用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-甲酸的方法与流程

用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年10月18日提交的美国临时申请号62/916,827的权益。
技术领域
3.本披露涉及合成5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸的新颖方法。通过本文所披露的方法制备的化合物可用于制备某些作为杀虫剂受关注的邻氨基苯甲酰胺化合物，例如像杀虫剂氯虫苯甲酰胺和氰虫酰胺。


背景技术：

4.本披露提供了可用于制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸及其衍生物的新颖方法。与以前的方法相比，本披露的方法的益处很多，并且包括提高的总产率、降低的成本、减少的废物、简化的操作复杂性以及线性序列中更少的步骤(即更高度的收敛性合成)。
5.所披露的方法用可商购且易于处理的试剂提供了约50％的总产率。


技术实现要素：

6.在一方面，本文提供了一种制备具有式vi的化合物的方法，其中
[0007][0008]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0009]r13
是有机酸，该方法包括：
[0010]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0011]
a)具有式v的化合物，其中
[0012][0013]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0014]r12
选自醚、酯和腈；并且
[0015]
其中该具有式v的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0016]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0017]
a)具有式iii的化合物，其中
[0018][0019]
r4是氢；
[0020]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0021]
其中该具有式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0022]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0023]
aa)具有式ii的化合物，其中
[0024][0025]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0026]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0027]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0028]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0029]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0030][0031]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0032]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0033]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0034]
bb)溶剂；以及
[0035]
cc)酸；以及
[0036]
iia)使该混合物反应；
[0037]
bb)具有式iv的化合物，其中
[0038][0039]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0040]
cc)溶剂；
[0041]
dd)无机碱；以及
[0042]
ee)任选地添加剂；以及
[0043]
iia)使该混合物反应；
[0044]
b)溶剂；
[0045]
c)碱，其包含：
[0046]
包含金属的化合物；以及
[0047]
任选地第一胺碱；
[0048]
d)任选地添加剂；以及
[0049]
e)任选地第二胺碱；以及
[0050]
ii)使该混合物与有机化合物反应；以及
[0051]
b)金属氢氧化物；以及
[0052]
ii)使该混合物反应。
[0053]
在一方面，本文提供了一种制备具有
[0054]
式vi的化合物的方法，其中
[0055][0056]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0057]r13
是有机酸，该方法包括：
[0058]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0059]
a)具有式iii的化合物，其中
[0060][0061]
r4是氢；
[0062]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0063]
其中该具有式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0064]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0065]
a)具有式ii的化合物，其中
[0066][0067]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0068]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0069]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0070]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0071]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0072][0073]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0074]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0075]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0076]
bb)溶剂；以及
[0077]
cc)酸；以及
[0078]
iia)使该混合物反应；
[0079]
b)具有式iv的化合物，其中
[0080][0081]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0082]
c)溶剂；
[0083]
d)无机碱；以及
[0084]
e)任选地添加剂；以及
[0085]
ii)使该混合物反应；
[0086]
b)溶剂；
[0087]
c)碱，其包含：
[0088]
包含金属的化合物；以及
[0089]
任选地第一胺碱；
[0090]
d)任选地添加剂；以及
[0091]
e)任选地第二胺碱；以及
[0092]
ii)使该混合物与含羰基化合物反应。
[0093]
在一方面，本文提供了一种制备具有式ii的化合物的方法，其中
[0094]
[0095]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0096]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0097]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0098]
a)具有式viii的化合物，其中
[0099][0100]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0101]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0102]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0103]
b)溶剂；以及
[0104]
c)酸；以及
[0105]
ii)使该混合物反应。
[0106]
在一方面，本文提供了一种制备具有
[0107]
式vii的化合物的方法，其中
[0108][0109]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环，该方法包括：
[0110]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0111]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0112]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0113]
c)任选地溶剂；以及
[0114]
d)酸；以及
[0115]
ii)使该混合物反应。
[0116]
在一方面，本文提供了一种制备具有
[0117]
式viii的化合物的方法，其中
[0118][0119]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0120]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0121]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素，该方法包括：
[0122]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0123]
a)具有式vii的化合物，其中
[0124][0125]r14
选自取代或未取代的碳环和
[0126]
取代或未取代的杂环；
[0127]
b)溶剂；
[0128]
c)碱，其包含：
[0129]
包含金属的化合物；以及
[0130]
任选地第一胺碱；以及
[0131]
d)任选地第二胺碱；以及
[0132]
ii)使该混合物与卤化试剂反应。
[0133]
在一方面，本文提供了一种制备具有式v的化合物的方法，其中
[0134][0135]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0136]r12
选自醚、酯和腈，该方法包括：
[0137]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0138]
a)具有式iii的化合物，其中
[0139][0140]
r4是氢；
[0141]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0142]
其中该具有式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0143]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0144]
aa)具有式ii的化合物，其中
[0145][0146]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0147]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0148]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0149]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0150]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0151][0152]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0153]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0154]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0155]
bb)溶剂；以及
[0156]
cc)酸；以及
[0157]
iia)使该混合物反应；
[0158]
bb)具有式iv的化合物，其中
[0159][0160]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0161]
cc)溶剂；
[0162]
dd)无机碱；以及
[0163]
ee)任选地添加剂；以及
[0164]
iia)使该混合物反应；
[0165]
b)溶剂；
[0166]
c)碱，其包含：
[0167]
包含金属的化合物；以及
[0168]
任选地第一胺碱；
[0169]
d)任选地添加剂；以及
[0170]
e)任选地第二胺碱；以及
[0171]
ii)使该混合物与有机化合物反应。
[0172]
在一方面，本文提供了一种制备具有式iii的化合物的方法，其中
[0173][0174]
r4是氢；并且
[0175]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素，该方法包括：
[0176]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0177]
a)具有式ii的化合物，其中
[0178]
[0179]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0180]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0181]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0182]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0183]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0184][0185]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0186]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0187]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0188]
