一类手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体及其制备方法和应用

1.本发明涉及一类新型手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺三齿p,n,n-配体及其制备方法。本发明还涉及上述配体在c＝c、c＝n、c＝o双键的不对称氢化反应中的应用。


背景技术：

2.酮的催化不对称氢化是合成光学活性的二级醇的最直接、有效的方法，这些光学纯的二级醇是合成具有生物活性的医药、香料和农用化学品的重要中间体，而高效的手性配体是实现酮的不对称氢化的关键因素。
3.20世纪90年代末，noyori开发出手性钌基二膦/二胺络合物在酮的不对称氢化反应中表现出高效的催化作用(ton高达2400000)[(a)doucet,h.；ohkuma, t.；murata,k.；yokozawa,t.；kozawa,m.；katayama,e.；england,a.f.；ikariya,t.； noyori,r.angew.chem.int.ed.1998,37,1703-1707.]。在此基础上，其它的钌基膦/胺络合物也相继被开发出来[(b)chen,x.；zhou,h.；zhang,k.；li,j.；huang,h. org.lett.2014,16,3912-3915；(c)li,w.；wagener,t.；hellmann,l.；daniliuc,c. g.；m
ü
ck-lichtenfeld,c.；neugebauer,j.；glorius,f.j.am.chem.soc.2020,142, 7100-7107.]。除了钌基体系外，手性铱络合物也在酮的不对称氢化反应中表现出高活性、选择性。在铱催化的酮的不对称氢化反应中，具有三齿p,n,n的手性配体表现出非常高反应活性与选择性[(d)xie,j.；liu,x.；xie,j.；wang,l.；zhou，q. angew.chem.int.ed.2011,50,7329-7332；(e)wu,w.；liu,s.；duan,m.；tan,x.； chen,c.；xie,y.；lan,y.；dong,x.；zhang,x.org.lett.2016,18,2938-2941；(f) hou,c.；hu,x.org.lett.2016,18,5592-5595.]。因此，新型三齿p,n,n手性配体的设计与合成具有重要的研究意义。
[0004]
最近，farks等合成了链状三齿p,n,n的手性配体，通过改变链的长度调节配体对α,β-不饱和酮的不对称氢化反应活性[(g)cs
á
sz
á
ra,z.；szab
ó
a,e.z.； b
é
nyeib,a.c.；bakosa,j.；farkas,g.catal.commun.2020,146,106128.]。有鉴于此，我们基于手性二茂铁骨架合成了一类手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，该类配体在不对称催化氢化中展现出优异的反应活性与选择性。


