作为PARG抑制剂的4-取代的吲哚和吲唑磺酰胺衍生物的制作方法

技术特征：
1.式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：x1选自下组：n或cr8，其中r8为氢、卤素、c
1-2
烷基或c
1-2
卤代烷基；x2选自下组：n、ch和cf；r1选自下组：氢、氰基、甲酰基、-conh2、-ch2oh、-ch2oc
1-2
烷基、c
1-2
烷基和c
1-2
卤代烷基；r2和r3为c
1-2
烷基；或者r2和r3和其连接的碳原子一起形成环丙基；ar为5元杂芳基；r4选自下组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、羟基c
1-3
烷基、-c(o)h和氰基；r5和r6各自独立地不存在或选自下组：氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；r7选自下组：氢、氘、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；并且环b是c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，其中b环的苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基和桥环杂环基被r
a
、r
b
和/或r
c
取代，其中r
a
是氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、杂环基、-c(o)r
d
(其中r
d
是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)or
e
(其中r
e
是氢或c
1-6
烷基)、-c(o)nr
f
r
g
(其中r
f
和r
g
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基；或者，r
f
和r
g
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，或-s(o)2nr
h
r
i
(其中r
h
和r
i
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基或羟基c
1-6
烷基；或者，r
h
和r
i
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，并且r
b
和r
c
各自独立选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；或者环b是被r
a
、r
b
和/或r
c
取代的5-6元杂环基，其中r
b
和r
c
在相邻的环顶点上并结合形成具有0至2个额外杂原子环顶点的4-6元杂环基，所述杂原子选自n、o和s，并且r
a
选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、杂环基、-c(o)r
d
(其中r
d
是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)，-c(o)or
e
(其中r
e
是氢或c
1-6
烷基)，-c(o)nr
f
r
g
(其中r
f
和r
g
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基；或者，r
f
和r
g
与它们所连接的氮原子一起构成杂环基)和-s(o)2nr
h
r
i
(其中r
h
和r
i
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基或羟基c
1-6
烷基；或r
h
和r
i
与它们所连接的氮原子一起构成杂环基)；并且进一步地，其中r
a
中的杂芳基和杂环基；r
d
的苯基、杂芳基和杂环基，由r
f
和r
g
与它们所连接的氮原子构成的杂环基，以及由r
h
和r
i
与它们所连接的氮原子构成的杂环基各自独立地未被取代，或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤
素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基。2.式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中：x1选自下组：n或cr8，其中r8为氢、卤素、c
1-2
烷基或c
1-2
卤代烷基；x2选自下组：n、ch和cfr1选自下组：氢、氰基、甲酰基、-conh2、-ch2oh、-ch2oc
1-2
烷基、c
1-2
烷基和c
1-2
卤代烷基；r2和r3为c
1-2
烷基；或者r2和r3和其连接的碳原子一起形成环丙基；ar为5元杂芳基；r4选自下组：c
1-3
烷基、c
1-3
卤代烷基、羟基c
1-3
烷基、-c(o)h和氰基；r5和r6各自独立地不存在或选自下组：氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；r7选自下组：氢、氘、卤素、c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基；并且环b是c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，其中环b的苯基、杂芳基、杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基和桥环杂环基被r
a
、r
b
和/或r
c
取代，其中r
a
是氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
卤代烷氧基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、杂环基、-c(o)r
d
(其中r
d
是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)or
e
(其中r
e
是氢或c
1-6
烷基)、-c(o)nr
f
r
g
(其中r
f
和r
g
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基；或者，r
f
和r
g
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，或-s(o)2nr
h
r
i
(其中r
h
和r
i
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基或羟基c
1-6
烷基；或者，r
h
和r
i
与它们所连接的氮原子一起形成杂环基)，并且r
b
和r
c
独立选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；并且进一步地，其中r
a
中的杂芳基和杂环基；r
d
的苯基、杂芳基和杂环基，由r
f
和r
g
与它们所连接的氮原子构成的杂环基，以及由r
h
和r
i
与它们所连接的氮原子构成的杂环基各自独立地未被取代，或被一个、两个或三个选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基。3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，x1为n。4.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，x1为cr8。5.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r8为氢、氟、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基。6.如权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r8为氢。7.如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，x2为ch或cf。
8.如权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，x2为n。9.如权利要求1-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r1为氢、氰基、甲基或乙基。10.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r1为氢。11.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r1为氰基。12.如权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r1为甲基。13.如权利要求1-12任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r7为氢、氘、氟、氯、甲基、二氟甲基或三氟甲基。14.如权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r7为氢、氯或氟。15.如权利要求1-14任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3为c
