯萃取合并有机相真空浓缩。经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物，粗产物经制备hplc(柱：xbridge shield rp18obd柱5um 19x150mm；流动相a：水
(10mmol/l nh4hco3 0.1％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速20ml/min；梯度：10分钟43％b至47％b；254；220nm；rt 9.32min)纯化得到标题化合物(55.6mg)。lcms(es,m/z):[m h]

602；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.97(s,15 1h),8.51(s,1h),7.61(t,1h),7.18(s,1h),6.21(tt,1h),3.62(td,2h),3.47-3.45(m,8h),2.99(s,3h),1.44(dd,2h),1.33(dd,2h).
[0467]
实施例68
[0468]
1-{[(4-{4-[((3s)-1-甲基吡咯烷-3-基)羰基]哌嗪基}-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基)磺酰基]氨基}环丙腈的合成
[0469][0470]
用(s)-(1-甲基吡咯烷-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮的tfa盐代替n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例67中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

592；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(brs,1h),8.96(s,1h),8.49(s,1h),7.61(t,1h),7.16(d,1h),3.76(d,4h),3.44(d,4h),2.78(t,1h),2.51-2.60(m,3h),2.30-2.38(m,1h),2.24(s,3h),1.95-2.01(m,2h),1.40(dd,2h),1.27(dd,2h).
[0471]
实施例69
[0472]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0473][0474]
用1-(1-甲基咪唑-2-基)哌嗪盐酸盐代替n-(2,2-二氟乙基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺，通过实施例67中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

561；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.36(s,1h),9.02(s,1h),8.54(s,1h),7.62(t,1h),7.25(s,1h),6.93(d,1h),6.65(d,1h),3.58(t,4h),3.53(s,3h),3.27(t,4h),1.46(dd,2h),1.33(dd,2h).
[0475]
实施例70
[0476]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(7
–
氧杂-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3
–
基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0477][0478]
步骤1：1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(n-boc-7-氧杂-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0479]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-吲唑-6-磺酰胺(400.00mg，0.929mmol，1.00当量)、3-氧杂-7,9-二氮杂双环[3.3.1]-壬烷-9-羧酸叔丁酯(423.91mg，1.858mmol，2.00当量)的二氧六环(4.00ml)混合溶液中，加入ruphos(173.30mg，0.372mmol，0.40当量)、cs2co3(756.26mg，2.322mmol，2.50当量)和ruphos环钯配合物gen.3(310.61mg，0.372mmol，0.40当量)。所得溶液在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到100mg黄色固体粗产物。粗产物(150mg)经制
备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,19x250mm,5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速25ml/min；梯度：7分钟56％b至66％b；254；220nm；rt 5.83min)纯化得到淡黄色固体的标题化合物(15mg)。
[0480]
步骤2：1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(7-氧杂-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(n-boc-7-氧杂-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-3-基)-1h-吲唑1-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈(15mg，0.024mmol，1当量)的混合溶液中，加入dcm(0.3ml)和tfa(0.1ml)。所得混合物在氮气气氛中搅拌12h。反应用饱和nacl(aq)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取。所得混合物真空浓缩，粗产物(20mg)经下述配置的制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18column,30x150mm,5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟27％b至40％b；254；220nm；rt 5.63min)纯化得到标题化合物(5.2mg)。lcms(es,m/z):[m h]

523；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.22(brs,1h),8.98(s,1h),8.35(s,1h),7.61(t,1h),7.07(s,1h),3.98(dd,4h),3.80(d,2h),3.51(dd,2h),3.04(s,2h),1.44(dd,2h),1.28(dd,2h).
[0481]
实施例71和72
[0482]
1-[({4-(8-甲基-7-氧代-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基)-1-[5-(二氟甲基)-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0483][0484]
在氮气气氛中，向20ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(700.00mg，1.625mmol，1.00当量)和2-甲基-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-酮盐酸盐(622.81mg，3.250mmol，2.00当量)的二氧六环(7.00ml)混合溶液中，加入ruphos(303.27mg，0.650mmol，0.40当量)、cs2co3(1852.84mg，5.687mmol，3.50当量)和ruphos环钯配合物gen.3(543.56mg，0.650mmol，0.40当量)。所得溶液在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜。反应用饱和nh4cl(aq.)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取。所得混合物真空浓缩，残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到220mg黄色固体粗产物。粗产物经制备sfc(柱：chiralpak ia-3，4.6*50mm，3um；19x250mm,5um；流动相a：hex(0.1％dea)，流动相b：etoh；流速1ml/min；梯度：50％b至50％；254；220nm；对映异构体a rt 2.77min；对映异构体b rt 2.40min)纯化得到1-[({4-(8-甲基-7-氧代-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈对映异构体a(37.7mg)和对映异构体b(33.4mg)。
[0485]
实施例71(对映异构体a)的表征：lcms(es,m/z):[m h]

550；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.38(brs,1h),8.98(s,1h),8.53(s,1h),7.61(t,1h),7.21(d,1h),3.73-3.98(m,4h),3.46(t,1h),3.22(td,1h),3.09(dd,1h),2.85-2.95(m,2h),2.72(s,3h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0486]
实施例72(对映异构体b)的表征：lcms(es,m/z):[m h]

550；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)9.35(s,1h),8.99(s,1h),8.53(s,1h),7.62(t,1h),7.21(d,1h),3.67-3.98(m,4h),3.46(t,1h),3.31(td,1h),3.09(dd,1h),2.85-2.95(m,2h),2.72(s,3h),1.45(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0487]
实施例73
[0488]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(5-甲基(3-吡咯啉[3,4-c]吡唑-2-基))-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0489][0490]
在氮气气氛中，室温下，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(400.00mg，0.928mmol，1.00当量)和5-甲基-2h,4h,6h-吡咯并[3,4-c]吡唑(228.69mg，1.857mmol，2.00当量)的二氧六环(5.00ml)混合溶液中，加入cs2co3(756.26mg，2.321mmol，2.50当量)、t-buxphos(78.85mg，0.186mmol，0.20当量)和t-buxphospd-g3(73.72mg，0.093mmol，0.10当量)。所得混合物在氮气气氛中，60℃下搅拌过夜，用饱和nh4cl(aq)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物(300mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,30x150mm,5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟22％b至33％b；254；220nm；rt 5.33min)纯化得到标题化合物(82mg)。lcms(es,m/z):[m h]