bb)溶剂；以及
[0189]
cc)酸；以及
[0190]
iia)使该混合物反应；
[0191]
b)具有式iv的化合物，其中
[0192][0193]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0194]
c)溶剂；
[0195]
d)无机碱；以及
[0196]
e)任选地添加剂；以及
[0197]
ii)使该混合物反应。
具体实施方式
[0198]
如本文所使用的，术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(has)”、“具有(having)”、“含有(contains)”、“含有(containing)”、“特征为(characterized by)”或其任何其他变体，旨在涵盖非排他性包括，受到另外明确指出的任何限制。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺或方法不必仅限于那些元素，而是可以包括未明确列出的其他元素，或此类组合物、混合物、工艺或方法的其他固有元素。
[0199]
连接短语“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或成分。如果在权利要求中，则此类短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些叙述的材料以外的材料，但与其相
关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而非紧接前序部分时，该短语仅仅限制该子句中阐述的要素；其他要素并不整体排除在该权利要求之外。
[0200]
连接词“基本上由...组成(consisting essentially of)”用于定义组合物或方法，其包括了字面上所披露的那些之外的材料、步骤、特征、组分或要素，前提是这些另外的材料、步骤、特征、组分或要素不会实质性地影响所要求的发明的基本和新颖特征。术语“基本上由
……
组成”居于“包含”和“由
……
组成”中间。
[0201]
当发明或其一部分由诸如“包含”之类的开放式术语定义时，应易于理解的是(除非另有说明)，该描述应被解释为还使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述这样的发明。
[0202]
此外，除非明确相反地指出，否则“或”是指包含性的或而非排他性的或。例如，条件a或b由以下任一条件满足：a为真(或存在)且b为假(或不存在)、a为假(或不存在)且b为真(或存在)以及a和b皆为真(或存在)。
[0203]
另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个/一种(a和an)”旨在关于该要素或组分的实例(即，出现)数量是非限制性的。因此，“一个/一种(a或an)”应被理解为包括一个或至少一个，并且要素或组分的单数单词形式也包括复数，除非数字显然意指单数。
[0204]
如本文所使用的，术语“约”意指该值的正负10％。
[0205]
术语“卤素”，单独地或在复合词如“卤代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。此外，当用在复合词诸如“卤代烷基”中时，所述烷基可被可以是相同或不同的卤素原子部分取代或完全取代。
[0206]
当基团含有可以是氢的取代基，例如r4时，则当将该取代基视为氢时，认为这等同于所述基团是未取代的。
[0207]
术语“有机碱”包括但不限于胺化合物(例如伯胺、仲胺和叔胺)、包括含氮杂环的杂环和氢氧化铵。
[0208]
术语“无机碱”包括但不限于能够与酸反应或中和酸以形成盐的无机化合物，这些盐例如像氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐和磷酸盐的金属盐。
[0209]
术语“卤化试剂”包括但不限于卤素和无机化合物，例如像溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0210]
术语“相转移催化剂”包括促进反应物从一个相迁移到其中发生反应的另一个相的化合物。相转移催化是指添加相转移催化剂后反应的加速。
[0211]
术语“酯”包括但不限于包含酯键(c(＝o)-o-)的官能团。在一些方面，包含酯键的官能团是具有1至8个碳原子的烷基(或环烷基)，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、1-甲基庚基(methylheptyl)(甲基庚基(meptyl))等。
[0212]
术语“醚”包括但不限于包含醚键(c-o-c)的官能团。
[0213]
术语“腈”包括但不限于包含腈键(-c≡n)的官能团。
[0214]
术语“羧酸”包括但不限于包含甲酸键(c(＝o)-oh)的官能团。
[0215]
术语“有机酸”包括但不限于赋予酸性并由选自碳、氮、氧和氢的原子组成的官能团。
[0216]
术语“碳环”包括但不限于包含其中形成环骨架的原子仅选自碳的环或环体系的
官能团。
[0217]
术语“杂环”包括但不限于包含其中至少一个形成环骨架的原子不是碳(例如，氮、氧或硫)的环或环体系的官能团。
[0218]
术语“饱和的”是指包含由通过单键彼此连接的原子组成的骨架的官能团；除非另外指明，否则其余的原子价被氢原子占据。
[0219]
术语“不饱和”是指包含骨架的官能团，该骨架包含至少一个双键。除非另外说明，否则“不饱和”官能团可以是部分不饱和的或完全不饱和。
[0220]
术语“环烯烃”包括但不限于包含环或环体系的官能团，其中形成环骨架的原子仅选自碳，并且其中环或环体系包含至少一个双键。
[0221]
术语“杂环烯烃”包括但不限于包含环或环体系的官能团，其中至少一个形成环骨架的原子不是碳(例如氮、氧或硫)，并且其中环或环体系包含至少一个双键。
[0222]
本发明的某些化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域的技术人员将理解，一种立体异构体当相对于一种或多种其他立体异构体富集时，或当与一种或多种其他立体异构体分离时，可能更有活性和/或可能表现出有益的效果。另外，本领域的技术人员知道如何分离、富集和/或选择性地制备所述立体异构体。
[0223]
本披露的实施例包括：
[0224]
实施例1.一种制备具有式vi的化合物的方法，其中，
[0225][0226]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0227]r13
是有机酸，该方法包括：
[0228]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0229]
a)具有式v的化合物，其中
[0230][0231]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；
[0232]r12
选自醚、酯和腈；并且
[0233]
其中该具有式v的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0234]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0235]
a)具有式iii的化合物，其中
[0236][0237]
r4是氢；
[0238]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0239]
其中该具有式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0240]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0241]
aa)具有式ii的化合物，其中
[0242][0243]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0244]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0245]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0246]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0247]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0248][0249]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0250]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0251]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0252]
bb)溶剂；以及
[0253]
cc)酸；以及
[0254]
iia)使该混合物反应；
[0255]
bb)具有式iv的化合物，其中
[0256][0257]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0258]
cc)溶剂；
[0259]
dd)无机碱；以及
[0260]
ee)任选地添加剂；以及
[0261]
iia)使该混合物反应；
[0262]
b)溶剂；
[0263]
c)碱，其包含：
[0264]
包含金属的化合物；以及
[0265]
任选地第一胺碱；
[0266]
d)任选地添加剂；以及
[0267]
e)任选地第二胺碱；以及
[0268]
ii)使该混合物与有机化合物反应；以及
[0269]
b)金属氢氧化物；以及
[0270]
ii)使该混合物反应。
[0271]
实施例2.如实施例1所述的方法，其中该金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。
[0272]
实施例3.如实施例2所述的方法，其中该碱金属氢氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠
和氢氧化钾。
[0273]
实施例4.如实施例2所述的方法，其中该碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙和氢氧化钡。
[0274]
实施例5.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约90℃范围内的反应温度下发生。
[0275]
实施例6.如实施例1所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0276]
实施例7.如实施例1所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0277]
实施例8.如实施例1所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、六甲基二硅氮烷、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0278]
实施例9.如实施例1所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于该包含金属的化合物的化学计量或催化量存在。
[0279]
实施例10.如实施例1所述的方法，其中该碱是ipr2nmgcl。
[0280]
实施例11.如实施例1所述的方法，其中该碱包含memgcl和ipr2nh。
[0281]
实施例12.如实施例1所述的方法，其中该溶剂b)选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0282]
实施例13.如实施例1所述的方法，其中该有机化合物选自碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0283]
实施例14.如实施例13所述的方法，其中该有机化合物是碳酸二甲酯。
[0284]
实施例15.如实施例1所述的方法，其中该添加剂d)选自licl、tmeda及其组合。
[0285]
实施例16.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤ii)在约0℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0286]
实施例17.如实施例16所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
[0287]
实施例18.如实施例17所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约10℃至约25℃范围内的反应温度下发生。
[0288]
实施例19.如实施例1所述的方法，其中式iii的r5和r6各自独立地是氢。
[0289]
实施例20.如实施例1所述的方法，其中该无机碱dd)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0290]
实施例21.如实施例1所述的方法，其中该溶剂cc)选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
[0291]
实施例22.如实施例1所述的方法，其中该添加剂ee)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0292]
实施例23.如实施例22所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0293]
实施例24.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤iia)在约100℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
[0294]
实施例25.如实施例1所述的方法，其中该溶剂bb)选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、