1-2
烷基。16.如权利要求1-14任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r2和r3和其连接的碳原子一起形成环丙基。17.如权利要求1-16任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，ar为咪唑基、异噁唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基。18.如权利要求1-16任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，ar为1,3,4-噻二唑-2-基。19.如权利要求1-18任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r4连接至ar上的，ar与分子其余部分的氮原子相连的原子的间位碳原子。20.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r4为甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、氰基或c(o)h。21.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r4为二氟甲基、氰基或c(o)h。22.如权利要求19所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r4为二氟甲基。23.如权利要求1-22任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r5和r6为氢或不存在。24.如权利要求1-23任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b是被r
a
、r
b
和/或r
c
取代的苯基。25.如权利要求1-23任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b是被r
a
、r
b
和/或r
c
取代的杂芳基。26.如权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b为咪唑基、哒嗪基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲唑基，每个环被r
a
、r
b
和/或r
c
取代，其中，r
a
是氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、-c(o)r
d
(其中r
d
是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)or
e
(其中r
e
是氢或c
1-6
烷基)、-c(o)nr
f
r
g
(其中r
f
和r
g
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基)，并且r
b
和r
c
独立选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；并且进一步地，其中r
a
中的杂芳基；r
d
的苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。
27.如权利要求1-23任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b是被r
a
、r
b
和/或r
c
取代的杂环基。28.如权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b为吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基或哌嗪基，每个环被r
a
、r
b
和/或r
c
取代，其中，r
a
是氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、-c(o)r
d
(其中r
d
是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)or
e
(其中r
e
是氢或c
1-6
烷基)、-c(o)nr
f
r
g
(其中r
f
和r
g
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、氨基c
1-6
烷基和羟基c
1-6
烷基)，并且r
b
和r
c
独立选自氢、c
1-6
烷基、羟基、c
1-6
烷氧基、卤素、c
1-6
卤代烷基和c
1-6
卤代烷氧基；并且进一步地，其中r
a
中的杂芳基；r
d
的苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。29.如权利要求27或28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r
a
连接至环b上的，环b与分子其他部分连接的环原子的对位原子。30.如权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，r
a
是氢、c
1-6
烷基、羟基、卤素、c
1-6
卤代烷基、羟基c
1-6
烷基、杂芳基、-c(o)r
d
(其中r
d
是氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
3-6
环烷基、苯基、杂芳基或杂环基)、-c(o)or
e
(其中r
e
为c
1-6
烷基)、-c(o)nr
f
r
g
(其中r
f
和r
g
独立选自氢、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基和氨基c
1-6
烷基)，并且r
b
和r
c
独立选自氢、c
1-6
烷基或卤素；并且进一步地，其中r
a
中的杂芳基；r
d
的杂环基是未取代的或被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代：c
1-6
烷基和c
1-6
卤代烷基。31.如权利要求1-23任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b是双环杂环基、稠合杂环基、螺环杂环基或桥环杂环基，每个环被r
a
、r
b
和/或r
c
取代；或者，环b是被r
a
、r
b
和/或r
c
取代的5-6元杂环基，其中r
b
和r
c
在相邻的环顶点上并结合形成具有0至2个额外杂原子环顶点的4-6元杂环基，所述杂原子选自n、o和s。32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，环b为2-氧杂螺[3.5]壬-6-烯-7-基、2-氧杂螺[3.5]壬-7-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、9-氧杂-3-氮杂螺[5.5]十一-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基、7-氧杂-3-氮杂双环[3.3.0]辛-3-基、8-氧杂-3-氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、7-氧代-3,6,8-三氮杂双环[4.3.0]壬-3-基、3-吡咯啉[3,4-c]吡唑-2-基、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基，每个环任选地被r
a
取代，其中r
a
为氢或烷基。33.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自表1或实施例1-115。34.一种药物组合物，其包含权利要求1-33任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。35.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-33任一项所述的的化合物或其药学上可接受的盐。

技术总结
本发明提供了一种下式所示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar、X1、X2和环


技术研发人员：小J
受保护的技术使用者：伊迪亚生物科学有限公司
技术研发日：2020.09.18
技术公布日：2022/5/31