518；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.54(brs,1h),9.15(s,1h),8.86(s,1h),8.43(s,1h),8.09(d,1h),7.62(t,1h),3.77(d,4h),2.52-2.60(m,3h),1.45(dd,2h),1.33(dd,2h).
[0491]
实施例74
[0492]
4-(6-(n-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-4-基)-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺
[0493][0494]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)和n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐(335.93mg，1.393mmol，2.00当量)的二氧六环(3.00ml)混合溶液中，加入ruphos(129.97mg，0.279mmol，0.40当量)、k2co3(336.83mg，2.437mmol，3.50当量)和ruphos环钯配合物gen.3(232.96mg，0.279mmol，0.40当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌12h过夜，用饱和nh4cl(aq)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，有机相真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到100mg黄色固体粗产物。粗产物经制备hplc(柱：xbridge苯基obd柱,5um,19*150mm,；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：8分钟:42％b至52％b；254；220nm；rt 8.13min)纯化得到标题化合物(40.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

538；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(brs,1h),8.97(s,1h),8.51(d,1h),7.60(t,1h),7.16(d,1h),6.57(d,1h),3.57-3.64(m,4h),3.43-4.44(m,4h),2.62(d,3h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0495]
实施例75
[0496]
1-(6-(n-(1-氰基环丙基)氨磺酰基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-4-基)-n-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
[0497][0498]
用n-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺tfa盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施
例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

509；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.24(s,1h),8.72(s,1h),8.20(s,1h),8.09(d,1h),7.60(t,1h),6.59(s,1h),4.42(t,2h),4.29(t,2h),3.52-3.65(m,1h),2.65(d,3h),1.25-1.45(m,4h).
[0499]
实施例76
[0500]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n-[2-(二甲氨基)乙基]-n-甲基甲酰胺的合成
[0501][0502]
用n-[2-(二甲氨基)乙基]-n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

609；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(brs,1h),8.97(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.18(s,1h),3.45(s,4h),3.38(s,4h),3.27(t,2h),2.86(s,3h),2.41(t,2h),2.17(s,6h),1.30-1.46(m,4h).
[0503]
实施例77
[0504]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n-甲基-n-丙基甲酰胺的合成
[0505][0506]
用n-甲基-n-丙基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

580；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,
ppm)δ9.33(s,1h),8.96(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.18(s,1h),3.37-3.47(m,8h),3.10-3.15(t,2h),2.82(s,3h),1.54(q,2h),1.44(dd,2h),1.33(dd,2h),0.84(t,3h).
[0507]
实施例78
[0508]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]-磺酰基}(1h-吲唑-4-基))(1,4-二氮杂环庚基)]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0509][0510]
用n,n-二甲基-1,4-二氮杂-1-甲酰胺tfa盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

566；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.30(s,1h),8.86(s,1h),8.27(s,1h),7.60(t,1h),6.97(s,1h),3.87-3.91(m,4h),3.59(s,2h),3.20-3.29(m,2h),2.65(s,6h),2.03-2.08(d,2h),1.26-1.45(m,4h).
[0511]
实施例79
[0512]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(3-甲基(2-吡啶基))哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0513][0514]
用1-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪的二氯化盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

572；1h-nmr(400mhz,dmsod6,ppm)δ9.01(brs,1h),9.01(s,1h),8.53(s,1h),8.17(d,1h),7.62(t,1h),7.56(d,1h),7.26(s,1h),6.99(dd,1h),3.61(t,4h),3.38(t,4h),2.33(s,3h),1.45(t,2h),1.32
(dd,2h).
[0515]
实施例80
[0516]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(环丙基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0517][0518]
用1-环丙烷羰基哌嗪代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

549；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.34(s,1h),8.98(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.17(d,1h),3.98(s,2h),3.76(s,2h),3.48-3.55(m,4h),3.17(d,1h),2.02-2.08(m,1h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h),0.70-0.80(m,4h).
[0519]
实施例81
[0520]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(环丁基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0521][0522]
用1-环丁烷羰基哌嗪tfa盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

563；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.96(s,1h),8.50(s,1h),7.47-7.74(t,1h),7.16(s,1h),3.73(s,2h),3.61(s,2h),3.41-3.47(m,5h),2.12-2.27(m,4h),1.89-1.96(m,1h),1.77-1.81(m,1h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0523]
实施例82
[0524]
1-[({4-[(3r)-3-甲基-4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0525][0526]
用(r)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮的tfa盐代替n-甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例74中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

565；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.32(s,1h),8.86(s,1h),8.7(s,1h),7.60(t,1h),7.14(brs,1h),4.70(brs,1h),4.20-4.55(m,1h),3.97(brs,1h),3.86(d,1h),33.73(d,2h),3.00-3.20(m,1h),2.91(p,1h),1.32-1.50(m,3h),1.20-1.30(m,4h),1.04-1.06(d,6h).
[0527]
实施例83
[0528]
[(2s)-4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))-2-甲基哌嗪基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0529][0530]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(250.00mg，0.580mmol，1.00当量)和(s)-n,n,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐(312.50mg，1.161mmol，2.00当量)的二氧六环(2.50ml)混合溶液中，加入ruphos(108.31mg，0.232mmol，0.40当量)、k2co3(280.69mg，2.031mmol，3.5当量)和ruphos环钯配合物gen.3(194.13mg，0.232mmol，0.40当量)。所得混合物在氮气气氛中，90
℃下搅拌过夜，用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到30mg黄色固体粗产物。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备obd c
18
柱,30x150mm 5um,；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟:35％b至45％b；254；220nm；rt 5.92min)纯化得到标题化合物(3.2mg)。lcms(es,m/z):[m h]

566；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.30(brs,1h),8.87(s,1h),8.49(s,1h),7.62(t,1h),7.16(s,1h),3.97(dd,1h),3.69(d,1h),3.60(d,1h),3.44(d,2h),3.28-3.30(m,1h),3.18-3.24(m,1h),2.81(s,6h),1.44(d,2h),1.31-1.33(m,5h).
[0531]
实施例85
[0532]
1-{[(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-{4-[(1-甲基(4-哌啶基))-羰基]哌嗪基}-1h-吲唑-6-基)磺酰基]氨基}环丙腈的合成
[0533][0534]
用(1-甲基哌啶-4-基)(哌嗪-1-基)tfa盐代替(s)n,n,2-三甲基哌嗪-1-甲酰胺tfa盐，通过实施例83中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