1,4-二噁烷、四氢呋喃及其组合。
[0295]
实施例26.如实施例1所述的方法，其中该酸cc)选自盐酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氢溴酸及其组合。
[0296]
实施例27.如实施例1所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤iia)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0297]
实施例28.如实施例1所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0298]
实施例29.如实施例1所述的方法，其中r
12
选自酯和腈。
[0299]
实施例30.如实施例1所述的方法，其中该具有式viii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0300]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0301]
a)具有式vii的化合物，其中
[0302][0303]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0304]
b)溶剂；
[0305]
c)碱，其包含：
[0306]
包含金属的化合物；以及
[0307]
任选地第一胺碱；以及
[0308]
d)任选地第二胺碱；以及
[0309]
ii)使该混合物与卤化试剂反应。
[0310]
实施例31.如实施例30所述的方法，其中该卤化试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0311]
实施例32.如实施例30所述的方法，其中该溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0312]
实施例33.如实施例30所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0313]
实施例34.如实施例30所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0314]
实施例35.如实施例30所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0315]
实施例36.如实施例30所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于该包含金属的化合物在约1mol％至约90mol％范围内的量存在。
[0316]
实施例37.如实施例36所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约5mol％至约50mol％范围内的量存在。
[0317]
实施例38.如实施例37所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约10mol％至约20mol％范围内的量存在。
[0318]
实施例39.如实施例30所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0319]
实施例40.如实施例39所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约40℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0320]
实施例41.如实施例30所述的方法，其中该方法产生具有式viii的化合物的混合物。
[0321]
实施例42.如实施例30所述的方法，其中该方法
[0322]
产生选自以下的化合物：
[0323]
及其组合。
[0324]
实施例43.如实施例30所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0325]
实施例44.如实施例30所述的方法，其中该具有式vii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0326]
i)形成混合物，该混合物包含
[0327]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0328]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0329]
c)任选地溶剂；以及
[0330]
d)酸；以及
[0331]
ii)使该混合物反应。
[0332]
实施例45.如实施例44所述的方法，其中该环烯烃或杂环烯烃选自3,4-二氢吡喃、3,6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0333]
实施例46.如实施例44所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0334]
实施例47.如实施例44所述的方法，其中该酸
[0335]
选自有机酸、无机酸及其组合。
[0336]
实施例48.如实施例44所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0337]
实施例49.如实施例44所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0338]
实施例50.如实施例49所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0339]
实施例51.一种制备具有式vi的化合物的方法，其中，
[0340][0341]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0342]r13
是有机酸，该方法包括：
[0343]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0344]
a)具有式iii的化合物，其中
[0345][0346]
r4是氢；
[0347]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0348]
其中该具有式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0349]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0350]
a)具有式ii的化合物，其中
[0351][0352]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0353]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0354]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0355]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0356]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0357][0358]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0359]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0360]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0361]
bb)溶剂；以及
[0362]
cc)酸；以及
[0363]
iia)使该混合物反应；
[0364]
b)具有式iv的化合物，其中
[0365][0366]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0367]
c)溶剂；
[0368]
d)无机碱；以及
[0369]
e)任选地添加剂；以及
[0370]
ii)使该混合物反应；
[0371]
b)含羰基化合物；
[0372]
c)溶剂；
[0373]
d)碱，其包含：
[0374]
包含金属的化合物；以及
[0375]
任选地第一胺碱；
[0376]
e)任选地添加剂；以及
[0377]
f)任选地第二胺碱；以及
[0378]
ii)使该混合物反应。
[0379]
实施例52.如实施例51所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0380]
实施例53.如实施例51所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0381]
实施例54.如实施例51所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选
自ipr2nh、tmp、六甲基二硅氮烷、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0382]
实施例55.如实施例51所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物的化学计量或催化量存在。
[0383]
实施例56.如实施例51所述的方法，其中该碱是ipr2nmgcl。
[0384]
实施例57.如实施例51所述的方法，其中该碱包含memgcl和ipr2nh。
[0385]
实施例58.如实施例51所述的方法，其中该溶剂c)选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0386]
实施例59.如实施例51所述的方法，其中该含羰基化合物选自碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺、二氧化碳及其组合。
[0387]
实施例60.如实施例59所述的方法，其中该含羰基化合物是二氧化碳。
[0388]
实施例61.如实施例51所述的方法，其中该添加剂e)选自licl、tmeda及其组合。
[0389]
实施例62.如实施例51所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0390]
实施例63.如实施例62所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
[0391]
实施例64.如实施例63所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约10℃至约25℃范围内的反应温度下发生。
[0392]
实施例65.如实施例51所述的方法，其中该无机碱d)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0393]
实施例66.如实施例51所述的方法，其中该溶剂c)选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
[0394]
实施例67.如实施例51所述的方法，其中该添加剂e)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0395]
实施例68.如实施例67所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0396]
实施例69.如实施例51所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0397]
实施例70.如实施例51所述的方法，其中该溶剂bb)选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃及其组合。
[0398]
实施例71.如实施例51所述的方法，其中该酸cc)选自盐酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氢溴酸及其组合。
[0399]
实施例72.如实施例51所述的方法，其中使该混合物反应的该法步骤iia)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0400]
实施例73.如实施例51所述的方法，其中该具有式viii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0401]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0402]
a)具有式vii的化合物，其中
[0403][0404]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0405]
b)溶剂；
[0406]
c)碱，其包含：
[0407]
包含金属的化合物；以及
[0408]
任选地第一胺碱；以及
[0409]
d)任选地第二胺碱；以及
[0410]
ii)使该混合物与卤化试剂反应。
[0411]
实施例74.如实施例73所述的方法，其中该卤化试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0412]
实施例75.如实施例73所述的方法，其中该溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0413]
实施例76.如实施例73所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0414]
实施例77.如实施例73所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0415]
实施例78.如实施例73所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0416]
实施例79.如实施例73所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约1mol％至约90mol％范围内的量存在。
[0417]
实施例80.如实施例79所述的方法，其中该第一胺碱和该二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约5mol％至约50mol％范围内的量存在。
