一种罗沙司他关键中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物化学合成技术领域，涉及药物中间体的合成方法，更具体的说是罗沙司他关键中间体即1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸乙酯的制备方法。


背景技术：

2.罗沙司他（roxadustat）化学名为：n-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉)羰基]甘氨酸，罗沙司他（roxadustat）的化学结构式如下：罗沙司他的核心结构 罗沙司他（roxadustat）是由美国fibrogen公司研发的新型小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hif-phi），临床用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。罗沙司他（roxadustat）可以影响hif，增加血红蛋白的含量，增加铁的吸收与利用，从而达到治疗贫血的目的。目前，在中国、日本、欧盟均以批准罗沙司他上市的上市申请。
[0003]
文献报道的罗沙司他的合成路线，主要有：1）wo2004108681报道了以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法采用gabriel-colman 重排反应构建异喹啉母核，所用试剂为金属钠；部分中间体需要柱色谱纯化；c-1 位溴化采用的试剂为三溴氧磷，环境污染严重2）wo2013013609公布了以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，合成罗沙司他中间体以
及罗沙司他的方法。该方法合成的部分中间体需要用到柱色谱分离，不适合大规模生产；c-1 位甲基化单步收率较低；所用四(三苯膦)钯为重金属试剂，价格昂贵3）wo2014014834公布了以5-溴异苯并呋喃-1(3h)-酮为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的改进方法。该改进方法的采用claisen 酯缩合构建异喹啉环；4）ep3305769公布了以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法构建异喹啉环的同时完成了c-1位甲基化和c-4 位羟基化。所用试剂(pd(oac)2、dpephos等)价格昂贵。
[0004]
5）cn 104892509 公布了以l-酪氨酸为起始原料，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法采用类似pictet-spengler 反应构建四氢异喹啉，然后氧化脱氢得到
异喹啉母核，同时解决了异喹啉c-1 位甲基化的问题。
[0005]
6）j. org. chem. 2018, 83(10): 15415-15425报道了以4-苯氧基苯甲醛为起始，合成罗沙司他中间体以及罗沙司他的方法。该方法采用自由基反应环合形成异喹啉母核。
[0006]
综上所述，目前报道的罗沙司他的合成方法较多，但是总体的合成策略是构建罗沙司他的异喹啉母核，然后进行结构修饰后得到罗沙司他。因此如何高效的构建罗沙司他异喹啉母核尤为关键。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的是克服现有技术中的缺点与不足，开发了一种以间苯氧基苯乙酮衍生物（合成方法见j. med. chem.,1988,31,1960-1964）1为起始原料，在催化剂的催化下，与丙炔酸甲酯发生环化反应，从而合成罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2。该合成路线简化了异喹啉c-1甲基化的引入方式，同时具有工艺简单，操作方便，无需柱色谱纯化，收率高等特点。
[0008]
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：一种间苯氧基苯乙酮衍生物1转化为罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成方法，其特征在于该方法包含以下步骤：罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成路线间苯氧基苯乙酮衍生物1与丙炔酸甲酯，在催化剂的催化下，发生环化反应，得到
罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2。
[0009]
本发明所述的合成方法中，催化剂为三水合三氯化铑，二氯(对甲基异丙苯基)合钌(ii)二聚体，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体。
[0010]
所述的合成方法中，添加剂为醋酸钠，醋酸钾，醋酸银，水合醋酸铜。
[0011]
所述的合成方法中，有机溶剂为甲醇，叔丁醇，叔戊醇，三氟乙醇。
[0012]
所述的合成方法中，反应温度为回流，反应时间为24h。
[0013]
所述的合成方法中，间苯氧基苯乙酮衍生物1：催化剂：丙炔酸甲酯：添加剂的摩尔比为1：2.5 %：1～2：1～2。
[0014]
为了得到最佳的实验效果，本发明所述的合成方法中，催化剂为三水合三氯化铑，二氯(对甲基异丙苯基)合钌(ii)二聚体，二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，其中优选三水合三氯化铑。
[0015]
所述的合成方法中，添加剂为醋酸钠，醋酸钾，醋酸银，水和醋酸铜，其中优选醋酸银。
[0016]
所述的合成方法中，机溶剂为甲醇，叔丁醇，叔戊醇，三氟乙醇，其中优选叔戊醇。
[0017]
所述的合成方法中，间苯氧基苯乙酮衍生物1：催化剂：丙炔酸甲酯：添加剂优选的摩尔比为1：2.5 %：1.2：1.2。
[0018]
本发明的反应过程如下：罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的合成路线本发明以间苯氧基苯乙酮衍生物1为起始原料，简单、高效的合成了罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2，与现有技术公开的内容相比，本发明公开的合成路线反应步骤短，避免了苛刻的反应条件，无需柱色谱纯化，在构建异喹啉母核的同时实现了c-1位的甲基化。本发明重点考察了催化剂、添加剂、有机溶剂、摩尔当量等对该反应的影响。本发明主要的难点在于催化剂、添加剂以及有机溶剂的选择。
[0019]
本发明公开了以间苯氧基苯乙酮衍生物1与丙炔酸甲酯为反应底物，在催化剂的催化下，经环化反应，得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2的方法。
具体实施方式
[0020]
下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用原料间苯氧基苯乙酮衍生物1（合成方法见j. med. chem.,1988,31,1960-1964），间苯氧基苯乙酮、丙炔酸甲酯等均由市售。
[0021]
以下结合较佳实施例，对本发明一种罗沙司他关键中间体的制备方法加以进一步
说明。
[0022]
