一种含有取代基的吡嗪环合成方法与流程

1.本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种含有取代基的吡嗪环合成方法。


背景技术：

2.早在1879年人们就已经从食品中分离出烷基吡嗪。上个世纪60年代后，随着人 们在大量食品中发现吡嗪类化合物，并且发现这一类化合物是食物中特征香味的重要 因素，吡嗪类化合物逐渐引起了人们的重视。随着研究的深入，人们发现吡嗪类化合 物是重要的有机化工原料及中间体，在医药、农药、香料等领域有着广泛的用途。
3.具体在医药领域：吡嗪酰胺6对人型结核杆菌有较好的抗菌作用，可用于治疗结 核病；法匹拉韦7作为抗病毒药物，主用于甲型流感的治疗；格列吡嗪8作为口服降 糖药，能促进胰岛素分泌，对大多数二型糖尿病患者有效；佐匹克隆9作为镇静催眠 药，有催眠、镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥等作用；而保特佐米10作为抗肿瘤药物， 可适用于多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。
[0004][0005]
鉴于含有取代基的吡嗪环合不仅是重要的活性基团，而且在药物合成中也有着广 泛的应用，研究含有取代基的吡嗪环合的合成方法就具有重要意义。
[0006]
本专利着重研究了含有取代基的吡嗪环合的合成方法，综合查阅文献，发现含有 取代基的吡嗪环合的合成方法主要有下列几条路线：
[0007]
α-(伯氨基)羰基化合物先自我缩合生成相应的二氢吡嗪，再进一步氧化生成相应 的吡嗪。
[0008][0009]
二羰基化合物和二氨基化合物缩合成二氢吡嗪，，再进一步氧化生成相应的吡嗪。
[0010][0011]
喹噁啉或其他稠合吡嗪氧化成吡嗪羧酸。
[0012][0013]
哌嗪脱氢合成吡嗪。有很多报道用不同催化剂通过高温加热使哌嗪反应生成吡嗪。 这一类方法中2，5-二酮哌嗪和三乙基氧鎓四氟硼酸盐反应可生成2，5-二乙氧基-3，6-二氢 吡嗪，经氧化可得到2，5-二乙氧基吡嗪。
[0014][0015]
现有工艺过程存在如下的缺点：(1)原料复杂不易得；(2)反应生成的吡嗪取代 基团有很大的限制；(3)反应得到产物的产率低；(4)反应复杂，操作不便。