606；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(brs,1h),8.96(s,1h),8.49(s,1h),7.61(t,1h),7.16(s,1h),3.76(d,4h),3.46(d,4h),2.79(d,2h),2.55-2.64(m,1h),2.16(s,3h),1.92(td,2h),1.59-1.65(m,4h),1.40(dd,2h),1.29(dd,2h).
[0535]
实施例84
[0536]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(4-甲基(3-吡啶基))哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0537][0538]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的25ml圆底烧瓶中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(170.00mg，0.395mmol，1.00当量)、1-(4-甲基吡啶-3-5基)哌嗪tfa盐(210mg，1.184mmol，3当量)、ruphos环钯配合物gen.3(132.01mg，0.158mmol，0.4当量)、ruphos(73.65mg，0.158mmol，0.4当量)和cs2co3(514.26mg，1.578mmol，4当量)、二氧六环(3.40ml)。所得混合物在90℃油浴中搅拌12h，用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物加入硅胶柱中，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱。粗产物经制备hplc(柱：xbridge shield rp18obd柱,19*250mm 10um,；流动相a：水(0.1％fa)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟:33％b至50％b；254；220nm；rt 5.87min)纯化得到标题化合物(2.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

572；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.00(s,1h),8.54(s,1h),8.33(s,1h),8.20(d,1h),7.62(t,1h),7.26(s,1h),7.24(d,1h),3.62(s,4h),3.24(s,4h),2.35(s,3h),1.43(dd,2h),1.33(dd,4h).
[0539]
实施例86
[0540]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n-甲基-n-(2,2,2-三氟乙基)甲酰胺的合成
[0541][0542]
在氮气气氛中，向20ml封管中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(250.00mg，0.580mmol，1.00当量)和n-甲基-n(2,2,2-三
氟乙基)哌嗪-1-甲酰胺tfa盐(375.14mg，1.161mmol，2.00当量)的1,4-二氧六环(3ml)溶液中，加入k2co3(280.69mg，2.031mmol，3.50当量)、ruphos(108.31mg，0.232mmol，0.40当量)和ruphos环钯配合物gen.3(194.13mg，0.232mmol，0.40当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，用饱和nh4cl(aq.)淬灭，然后用水稀释。所得混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相真空浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到粗产物(50mg)。粗产物在ch2cl2：己烷(1:10,1ml)中重结晶纯化得到标题化合物(20.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

620；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(s,1h),8.98(d,1h),8.52(s,1h),7.61(t,1h),7.19(d,1h),4.12(q,2h),3.48(s,8h),3.05(s,3h),1.45(dd,2h),1.33 15(dd,2h).
[0543]
实施例87
[0544]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(2-吡啶基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0545][0546]
向20ml小瓶中加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)、二氧六环(5.00ml)、1-(吡啶-2-羰基)哌嗪(266.32mg，1.393mmol，2.00当量)、k2co3(288.71mg，2.089mmol，3.00当量)、ruphos(129.97mg，0.279mmol，0.40当量)和ruphos环钯配合物gen.3(232.96mg，0.279mmol，0.40当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜。所得混合物用3x5ml水洗。所得溶液用2x5ml乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝30:1)纯化得到1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(2-吡啶基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈(9.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

586；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.97(s,1h),8.64(d,1h),8.51(s,1h),7.98(td,1h),7.67(d,1h),7.61(t,3h),7.53(dd,1h),7.19(d,1h),3.95(s,2h),3.75(s,2h),3.58(s,2h),3.48(s,2h),1.45(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0547]
实施例88
[0548]
1-[({4-[(3s)-3-甲基-4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0549][0550]
向20ml封管中加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)、k2co3(336.83mg，2.437mmol，3.5当量)、二氧六环(3.00ml)、(s)-2-甲基-1-(2-甲基哌嗪-1-基)丙-1-酮tfa盐(373.62mg，1.393mmol，2当量)、ruphos环钯配合物gen.3(232.96mg，0.279mmol，0.40当量)和ruphos(129.97mg，0.279mmol，0.40当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，然后在室温下用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，所得混合物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝30:1)纯化得到粗产物(120mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,19*250mm，5um,；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3 0.1％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：20ml/min；梯度：7分钟45％b至60％b；254/220nm；rt：9.50min)纯化得到标题化合物(3.3mg)。lcms(es,m/z):[m h]

565；1h-nmr(300mhz,15dmso-d6,ppm)δ9.15(brs,1h),8.84(s,1h),8.46(s,1h),7.61(t,1h),7.13(s,1h),4.65-4.75(m,1h),4.20-4.55(m,1h),3.88-3.95(m,1h),3.84(d,1h),3.72(d,2h),3.10-3.20(m,1h),2.91(p,1h),1.24-1.45(m,7h),1.04(d,6h).
[0551]
实施例89
[0552]
1-[({4-[顺式-3,5-二甲基-4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]-1-[5-(二氟甲基)-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0553][0554]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的20ml圆底烧瓶中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(600.00mg，1.393mmol，1.00
当量)、1-(顺式-2,6-二甲基-哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮tfa盐(513.29mg，2.785mmol，2.00当量)、ruphos(259.95mg，0.557mmol，0.40当量)、k2co3(577.42mg，4.178mmol，3.00当量)、二氧六环(10.00ml)和ruphos pd gen.3(465.91mg，0.557mmol，0.40当量)。所得溶液在90℃油浴中搅拌12h，用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，并浓缩。残余物加入硅胶柱中，用二氯甲烷/甲醇(20/1)洗脱，得到粗产物(8mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,30x150mm 5um,；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟43％b至55％b；254；220nm；rt 6.38min)纯化得到标题化合物(1.3mg)。lcms(es,m/z):[m h]

579；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.23(brs,1h),8.71(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.20(s,1h),4.58-4.70(m,1h),4.25-4.40(m,1h),3.73(d,2h),3.05-3.30(m,2h),2.89(p,1h),1.30-1.54(m,8h),1.20-1.29(m,2h),1.07(d,6h).
[0555]
实施例90
[0556]
1-{[(4-{4-[((2r)-1-甲基吡咯烷-2-基)羰基]哌嗪基}-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基)磺酰基]氨基}环丙腈的合成
[0557][0558]
用1-(甲基-d-脯胺酰基)哌嗪tfa盐代替1-(顺式-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮tfa盐，通过实施例89中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

