一种脲基衍生物的制备的制作方法

1.本发明提供一种低成本的关键中间体3-{3-氟-2-[3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基]苯基}丙烯酸甲酯的制备方法，属于医药化工技术领域。


背景技术：

[0002]
莱特莫韦(letermovir)，化学名：(4s)-2-{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-[2-甲 氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4二氢)-4-喹唑啉基}乙酸，是由德国aicurisanti
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infectivecuresgmbh公司首先研发，然后由美国默沙东制药公司(merck&co)收购并申报上市 的一种用于预防与治疗术后成人巨细胞病毒的药物，其结构式如下式i目前制备莱特莫韦主要有以下三种方法：
①
wo2013127970专利文献中以邻氟苯胺为起始原料，经过成脲，醋酸钯催化偶联，氯 代，与侧链对接，拆分、水解等步骤，最终得到莱特莫韦。
[0003]
②
us2009221822专利文献中以2-氟-6-溴苯胺为起始原料，同样经过成脲，钯催化 偶联，氯代，与侧链对接，拆分、水解等步骤，最终得到莱特莫韦。
[0004]
③
wo2015088931专利文献中2-氟-6-溴苯胺为起始原料，经过钯催化偶联，氨基保 护，2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺取代，氯代，与侧链对接，环化，拆分、水解等步骤，最终得 到莱特莫韦。
[0005]
以上三条路线无论是选择哪一条，均要使用钯催化剂催化合成母核(式ii)或其衍生 物。
[0006]
钯催化剂价格昂贵，其使用直接导致现有产品制备成本大幅度提升。


技术实现要素：

[0007]
为了降低产品的制备成本，本发明设计了一条莱特莫韦关键中间体3-（3-氟-2-（3-（2-甲氧基-5-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）丙烯酸甲酯（式vi）合成路线，然后化合物vi再以乙酸异丙酯为溶剂，dbu做碱制备得到化合物vii，或进一步采用专利wo2015088931的方法得到化合物viii，避开了钯催化剂的应用，大幅度的降低了产品制备成本。
[0008]
本发明提供一种低成本的关键中间体3-（3-氟-2-（3-（2-甲氧基-5-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）丙烯酸甲酯的制备方法，其操作简单、收率高、成本低，特别适用于工业化生产。
[0009]
本发明的技术方案是一种莱特莫韦关键中间体3-（3-氟-2-（3-（2-甲氧基-5-（三氟甲基）苯基）脲基）苯基）丙烯酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：(1)以2-氟-6-溴苯胺为起始原料，敷酸剂条件下与酰氯反应得到化合物ii；(2)碱性条件下，化合物ii与正丁基锂反应，然后再与dmf中反应得到化合物iii；(3)化合物iii与二甲基膦酰基乙酸甲酯在碱性条件下反应得到化合物iv；(4)化合物iv在乙醇浓盐酸混合溶剂中回流得到化合物v；(5)以2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺为原料，先与三光气反应制备异氰酸酯中间体，再与化合物v反应得到化合物3-{3-氟-2-[3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基]苯基}丙烯酸甲酯（vi）。
