蒽环类衍生物的制作方法

技术特征：
1.一种式(i)的蒽环类(pnu)衍生物：其特征在于，[x]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基；[l1]和[l2]是选自由缬氨酸(val)、瓜氨酸(cit)、丙氨酸(ala)、天冬酰胺(asn)、肽、-(ch2)
n-、-(ch2ch2o)
n-、对氨基苄氧基羰基(pab)、val-cit-pab、val-ala-pab、ala-ala-asn-pab、除甘氨酸外的任何氨基酸及其组合组成的组的任选连接基团。2.根据权利要求1所述的蒽环类衍生物，其特征在于，式(i)的蒽环类(pnu)衍生物包含[l1]、[l2]或[l1]和[l2]。3.根据权利要求1或2任意一项所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[x]选自包括聚乙二醇、的组，其中表示与分子的其余部分连接的点并且其中[r]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基。4.根据权利要求1或2任意一项所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[x]是聚乙二醇。5.根据权利要求1至4中任意一项所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[l2]是对氨基苄氧基羰基(pab)或丙氨酸。6.根据权利要求1所述的蒽环类衍生物，其特征在于，所述pnu衍生物具有选自以下结构的结构：
7.一种式(iv)的蒽环类(pnu)衍生物：
其特征在于，[x]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基；并且其中[z]是适于在共轭反应中使用的反应性基团。8.根据权利要求7所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[z]选自由马来酰亚胺、烷基卤化物、巯基基团、活性二硫化物、氨基基团、炔基基团、叠氮基基团、氨氧基基团、醛基和酮基组成的组。9.根据权利要求7所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[z]选自由polygly和伯胺组成的组。10.根据权利要求7或9中任意一项所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[x]选自包括聚乙二醇、的组，其中表示与分子的其余部分连接的点并且其中[r]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基。11.根据权利要求7或9中任意一项所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[x]是聚乙二醇。12.一种靶结合分子-药物结合物，所述结合物包含特异性抗原结合蛋白和蒽环类(pnu)衍生物，其特征在于，所述靶结合分子-药物结合物具有式(ii)的结构：
其中[x]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基；[l1]和[l2]是选自由缬氨酸(val)、瓜氨酸(cit)、丙氨酸(ala)、天冬酰胺(asn)、肽、-(ch2)
n-、-(ch2ch2o)
n-、对氨基苄氧基羰基(pab)、val-cit-pab、val-ala-pab、ala-ala-asn-pab、除甘氨酸外的任何氨基酸及其组合组成的组的任选连接基团；和y是靶结合分子。13.根据权利要求12所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，式(ii)的靶结合分子-药物结合物包含[l1]、[l2]或[l1]和[l2]。14.根据权利要求12或13中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，[x]选自包括聚乙二醇、选自包括聚乙二醇、的组，其中表示与分子的其余部分连接的点并且其中[r]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基。15.根据权利要求12或13中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，[x]是聚乙二醇。16.根据权利要求12至15中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，[l2]是对氨基苄氧基羰基(pab)或丙氨酸。17.根据权利要求12所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述pnu衍生物具有选自以下结构的结构：
18.一种靶结合分子-药物结合物，所述结合物包含特异性抗原结合蛋白和蒽环类(pnu)衍生物，其特征在于，所述靶结合分子-药物结合物具有式(v)的结构：
其特征在于，[x]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基；[z]是源自用于使所述蒽环类(pnu)衍生物与所述靶结合分子结合的反应性基团的连接基团；和y是靶结合分子。19.根据权利要求18所述的蒽环类衍生物，其特征在于，[z]选自由二硫键、酰胺键、肟键、腙键、硫醚键、1,2,3三唑和polygly组成的组。20.根据权利要求18至19任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，[x]选自包括聚乙二醇、的组，其中表示与分子的其余部分连接的点并且其中[r]是选自包括取代的或未被取代的烷基基团、取代的或未被取代的杂烷基基团、取代的或未被取代的芳基基团、取代的或未被取代的杂芳基基团、一种或多种杂原子、聚乙二醇或其组合的组的任选间隔基。21.根据权利要求18至19中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，[x]是聚乙二醇。22.根据权利要求12至21中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述靶结合分子是蛋白质，蒽环类(pnu)衍生物与蛋白质的氨基酸序列中含硫醇的氨基酸残基结合或其中所述pnu衍生物经由通过蛋白质氨基酸序列的n末端或c末端的化学修饰并入的硫醇部分结合。23.根据权利要求12至22中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述靶结合分子是选自包括免疫球蛋白或抗体、免疫球蛋白fc区、免疫球蛋白fab区、fab’、fv、fv-fc、单链fv(scfv)、scfv-fc、(scfv)2、双特异抗体、三特异抗体、四特异抗体、双特异性t-细胞结合器(bite)、内含肽、vnar结构域、单结构域抗体(sdab)、vh结构域或支架蛋白质的组的结合蛋白。24.根据权利要求12至23中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所