592；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.21(brs,1h),8.99(s,1h),8.50(s,1h),7.61(t,1h),7.17(s,1h),4.06-3.68(brt,4h),3.59-3.41(brd,4h),3.19(t,1h),2.97(s,1h),2.26(s,3h),2.23-2.18(m,1h),2.05-2.18(m,1h),1.87-1.79(m,3h),1.42(t,2h),1.30(t,2h).
[0559]
实施例91
[0560]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[6-(2-甲基丙酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0561][0562]
用1-(3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚-6-基)-2-甲基丙-1-酮tfa盐代替1-(顺式-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮tfa盐，通过实施例89中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

563；h-1
h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.28(s,1h),8.84(s,1h),8.30(s,1h),7.60(t,1h),6.86(d,1h),4.85(s,2h),4.13(brs,1h),3.78(obs brs,1h),3.74(d,1h),3.49(d,1h),2.88(q,1h),2.60(p,1h),1.74(d,1h),1.32-1.42(m,2h),1.15-1.24(m,2h),0.92(d,3h),0.63(d,3h).
[0563]
实施例92
[0564]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0565]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(500.00mg，1.160mmol，1.00当量)和2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(542.48mg，3.868mmol，2.00当量)的二氧六环(5.00ml)混合溶液中，加入ruphos(361.03mg，0.773mmol，0.4当量)、k3po4(1847.60mg，8.703mmol，4.5当量)和ruphos环钯配合物gen.3(647.10mg，0.773mmol，0.4当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌12h过夜，用饱和nh4cl淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，所得有机相真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到260mg黄色固体粗产物。粗产物(260mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,30x150mm 5um,；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟21％b至37％b；254；220nm；rt 6.73min)纯化得到标题化合物(51.0mg)。lcms(es,m/z):[m h]

:1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.87(s,1h),8.45(s,1h),7.61(t,
1h),7.16(d,1h),3.35-3.38(m,4h),3.04(s,4h),2.28(s,3h),1.92(t,4h),1.43(dd,2h),1.30(dd,2h).
[0566]
实施例93
[0567]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0568][0569]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)和1-(吡啶-2-基)哌嗪(227.32mg，1.393mmol，2.00当量)的二氧六环(3.00ml)混合溶液中，加入ruphos(129.97mg，0.279mmol，0.4当量)、pd(oac)2(62.53mg，0.279mmol，0.4当量)和cs2co3(567.20mg，1.741mmol，2.5当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，加入饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到黄色固体粗产物(200mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,30x150mm 5um,；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟48％b至58％b；254；220nm；rt1：6.28min)纯化得到标题化合物(30.6mg)。lcms(es,m/z):[m h]

558.2；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.98(s,1h),8.48(s,1h),8.15(dd,1h),7.42-7.77(m,2h),7.18(s,1h),6.89(d,1h),6.68(dd,1h),3.76-3.78(m,4h),3.58-3.59(m,4h),1.43(dd,2h),1.31(dd,2h).
[0570]
实施例94
[0571]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-(3-吡啶基)哌嗪基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0572][0573]
用1-(吡啶-3-基)哌嗪盐酸盐代替1-(吡啶-2-基)哌嗪，通过实施例93中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

:558；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(brs,1h),8.98(s,1h),8.50(s,1h),5 8.37(d,1h),8.03(d,1h),7.39-7.77(m,2h),7.19-7.28(m,2h),3.40-3.65(m,8h),1.39(dd,2h),1.27(dd,2h).
[0574]
实施例95
[0575]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-哒嗪-3-基哌嗪基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0576][0577]
用3-(哌嗪-1-基)哒嗪盐酸盐代替1-(吡啶-2-基)哌嗪，通过实施例93中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

559；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.34(s,1h),9.03(s,1h),8.62(d,1h),8.52(s,1h),7.62(obs t,1h),7.40(obs dd,2h),7.22(s,1h),3.91(s,4h),3.64(s,4h),1.44(dd,2h),1.33(dd,2h).
[0578]
实施例96
[0579]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(苯基羰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0580][0581]
用1-苯甲酰基哌嗪代替1-(吡啶-2-基)哌嗪，通过实施例93中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

585；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.33(s,1h),8.96(s,1h),8.51(s,1h),7.60(obs t,1h),7.49(s,5h),7.18(s,1h),3.51-3.90(m,8h),3.31(s,4h),1.43(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0582]
实施例97
[0583]
1-[({1-(5-甲基(1,3,4-噻二唑-2-基))-4-[4-(2-甲基丙酰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0584][0585]
向15ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰胺(300.00mg，0.696mmol，1.00当量)、二氧六环(4.00ml)、2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮tfa盐(265.57mg，1.044mmol，1.5当量)、k2co3(288.71mg，2.089mmol，3当量)、ruphos(32.49mg，0.070mmol，0.1当量)、ruphos环钯配合物gen.3(58.24mg，0.070mmol，0.1当量)。所得溶液在90℃下搅拌过夜。反应在室温下用饱和nh4cl(aq.)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝50:1)纯化得到粗产物。粗产物(80mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱,30x150mm 5um,；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：7分钟17％b至37％b；254；220nm；rt 5.88min)纯化得到标题化合物(39.2mg)。lcms(es,m/z):[m h]

515；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.29(s,1h),8.87(s,1h),8.51(s,1h),7.13(s,1h),3.76-3.79(m,4h),3.45(s,4h),2.96(p,1h),2.76(s,3h),1.44(dd,2h),1.33(dd,2h),1.05(d,6h).
[0586]
实施例98
[0587]
1-[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(甲基乙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-2-甲基丙-1-酮的合成
[0588][0589]
步骤1：4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-n-异丙基-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成
[0590]
向10ml圆底烧瓶中，加入4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰氯(900.00mg，2.337mmol，1.00当量)、丙-2-胺(151.93mg，2.570mmol，1.1当量)和吡啶(369.65mg，4.673mmol，2当量)。所得溶液在氮气气氛中，室温下搅拌过夜。水相用乙酸乙酯萃取。所得混合物真空浓缩，残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到黄色固体的标题化合物(250mg)。
[0591]
步骤2：1-[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(甲基乙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-2-甲基丙-1-酮的合成
[0592]
在氮气气氛中，向8ml小瓶中，加入4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-异丙基-1h-吲唑-6-磺酰胺(240.00mg，0.588mmol，1.00当量)、2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮tfa盐(299.24mg，1.177mmol，2当量)、ruphos(219.68mg，0.471mmol，0.8当量)、cs2co3(671.07mg，2.060mmol，3.5当量)、ruphos环钯配合物gen.3(196.87mg，0.235mmol，0.40当量)和二氧六环(3.00ml)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到黄色固体粗产物(200mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge shield rp18obd柱,30x150mm 5um,；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速：60ml/min；梯度：8分钟36％b至46％b；254；220nm；rt 7.03min)纯化得到标题化合物(30.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

