作为MAGL抑制剂的4,4A,5,7,8,8A-六吡啶并[4,3-B][1,4]噁嗪-3-酮化合物的制作方法

作为magl抑制剂的4,4a,5,7,8,8a-六吡啶并[4,3-b][1,4]噁嗪-3-酮化合物
技术领域
[0001]
本发明涉及可用于哺乳动物治疗或预防的有机化合物，特别是用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、多发性硬化症症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、炎症性肠病、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的单酰基甘油脂肪酶(magl)抑制剂。


背景技术：

[0002]
内源性大麻素(ec)是通过与大麻素受体(cbr)、cb1和cb2相互作用而发挥其生物作用的信号转导脂质。它们调控多种生理过程，包括神经炎症、神经退行性疾病和组织再生(iannotti，f.a.，et al.，progress in lipidresearch 2016，62，107-28.)。在大脑中，主要的内源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-ag)由双酰基甘油脂肪酶(dagl)产生，并由单酰基甘油脂肪酶 (magl)水解。magl水解85％的2-ag；其余的15％被abhd6和 abdh12水解(nomura，d.k.，et al.，science 2011，334，809.)。magl在整个大脑和大多数脑细胞类型(包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小神经胶质细胞)中表达(chanda，p.k.，et al.，molecular pharmacology 2010，78， 996；viader，a.，et al.，cell reports 2015，12，798.)。2-ag水解形成花生四烯酸(aa)，即前列腺素(pg)和白三烯(lt)的前体。炎症组织中的aa氧化代谢增加。发炎过程涉及花生四烯酸氧化的两个主要酶反应途径，即产生 pg的环氧化酶和产生lt的5-脂氧合酶。在炎症期间形成的各种环氧化酶产物中，pge2是最重要的产物之一。已在炎症部位(例如在神经退行性疾病患者的脑脊液中)检测到这些产物，并且据信这些产物导致炎症反应和疾病进展。缺乏magl(mgll-/-)的小鼠的神经系统中的2-ag水解酶活性显著降低，而2-ag水平升高，而其他含花生四烯酸的磷酸脂和中性脂类(包括花生四烯酸乙醇胺(anandamide，aea)以及其他游离脂肪酸)保持不变。相反，aa和aa衍生的前列腺素和其他类花生酸(包括前列腺素e2 (pge2)、d2(pgd2)、f2(pgf2)和血栓素b2(txb2))的水平则大大降低。磷脂酶a2(pla2)已被视为aa的主要来源，但cpla2缺陷型小鼠的大脑中 aa水平不变，从而增强了大脑中的magl对脑炎症过程的aa产生和调控的关键作用。
[0003]
神经炎症是脑部疾病的常见病理变化特征，这些疾病包括但不限于神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫和精神障碍诸如焦虑和偏头痛)。在大脑中，类花生酸和前列腺素的产生控制神经炎症过程。促炎剂脂多糖(lps)导致脑部类花生酸产生稳定的时间依赖性升高，该现象在mgii-/-小鼠中明显减弱。lps治疗还引起促炎性细胞因子(包括白细胞介素-1-a(il-1-a)、il-1b、il-6)和肿瘤坏死因子-a(tnf-a)(在mgll-/
‑ꢀ
小鼠中被抑制)普遍升高。
[0004]
神经炎症的特征在于中枢神经系统的先天免疫细胞、小胶质细胞以及星形胶质细胞的活化。据报道，抗炎药在临床前模型中可抑制神经胶质细胞的活化以及疾病(包括阿尔
茨海默氏病和多发性硬化症)的进展(lleo a.， cell mol life sci.2007，64，1403.)。重要的是，magl活性的遗传和/或药理破坏也阻断lps诱导的大脑中小胶质细胞的活化(nomura，d.k.，et al.， science 2011，334，809.)。
[0005]