[0010]
所述步骤（1）中的酰氯为特戊酰氯、异戊酰氯，乙酰氯。
[0011]
所述步骤（1）中的敷酸剂为磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾。
[0012]
所述步骤（2）中的碱性条件为tmeda、dipa，其比例约为16:1～16:5。
[0013]
所述步骤（3）中的强碱为氢化钠、hmdsli、hmdsk、lda。
[0014]
所述步骤（4）中的乙醇浓盐酸混合溶剂的体积比为1:1～8:3。
[0015]
所述步骤（5）中产品制备时所述第二溶剂选自由四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯组成的组中的一种或多种。
[0016]
具体实施例：1、n-（2-溴-6-氟苯基）烷基酰胺制备1）将49.2克（0.26mol）2-溴-6-氟苯胺加入至492毫升乙酸异丙酯，180毫升水的混合溶剂中，然后加入49.2克磷酸氢二钠，搅拌，然后将42.2克（0.35mmol）特戊酰氯滴加至体系中，反应体系在室温下反应3小时，反应完毕后，分液，取有机相，有机相再用240ml 1m的盐酸水溶液洗涤一次，240毫升饱和食盐水溶液洗涤一次，有机相浓缩，剩余物再正己烷中打浆得到白色固体，过滤，真空干燥得到61.4克固体，收率86.15%。
[0017]
2）将38.4克（0.20mol）2-溴-6-氟苯胺加入至384毫升乙酸异丙酯，140毫升水的混合溶剂中，然后加入38.4克磷酸氢二钠，搅拌，然后将32.9克（0.27mmol）异戊酰氯滴加至体系中，反应体系在室温下反应3小时，反应完毕后，分液，取有机相，有机相再用187ml 1m的盐酸水溶液洗涤一次，187毫升饱和食盐水溶液洗涤一次，有机相浓缩，剩余物再正己烷中打浆得到白色固体，过滤，真空干燥得到46.7克固体，收率84.34%。
[0018]
3）将442.8克（2.34mol）2-溴-6-氟苯胺加入至4428毫升乙酸异丙酯，1620毫升水的混合溶剂中，然后加入443.1克磷酸氢二钠，搅拌，然后将247.5克（3.15mmol）乙酰氯滴加至体系中，反应体系在室温下反应3小时，反应完毕后，分液，取有机相，有机相再用2160ml 1m的盐酸水溶液洗涤一次，2160毫升饱和食盐水溶液洗涤一次，有机相浓缩，剩余物再正己烷中打浆得到白色固体，过滤，真空干燥得到467.8克固体，收率72.9%。
[0019]
4）将738克（3.9mol）2-溴-6-氟苯胺加入至7380毫升乙酸异丙酯，2700毫升水的混合溶剂中，然后加入655.1克碳酸氢钠，搅拌，然后将633克（5.25mmol）特戊酰氯滴加至体系中，反应体系在室温下反应3小时，反应完毕后，分液，取有机相，有机相再用3600ml 1m的盐酸水溶液洗涤一次，3600毫升饱和食盐水溶液洗涤一次，有机相浓缩，剩余物再正己烷中打浆得到白色固体，过滤，真空干燥得到910.4克固体，收率85.16%。
[0020]
5）将1.31千克（5.98mol）2-溴-6-氟苯胺加入至11.3升乙酸异丙酯，4.14升水的混合溶剂中，然后加入634.8克碳酸钠，搅拌，然后将970.6克（8.05mmol）特戊酰氯滴加至体系中，反应体系在室温下反应3小时，反应完毕后，分液，取有机相，有机相再用5.5升 1m的盐酸水溶液洗涤一次，5.5升饱和食盐水溶液洗涤一次，有机相浓缩，剩余物再正己烷中打浆得到白色固体，过滤，真空干燥得到1.34千克固体，收率81.74%。
[0021]