[0418]
实施例81.如实施例80所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约10mol％至约20mol％范围内的量存在。
[0419]
实施例82.如实施例73所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0420]
实施例83.如实施例82所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约40℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0421]
实施例84.如实施例73所述的方法，其中该方法产生具有式viii的化合物的混合物。
[0422]
实施例85.如实施例73所述的方法，其中该方法产生选自以下的化合物：
[0423]
及其组合。
[0424]
实施例86.如实施例73所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0425]
实施例87.如实施例73所述的方法，其中该具有式vii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0426]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0427]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0428]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0429]
c)任选地溶剂；以及
[0430]
d)酸；以及
[0431]
ii)使该混合物反应。
[0432]
实施例88.如实施例87所述的方法，其中该环烯烃或杂环烯烃选自3,4-二氢吡喃、3,6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0433]
实施例89.如实施例87所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0434]
实施例90.如实施例87所述的方法，其中该酸选自有机酸、无机酸及其组合。
[0435]
实施例91.如实施例87所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0436]
实施例92.如实施例87所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0437]
实施例93.如实施例92所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0438]
实施例94.一种制备具有式ii的化合物的方法，其中，
[0439][0440]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；并且
[0441]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢，该方法包括：
[0442]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0443]
a)具有式viii的化合物，其中
[0444][0445]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0446]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0447]
b)溶剂；以及
[0448]
c)酸；以及
[0449]
ii)使该混合物反应。
[0450]
实施例95.如实施例94所述的方法，其中该溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃及其组合。
[0451]
实施例96.如实施例94所述的方法，其中该酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氢溴酸及其组合。
[0452]
实施例97.如实施例94所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0453]
实施例98.如实施例94所述的方法，其中该具有式viii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0454]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0455]
a)具有式vii的化合物，其中
[0456][0457]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0458]
b)溶剂；
[0459]
c)碱，其包含：
[0460]
包含金属的化合物；以及
[0461]
任选地第一胺碱；以及
[0462]
d)任选地第二胺碱；以及
[0463]
ii)使该混合物与卤化试剂反应。
[0464]
实施例99.如实施例98所述的方法，其中该卤化试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0465]
实施例100.如实施例98所述的方法，其中该溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0466]
实施例101.如实施例98所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0467]
实施例102.如实施例98所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0468]
实施例103.如实施例98所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0469]
实施例104.如实施例98所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约1mol％至约90mol％范围内的量存在。
[0470]
实施例105.如实施例104所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约5mol％至约50mol％范围内的量存在。
[0471]
实施例106.如实施例105所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约10mol％至约20mol％范围内的量存在。
[0472]
实施例107.如实施例98所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0473]
实施例108.如实施例107所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约40℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0474]
实施例109.如实施例98所述的方法，其中该方法产生具有式viii的化合物的混合物。
[0475]
实施例110.如实施例98所述的方法，其中该方法
[0476]
产生选自以下的化合物：
[0477]
及其组合。
[0478]
实施例111.如实施例98所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0479]
实施例112.如实施例98所述的方法，其中该具有式vii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0480]
i)形成混合物，该混合物包含
[0481]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0482]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0483]
c)任选地溶剂；以及
[0484]
d)酸；以及
[0485]
ii)使该混合物反应。
[0486]
实施例113.如实施例112所述的方法，其中该环烯烃或杂环烯烃选自3,4-二氢吡
喃、3,6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0487]
实施例114.如实施例112所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0488]
实施例115.如实施例112所述的方法，其中该酸选自有机酸、无机酸及其组合。
[0489]
实施例116.如实施例112所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0490]
实施例117.如实施例112所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0491]
实施例118.如实施例117所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0492]
实施例119.一种制备具有式vii的化合物的方法，其中，
[0493][0494]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环，该方法包括：
[0495]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0496]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0497]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0498]
c)任选地溶剂；以及
[0499]
d)酸；以及
[0500]
ii)使该混合物反应。
[0501]
实施例120.如实施例119所述的方法，其中该
[0502]
环烯烃或杂环烯烃选自3,4-二氢吡喃、3,6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0503]
实施例121.如实施例119所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0504]
实施例122.如实施例119所述的方法，其中该酸选自有机酸、无机酸及其组合。
[0505]
实施例123.如实施例119所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0506]
实施例124.如实施例119所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0507]
实施例125.如实施例124所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0508]
实施例126.一种制备具有式viii的化合物的方法，其中，
[0509]
[0510]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0511]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0512]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素，该方法包括：
[0513]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0514]
a)具有式vii的化合物，其中
[0515][0516]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0517]
b)溶剂；
[0518]
c)碱，其包含：
[0519]
包含金属的化合物；以及
[0520]
任选地第一胺碱；以及
[0521]
d)任选地第二胺碱；以及
[0522]
ii)使该混合物与卤化试剂反应。
[0523]
实施例127.如实施例126所述的方法，其中该卤化试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0524]
实施例128.如实施例126所述的方法，其中该溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0525]
实施例129.如实施例126所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0526]
实施例130.如实施例126所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0527]
实施例131.如实施例126所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0528]
实施例132.如实施例126所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约1mol％至约90mol％范围内的量存在。
[0529]
实施例133.如实施例132所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约5mol％至约50mol％范围内的量存在。
[0530]
实施例134.如实施例133所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约10mol％至约20mol％范围内的量存在。
[0531]
实施例135.如实施例126所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0532]
实施例136.如实施例135所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约40℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0533]
实施例137.如实施例126所述的方法，其中该方法产生具有式viii的化合物的混合物。
[0534]
实施例138.如实施例126所述的方法，其中该方法产生选自以下的化合物：
[0535]
及其组合。
[0536]