此外，在多种神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症)的动物模型中，证明magl活性的遗传和/或药理破坏具有保护作用。例如，不可逆的magl抑制剂已广泛应用于神经炎症和神经退行性疾病的临床前模型中(long，j.z.，et al.，nature chemical biology2009，5，37.)。全身注射此类抑制剂可重现大脑中的mgll-/-小鼠表型，包括 2-ag水平升高、aa水平下降及相关的类花生酸生成，并且防止lps诱导神经炎症后发生细胞因子生成和小胶质细胞活化(nomura，d.k.，et al.， science 2011，334，809.)，完全确认magl是一种药物靶点。
[0006]
随着magl活性发生遗传和/或药理破坏，大脑中magl天然底物2
‑ꢀ
ag的内源性水平升高。据报导，2-ag对疼痛具有有益的作用，例如对小鼠具有镇痛作用(ignatowska-jankowska b.et al.，j. pharmacol.exp.ther. 2015，353，424.)，对精神障碍，诸如慢性压力模型中的抑郁症也具有抑制作用(zhong p.et al.，neuropsychopharmacology 2014，39，1763.)。
[0007]
此外，少突胶质细胞(ol)、中枢神经系统的髓鞘细胞及其前体(opc) 在其膜上表达大麻素受体2(cb2)。2-ag是cb1和cb2受体的内源性配体。据报道，大麻素和magl的药理抑制作用均减弱了ol和opc的兴奋性中毒发作弱点，因此可能具有神经保护作用(bernal-chico，a.，et al.，glia2015，63，163.)。此外，magl的药理抑制提高了小鼠脑部髓鞘ol的数量，表明magl抑制作用可促进体内髓鞘ol中opc的分化(alpar，a.，etal.，nature communications 2014，5，4421.)。在进行性多发性硬化症的小鼠模型中，magl的抑制作用还可促进髓鞘再生和机能恢复(feliu a.et al.， journal of neuroscience 2017，37(35)，8385.)。
[0008]
此外，近年来，代谢尤其是脂质代谢在癌症研究中受到高度重视。研究人员认为，从头合成脂肪酸在肿瘤发展中具有重要作用。许多研究表明，内源性大麻素具有抗肿瘤作用，包括抗增殖、诱导细胞凋亡和抗转移作用。 magl作为脂质代谢和内源性大麻素系统的重要分解酶，另外作为基因表达标志的一部分，导致不同态样的肿瘤生成，包括胶质母细胞瘤(qin，h.，etal.，cell biochem.biophys.2014，70，33；nomura dk et al.，cell 2009，140(1)， 49-61；nomura dk et al.，chem.biol.2011，18(7)，846-856，jinlong yin et al， nature communications 2020，11，2978)。
[0009]
内源性大麻素系统也参与许多胃肠道的生理和生理病理作用(marquez， suarez et al.2009)。所有这些效果主要是经由大麻素受体(cbr)cb1和cb2 所驱动。cb1受体广泛存在于动物和健康人类的胃肠道中，尤其是肠神经系统(ens)和上皮层以及肠壁内血管的平滑肌细胞中(wright，rooney et al. 2005)和(duncan，davison et al.2005)。cb1的活化产生止吐、抗肠蠕动和抗发炎效果，并有助于调节疼痛(perisetti，rimu et al.2020)。cb2受体在免疫细胞(诸如浆细胞和巨噬细胞)、胃肠(gi)道固有层中(wright，rooney etal.2005)、以及主要在与炎症性肠病(ibd)相关的人结肠组织的上皮细胞中表达。cb2的活化通过减少促炎性细胞因子发挥抗发炎效果。uc患者结肠组织中magl表达升高(marquez，suarez et al.2009)，并且ibd患者血浆中2-ag量升高(grill，hogenauer et al.2019)。几
项动物研究表明，magl抑制剂具有对症治疗ibd的潜力。magl的抑制作用可防止tnbs诱导的小鼠结肠炎，并经由cb1/cb2 moa降低局部和循环炎症标志物(marquez， suarez et al.2009)。此外，magl的抑制作用是通过cb1驱动的moa改善肠壁的完整性和肠通透性(wang，zhanget al.2020)。
[0010]
总之，压制magl的作用和/或活化是用于治疗或预防神经炎症、神经退化性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、炎症性肠病、腹痛及与肠躁症候群相关的腹痛的有前景的新治疗策略。此外，抑制magl的作用和/或活化是提供神经保护和髓鞘再生的有前景的全新治疗策略。因此，对新型magl抑制剂存在未满足的迫切的医疗需求。