528；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.93(s,1h),8.45(s,1h),7.83(s,1h),7.60(t,1h),7.17(s,1h),3.77(d,4h),3.45(d,4h),3.30-3.27(m,1h),2.95(p,1h),1.04(d,6h),0.97(d,6h).
[0593]
实施例99
[0594]
1-[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-2-甲基丙-1-酮的合成
[0595][0596]
步骤1：n-(叔丁基)-4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成
[0597]
用叔丁胺代替丙-2-胺，通过4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-n-异丙基-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成方法制备标题化合物n-(叔丁基)-4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰胺。
[0598]
步骤2：1-[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-2-甲基丙-1-酮的合成
[0599]
在氮气气氛中，向20ml小瓶中的，2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮tfa盐(492.99mg，1.939mmol，2.00当量)和n-(叔丁基)-4-氯-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1h-吲唑-6-磺酰胺(400mg，0.969mmol，1.00当量)的1,4-二氧六环(5ml)混合溶液中，加入ruphos(180.96mg，0.388mmol，0.40当量)、ruphos环钯配合物gen.3(324.34mg，0.388mmol，0.40当量)和k2co3(468.96mg，3.393mmol，3.50当量)。所得混合物在氮气气氛中，90℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(ch2cl2/meoh＝25/1)纯化得到粗产物(230mg)。粗产物加入甲醇中产生沉淀，过滤收集沉淀并真空干燥，得到标题化合物(189.7mg)。lcms(es,m/z):[m h]

542；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ8.92(s,1h),8.48(s,1h),7.78(s,1h),7.60(m,1h),7.22(d,1h),3.77(dd,4h),3.44(d,4h),3.46-3.42(d,4h),2.95(p,1h),1.11(s,9h),1.05(d,6h).
[0600]
实施例100
[0601]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-吗啉-4-基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0602]
[0603]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的20ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(500mg,1.161mmol,1当量)、t-buona(278.83mg，2.901mmol，2.50当量)、t-buoh(5ml)、吗啉(1011.09mg,11.606mmol,10.00当量)和t-buxphos-pd g3(86.73mg,0.116mmol,0.10当量)。所得溶液在80℃下搅拌过夜，用饱和nh4cl(aq.)稀释。所得混合物用dcm萃取，dcm萃出物用水洗，然后真空浓缩。残余物(50mg)经制备tlc(dcm:meoh＝60:1)纯化得到标题化合物(12.5mg)。lcms(es,m/z):[m h]

482；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(s,1h),8.99(d,1h),8.52(s,1h),7.61(t,1h),7.18(d,1h),3.87(t,4h),3.41(t,4h),1.44(dd,2h),1.32(dd,2h).
[0604]
实施例101
[0605]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-吡咯烷基-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0606][0607]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的20ml封管中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(500mg,1.161mmol,1当量)、t-buona(278.83mg，2.901mmol，2.50当量)、t-buoh(5ml)、吡咯烷(412.71mg,5.803mmol,5当量)和t-buxphos-pd g3(92.19mg,0.116mmol,0.1当量)。所得溶液在80℃下搅拌过夜。所得混合物真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化得到粗产物。粗产物(20mg)经制备hplc(柱：sunfire c18obd制备级柱5um 19x250mm；流动相a：水(1％乙酸)，流动相b：acn；流速20ml/min；梯度：7分钟60％b至74％b；254；220nm；rt 6.95min)纯化得到标题化合物(1.4mg)。lcms(es,m/z):[m h]

466；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.74(s,1h),8.04(s,1h),7.59(t,1h),6.72(s,1h),3.20-3.80(h20obs peak),2.05(s,4h),1.71(s,5h),0.78-1.04(m,4h).
[0608]
实施例102
[0609]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-甲基哌嗪基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0610][0611]
在氮气气氛中，25ml三颈圆底烧瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(500mg,1.161mmol,1当量)、1-甲基哌嗪(581.23mg,5.803mmol,5当量)、t-buona(278.83mg，2.901mmol，2.5当量)、t-buxphos pd g3(92.19mg,0.116mmol,0.1当量)的t-buoh(5ml)溶液，在80℃下搅拌过夜。所得混合物真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝20:1)纯化得到粗产物(20mg)。粗产物经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(0.05％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟20％b至40％b；254；220nm；rt 6.22min)得到标题化合物(4.5mg)。lcms(es,m/z):[m h]

495；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.44(brs,1h),9.00(s,1h),8.55(s,1h),7.62(t,1h),7.23(s,1h),3.62(brs,4h),3.10(brs,4h),2.62(brs,3h),1.45(dd,2h),1.33(dd,2h).
[0612]
实施例103
[0613]
(s)-n-(1-氰基环丙基)-1-(5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-甲基吗啉)-1h-吲唑-6-磺酰胺的合成
[0614][0615]
在氮气气氛中，向15ml封管中加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(500mg,1.161mmol,1当量)、(2s)-2-甲基吗啉(234.78mg,2.321mmol,2.00当量)、t-buoh(5.00ml)、t-buona(278.83mg，2.901mmol，2.50当量)和t-buxphos-pd g3(129.01mg,0.162mmol,0.14当量)。所得溶液在氮气气氛中，100℃下搅拌过夜，然后用饱和nh4cl(aq.)淬灭。所得混合物用etoac萃取，合并有机相减压浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝40:1)纯化得到粗产物。粗产物(20mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱19x250mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速20ml/min；梯度：8分钟51％b至61％b；254；220nm；rt 7.77min)得到标题化合物(1.6mg)。
lcms(es,m/z):[m h]