实施例139.如实施例126所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0537]
实施例140.如实施例126所述的方法，其中该具有式vii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0538]
i)形成混合物，该混合物包含
[0539]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0540]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0541]
c)任选地溶剂；以及
[0542]
d)酸；以及
[0543]
ii)使该混合物反应。
[0544]
实施例141.如实施例140所述的方法，其中该环烯烃或杂环烯烃选自3,4-二氢吡喃、3,6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0545]
实施例142.如实施例140所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0546]
实施例143.如实施例140所述的方法，其中该酸选自有机酸、无机酸及其组合。
[0547]
实施例144.如实施例140所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0548]
实施例145.如实施例140所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0549]
实施例146.如实施例145所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0550]
实施例147.一种制备具有式v的化合物的方法，其中，
[0551][0552]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0553]r12
选自醚、酯和腈，该方法包括：
[0554]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0555]
a)具有式iii的化合物，其中
[0556][0557]
r4是氢；
[0558]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0559]
其中该具有式iii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0560]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0561]
aa)具有式ii的化合物，其中
[0562][0563]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0564]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0565]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0566]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0567]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0568][0569]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0570]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0571]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0572]
bb)溶剂；以及
[0573]
cc)酸；以及
[0574]
iia)使该混合物反应；
[0575]
bb)具有式iv的化合物，其中
[0576][0577]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0578]
cc)溶剂；
[0579]
dd)无机碱；以及
[0580]
ee)任选地添加剂；以及
[0581]
iia)使该混合物反应；
[0582]
b)溶剂；
[0583]
c)碱，其包含：
[0584]
包含金属的化合物；以及
[0585]
任选地第一胺碱；
[0586]
d)任选地添加剂；以及
[0587]
e)任选地第二胺碱；以及
[0588]
ii)使该混合物与有机化合物反应。
[0589]
实施例148.如实施例147所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0590]
实施例149.如实施例147所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0591]
实施例150.如实施例147所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地
选自ipr2nh、tmp、六甲基二硅氮烷、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0592]
实施例151.如实施例147所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物的化学计量或催化量存在。
[0593]
实施例152.如实施例147所述的方法，其中该碱是ipr2nmgcl。
[0594]
实施例153.如实施例147所述的方法，其中该碱包含memgcl和ipr2nh。
[0595]
实施例154.如实施例147所述的方法，其中该溶剂b)选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0596]
实施例155.如实施例147所述的方法，其中该有机化合物选自碳酸二甲酯、n,n-二甲基乙酰胺及其组合。
[0597]
实施例156.如实施例155所述的方法，其中该有机化合物是碳酸二甲酯。
[0598]
实施例157.如实施例147所述的方法，其中该添加剂d)选自licl、tmeda及其组合。
[0599]
实施例158.如实施例147所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0600]
实施例159.如实施例158所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约0℃至约30℃范围内的反应温度下发生。
[0601]
实施例160.如实施例159所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约10℃至约25℃范围内的反应温度下发生。
[0602]
实施例161.如实施例147所述的方法，其中式iii的r5和r6各自独立地是氢。
[0603]
实施例162.如实施例147所述的方法，其中该无机碱dd)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0604]
实施例163.如实施例147所述的方法，其中该溶剂cc)选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
[0605]
实施例164.如实施例147所述的方法，其中该添加剂ee)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0606]
实施例165.如实施例164所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0607]
实施例166.如实施例147所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤iia)在约100℃至约200℃范围内的反应温度下发生。
[0608]
实施例167.如实施例147所述的方法，其中该溶剂b)选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃及其组合。
[0609]
实施例168.如实施例147所述的方法，其中该酸cc)选自盐酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氢溴酸及其组合。
[0610]
实施例169.如实施例147所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤iia)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0611]
实施例170.如实施例147所述的方法，其中r
12
选自酯和腈。
[0612]
实施例171.如实施例147所述的方法，其中该具有式viii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0613]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0614]
a)具有式vii的化合物，其中
[0615][0616]
r14选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0617]
b)溶剂
[0618]
c)碱，其包含：
[0619]
包含金属的化合物；以及
[0620]
任选地第一胺碱；以及
[0621]
d)任选地第二胺碱；以及
[0622]
ii)使该混合物与卤化试剂反应。
[0623]
实施例172.如实施例171所述的方法，其中该卤化试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0624]
实施例173.如实施例171所述的方法，其中该溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0625]
实施例174.如实施例171所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0626]
实施例175.如实施例171所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0627]
实施例176.如实施例171所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0628]
实施例177.如实施例171所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约1mol％至约90mol％范围内的量存在。
[0629]
实施例178.如实施例177所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约5mol％至约50mol％范围内的量存在。
[0630]
实施例179.如实施例178所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约10mol％至约20mol％范围内的量存在。
[0631]
实施例180.如实施例171所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生
[0632]
实施例181.如实施例180所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约40℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0633]
实施例182.如实施例171所述的方法，其中该方法产生具有式viii的化合物的混合物。
[0634]
实施例183.如实施例171所述的方法，其中该方法产生选自以下的化合物：
[0635]
及其组合。
[0636]
实施例184.如实施例171所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0637]
实施例185.如实施例171所述的方法，其中该具有式vii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0638]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0639]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0640]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0641]
c)任选地溶剂；以及
[0642]
d)酸；以及
[0643]
ii)使该混合物反应。
[0644]
实施例186.如实施例185所述的方法，其中该环烯烃或杂环烯烃选自3,4-二氢吡喃、3,6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0645]
实施例187.如实施例185所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0646]
实施例188.如实施例185所述的方法，其中该酸选自有机酸、无机酸及其组合。
[0647]
实施例189.如实施例188所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0648]
实施例190.如实施例185所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0649]
实施例191.如实施例190所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0650]
实施例192.一种制备具有式iii的化合物的方法，其中
[0651][0652]
r4是氢；并且
[0653]r5-r
10
各自独立地选自氢和卤素，该方法包括：
[0654]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0655]
a)具有式ii的化合物，其中
[0656][0657]
r4、r5和r6各自独立地选自氢和卤素；
[0658]
其中r4、r5和r6中的至少一个是氢；并且
[0659]
其中该具有式ii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0660]