述靶结合分子与受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)结合。25.根据权利要求12至23中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述靶结合分子是包含由式(iii)表示的氨基酸序列的特异性抗原结合蛋白：fw1-cdr1-fw2-hv2-fw3a-hv4-fw3b-cdr3-fw4
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(iii)其中fw1是框架区，cdr1是cdr序列fw2是框架区hv2是高变序列fw3a是框架区hv4是高变序列fw3b是框架区cdr3是cdr序列fw4是框架区。26.根据权利要求25所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述特异性抗原结合蛋白与受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ror1)结合。27.根据权利要求26所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合蛋白不与受体酪氨酸激酶样孤儿受体2(ror2)结合。28.根据权利要求26或权利要求27所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合蛋白与人ror1和小鼠ror1(mror1)二者结合。29.根据权利要求26至28中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合蛋白与去糖基化ror1结合。30.根据权利要求26至29中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合蛋白不与选自以下序列的线性肽序列结合：ymeslhmqgeienqi(seq id no：34)cqpwnsqyphthtftalrfp(seq id no：35)rstiygsrlrirnldttdtgyfq(seq id no：36)qcvatngkevvsstgvlfvkfgppptaspgysdeye(seq id no：37)。31.根据权利要求26至30中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，fw1是20至28个氨基酸的框架区，cdr1是选自dtsyglys(seq id no：1)、gakyglaa(seq id no：2)、gakyglfa(seq id no：3)、ganyglaa(seq id no：4)或ganyglas(seq id no：5)的cdr序列，fw2是6至14个氨基酸的框架区，hv2是选自ttdwermsig(seq id no：6)、ssnqerisis(seq id no：7)或ssnkeqisis(seq id no：8)的高变序列，fw3a是6至10个氨基酸的框架区，hv4是选自nkrak(seq id no：9)、nkrtm(seq id no：10)、nkgak(seq id no：11)或nkgtk(seq id no：12)的高变序列，fw3b是17至24个氨基酸的框架区，
cdr3是选自qsgmaistgsghgynwy(seq id no：13)、qsgmaidigsghgynwy(seq id no：14)、ypwamwgqwy(seq id no：15)、vfmpqhwhpaahwy(seq id no：16)、rearhpwlrqwy(seq id no：17)或ypwgagapwlvqwy(seq id no：18)的cdr序列，fw4是7至14个氨基酸的框架区或与其具有至少45％序列同一性的功能变体。32.根据权利要求26至31中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，fw1选自：asvnqtprtatketgesltincvlt(seq id no：19)、akvdqtprtatketgesltincvlt(seq id no：20)、trvdqtprtatketgesltincvvt(seq id no：21)、trvdqtprtatketgesltincvlt(seq id no：22)、asvnqtprtatketgesltincvvt(seq id no：23)、trvdqspsslsasvgdrvtitcvlt(seq id no：24)或asvtqsprsasketgesltitcrvt(seq id no：56)，fw2选自：tswfrknpg(seq id no：25)或tywyrknpg(seq id no：26)；fw3a选自：gryvesv(seq id no：27)或grysesv(seq id no：28)，fw3b选自：sfslrikdltvadsatyycka(seq id no：29)、sftltisslqpedsatyycra(seq id no：30)、sftltisslqpedfatyycka(seq id no：31)或sfslrissltvedsatyycka(seq id no：57)，以及fw4选自：dgagtvltvn(seq id no：32)、dgagtkveik(seq id no：33)或dgqgtklevk(seq id no：58)；或其具有至少45％序列同一性的功能变体。