496；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(s,ih),9.00(s,ih),8.52(s,ih),7.61(t,ih),7.17(d,ih),4.00(d,ih),3.63-3.84(m,4h),3.05(t,ih),2.74(t,ih),1.45(dd,2h),1.33(dd,2h),1.21(d,3h).
[0616]
实施例104
[0617]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4-氟哌啶基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0618][0619]
用4-氟哌啶盐酸盐代替(2s)-2-甲基吗啉，通过实施例103中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

498；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.35(brs,1h),8.95(s,1h),8.49(s,1h),7.62(t,1h),7.20(s,1h),4.86-5.23(m,1h),3.52-3.67(m,2h),3.41-3.51(m,3h),2.08-2.29(m,2h),1.88-2.0 2(m,2h),1.44(dd,2h),1.34(dd,2h).
[0620]
实施例105
[0621]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(4,4-二氟哌啶基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0622][0623]
用4,4-二氟哌啶代替(2s)-2-甲基吗啉，通过实施例103中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

516；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.39(s,1h),8.99(s,1h),8.54(s,1h),7.62(t,1h),7.24(s,1h),3.59(t,4h),2.21-2.30(m,4h),1.44-1.48(m,2h),1.32-1.37(m,2h).
[0624]
实施例106
[0625]
1-({[4-((3r)-4-{[1-(2,2-二氟乙基)(4-哌啶基)]羰基}-3-甲基哌嗪基)-1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基]磺酰基}氨基)环丙腈的合成
[0626][0627]
步骤1：(r)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯的合成
[0628]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的100ml圆底烧瓶中，加入(3r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(1.00g,4.268mmol,1.00当量)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.98g，4.268mmol，1当量)、edci(1.23g，6.402mmol，1.5当量)、hobt(0.87g，6.402mmol，1.5当量)、diea(1.65g，12.804mmol，3当量)和dmf(10.00ml)。所得溶液在室温下搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物经快速制备hplc(intelflash-1:柱18,流动相，30min从ch3cn:h2o＝1:1增加至ch3cn:h2o＝2:1)纯化得到标题化合物(1.7g)。
[0629]
步骤2：(r)-3-甲基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯的合成
[0630]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的100ml圆底烧瓶中，加入(r)-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(1.65g,3.815mmol,1.00当量)、tfa(5ml)和dcm(20.00ml)。所得溶液在室温下搅拌12h，然后浓缩得到标题化合物(2.4g)。
[0631]
步骤3：(r)-4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯
[0632]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的100ml圆底烧瓶中，加入(r)-3-甲基-4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羧酸苄酯(2.35g，6.658mmol，1.00当量)、1,1-二氟-2-碘乙烷(2.56g，13.316mmol，2当量)、k2co3(2.76g，19.970mmol，3.00当量)和dmf(30.00ml)。所得溶液在80℃油浴中搅拌12h，然后用水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物加入硅胶柱中，用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱，得到标题化合物(1g)。
[0633]
步骤4：(r)-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮
[0634]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的100ml圆底烧瓶中，加入(r)-4-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-羰基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯(1g，2.442mmol，1.00当量)、pd/c(200.00mg，1.879mmol，0.77当量)和thf(20ml)。所得溶液在氮气气氛中、室温下搅拌12h。滤出固体，浓缩所得混合物，得到无色油状的标题化合物(560mg)(83％)。
[0635]
步骤5：1-({[4-((3r)-4-{[1-(2,2-二氟乙基)(4-哌啶基)]羰基}-3-甲基哌嗪基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基]磺酰基}-氨基)环丙腈的合成
[0636]
向用氮气吹扫过并保持惰性氮气气氛的25ml圆底烧瓶中，加入4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]吲唑-6-磺酰胺(400.00mg，0.928mmol，1.00
当量)、ph-ide-b-0489-4(383.46mg，1.393mmol，1.50当量)、ruphos(173.30mg，0.371mmol，0.40当量)、cs2co3(907.51mg，2.785mmol，3.00当量)、二氧六环(5.00ml)和ruphos环钯配合物gen.3(310.61mg，0.371mmol，0.4当量)。所得溶液在90℃油浴中搅拌7h，然后浓缩。所得残余物与二氯甲烷/甲醇(15/1)共同加入硅胶柱。粗产物(150mg)经制备hplc(柱：xbridge制备级obd c18柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3 0.l％nh3·
h2o)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟38％b至50％b；254；220nm；rt：7.05min)纯化得到标题化合物(54.8mg)。lcms(es,m/z):[m h]

670；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.30(s,1h),8.85(s,1h),8.47(s,1h),7.60(t,1h),7.13(s,1h),6.12(tt,1h),4.69(s,1h),4.45-4.23(m,1h),3.96-3.65(m,3h),3.34-3.20(m,1h),3.15-2.98(m,1h),2.92(d,2h),2.72(td,2h),2.61-2.50(m,10 1h),2.26-2.20(m,2h),1.63-1.50(m,4h),1.46-1.37(m,3h),1.33-1.25(m,4h).
[0637]
实施例107
[0638]
1-({[4-(4-{[1-(2,2-二氟乙基)(4-哌啶基)]羰基}哌嗪基)-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-yl)]-1h-吲唑-6-基]磺酰基}氨基)环丙腈的合成
[0639][0640]
用哌嗪-1-羧酸苄酯代替步骤1中的(3r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯，通过实施例106中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