技术实现要素：

[0005]
本发明公开了一类手性二茂铁骨架的膦-1,2-二苯基乙二胺配体及其制备方法。
[0006]
为实现上述目的，本发明提供的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，结构如下式:
[0007][0008]
式中：
[0009]
ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等 c
6-c
60
内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团；
[0010]
r1、r2为相同或不同基团，为氢、c
1-c
40
在内的脂肪基团，含有一个或多个 n、s、o、p杂原子的脂肪基团；c
7-c
60
的芳香基团与脂肪基的组合基团，含有一个或多个n、s、o、p杂原子的c
3-c
60
芳香基团与脂肪基的组合基团；c
6-c
60
的芳香基团；或含有一个或多个n、s、o、p杂原子的杂环芳香基团。
[0011]
r1、r2也共同组成为环烷基及环烷基衍生基团。
[0012]
所述的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，其优势绝对构型为(s
p
,r,s,s) 或(r
p
,s,r,r)
[0013]
所述的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，上述c
1-c
40
的脂肪基团优选甲基：
[0014][0015]
所述的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，上述环烷基及环烷基衍基团优选为六元哌啶环：
[0016][0017]
本发明提供了手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体的制备方法，其按以下路线合成：
[0018][0019]
式中：
[0020]
ar为苯基、2-取代、3-取代、4-取代、2,6-二取代、2,4,6-三取代的芳基等 c
6-c
60
内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团；
[0021]
r1、r2为相同或不同基团，为氢、c
1-c
40
在内的脂肪基团，含有一个或多个 n、s、o、p杂原子的脂肪基团；c
7-c
60
的芳香基团与脂肪基的组合基团，含有一个或多个n、s、o、p杂原
子的c
3-c
60
芳香基团与脂肪基的组合基团；c
6-c
60
的芳香基团；或含有一个或多个n、s、o、p杂原子的杂环芳香基团。
[0022]
r1、r2组成为环烷基及环烷基衍生基团。
[0023]
手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体的具体制备过程为：在氮气氛围下，向装有手性二茂铁膦乙酸酯(0.5mmol溶于5ml乙醇溶液)的无水乙醇溶液的休朗克瓶中，加入1,2-二苯基乙二胺(2mmol溶于5ml乙醇溶液)的乙醇溶液。随后，混合液于油浴中回流反应1.5-2小时，反应完毕后，减压脱去溶剂，残余物经柱层析、重结晶得到所需的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体；
[0024]
所述手性二苯基膦二茂铁乙酸酯：1,2-二苯基乙二胺摩尔比为1:4。
[0025]
本发明还涉及上述配体在c＝c、c＝n、c＝o的不对称氢化反应中的应用。
[0026]
本发明提供的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，其可用于c＝c、c＝n、 c＝o键不对称氢化反应中，将手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体与ir-、ru-、 rh-等金属催化剂前体按摩尔比1.1∶1-2.2∶1组成催化剂，反应底物与催化剂的比例为100-10000，反应时间0.1-24小时。
[0027]
所述的不对称氢化反应为以下几类底物的催化不对称氢化反应：
[0028]
(1)α-芳基酮的催化不对称氢化反应；
[0029]
(2)α,β-不饱和酮的催化不对称氢化反应；
[0030]
(3)β-酮酸酯的催化不对称氢化反应；
[0031]
(4)γ-酮酸的催化不对称氢化反应；
[0032]
(5)烷基酮的催化不对称氢化反应；
[0033]
(6)α-乙酰氧基-β-取代丙烯酸酯的催化不对称氢化反应；
[0034]
(7)苯或取代苯甲酰基甲酸酯类的催化不对称氢化；
[0035]
(8)苯或取代苯甲酰基乙酸酯类的催化不对称氢化；
[0036]
(9)取代或非取代芳香酮类化合物的催化不对称氢化；
[0037]
(10)n-烷基和n-芳基亚胺的催化不对称氢化；
[0038]
(11)n-酰基腙、磺酰亚胺和膦酰亚胺的催化不对称氢化；
[0039]
(12)芳香和非芳香氮杂环的催化不对称氢化。
[0040]
(13)(z)-(α-芳基-β-膦酰基)烯酰胺的不对称氢化。
[0041]
本发明的有益效果：
[0042]
本发明的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体，其制备方法简单、催化反应活性高，与ir-、ru-或rh-等金属前体形成的催化剂性质稳定，对空气和湿度具有很好的忍耐力，其参与的不对称氢化反应条件温和，可以在室温下反应，氢气的压力适用范围广，从常压到高压均不影响催化剂的活性和立体选择性。
附图说明
[0043]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0044]
图1手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1a的核磁氢谱图；
[0045]
图2手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1a的核磁磷谱图；
[0046]
图3手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1b的核磁氢谱图；
[0047]
图4手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1b的核磁磷谱图；
[0048]
图5手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1c的核磁氢谱图；
[0049]
图6手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1c的核磁磷谱图；
[0050]
图7手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1d的核磁氢谱图；
[0051]
图8手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体化合物i-1d的核磁磷谱图。
具体实施方式
[0052]
一、手性配体的合成
[0053]
本发明设计的手性配体是以手性二茂铁膦乙酸酯为起始原料，与1,2-二苯基乙二胺缩合得到手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体。
[0054]
下面通过实施例详述本发明，但本发明并不限于下述实施例。核磁共振是通过bruker核磁共振仪测定，高分辨质谱(hrms)是通过agilent 1260系列质谱仪测定。
[0055]
实施例1
[0056][0057]
在氮气氛围下，向装有手性二茂铁膦乙酸酯(0.5mmol溶于5ml乙醇溶液) 的无水乙醇溶液的休朗克瓶中，加入1,2-二苯基乙二胺(2mmol溶于5ml乙醇溶液)的乙醇溶液。随后，混合液于油浴中回流反应1.5-2小时，反应完毕后，减压脱去溶剂，残余物经柱层析、重结晶得到所需的手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体i-1a，1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.59
–
6.77(m,20h),4.36(s,1h),4.30(d, j＝2.4hz,1h),3.95
–
3.91(m,2h),3.85(d,j＝0.8hz,5h),3.63(d,j＝7.6hz, 1h),3.54(d,j＝7.6hz,1h),1.64(s,3h),1.25(d,j＝6.8hz,3h).
31
p nmr(162 mhz,cdcl3):δ-25.0；hrms cal.for c
38h37
fen2p