ia)形成混合物，该混合物包含：
[0661]
aa)具有式viii的化合物，其中
[0662][0663]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0664]r15
、r
16
和r
17
各自独立地选自氢和卤素；并且
[0665]
其中r
15
、r
16
和r
17
中的至少一个是卤素；
[0666]
bb)溶剂；以及
[0667]
cc)酸；以及
[0668]
iia)使该混合物反应；
[0669]
b)具有式iv的化合物，其中
[0670][0671]r7-r
11
各自独立地选自氢和卤素；
[0672]
c)溶剂；
[0673]
d)无机碱；以及
[0674]
e)任选地添加剂；以及
[0675]
ii)使该混合物反应。
[0676]
实施例193.如实施例192所述的方法，其中式iii的r5和r6各自独立地是氢。
[0677]
实施例194.如实施例192所述的方法，其中该无机碱d)选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。
[0678]
实施例195.如实施例192所述的方法，其中该溶剂c)选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈及其组合。
[0679]
实施例196.如实施例192所述的方法，其中该添加剂e)选自碘化钾、相转移催化剂及其组合。
[0680]
实施例197.如实施例196所述的方法，其中该相转移催化剂选自丁基氯化铵、四丁基溴化铵、aliquat-336、18-冠醚-6及其组合。
[0681]
实施例198.如实施例192所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤ii)在约100℃至约180℃范围内的反应温度下发生。
[0682]
实施例199.如实施例192所述的方法，其中该溶剂bb)选自甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、1,4-二噁烷、四氢呋喃及其组合。
[0683]
实施例200.如实施例192所述的方法，其中该酸cc)选自盐酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氢溴酸及其组合。
[0684]
实施例201.如实施例192所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤iia)在约20℃至约150℃范围内的反应温度下发生。
[0685]
实施例202.如实施例192所述的方法，其中该具有式viii的化合物是根据以下方法制备的，该方法包括：
[0686]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0687]
a)具有式vii的化合物，其中
[0688][0689]r14
选自取代或未取代的碳环和取代或未取代的杂环；
[0690]
b)溶剂；
[0691]
c)碱，其包含：
[0692]
包含金属的化合物；以及
[0693]
任选地第一胺碱；以及
[0694]
d)任选地第二胺碱；以及
[0695]
ii)使该混合物与卤化试剂反应
[0696]
实施例203.如实施例202所述的方法，其中该卤化试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲、1,2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1,2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。
[0697]
实施例204.如实施例202所述的方法，其中该溶剂选自thf、甲苯、1,4-二噁烷、me-thf及其组合。
[0698]
实施例205.如实施例202所述的方法，其中该包含金属的化合物是格氏试剂。
[0699]
实施例206.如实施例202所述的方法，其中该包含金属的化合物选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl、memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合。
[0700]
实施例207.如实施例202所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱各自独立地选自ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合。
[0701]
实施例208.如实施例202所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约1mol％至约90mol％范围内的量存在。
[0702]
实施例209.如实施例208所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约5mol％至约50mol％范围内的量存在。
[0703]
实施例210.如实施例209所述的方法，其中该第一胺碱和该第二胺碱中的至少一种以相对于包含金属的化合物在约10mol％至约20mol％范围内的量存在。
[0704]
实施例211.如实施例202所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约0℃至约60℃范围内的反应温度下发生。
[0705]
实施例212.如实施例211所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约40℃至约50℃范围内的反应温度下发生。
[0706]
实施例213.如实施例202所述的方法，其中该方法产生具有式viii的化合物的混合物。
[0707]
实施例214.如实施例202所述的方法，其中该方法产生选自以下的化合物：
[0708]
及其组合。
[0709]
实施例215.如实施例202所述的方法，其中r
14
是四氢吡喃基。
[0710]
实施例216.如实施例202所述的方法，其中该具有式vii的化合物是根据以下方法
制备的，该方法包括：
[0711]
i)形成混合物，该混合物包含：
[0712]
a)吡唑或吡唑衍生物；
[0713]
b)环烯烃或杂环烯烃；
[0714]
c)任选地溶剂；以及
[0715]
d)酸；以及
[0716]
ii)使该混合物反应。
[0717]
实施例217.如实施例216所述的方法，其中该环烯烃或杂环烯烃选自3，4-二氢吡喃、3，6-二氢吡喃、环己烯及其组合。
[0718]
实施例218.如实施例216所述的方法，其中该溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。
[0719]
实施例219.如实施例216所述的方法，其中该酸选自有机酸、无机酸及其组合。
[0720]
实施例220.如实施例216所述的方法，其中该酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。
[0721]
实施例221.如实施例216所述的方法，其中使该混合物反应的方法步骤在约25℃至约120℃范围内的反应温度下发生。
[0722]
实施例222.如实施例221所述的方法，其中使该混合物反应的该方法步骤在约60℃至约95℃范围内的反应温度下发生。
[0723]
在一方面，根据由方案1表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0724]
方案1.
[0725][0726]
在一方面，根据由方案2表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0727]
方案2.
[0728][0729]
在一方面，根据由方案3表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0730]
方案3.
[0731][0732]
在一方面，根据由方案4表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0733]
方案4.
[0734][0735]
在一方面，根据由方案5表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0736]
方案5.
[0737][0738]
在一方面，根据由方案6表示的方法制备5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0739]
方案6.
[0740][0741]
在一方面，根据由方案7表示的方法制备具有式vii的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0742]
方案7.
[0743][0744]
该方面包括使吡唑与3，4-二氢吡喃(dhp)在酸的存在下并且任选地在有机溶剂中反应。在一个实施例中，有机溶剂选自甲苯、二甲苯、庚烷及其组合。在另一个实施例中，有机溶剂是甲苯。在一个实施例中，酸选自有机酸、无机酸及其组合。在另一个实施例中，酸选自三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、盐酸、氢溴酸、磷酸及其组合。在一个实施例中，酸以催化量使用。在另一个实施例中，酸以从约1mol％至约10mol％范围内的催化量使用。在另一个实施例中，酸是催化量的三氟乙酸或硫酸。在一个实施例中，反应温度在从约25℃至约120℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约60℃至约95℃的范围内。
[0745]
在一方面，根据由方案8表示的方法制备具有式viii的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0746]
方案8.
[0747][0748]
该方面包括使具有式vii的化合物与碱试剂在有机溶剂中反应，然后与卤化试剂反应。在一个实施例中，首先将具有式vii的化合物、有机溶剂和碱试剂混合以形成金属化的中间体，并然后将所得混合物与卤化试剂反应。在一个实施例中，卤化试剂选自br2、n-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、dbtce及其组合。在另一个实施例中，卤化
试剂选自溴、n-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲、1，2-二溴四氯乙烷、四丁基三溴化铵、三溴化物的季铵盐、1，2-二溴三氯乙烷、二溴丙二酸二乙酯及其组合。在另一个实施例中，卤化试剂是dbtce。在一个实施例中，溶剂选自thf、甲苯、1，4-二噁烷、2-me-thf及其组合。在另一个实施例中，溶剂是thf。在一个实施例中，碱试剂选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl及其组合。在另一个实施例中，碱试剂是ipr2nmgcl。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂(如memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合)和胺碱(如ipr2nh、tmp、et2nh、c-己基2nh及其组合)的组合。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和催化量的胺碱的组合。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和催化量的胺碱的组合，其中胺碱的催化量在从约1mol％至约90mol％的范围内。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和催化量的胺碱的组合，其中胺碱的催化量在从约5mol％至约50mol％的范围内。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和催化量的胺碱的组合，其中胺碱的催化量在从约10mol％至约20mol％的范围内。在另一个实施例中，碱试剂是memgcl与催化量的ipr2nh的组合。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约40℃至约50℃的范围内。在一个实施例中，这方面产生了两种不同的具有式viii的化合物。在另一个实施例中，该方面产生两种不同的具有式viii的化合物，其中不同的具有式viii的化合物是异构体。在另一个实施例中，两种不同的具有式viii的化合物是5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑和3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑。
[0749]
在一方面，根据由方案9表示的方法制备具有式ii的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0750]
方案9.
[0751][0752]
该方面包括使具有式viii的化合物与酸在有机溶剂中反应。在一个实施例中，有机溶剂选自meoh、etoh、iproh、甲苯、1，4-二噁烷、thf及其组合。在另一个实施例中，溶剂是meoh。在一个实施例中，酸选自盐酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、三氟乙酸、氢溴酸及其组合。在另一个实施例中，酸是meso3h。在一个实施例中，反应温度在从约20℃至约150℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约20℃至50℃的范围内。在一个实施例中，该方面包括使至少两种不同的具有式viii的化合物反应。在另一个实施例中，该方面包括使5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑和3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑反应。
[0753]
在一方面，根据由方案10表示的方法制备具有式iii的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0754]
方案10.