2、n-（2-氟-6-甲醛基苯基）特戊酰胺制备1）向250ml三口瓶中，依次加入27.4克 (0.1mol) n-（2-溴-6-氟苯基）特戊酰胺，12.8克tmeda(0.11mol)， 3.44克dipa(6.8mmol)，50g无水四氢呋喃，反应体系抽真空充氮循环三次，氮气保护，体系降温至-70～-78℃，在-70～-78℃下缓慢滴44毫升n-buli(2.5m,0.11mol)溶液，体系有升温现象，滴加完毕后，反应体系在此温度条件下继续反应2hrs；然后慢慢加入10.9克dmf(0.15mol)，滴加完毕后，反应体系继续在-70～-78℃下反应1.5h，然后去除低温浴，使反应体系慢慢升到室温，反应体系由低温时的澄清慢慢变为室温时的白色浑浊状，向体系中加入16毫升水，淬灭反应，再加入32毫升乙酸乙酯，搅拌，有固体产生，用浓盐酸调节水相ph值约为3，盐酸用量约50克，固体溶解，呈黄色澄清状，分相，取有机相，有机相再用水萃洗两次，有机相浓缩，得黄色油状物18.1克，粗收率81.1%。
[0022]
2）向3l三口瓶中，依次加入295.9克 (1.08mol) n-（2-溴-6-氟苯基）烷基酰胺，138.24克tmeda(1.19mol)， 111.4克dipa(0.22mol)，540g无水四氢呋喃，反应体系抽真空充氮循环三次，氮气保护，体系降温至-70～-78℃，在-70～-78℃下缓慢滴475.2毫升n-buli(2.5m,1.19mol)溶液，体系有升温现象，滴加完毕后，反应体系在此温度条件下继续反应2hrs；然后慢慢加入117.7克dmf(1.62mol)，滴加完毕后，反应体系继续在-70～-78℃下反应1.5h，然后去除低温浴，使反应体系慢慢升到室温，反应体系由低温时的澄清慢慢变为室温时的白色浑浊状，向体系中加入172.8毫升水，淬灭反应，再加入346毫升乙酸乙酯，搅拌，有固体产生，用浓盐酸调节水相ph值约为3，盐酸用量约540克，固体溶解，呈黄色澄清状，分相，取有机相，有机相再用水萃洗两次，有机相浓缩，得黄色油状物201.4克，粗收率
83.53%。
[0023]
3）向3l三口瓶中，依次加入328.8克 (1.2mol) n-（2-溴-6-氟苯基）烷基酰胺，153.6克tmeda(1.32mol)， 206.4克dipa(0.408mol)，600g无水四氢呋喃，反应体系抽真空充氮循环三次，氮气保护，体系降温至-70～-78℃，在-70～-78℃下缓慢滴528毫升n-buli(2.5m,1.32mol)溶液，体系有升温现象，滴加完毕后，反应体系在此温度条件下继续反应2hrs；然后慢慢加入130.8克dmf(1.8mol)，滴加完毕后，反应体系继续在-70～-78℃下反应1.5h，然后去除低温浴，使反应体系慢慢升到室温，反应体系由低温时的澄清慢慢变为室温时的白色浑浊状，向体系中加入192毫升水，淬灭反应，再加入384毫升乙酸乙酯，搅拌，有固体产生，用浓盐酸调节水相ph值约为3，盐酸用量约600克，固体溶解，呈黄色澄清状，分相，取有机相，有机相再用水萃洗两次，有机相浓缩，得黄色油状物224.3克，粗收率83.7%。
[0024]
3、3-（3-氟-2-特戊酰胺基苯基）丙烯酸甲酯制备1）向300毫升四氢呋喃中加入5.76克钠氢（60%, 144 mmol），搅拌，然后将26.3克二甲基膦酰基乙酸甲酯（144mmol）滴加至上述体系中，滴完后，在室温搅拌1小时，将n-（2-氟-6-甲醛基苯基）特戊酰胺16克(71.7mmol)溶解在30毫升四氢呋喃中，然后加入至上述反应体系中，室温搅拌18小时，反应体系用300毫升水淬灭，用300毫升乙酸乙酯萃洗，分液，收集有机相，减压浓缩，得12.85克，粗收率为63.9%，产物不用进行进一步处理，直接用于下一步。
[0025]