[m h]

:609.2177,found: 609.2169.产率为86％。
[0058]
实施例2
[0059]
将实施例1中的1,2-二苯基乙二胺化合物改为下式所示的中间体(iii-2)，其余同实施例1，得到下式所示手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺配体i-1b，1h nmr (400mhz,cdcl3)δ7.64
–
6.58(m,20h),4.54(q,j＝1.8hz,1h),4.30(t,j＝2.6 hz,1h),4.14(t,j＝1.8hz,1h),3.96
–
3.90(m,1h),3.83(d,j＝10.4hz,1h),3.77 (s,5h),3.34(d,j＝10.8hz,1h),1.72(s,6h),1.42(s,1h),1.29(d,j＝6.8hz,3h). 31
p nmr(162mhz,cdcl3):δ-25.9；hrms cal.for c
40h42
fen2p

[m h]

: 637.2430,found:637.2432.产率90％。
[0060][0061]
实施例3
[0062]
将实施例1中的1,2-二苯基乙二胺化合物改为下式所示的中间体(iii-3)，其余同实施例1，得到手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺i-1c，1h nmr(400mhz, cdcl3)δ7.62
–
6.44(m,20h),4.53(s,1h),4.41(t,j＝2.8hz,1h),4.20(s,1h), 3.79
–
3.74(m,6h),3.70(d,j＝9.6hz,1h),3.53(d,j＝9.6hz,1h),2.39(s,1h), 2.21(q,j＝7.2hz,2h),2.10
–
2.05(m,2h),1.54
–
1.40(m,2h),1.28(d,t＝7.6hz, 2h).
31
p nmr(162mhz,cdcl3):δ-27.4；hrms cal.for c
42h44
fen2p

[m h]

: 663.2586,found:663.2588.产率为83％。
[0063][0064]
实施例4
[0065]
将实施例1中的1,2-二苯基乙二胺化合物改为下式所示的中间体(iii-4)，其余同实施例1，得到手性二茂铁膦-1,2-二苯基乙二胺i-1d，1h nmr(400mhz, cdcl3)δ7.66
–
6.36(m,20h),4.68
–
4.66(m,2h),4.51(t,j＝2.4hz,1h),4.35(q, j＝1.2hz,1h),3.84
–
3.76(m,6h),3.67(d,j＝10.4hz,1h),3.35(d,j＝10.4hz, 1h),2.03(d,j＝4.8hz,3h),1.67(d,j＝6.8hz,3h),1.58
–
1.52(m,2h),1.49(s, 2h),1.46
–
1.40(m,2h),1.23(d,t＝8.0hz,2h).
31
p nmr(162mhz,cdcl3):δ
ꢀ-
28.8；hrms cal.for c
43h46
fen2p

[m h]

:677.2743,found:677.2750.产率为89％。
[0066][0067]
二、不对称加氢反应
[0068]
实施例5
[0069]
氮气保护下，将[ir(cod)cl]2(0.001mmol,0.5mol％)，手性膦-烷基二胺配体(i-1d)(0.0011mmol,0.55mol％)溶于正丙醇(1.0ml)中，室温(25℃)下搅拌1小时，加入底物(e)-1,3-二苯基丁-2-烯-1-酮(0.2mmol)的正丙醇(1.0ml)溶液，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入20bar氢气，室温(25℃)下反应 12小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物(e)-1,3-二苯基丁-2
-ꢀ
烯-1-醇。转化率99％，94％ee的对映选择性。
[0070]
实施例6
[0071]
将实施例5中底物换为(e)-1,3-双(4-氟苯基)丁-2-烯-1-酮，其余同实施例5，反应得手性(e)-1,3-双(4-氟苯基)丁-2-烯-1-醇，转化率为99％，98％ee的对映选择性。
[0072]
实施例7
[0073]
将实施例6中底物换成(e)-1,3-双(4-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-酮，其余同实施例6，反应得产物得手性(e)-1,3-双(4-甲氧基苯基)丁-2-烯-1-醇，转化率为99％， 98％ee的对映选择性。
[0074]
实施例8
[0075]
将实施例7中的底物换成苯乙酮，其余同实施例7，反应得产物手性1-苯基乙-1
-ꢀ
醇，转化率99％，99％ee的对映选择性。