[0755][0756]
该方面包括使具有式ii的化合物与具有式iv的化合物在溶剂中在无机碱和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，无机碱选自粉末氢氧化钠、粉末氢氧化钾、碳酸钾、磷酸钾、粉末甲醇钠、粉末叔丁醇钾及其组合。在另一个实施例中，无机碱是粉末状磷酸钾。在一个实施例中，溶剂选自甲苯、n，n-二甲基甲酰胺(dmf)、n，n-二甲基乙酰胺(dmac)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)、乙腈及其组合。在另一个实施例中，溶剂是乙腈。在一个实施例中，反应温度在从约100℃至约200℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约100℃至约180℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约130℃至约180℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约145℃至约160℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约135℃至约145℃的范围内。
[0757]
在一方面，根据由方案11表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0758]
方案11.
[0759][0760]
该方面包括使具有式iii的化合物与co2在溶剂中在碱试剂和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，首先将具有式iii的化合物、溶剂、碱试剂和任选地添加剂混合以形成金属化的中间体，并然后将所得混合物与co2反应。在一个实施例中，将具有式iii的化合物、溶剂、碱试剂、任选地添加剂和co2同时混合并随后反应。在一个实施例中，碱试剂选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl及其组合。在另一个实施例中，碱试剂是ipr2nmgcl。在一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和胺碱的组合。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和催化量的胺碱的组合。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂(选自memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合)和催化量的胺碱(选自ipr2nh、tmp、et2nh、六甲基二硅氮烷(hmds)、c-己基2nh及其组合)的组合。在另一个实施例中，碱试剂是memgcl与ipr2nh的组合。在一个实施例中，溶剂选自thf、甲苯、1，4-二噁烷、me-thf及其组合。在另一个实施例中，溶剂是thf。在另一个实施例中，溶剂是thf。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，温度在从约0℃至约30℃的范围内。在另一个实施例中，
温度在从约10℃至约20℃的范围内。在一个实施例中，添加剂选自licl、tmeda及其组合。
[0761]
在一方面，根据由方案12表示的方法制备具有式v的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0762]
方案12.
[0763][0764]
该方面包括使具有式iii的化合物与碳酸二甲酯(dmc)在溶剂中在碱试剂和任选地添加剂的存在下混合。在一个实施例中，首先将具有式iii的化合物、溶剂、碱试剂和任选地添加剂混合以形成金属化的中间体，并然后将所得混合物与碳酸二甲酯反应。在一个实施例中，将具有式iii的化合物、溶剂、碱试剂、任选地添加剂和碳酸二甲酯同时混合并随后反应。
[0765]
在一个实施例中，碱试剂选自ipr2nmgcl、ipr2nmgbr、et2nmgcl、tmpmgcl、tmpmgcl
·
licl、ipr2nmgcl
·
licl、ipr2nmgbr
·
licl及其组合。在另一个实施例中，碱试剂是ipr2nmgcl。在一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和胺碱的组合。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂和催化量的胺碱的组合。在另一个实施例中，碱试剂选自格氏试剂(选自memgcl、memgbr、iprmgcl、iprmgbr、nbumgcl、nbumgbr、tbumgcl及其组合)和催化量的胺碱(选自ipr2nh、tmp、et2nh、六甲基二硅氮烷(hmds)、c-己基2nh及其组合)的组合。在另一个实施例中，碱试剂是memgcl与ipr2nh的组合。在一个实施例中，溶剂选自thf、甲苯、1，4-二噁烷、me-thf及其组合。在另一个实施例中，溶剂是thf。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约50℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约10℃至约25℃的范围内。在一个实施例中，添加剂选自licl、tmeda及其组合。
[0766]
在一方面，根据由方案13表示的方法制备具有式vi的化合物。r基团如本披露中的任何地方所定义。
[0767]
方案13.
[0768][0769]
该方面包括使具有式v的化合物与金属氢氧化物水溶液反应。在一个实施例中，金属氢氧化物选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物及其组合。在一个实施例中，碱金属氢
氧化物选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾及其组合。在一个实施例中，碱土金属氢氧化物选自氢氧化钙、氢氧化钡及其组合。在另一个实施例中，金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。在一个实施例中，反应温度在从约0℃至约90℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约30℃至约60℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约60℃至约80℃的范围内。在另一个实施例中，反应温度在从约40℃至约70℃的范围内。
[0770]
实例
[0771]
无需进一步详细阐述，据信本领域技术人员使用先前描述可以最大程度地利用本发明。因此，以下实例应被解释为仅是说明性的，并且不以任何方式限制本披露。以下实例的起始材料可能不一定是通过特定的制备运行来制备，其程序在其他实例中描述。还应理解，本文列举的任何数值范围包括从下限值到上限值的所有值。例如，如果将范围指定为10-50，则旨在本说明书中明确地列举了如12-30、20-40或30-50等值。这些仅是具体意图的实例，并在所列举的最低值与最高值之间(并且包括其最低值和最高值)的数值的所有可能的组合将被认为在本技术中清楚地陈述。
[0772]
实例1.保护反应。
[0773]
在1分钟内将0.2ml三氟乙酸(tfa)添加到23.2g吡唑和31.5g的dhp的混合物中。最初将所得混合物自加热至超过130℃。将反应在130℃下保持1小时。通过在减压下蒸馏纯化粗粗油状物浅棕色油状物。在90℃下收集47克澄清液体。
[0774]
实例2.保护反应。
[0775]
将1.46克对甲苯磺酸一水合物添加到104.7g吡唑和350ml甲苯的混合物中，并随后加热至87℃。接下来，在30分钟内添加145g的3,4-二氢-2/7-吡喃。将所得混合物在90℃与95℃之间搅拌2.5小时。冷却至30℃后，用300ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，并浓缩成黄色油状物(242g)。
[0776]
实例3.卤化。
[0777]
在室温下，在1小时内将5ml的ipr2nh和120ml的在thf中的1.3m iprmgcl/licl添加到19.4g的1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑在225ml thf中的溶液中。在添加期间，温度保持在从19℃至27℃的温度。将所得混合物在室温下搅拌过夜。冷却至5℃后，在30min内添加1,2-二溴四氯乙烷(在100ml thf中51g)溶液，在此期间温度保持在10℃以下。升温至室温后，添加饱和nh4cl(水溶液)。分离有机层并浓缩以得到包含5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑和3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑的深色油状物。
[0778]
实例4.卤化。
[0779]
在室温下，在10分钟内将2.0ml的ipr2nh和50ml的在thf中的3m memgcl添加到18.3g的1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑在210ml thf中的溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌2小时。冷却至10℃后，在20min内添加1,2-二溴四氯乙烷(在70ml thf中43g)溶液。升温至室温后，添加300ml水和20ml的2n hcl。分离有机层并浓缩以得到包含5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑和3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑的棕色油状物。
[0780]
实例5.卤化。
[0781]