656；1h-nmr(400mhz,dmso-d6,ppm)δ9.23(brs,1h),8.96(s,1h),8.50(s,1h),7.60(t,1h),7.17(s,1h),6.12(tt,1h),3.77(d,4h),3.46(brs,4h),2.93(d,2h),2.61-2.76(m,3h),2.24(td,2h),1.59-1.65(m,4h),1.43(dd,2h),1.31(dd,2h).
[0641]
实施例108
[0642]
1-{[(4-{(3r)-3-甲基-4-[(甲基环丙基)羰基]哌嗪基}-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基)磺酰基]氨基}环丙腈的合成
1.43(m,6h),1.31-1.25(m,4h).
[0649]
实施例110
[0650]
1-[({4-[(3r)-3-甲基-4-(2-甲基丁酰基)哌嗪基]-1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0651][0652]
步骤1：(3r)-3-甲基-4-(2-甲基-丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
[0653]
向20ml圆底烧瓶中，加入(3r)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(817.08mg,4.080mmol,1.00当量)、2-甲基丁酸(500.00mg,4.896mmol，1.2当量)、edci(1173.11mg,6.119mmol,1.5当量)、diea(790.90mg,6.119mmol，1.5当量)、hobt(826.88mg,6.119mmol,1.5当量)和dmf(10.00ml)。所得溶液在氮气气氛中，室温下搅拌过夜。水相用乙酸乙酯萃取，所得混合物真空浓缩。粗产物经制备tlc(dcm：meoh＝25:1)纯化得到淡黄色固体的标题化合物(1.2g,77.46％)。
[0654]
步骤2：2-甲基-1-((r)-2-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮的三氟乙酸盐的合成
[0655]
向20ml圆底烧瓶中，加入(3r)-3-甲基-4-(2-甲基丁酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g,4.219mmol,1.00当量)、dcm(6.00ml)、tfa(2.00ml)。所得溶液在室温下搅拌2h，真空浓缩，得到橙色油状的标题化合物(1g,91.58％)。
[0656]
步骤3：1-[({4-[(3r)-3-甲基-4-(2-甲基丁酰基)哌嗪基]-1-[5-(二氟甲基)-(1,3,4-噻二唑-2-基)]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成在氮气气氛中，向8ml小瓶中的，4-氯-n-(1-氰基环丙基)-1-[5-(二氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-1h-吲唑-6-磺酰胺(381.52mg,0.886mmol,1.00当量)和2-甲基-1-((r)-2-甲基哌嗪-1-基)丁-1-酮三氟乙酸盐(500mg,1.771mmol,2.00当量)的混合溶液中，加入ruphos(330.58mg,0.708mmol,0.80当量)、cs2co3((1009.85mg,3.099mmol,3.50当量)、二氧六环(4.00ml)和ruphos环钯配合物gen.3(296.26mg,0.354mmol,0.40当量)。所得混合物在氮气气氛中，100℃下搅拌过夜。反应用饱和nh4cl(aq.)淬灭，用ea萃取，合并萃取物真空浓缩。残余物经制备tlc(dcm:meoh＝25:1)纯化得到30mg黄色固体粗产物。粗产物经制备hplc(柱：xbridge shield rp18obd柱30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：8分钟36％b至36％b；254；220nm；rt 7.03min)得到标题化合物(2.4mg)。lcms(es,m/z):[m h]

579；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ8.87(s,1h),8.47(s,1h),7.61(t,1h),7.15(s,1h),4.73(s,1h),4.20-4.55(m,1h),3.60-4.10(m,3h),3.00-3.25(m,1h),2.68-2.82(m,1h),1.51-1.68(m,1h),1.35-1.49(m,4h),1.22-1.33(m,5h),1.04(d,3h),0.86(t,3h).
[0657]
实施例111
[0658]
1-{[(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-{4-[(甲基环丙基)羰基]哌嗪基}-1h-吲唑-6-基)磺酰基]氨基}环丙腈的合成
[0659][0660]
用(1-甲基环丙基)(哌嗪-1-基)甲酮tfa盐代替(r)-(1-甲基环丙基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮tfa盐，通过实施例108中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

563；1h-nmr(400mhz,15dmso-d6,ppm)δ9.30(s,1h),8.98(s,1h),8.51(s,1h),7.60(t,1h),7.19(s,1h),3.82(s,4h),3.48(s,4h),1.44(dd,2h),1.38-1.29(m,5h),0.87(t,2h),0.59(t,2h).
[0661]
实施例112
[0662]
1-{[(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-{4-[(甲基环丁基)羰基]哌嗪基}-1h-吲唑-6-基)磺酰基]氨基}环丙腈
[0663][0664]
用(1-甲基环丁基)-(哌嗪-1-基)甲酮tfa盐代替(r)-(1-甲基环丙基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮tfa盐，通过实施例108中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

577；1h-nmr(300mhz,5dmso-d6,ppm)δ8.88(s,1h),8.46(s,1h),7.56(t,1h),7.16(s,1h),3.62-3.56(m,3h),3.55-3.50(m,1h),3.39(s,4h),2.46-2.41(m,2h),2.06-1.82(m,3h),1.70-1.60(m,1h),1.41(s,3h),1.22-1.18(m,2h),1.15-1.10(m,2h).
[0665]
实施例113
[0666]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-[4-(2-甲基丁酰基)哌嗪基]-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0667][0668]
用2-甲基-1-(哌嗪-1-基)丁-1-酮tfa盐代替(r)-(1-甲基-环丙基)(2-甲基哌嗪-1-基)甲酮tfa盐，通过实施例108中所述的方法制备标题化合物。lcms(es,m/z):[m h]

565；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.31(s,1h),8.98(s,1h),8.51(s,1h),7.61(t,1h),7.17(d,1h),3.78-3.82(m,4h),3.48(s,4h),2.79(q,1h),1.62(spt,1h),1.44(dd,2h),1.25-1.42(m,3h),1.03(d,3h),0.87(t,3h).
[0669]
实施例114
[0670]
1-[({1-[5-(二氟甲基)(l,3,4-噻二唑-2-基)]-3-氯-4-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈的合成
[0671][0672]
向20ml小瓶中加入1-[({1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-4-(2-氧杂-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-1h-吲唑-6-基}磺酰基)氨基]环丙腈(200.00mg，0.383mmol,1.00当量)、dmf(4.00ml)和ncs(76.81mg,0.575mmol,1.50当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水洗涤。所得溶液用乙酸乙酯萃取，合并萃取物真空浓缩，残余物经制备tlc(ch2cl2:meoh＝50:1)纯化得到粗产物。粗产物经制备hplc(柱：亚特兰蒂斯hilic obd柱19x150mm 5um；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟56％b至58％b；254/220nm；rt：6.2min)得到标题化合物(8.6mg)。lcms(es,m/z):[m h]