技术实现要素：

[0016]
为克服已知路线存在的问题，本发明人设计出新的含有取代基的吡嗪环合成工艺路 线，并通过实验验证其可行性。具体方案如下：
[0017]
一种含有取代基的吡嗪环的合成方法，包括如下步骤：
[0018][0019]
(a)在溶剂中，以式1所示的中草酸类化合物或其盐和式4所示的反式烯二胺类化 合物或其盐为原料缩合得到化合物2；
[0020]
(b)在有机溶剂中，步骤(1)所得化合物2经酰胺化反应得到含有取代基的吡嗪 环化合物3；
[0021]
其中，r1选自氢、c1-c8直链或支链烷基或金属离子；r2选自氢、氰基、氨基、 六元环烷基或苯基，两个r2成环或单独设置。因此化合物4可以为反式烯二胺、二氨基 马来腈或邻苯二胺或者他们的盐。
[0022]
优选的，式1所示化合物选自中草酸、中草酸二乙酯或他们的盐。
[0023]
优选的，式4所示的化合物选自反式烯二胺、二氨基马来腈或邻苯二胺或者他们的 盐。优选的，步骤(a)中，当r1选自氢或金属离子时，所述溶剂为酸性水溶液，当r1选自c1-c8
直链或支链烷基时，所述溶剂为有机溶剂。
[0024]
优选的，当r1选自氢或金属离子时，所述步骤(a)的具体反应步骤为：酸性水 溶液中，0～20℃，式1所示的中草酸类化合物或其盐与式4所示的反式烯二胺类化合物 或其盐或邻苯二胺混合，后控温20～40℃，反应得式2所示化合物；
[0025]
当r1选自c1-c8直链或支链烷基时，所述步骤(a)的具体反应步骤为：有机溶剂 中，0～20℃，式1所示的中草酸类化合物或其盐与式4所示的反式烯二胺类化合物或其 盐或邻苯二胺混合，后升温回流反应，得式2所示化合物。
[0026]
优选的，所述步骤(b)具体步骤为：式2所示化合物在碱性条件下或在催化剂催化 下升温回流反应得到产物。
[0027]
优选的，所述催化剂选自硼酸三(2，2，2-三氟乙基)酯。
[0028]
有益效果
[0029]
本发明提供了一种新的合成路线，原料易得，一般中草酸类化合物均有大量生产； 反式烯二胺类化合物可选择性较多；操作步骤均为常规的化学反应，简易，可操作性强； 最终产品的取代基选择更宽泛；反应步骤短，产品收率高，纯度高。
具体实施方式
[0030]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述， 显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。以下对至 少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本发明及其应用或使 用的任何限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动 前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0031]
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根 据本技术的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单 数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含
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和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0032]
在本说明书中，术语“取代”是指在指定原子或基团上的一个或多个氢原子被指定的 基团替代，条件是在现有情况下不超出指定原子的正常化合价。
[0033]
实施例1 3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
[0034]
步骤一：2-((2-胺乙烯基)亚氨基)丙二酸的制备
[0035][0036]
先将11.8g(100mmol)的中草酸加入100ml的1m稀盐酸中，搅拌下分批加入反式烯 二胺盐酸盐10.4g(110mmol)，加料过程控温20℃以下。加完控温在20℃保温反应约20 小时。反应完成后，降温，向反应液中滴加20％液碱至ph至6～7，滴加过程控温20℃ 以下。滴加完毕，向反应体系中加入乙酸乙酯200ml，后静置分相，有机相50ml水洗涤。 干燥，过滤，浓缩至干，得到淡黄色油状物14.5g(纯度96％，收率92％)。产物经氢谱分 析，得到其氢谱
数据为：1h nmr(400mhz，dmso)δ8.86(s，2h)，7.02(s，2h)，6.55(d， 1h)，4.28(d，1h).
[0037]
步骤二：3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
[0038][0039]
在250ml反应瓶中加入乙腈100ml，2-((2-胺乙烯基)亚氨基)丙二酸10.0g(63mmol)， 硼酸三(2，2，2-三氟乙基)酯38.8g(126mmol)，搅拌，升温至回流，保温20小时。待反应完 全，降温至10℃以下，向反应液中加水200ml，滴加盐酸调节ph至3，滴加过程控温 10℃以下。滴完，向反应液中加乙酸乙酯200ml，搅拌分相。有机相经水洗，干燥，过 滤，再加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至约20g，降温结晶得到类白色固体5.3g(纯度99％， 收率60％)。产物经氢谱分析，得到其氢谱数据为：1h nmr(400mhz，dmso)δ9.32(s， 1h)，9.02(s，1h)，7.12-6.96(m，2h).
[0040]
实施例2 5，6-二氰基-3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
[0041]
步骤一：(z)-2-((2-氨基-1，2-二氰乙烯基)亚氨基)丙二酸二乙酯的制备
[0042][0043]
反应瓶中加入乙醇150ml，17.4g(100mmol)的中草酸二乙酯，二氨基马来腈 11.9g(110mmol)，加料过程控温20℃以下。加完升温至回流反应6小时。降温至25℃， 继续保温反应16小时。反应完毕，浓缩至干，得到粗品30.5g，取2.0g进过柱纯化得到 类白色固体1.2(纯度99％，收率69％)。产物经氢谱分析，得到其氢谱数据为：1h nmr(400 mhz，dmso)δ6.78(s，2h)，4.16(q，4h)，1.25(t，6h).
[0044]
步骤二：5，6-二氰基-3-羟基-2-吡嗪甲酸的制备
[0045][0046]
在50ml反应瓶中加入甲醇20ml，(z)-2-((2-氨基-1，2-二氰乙烯基)亚氨基)丙二酸二乙酯 1.0g(3.8mmol)，氢氧化钠0.30g(7.6mmol)，搅拌，升温至回流，保温8小时。待反应完 全，降温至10℃以下，向反应液中加水50ml，滴加盐酸调节ph至3，滴加过程控温10℃ 以下。滴完，乙酸乙酯50ml萃取反应液，重复操作三次。合并有机相经水洗，干燥， 过滤，滤液浓缩得到粗品，过柱得到类白色固体0.36g(纯度99％，收率50％)。
[0047]
实施例3 3-羟基喹喔啉-2-羧酸的制备
[0048]
步骤一：2-((2-氨基苯基)亚胺基)丙二酸的制备
[0049][0050]
先将16.2g(100mmol)的中草酸钠盐加入100ml的1m稀盐酸中，搅拌下分批加入邻 苯二胺11.9g(110mmol)，加料过程控温20℃一下。加完控温在40℃保温反应约24小时。 反应完成后，降温，向反应液中滴加20％液碱至ph至6～7，滴加过程控温20℃以下。 滴加完毕，向反应体系中加入甲苯200ml，后静置分相，有机相50ml水洗涤。干燥，过 滤，浓缩至干，得到淡黄色固体20.4g(纯度91％，收率98％)。产物经氢谱分析，得到其 氢谱数据为：1h nmr(400mhz，dmso)δ8.36(s，2h)，7.20-6.63(m，4h)，5.17(s，2h).
[0051]
步骤二：3-羟基喹喔啉-2-羧酸的制备
[0052][0053]
在250ml反应瓶中加入乙腈100ml，2-((2-氨基苯基)亚胺基)丙二酸10.0g(48mmol)， 硼酸三(2，2，2-三氟乙基)酯29.6g(96mmol)，搅拌，升温至回流，保温20小时。待反应完 全，降温至10℃以下，向反应液中加水200ml，滴加盐酸调节ph至3，滴加过程控温 10℃以下。滴完，向反应液中加甲苯200ml，搅拌分相。有机相经水洗，干燥，过滤， 再加活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至约40g，降温结晶得到类白色固体3.1g(纯度93％， 收率32％)。产物经氢谱分析，得到其氢谱数据为：1h nmr(400mhz，dmso)δ9.26(s， 1h)，9.00(s，1h)，7.36-7.20(m，4h).
[0054]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原 则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。