在室温下，将6.2ml的ipr2nh添加到71g的1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑在800ml thf中的溶液中。然后在30分钟内添加200ml的在thf中的3m memgcl。将所得混合物在室温下搅拌20小时。冷却至6℃后，在30分钟内分批添加148g的1,2-二溴四氯乙烷固体，
在此期间温度保持在低于15℃。接下来，将混合物在15℃下搅拌1小时，并然后添加60g naoac在300ml水中的溶液。分离有机层并浓缩成122.7g深棕色油状物，其包含作为主要组分的5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑和作为次要组分的3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑。在室温下放置3天后，5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑被异构化成3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑。通过柱色谱法纯化后，获得85.2g的3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑。
[0782]
实例6.去除保护基团。
[0783]
向12g粗油状物(含有3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑的5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑)中添加50ml的meoh和50ml在meoh中的3m hcl。将所得混合物在室温下搅拌四小时，并然后在旋转蒸发仪上浓缩。残留物用100ml的etoac稀释，用饱和nahco3洗涤，并浓缩以得到11g粗3-溴-1h-吡唑。
[0784]
实例7.去除保护基团。
[0785]
向2g粗油状物(5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑)中添加20ml的meoh和1ml的meso3h。将所得混合物在室温下搅拌两小时，并然后在旋转蒸发仪上浓缩。残留物用20ml的etoac稀释，用饱和nahco3洗涤，并浓缩以得到1.6g粗3-溴-1h-吡唑。
[0786]
实例8.去除保护基团。
[0787]
向109.7g粗油状物(含有3-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑的5-溴-1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑)在8000ml meoh中的溶液中添加96.2g的meso3h。将所得混合物在室温下搅拌两小时，并然后浓缩成黑色油状物。在搅拌下，添加3n naoh，直至ph约为8。接下来，添加nacl固体直至饱和，并然后用300ml的etoac萃取。分离有机层并浓缩以得到64.6g呈棕色油状物的粗3-溴-1h-吡唑。
[0788]
实例9.偶联反应。
[0789]
将151g的2,3-二氯吡啶(151g)、135.9g的3-溴-1h-吡唑、210g粉末k3po4、和700ml的ch3cn装入高压釜中。将混合物密封并在140℃下搅拌8小时。冷却至室温后，添加400ml水，并且分离有机层。通过蒸馏除去溶剂以得到220g呈固体的2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。
[0790]
实例10.在格氏试剂的存在下的反应。
[0791]
在8℃下在30分钟内将9.3ml在thf中的1.0m tmpmgcl
·
licl溶液添加到2.04g 2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶在28ml的thf中的溶液中。将所得混合物在10℃下搅拌2小时。向溶液中引入气态co2持续5分钟，并然后添加100ml水，并且通过添加1n naoh水溶液将ph调节至约9。所得溶液用50ml甲苯洗涤，并且水层通过2n hcl(水溶液)酸化至ph约为3，并随后用50ml etoac萃取。分离有机相并浓缩以得到1.9g呈灰白色固体的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0792]
实例11.在格氏试剂的存在下的反应。
[0793]
在2℃下在10分钟内将22ml在thf中的0.4m ipr2nmgcl
·
licl溶液(在室温下由ipr2nh和iprmgcl.licl在thf中过夜新鲜制备)添加到2.0g 2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶在20ml的thf中的溶液中。将所得混合物在5℃下搅拌3小时。向溶液中引入气态co2持续5分钟，并然后添加50ml水，并且通过添加1n naoh水溶液将ph调节至约9。用30ml甲苯萃取得到1.23g回收的2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。水层通过2n hcl(水溶液)酸化至
ph约为2，并随后用50ml etoac萃取，以得到0.82g呈米色固体的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0794]
实例12.在格氏试剂的存在下的反应。
[0795]
在7.5℃下在10分钟内将4.0ml在thf中的3m memgcl溶液添加到2.0g2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶在20ml的甲苯、0.39ml hmds和1.3ml tmeda中的溶液中。将所得混合物在7℃下搅拌过夜(17小时)。向溶液中引入气态co2持续5分钟，并然后添加50ml水，并且将ph调节至约9。分离有机相并浓缩以得到0.71g呈黄色固体的回收的2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。水层通过2n hcl(水溶液)酸化至ph约为2，并随后用20ml etoac萃取，以得到0.77g的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0796]
实例13.在格氏试剂的存在下的反应。
[0797]
在0℃下在10分钟内将ipr2nmgcl在thf中的混合物(由8ml ipr2nh和18ml在thf中的3m memgcl溶液制备)添加到10.0g 2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶在40ml的甲苯和6.0ml tmeda中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。向溶液中引入气态co2持续10分钟，并然后添加100ml水，并且将ph调节至约9。分离有机相并浓缩以得到6.6g的回收的2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。水层通过2n hcl(水溶液)酸化至ph约为2，并将浆料过滤并干燥，以得到3.2g呈黄色固体的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0798]
实例14.在格氏试剂的存在下的反应。
[0799]
在5℃下在45分钟内将ipr2nmgcl在thf中的混合物(由32g ipr2nh和98ml在thf中的3m memgcl溶液制备)添加到60.0g 2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶和11g licl在300ml thf和50ml甲苯中的溶液中。将所得混合物在8℃至15℃下搅拌6小时。向溶液中引入气态co2持续15分钟，并然后添加100ml水，并且用2n hcl将ph调节至约1。分离有机相并通过旋转蒸发浓缩。残留物用200ml 2n naoh处理，并且用100ml甲苯萃取，以得到17.2g回收的2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶。水层通过2n hcl(水溶液)酸化至ph约为1，并将浆料过滤并干燥，以得到46g的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0800]
实例15.在格氏试剂的存在下反应并水解。
[0801]
在5℃下在30分钟内将ipr2nmgcl在thf中的混合物(在50℃下由10.9g ipr2nh和35ml在thf中的3m memgcl溶液在50ml thf中混合3小时制备)添加到20.1g 2-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-3-氯吡啶和3.6g licl在100ml thf中的溶液中。将所得混合物在10℃下搅拌3小时，并然后添加60ml碳酸二甲酯。将所得混合物在45℃下搅拌3小时。添加200ml 1n hcl，并且分离有机相并浓缩成27g粗3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸甲酯。添加80ml甲苯和200ml 1n naoh，并且将混合物在60℃下搅拌3小时。分离水相，并且用浓hcl酸化至ph约为1，并然后过滤固体并干燥，以得到16.1g呈固体的5-溴-2-(3-氯-吡啶-2-基)-2h-吡唑-3-甲酸。
[0802]
该书面描述使用实例来说明本披露，包括最佳模式，并且还使本领域的任何技术人员能够实践本披露，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何合并的方法。本披露的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他实例。如果这样的其他实例具有与权利要求的字面语言没有区别的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的字面语言没有实质性区别的等效结构要素，则它们旨在这些权利要求的范畴内。