阿维巴坦钠有关物质及其制备方法和用途与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种阿维巴坦钠有关物质及其制备方法和用途。


背景技术：

2.阿维巴坦钠(avibactam sodium)是novexel(诺韦克赛尔公司)开发的一种新型非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂。阿维巴坦钠属于二氮杂双环辛酮化合物，其本身并没有明显的抗菌活性，而是通过抑制β-内酰胺酶起作用。阿维巴坦钠能抑制a型(包括esbl和kpc)、部分c型和部分d型β-内酰胺酶。因此，与青霉类、头孢类和碳青霉烯类抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量ampc酶的大肠杆菌以及同时含有ampc、超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。阿维巴坦钠是一种可逆型酶抑制剂，自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。另外，阿维巴坦钠本身不具有β-内酰胺结构，不会诱导产生β-内酰胺酶。因此，阿维巴坦钠是非常被看好的新型β-内酰胺酶抑制剂，能够有效缓解抗生素的耐药问题。2015年2月27日，艾尔建的avycaz(阿维巴坦钠 头孢他啶)被fda批准上市，剂型为注射剂，适应症是成人复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染(cuti)、肾脏感染(肾盂肾炎)和革兰氏阴性菌感染。
3.阿维巴坦钠在临床上以其钠盐形式应用，其化学名为硫酸单[(1r,2s,5r)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂二环[3.2.1]辛-6-基酯钠盐，具体结构如下：
[0004][0005]
目前已报道的阿维巴坦钠的合成路线，按环化策略主要分为两种类型制备路线：1)先环脲化后酰胺化(cn102834395a、cn103649051a、cn103328476a、cn106279163a、cn106565712a、us9284273、us9567335)；2)先酰胺化后环脲化(cn103649051a、cn105294690a)，如下路线所示。在从中间体化合物2制备终产物阿维巴坦钠的工艺过程中(离子交换过程)，反应结晶工艺大多采用乙醇-异辛酸钠体系，中间体化合物2的桥环结构可经过醇解过程破坏，产生醇解开环杂质ia，由于终产物存在乙醇溶剂残留，研究发现在贮存期间也会产生该醇解开环杂质ia，因而该杂质是该品种重要的工艺/降解杂质。
[0006]


