一种培哚普利杂质K的制备方法与流程

一种培哚普利杂质k的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物合成技术领域，涉及一种培哚普利杂质k的制备方法。


背景技术：

2.培哚普利作为无巯基血管紧张素转换酶抑制剂,于1989年在法国首次上市；既可以防止十肽血管紧张素i转化为八肽血管紧张素ii(血管收缩剂)，又能够防止缓激肽(血管扩张剂)降解成无活性的肽。此外，它不仅具其他血管紧张素转换酶抑制剂的特点，而且作用时间更长，副作用更少，耐受性更好。是临床上优选的动脉高血压和充血性心力衰竭的治疗药物。
3.培哚普利是一种拟肽类化合物，具有五个不同的手性中心，其中只有五个手性碳均为s构型的异构体才具有良好的成药性，并且培哚普利稳定性差，不易制备纯化，药品中以其叔丁胺盐的形式入药。研究表明，温度、湿度、原料药粒径等多种因素均可以导致培哚普利的降解。因此，对培哚普利的杂质进行充分的研究，是保证培哚普利安全用药的前提。目前，培哚普利杂质的合成工艺公开较少，本发明所涉及的培哚普利杂质k的制备方法尚未报到；众所周知，药物的纯度直接影响其质量，通过定向制备目标杂质，建立相应分析方法，对原料药及其相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。


技术实现要素：

4.发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种培哚普利杂质k的制备方法，本发明提供的路线简短，工艺简单，易操作。
5.技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：一种培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将化合物ⅰ溶于有机溶剂中，加入n-叔丁氧羰基-l-丙氨酸和缩合剂，室温反应得到化合物ⅱ；（2）将化合物ⅱ在酸性条件下脱叔丁氧羰基得到化合物ⅲ；（3）将化合物ⅲ溶于醇类溶剂中，加入催化剂，25-80℃反应，得到化合物ⅳ；化合物ⅳ的制备过程如下：。
6.步骤（1）中所述的酸缩合剂为edci, hatu, dcc或者tbtu。
7.步骤（1）中所述的有机溶剂是二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃或者n,n-二甲基甲酰胺。
8.步骤（1）中化合物ⅰ与缩合剂用量的摩尔比为1:1-1.5。步骤（2）中所述的酸为三氟乙酸，盐酸二氧六环，盐酸甲醇，盐酸乙酸乙酯或者盐酸乙醇。
10.步骤（3）中所述的醇为甲醇，乙醇，异丙醇或者叔丁醇。
11.步骤（3）中所述的催化剂为氢氧化钯炭，醋酸钯或者钯炭。
12.步骤（3）中反应时间为12-48h。
13.本发明的有益结果在于：本发明提供一种培哚普利杂质k的制备方法，所述方法，工艺设计合理，操作简单，可为培哚普利研究提供测试样品，在在药物工艺杂质研究和临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
14.附图1为本发明提供的培哚普利杂质k制备方法的合成路线图。
具体实施方式
15.实施例1（1）将化合物ⅰ（5.2g，20mmol），n-叔丁氧羰基-l-丙氨酸（4.15g， 22mmol）溶于dcm（100ml）中，然后依次加入hobt（2.97g， 22mmol）和dcc（4.12g， 20mmol），室温反应过夜，反应完成后，反应液过滤，滤液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（150ml）和dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物ⅱ。
16.（2）将化合物ⅱ（8.6g， 20mmol）溶于dcm（40ml）中，冷却至0℃，然后缓慢滴加tfa（10ml），滴加完毕，升温至室温，继续反应4h，反应液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠（150ml）和dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物ⅲ。
17.（3）将化合物ⅲ（3.3g，10mmol）溶于甲醇（50ml）中，加入钯炭（300mg），氢气氛围中25℃反应12小时。反应液过滤，滤饼经甲醇（200ml）洗涤，滤液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅳ。
18.实施例2（1）将化合物ⅰ（5.2g，20mmol），n-叔丁氧羰基-l-丙氨酸（4.15g， 22mmol）溶于dcm（100ml）中，然后hatu（11.4g，30mmol），室温反应过夜，反应完成后，反应液过滤，滤液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠溶液（150ml）和dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物ⅱ。
19.（2）将化合物ⅱ（8.6g， 20mmol）溶于dcm（40ml）中，冷却至0℃，然后缓慢滴加2m盐酸二氧六环（30ml），滴加完毕，升温至室温，继续反应4h，反应液浓缩，残留物中加入饱和碳酸氢钠（150ml）和dcm（100ml
×
3）萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，浓缩得化合物ⅲ。
20.（3）将化合物ⅲ（3.3g，10mmol）溶于异丙醇（50ml）中，加入氢氧化钯炭（300mg），氢气氛围中80℃反应48小时。反应液过滤，滤饼经异丙醇醇（200ml）洗涤，滤液浓缩，残留物经柱色谱纯化得化合物ⅳ。
[0021]1h nmr(400mhz, cd3od) δ：4.33-4.37 (m, 1h), 4.08-4.13 (m, 1h), 3.95-4.01 (m, 1h), 2.41-2.46 (m, 1h), 2.17-2.26 (m, 2h), 1.99-2.06 (m, 1h), 1.82-1.85 (m, 1h), 1.76-1.79 (m, 1h), 1.63-1.66 (m, 1h), 1.52-1.55(m, 1h), 1.33-1.42 (m, 4h), 1.18-1.27 (m, 1h), 0.98-1.08 (m，1h)。
[0022]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人
员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。


技术特征：
1.一种培哚普利杂质k的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1) 将化合物ⅰ溶于有机溶剂中，加入n-叔丁氧羰基-l-丙氨酸和缩合剂，室温反应得到化合物ⅱ；(2 ) 将化合物ⅱ在酸性条件下脱叔丁氧羰基得到化合物ⅲ；(3) 将化合物ⅲ溶于醇类溶剂中，加入催化剂，25-80℃反应，得到化合物ⅳ；化合物ⅳ的制备过程如下：。2.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的缩合剂为edci, hatu, dcc或者tbtu。3.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的有机溶剂是二氯甲烷，乙腈，四氢呋喃或者n,n-二甲基甲酰胺。4.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（1）中化合物ⅰ与缩合剂用量的摩尔比为1:1-1.5。5.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的酸为三氟乙酸，盐酸二氧六环，盐酸甲醇，盐酸乙酸乙酯或者盐酸乙醇。6.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的醇为甲醇，乙醇，异丙醇或者叔丁醇。7.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述的催化剂为氢氧化钯炭或者钯炭。8.根据权利要求1所述的培哚普利杂质k的制备方法，其特征在于，步骤（3）中反应时间为12-48h。

技术总结
本发明涉及一种培哚普利杂质K的制备方法，本发明发现化合物III经氢化脱苄基时会生成分子内关环的化合物Ⅳ，在较高温度条件下，化合物III转化成化合物Ⅳ的比例较高，利用这一现象，我们可以从化合物III直接制备化合物Ⅳ；本发明路线短，工艺简单，易操作，本发明制备得到的培哚普利杂质K可为培哚普利研究提供测试样品，在在药物工艺杂质研究和临床药代动力学研究中具有重要研究价值。力学研究中具有重要研究价值。力学研究中具有重要研究价值。


技术研发人员：周佳 李方林 孙坤杰
受保护的技术使用者：深圳市祥根生物医药有限公司
技术研发日：2021.12.22
技术公布日：2022/4/26