33.根据权利要求26至32中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合分子包含选自以下序列的氨基酸序列：asvnqtprtatketgesltincvltdtsyglystswfrknpgttdwermsiggryvesvnkraksfslrikdltvadsatyyckaqsgmaistgsghgynwydgagtvltvn(seq id no：39)；akvdqtprtatketgesltincvltdtsyglystswfrknpgttdwermsiggryvesvnkraksfslrikdltvadsatyyckaqsgmaidigsghgynwydgagtvltvn(seq id no：40)；trvdqtprtatketgesltincvvtgakyglaatywyrknpgssnqerisisgryvesvnkrtmsfslrikdltvadsatyyckaypwamwgqwydgagtvltvn(seq id no：41)；trvdqtprtatketgesltincvvtgakyglfatywyrknpgssnqerisisgryvesvnkrtmsfslrikdltvadsatyyckavfmpqhwhpaahwydgagtvltvn(seq id no：42)；trvdqtprtatketgesltincvltdtsyglystswfrknpgttdwermsiggryvesvnkgaksfslrikdltvadsatyyckarearhpwlrqwydgagtvltvn(seq id no：43)；asvnqtprtatketgesltincvvtganyglaatywyrknpgssnqerisisgryvesvnkrtmsfslrikdltvadsatyyckaypwgagapwlvqwydgagtvltvn(seq id no：44)；trvdqspsslsasvgdrvtitcvltganyglastywyrknpgssnkeqisisgrysesvnkgtksftltisslqpedsatyycraypwgagapwlvqwydgagtkveik(seq id no：45)；trvdqspsslsasvgdrvtitcvltganyglastywyrknpgssnqerisisgrysesvnkrtmsftltisslqpedsatyycraypwgagapwlvqwydgagtkveik(seq id no：46)；trvdqspsslsasvgdrvtitcvltdtsyglystswfrknpgttdwermsiggryvesvnkgaksftltisslqpedfatyyckarearhpwlrqwydgagtkveik(seq id no：47)；trvdqspsslsasvgdrvtitcvltdtsyglystywyrknpgssnkeqisisgrysesvnkgtksftltisslqpedsatyycrarearhpwlrqwydgagtkveik(seq id no：48)；trvdqspsslsasvgdrvtitcvltdtsyglystywyrknpgttdwermsiggrysesvnkgaksftltiss
lqpedsatyycrarearhpwlrqwydgagtkveik(seq id no：49)；asvtqsprsasketgesltitcrvtganyglaatywyrknpgssnqerisisgrysesvnkrtmsfslrissltvedsatyyckaypwgagapwlvqwydgqgtklevk(seq id no：59)；或其具有至少45％序列同一性的功能变体。34.根据权利要求26至33中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合蛋白被人源化。35.根据权利要求26至33中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述ror1-特异性抗原结合蛋白被去免疫。36.根据权利要求24至35任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，所述结合物用于治疗。37.根据权利要求24至35中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，所述结合物用于治疗癌症。38.根据权利要求24至35中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物用于制造治疗有需要的患者的疾病的药物的用途。39.一种治疗需要治疗的患者的疾病的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效剂量的根据权利要求24至35中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物。40.根据权利要求39所述的方法，其特征在于，所述疾病是癌症。41.根据权利要求12至23中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述靶结合分子是抗体。42.根据权利要求41所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述抗体是结合her-2的抗体。43.根据权利要求42所述的靶结合分子-药物结合物，其特征在于，所述抗体是曲妥珠单抗或其衍生物。44.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求24至35或41至43中任意一项所述的靶结合分子-药物结合物，和至少一种其他药学上可接受的成分。

技术总结
本申请涉及蒽环类衍生物及其在与靶结合分子(包括但不限于抗体)形成结合物中的用途。还提供了靶结合分子和蒽环类衍生物的结合物。还提供了医疗用途和包含该结合物的药物组合物。物。


技术研发人员：格雷厄姆
受保护的技术使用者：阿尔麦克探索有限公司
技术研发日：2020.06.19
技术公布日：2022/5/6