技术实现要素：

[0007]
发明人在研究阿维巴坦钠的工艺过程中，发现阿维巴坦钠反应体系中有式ia化合物存在，且检出量大于0.1％。根据目前文献报道的反应结晶工艺，反应体系大多为乙醇-碱(异辛酸钠)，反应过程中会产生该工艺杂质(如对比例1～2所示，其含量分别可达到0.77％或3.60％)。研究发现，阿维巴坦钠在加速稳定性考察阶段，也会产生该杂质(如对比例3)，说明该杂质为本品质量控制中需要重点关注的杂质。
[0008]
在药物质量研究尤其是有关物质研究过程中，通常需要对有关物质进行鉴定和/或定量测定，因此需要使用杂质对照品来进行相关研究。因此，提供式i化合物或其钠盐式ia化合物作为杂质对照品，对于阿维巴坦钠的质量研究具有重要意义。
[0009]
为实现上述目的，本发明提供了阿维巴坦钠有关物质及其制备方法和用途。本发明的阿维巴坦钠有关物质是阿维巴坦钠质量控制的必需品，能够有效鉴定阿维巴坦钠合成中产生的杂质，从而控制阿维巴坦钠的药品质量。
[0010]
第一方面，本发明提供式i所示化合物或其钠盐：
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第二方面，本发明提供式i所示化合物的制备方法，其反应式如下：
[0013][0014]
包括以下步骤：
[0015]
步骤a：在阿维巴坦钠的乙醇溶液中加入碱，升温反应，反应液冷却至20-30℃，过滤，滤液经浓缩得式ia化合物粗品；
[0016]
步骤b：将步骤a式ia化合物粗品经液相分离，得到式i化合物。
[0017]
在本发明的部分实施方案中，步骤a中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、乙醇钠的一种或多种，优选为乙醇钠。
[0018]
在部分实施方案中，步骤a的反应温度为30-100℃，优选为50-60℃。
[0019]
在部分实施方案中，步骤a中阿维巴坦钠与碱的摩尔比为1：0.5-5，优选为1：1。
[0020]
在本发明的部分实施方案中，步骤b中，所述液相分离采用以下色谱条件：检测波长为210nm；制备柱为luna c18；流动相a为体积分数为0.1％的甲酸溶液，流动相b为乙腈；流速：60ml/min；洗脱程序为：在0min时，采用85％a相和15％b相，20min时，调整为60％a相和40％的b相，在24min时，调整为30％的a相和70％的b相，保持6min，在34min时，调整为85％的a相和15％的b相。
[0021]
进一步的，在本发明的部分实施方案中，所述液相分离的条件如下：
[0022]
液相色谱仪：biotage lsolera one；检测波长：210nm；制备柱：luna c18；流动相a：体积分数为0.1％的甲酸溶液，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；进样量：500mg/针；洗脱梯度：
[0023]
时间(min)a相(％)b相(％)08515206040243070303070348515。
[0024]
第三方面，本发明提供式i所示化合物或其钠盐的用途，其中，所述的用途为用作阿维巴坦钠质量控制的杂质对照品。
[0025]
或者，本发明提供的式i所示化合物或其钠盐的用途为，用于阿维巴坦钠的含量测
定或有关物质的检测。
具体实施方式
[0026]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
[0027]
本技术所提供的制备方法中，所述的阿维巴坦四丁铵盐及阿维巴坦钠可通过商业购买或公知方法制备得到，例如通过文献“development of a manufacturing route to avibactam,aβ-lactamase inhibitor”(matthew ball等，org.process res.dev.2016,20,1799-1805)记载的方法。
[0028]
采用型号为wnmr-i-500mhz核磁共振仪对化合物进行核磁共振氢谱检测。
[0029]
质谱型号为agilent 1260-6120，模式为电喷雾离子化负离子模式方式(esi-)。
[0030]
实施例1
[0031]
取阿维巴坦钠(50g)和乙醇(500ml)混合均匀，在温度25℃条件下，加入乙醇钠(11.9g)，升温至50～60℃反应20小时，反应结束后冷却至20-30℃。过滤，滤液经浓缩所得固体为式ia化合物的粗品。对该粗品进行hplc检测，其中式ia化合物含量为30.21％。
[0032]
所得粗品经液相分离，得到式i化合物420mg(纯度：96.59％)。
[0033]
其中，所述液相分离条件如下：液相色谱仪：biotage lsolera one；检测波长：210nm；制备柱：luna c18；流动相a：体积分数为0.1％的甲酸溶液(1.0ml的甲酸溶于1000.0ml的超纯水中)，流动相b：乙腈；流速：60ml/min；进样量：500mg/针；洗脱梯度：
[0034]
时间(min)a相(％)b相(％)08515206040243070303070348515。
[0035]
式i化合物结构确证：
[0036]1h-nmr(500mhz,dmso)：8.90(2h，brs)，7.80(1h，s)，7.58(1h，s)，4.24(1h，m)，4.24(2h，m)，3.62(1h，d，j＝11.0hz)，3.25(2h，m)，2.22(1h，d，j＝11.5hz)，1.95(1h，m)，1.85(1h，m)，1.58(1h，m)，1.18(3h，t，j＝6.0hz)。
[0037]
对式i化合物进行质谱分析，结果为m/z 310.0[m-h]-；理论值：310.3[m-h]-。
[0038]
对比例1
[0039]
采用文献“development of a manufacturing route to avibactam,aβ-lactamase inhibitor”(matthew ball等，org.process res.dev.2016,20,1799-1805)中方案7公开的路线制备阿维巴坦钠。其中步骤4为，将阿维巴坦四丁铵盐(10g，1.0eq)溶解于乙醇(73.6ml)和水(1.25ml)中，保持在30℃条件下，加入阿维巴坦钠晶种。在保持30℃的情况下，在约4小时内加入2-乙基己酸钠(6.6g，2.0eq)的乙醇(59ml)溶液。将反应混合物保持2小时。过滤产物，用乙醇(2
×
25.3ml)洗涤，干燥，得到白色结晶固体阿维巴坦钠。
[0040]
对该步骤反应混合物进行hplc检测，检出式i化合物的含量为0.77％。
[0041]
对滤液进行hplc检测，检出式i化合物的含量为7.04％。
[0042]
对比例2
[0043]
采用与对比例1相同的步骤制备阿维巴坦钠，区别在于将反应温度由对比例1的30℃调整为50℃。对该反应混合物进行hplc检测，检出式i化合物的含量为3.60％。
[0044]
对比例3
[0045]
将对比例1制得的阿维巴坦钠于40℃，相对湿度75％条件下放置2个月，采用hplc测定式i化合物的含量变化情况。考察结果为：刚制备得到的阿维巴坦钠中未检出式i化合物，放置2个月后，式i化合物的含量为0.04％，可见在阿维巴坦钠的贮存过程中也会降解产生式i化合物。