＝556；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.67(s,1h),9.05(s,1h),8.92(s,1h),7.61(t,1h),4.43(s,4h),3.31(s,4h),2.02-2.09(m,4h),1.25-1.46(m,4h).
[0673]
实施例115
[0674]
[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-3-氯-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n,n-二甲基甲酰胺的合成
[0675][0676]
向20ml小瓶中加入[4-(1-[5-(二氟甲基)(1,3,4-噻二唑-2-基)]-6-{[(氰基环丙基)氨基]磺酰基}(1h-吲唑-4-基))哌嗪基]-n,n-二甲基甲酰胺(300.00mg,0.544mmol,1.00当量)、dmf(5.00ml)和ncs((145.25mg,1.088mmol,2.00当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水洗涤。所得溶液用etoac萃取，合并萃取物真空浓缩。在dcm/pe(1/5，3ml)中重结晶得到粗产物，经制备hplc(柱：xbridge制备级obd cis柱，30x150mm 5um；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流速60ml/min；梯度：7分钟30％b至55％b；254；220nm；rt 6.7min)纯化得到标题化合物(79.9mg)。lcms(es,m/z):[m h]

586；1h-nmr(300mhz,dmso-d6,ppm)δ9.61(s,1h),9.05(s,1h),8.96(s,1h),7.61(t,1h),3.44-3.31(m,8h),2.81(s,6h),1.45(t,2h),1.29(t,2h).
[0677]
生物学实施例
[0678]
实施例1
[0679]
parg酶抑制的测定
[0680]
酶促ic
50
测定
[0681]
在微量滴定板中，parg酶与化合物或载体(dmso)和生物素化-par化的parp底物一起培育。加入检测抗体和链霉亲和素-铕，然后培育，读取板的荧光强度。具有低荧光强度的低对照(dmso)代表对酶促反应没有抑制，而具有高荧光强度的高对照(无酶)代表对酶促反应的完全抑制。
[0682]
材料：
[0683]
酶
[0684]
·
parg
[0685]
hparg：250pm，his-标记，峰值蛋白(peak proteins)，0.96mg/ml(8.58μm)
[0686]
底物：30nm
[0687]
反应时间：70分钟
[0688]
底物：hparp1，his和tev标记，峰值蛋白，14μm
[0689]
检测抗体：抗his单克隆抗体-ulight,珀金埃尔默(perkin elmer)货号#trf0105-m
[0690]
链霉亲和素-铕：珀金埃尔默货号#ad0062
[0691]
检测缓冲液：50mm tris-hcl ph 7.4，50mm kcl，3mm edta，0.4mm egta，1mm dtt，0.01％吐温20，0.01％bsa
[0692]
温度：23℃
[0693]
总体积：20μl
[0694]
对照：
[0695]
·
0％抑制对照：dmso
[0696]
·
100％抑制对照：无酶
[0697]
酶反应和检测：
[0698]
1.将5μl的3x最终浓度的测试化合物或dmso转移到微量滴定板的适当孔中。
[0699]
2.以1000rpm的速度将板离心1分钟。
[0700]
3.将5μl检测缓冲液中的3x最终浓度的酶或单独检测缓冲液转移到适当的孔中。
[0701]
4.以1000rpm的速度将板离心1分钟。
[0702]
5.将板在室温下培育1小时。
[0703]
6.将5μl在检测缓冲液中的3x底物转移到所有测试孔中。
[0704]
7.以1000rpm的速度将板离心1分钟。
[0705]
8.将板在室温下孵育10分钟。
[0706]
9.将5μl在检测缓冲液中的3x检测抗体和链霉亲和素-铕的混合物转移到所有测试孔中。
[0707]
10.以1000rpm的速度将板离心1分钟。
[0708]
11.将板在室温下培育1小时。
[0709]
12.在读板器(例如infinite miooo)上读板。
[0710]
实施例1至115中式(i)化合物的tr-fret ic
50
值提供于下表1中。
[0711]
实施例2
[0712]
parg细胞抑制的测定
[0713]
如下所述测定本文公开的化合物抑制parg的能力。简而言之，在用本公开文件的化合物处理hela细胞1小时，然后用dna烷化剂甲基甲磺酸盐(mms)再处理1小时后，将细胞固定在3.7％甲醛中。将细胞在0.5％triton-x100中透化，在5％山羊血清中封闭，并在4℃下与抗多(adp)核糖(par)聚合物的小鼠单克隆抗体培育过夜。洗涤细胞并与alexafluor488连接的二抗和核染色剂(hoechst33342)一起在室温下培育1小时。洗涤后，捕获细胞图像并在高内涵成像显微镜和软件上进行分析。对par链的两个测量值进行了量化，其中超过背景核灶强度(488nm荧光信号范围在0.3-2.0μm的病灶)的平均值被量化为par灶(par灶ic
50
)。par灶信号》1.3的细胞被认为是阳性的(par％阳性ic
50
)，并量化阳性细胞百分比。par灶或阳性细胞百分比的增加表明存在更多的par链，这反过来提供了parg抑制的幅度。实施例1至115中式(i)化合物的par灶ic
50
值提供于下表1中。
[0714]
实施例3
[0715]
细胞活力测定
[0716]
hcc1806-xrcc1kd(敲除)细胞以2000个细胞/孔接种在具有透明平底的96孔白色板中。24小时后，以起始浓度30μm添加本公开的化合物，以1:3稀释形成9点剂量反应曲线。本公开的化合物通过tecan数字分配器添加，不包括板的最外孔。所有处理均一式两份进行。培育4天后，每孔加入50μl细胞titer-glo(普洛麦格(promega))。与试剂培育15分钟后，使用读板器(帝肯(tecan))读取发光。计算板中dmso处理的孔的平均值。所有数据点均归一化为dmso样品的平均值。每个样品的对照百分数为与dmso处理的对照样品的比值。使用4参
数抑制模型(莱文贝格－马夸特(levenberg-marquardt)算法)将曲线拟合为对照百分比与log[化合物浓度]的关系：
[0717]
fit＝(a ((b-a)/(1 ((c/x)^d))))
[0718]
res＝(y-fit)
[0719]
下表1中提供了实施例1至115中式(i)化合物的pargi(hcc1806-shxrcc1)细胞活力。
[0720]
表1
[0721]
tr-fret和par灶检测
[0722]
****≤0.1μm；0.1μm＜***≤0.3μm；0.3μm＜**≤1μm；1μm＜*＜10μm
[0723]
hcc1806-shxrcc1pargi活力
[0724]
****＜1μm；1μm≤***＜10μm；10μm≤**＜20μm；20μm≤*≤30μm
[0725]
[0726]
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