实施例1分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%) 二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，1.64 g (0.02 mol)醋酸钠，20 ml叔丁醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.04 g，收率69.7%。
[0023]
实施例2分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%)二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，1.96 g (0.02 mol)醋酸钾，20 ml叔丁醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.09 g，收率71.2%。
[0024]
实施例3分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%) 二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，3.34 g (0.02 mol)醋酸银，20 ml叔丁醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.44 g，收率83.2%。
[0025]
实施例4分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%)二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，4.00 g (0.02 mol)水合醋酸铜，20 ml叔丁醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.26 g，收率77.2%。
[0026]
实施例5分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%) 二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，3.34 g (0.02 mol)醋酸银，20 ml甲醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙
酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1.82 g，收率62.2%。
[0027]
实施例6分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%) 二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，3.34 g (0.02 mol)醋酸银，20 ml叔戊醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.62 g，收率89.3%。
[0028]
实施例7分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%)二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，3.34 g (0.02 mol)醋酸银，20 ml三氟乙醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.39 g，收率81.7%。
[0029]
实施例8分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.065 g (2.5 mol%)三水合三氯化铑，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，3.34 g (0.02 mol)醋酸银，20 ml叔戊醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.61 g，收率89.2%。
[0030]
实施例9分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.15 g (2.5 mol%) 二氯(对甲基异丙苯基)合钌(ii)二聚体，1.68 g (0.02 mol)丙炔酸甲酯，3.34 g (0.02 mol)醋酸银，20 ml叔戊醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.30 g，收率78.6%。
[0031]
实施例10分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.065 g (2.5 mol%)三水合三氯化铑，0.84 g (0.01 mol)丙炔酸甲酯，1.67 g (0.01 mol)醋酸银，20 ml叔戊醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥
得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯1.92 g，收率65.4%。
[0032]
实施例11分别向装有温度计，磁力搅拌的三口瓶中加入2.41 g (0.01 mol) 间苯氧基苯乙酮衍生物1，0.065 g (2.5 mol%) 三水合三氯化铑，1.00 g (0.012 mol)丙炔酸甲酯，2.00 g (0.012 mol)醋酸银，20 ml叔戊醇，加毕，升温至回流，继续反应24 h。tlc检测反应结束后，反应液降至室温，反应液中加入20 ml水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用饱和氯化钠和水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得到的浓缩物用乙酸乙酯和正己烷重结晶，干燥得到罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2.62 g，收率89.5%。
[0033]
实施例12以罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯2为起始原料（参考文献j. org. chem. 2018, 83(10): 15415-15425），采用醋酸/双氧水和对甲基苯磺酰氯体系完成c-4位羟基化，然后与甘氨酸酰胺化合成罗沙司他，两步收率45.7%。
[0034]
本发明所制备的罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯测定数据如下是实施例121h nmr( 400 mhz, cd3cl) d: 8.49(d, j = 9.0 hz, 1h)，7.60
ꢀ‑ꢀ
7.28 (m, 4h)，7.26
ꢀ‑ꢀ
7.21 (m, 1h)，7.17
ꢀ‑ꢀ
7.12 (m, 2h)，4.07 (s, 3h)，2.91 (3, 3h).esi-ms(m/z) : 294.12 [m h]

.结果表明：以上光谱数据证明所制得产物是罗沙司他中间体1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酸甲酯。
[0035]
在详细说明较佳的实施例之后，熟悉该项技术人员可清楚的了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。