2）向3升反应瓶中加入1.44升hmdsli四氢呋喃溶液（1mol/毫升四氢呋喃溶液,1.44mol），搅拌，然后将262克二甲基膦酰基乙酸甲酯（1.44mol）滴加至上述体系中，滴完后，在室温搅拌1小时，将n-（2-氟-6-甲醛基苯基）特戊酰胺160克(0.72mol)溶解在300毫升四氢呋喃中，然后加入至上述反应体系中，室温搅拌18小时，反应体系用3升水淬灭，用3升乙酸乙酯萃洗，分液，收集有机相，减压浓缩，得131.5克，粗收率65.39%，产物不用进行进一步处理，直接用于下一步。
[0026]
4、3-（2-胺基-3-氟苯基）丙烯酸甲酯制备1）将8.4克（0.03mmol）步骤3）所得产物加入至80毫升乙醇与80毫升浓盐酸的混合溶液中，室温搅拌4小时，然后加热至回流，并在回流温度下反应3小时，tlc跟踪监测，反应完毕后，冷却反应体系，在0-10℃搅拌3小时，过滤，所得白色滤饼用适量冷乙醇洗涤，干燥得4.8克产品，粗收率为81.97%。
[0027]
2）将134.4克（0.48mmol）步骤3）所得产物加入至1.28升乙醇与800毫升浓盐酸的混合溶液中，室温搅拌4小时，然后加热至回流，并在回流温度下反应3小时，tlc跟踪监测，反应完毕后，冷却反应体系，在0-10℃搅拌3小时，过滤，所得白色滤饼用适量冷乙醇洗涤，干燥得77.2克产品，粗收率为82.40%。
[0028]
3）将126克（0.45mmol）步骤3）所得产物加入至1.2升乙醇与450毫升浓盐酸的混合溶液中，室温搅拌4小时，然后加热至回流，并在回流温度下反应3小时，tlc跟踪监测，反应完毕后，冷却反应体系，在0-10℃搅拌3小时，过滤，所得白色滤饼用适量冷乙醇洗涤，干燥得68.2克产品，粗收率为77.65%。
[0029]
5、3-{3-氟-2-[3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基]苯基}丙烯酸甲酯制备1）三光气加入10ml甲苯中，搅拌，冰水降温，三光气溶解。2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺4g用10ml甲苯溶解后滴加到三光气溶液中，滴加过程中出现白色固体，反应液越来越粘
稠。滴加完毕，逐渐升温至回流，有盐酸和光气气体释放，白色固体逐渐溶解。保持回流8h以上（冷凝器最好加干燥管，避免水汽进入），反应液澄清。降温，减压蒸馏，蒸尽甲苯得到浅黄色液体为异氰酸酯（文献是蒸至出现固体），向残液中加入10ml乙腈，冰水降温。把步骤4所得产品取代苯胺4.0g加10ml乙腈稀释，滴加到异氰酸酯溶液中；滴加后，逐渐升温至回流，保持回流4h以上，析出较多白色固体。降温至室温，搅拌1h, 过滤，固体用少量乙腈洗涤一次，得到类白色结晶性粉末。在鼓风烘箱中50℃烘干一夜得到类白色固体约6g，粗收率为71.01%。
[0030]
2）三光气加入120ml甲苯中，搅拌，冰水降温，三光气溶解。2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺48g用120ml甲苯溶解后滴加到三光气溶液中，滴加过程中出现白色固体，反应液越来越粘稠。滴加完毕，逐渐升温至回流，有盐酸和光气气体释放，白色固体逐渐溶解。保持回流8h以上（冷凝器最好加干燥管，避免水汽进入），反应液澄清。降温，减压蒸馏，蒸尽甲苯得到浅黄色液体为异氰酸酯（文献是蒸至出现固体），向残液中加入120ml四氢呋喃，冰水降温。把步骤4所得产品取代苯胺49.2g加100ml四氢呋喃稀释，滴加到异氰酸酯溶液中；滴加后，逐渐升温至回流，保持回流4h以上，析出较多白色固体。降温至室温，搅拌1h, 过滤，固体用少量四氢呋喃洗涤一次，得到类白色结晶性粉末。在鼓风烘箱中50℃烘干一夜得到类白色固体约68.4g，粗收率为65.81%。