技术实现要素：

[0011]
在第一方面，本发明提供式(i)化合物
[0012][0013]
其中，a、b、l1、x、m、n和r1至r7如本文所定义。
[0014]
在另一方面，本发明提供了一种制备如本文所述的式(i)化合物或其药用盐的方法，该方法包括：
[0015]
使4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮1(其中，r1和r2如本文所定义)
[0016][0017]
与杂环胺2(其中a、b、l1、x、m、n和r3至r7如本文所定义)
[0018][0019]
在碱和脲形成剂的存在下反应，
[0020]
以形成如所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0021]
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制备的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0022]
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
[0023]
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式 (i)的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
[0024]
在另一方面，本发明提供了在抑制哺乳动物的单酰基甘油脂肪酶的方法中使用的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0025]
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症和/或精神障碍的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0026]
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛和/ 或与疼痛相关的痉挛的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
具体实施方式
[0027]
定义
[0028]
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
[0029]
术语“烷基”是指含有1至12个碳原子的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基。在一些优选实施例中，烷基基团含有1至6 个碳原子(“c
1-6-烷基”)，例如1、2、3、4、5或6个碳原子。在其他实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性示例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性示例是甲基和2.2-二甲基丙基。
[0030]
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另外指明，否则烷氧基基团含有1至12个碳原子。在一些优选实施例中，烷氧基基团含有1至6个碳原子(“c
1-6-烷氧基”)。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在又一些实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性示例是甲氧基。
[0031]
术语“卤素”或“卤代”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、或碘(i)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(f)、氯(cl)或溴(br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性示例是氟(f)和氯(cl)。
[0032]
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“c
3-10-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基团。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是具有3至6个环碳原子(例如，3、 4、5或6个碳原
子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基的一个特别优选但非限制性的实例是环丙基。
[0033]
术语“芳基”是指具有总共6至14个环成员(“c
6-c
14-芳基”)、优选地6至12个环成员并且更优选地6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系，并且其中该环系中的至少一个环是芳族的。芳基的一些非限制性示例包括苯基和9h-芴基(例如，9h-芴-9-基)。芳基的特别优选但非限制性示例是苯基。
[0034]
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选地5至12个环成员并且更优选地5至10个环成员的单价或多价单环、双环或三环、优选地双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指含有1、2、3或4 个独立地选自o、s和n的杂原子的5至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指含有1至2个独立地选自o、s和n的杂原子的5至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性示例包括螺[环丙烷-1，3
′‑
吲哚啉](例如，螺[环丙烷-1，3
′‑
吲哚啉]-1-基)、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1h
‑ꢀ
吲哚-2-基、1h-吲哚-3-基、1h-吲哚-4-基、1h-吲哚-5-基、1h-吲哚-6-基、 1h-吲哚-7-基、1，2-苯并噁唑-3-基、1，2-苯并噁唑-4-基、1，2-苯并噁唑-5-基、 1，2-苯并噁唑-6-基、1，2-苯并噁唑-7-基、1h-吲唑-3-基、1h-吲唑-4-基、1h
‑ꢀ
吲唑-5-基、1h-吲唑-6-基、1h-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1h-吡唑-3-基、1h-吡唑-4-基、1h-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1h-咪唑-2-基、1h-咪唑-4-基、1h-咪唑
ꢀ‑
5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑
‑ꢀ
3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。杂芳基的优选但非限制性的实例是噁二唑基、哒嗪基、吡啶基和噻唑基。
[0035]
术语“羟基”是指-oh基团。
[0036]
术语“氰基”是指-cn(腈)基团。
[0037]
术语“氨基”是指-nh2基团。
[0038]
术语“烷基磺酰基”是指基团烷基-so
2-。
[0039]
术语“氨基甲酰基”是指基团h2n-c(o)-。
[0040]
术语“环烷基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被环烷基基团取代。优选地，“环烷基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子，最优选地1个氢原子已被环烷基基团取代。环烷基烷氧基的一个特别优选但非限制性的示例为环丙基甲氧基。
[0041]
术语“卤代烷基”是指烷基基团，其中烷基基团的氢原子中的至少一个已被卤素原子、优选地氟取代。优选地，“卤代烷基”是指烷基基团，其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选地氟取代。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例为三氟甲基和三氟乙基。
[0042]
术语“卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被卤素原子、优选地氟取代。优选地，“卤代烷氧基”是指烷氧基基团，其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选地氟取代。卤代烷氧基的一个特别优选但非限制性的实例为三氟甲氧基(
‑ꢀ
ocf3)。
[0043]
术语“环烷基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被环烷基基团取代。优选地，“环烷基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中该烷氧基基团的1、2或3个氢原子，最优选地1个氢原子已被环烷基基团取代。环烷基烷氧基的一个特别
优选但非限制性的示例为环丙基甲氧基。
[0044]
术语“羟烷基”是指烷基基团，其中烷基基团的氢原子中的至少一个已被羟基基团取代。优选地，“羟烷基”是指烷基基团，其中烷基基团的 1、2或3个氢原子，最优选地1个氢原子已被羟基基团取代。羟烷基的优选但非限制性的实例为羟甲基和羟乙基(例如，2-羟乙基)。羟烷基的一个特别优选但非限制性的实例为羟甲基。
[0045]
术语“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中烷氧基基团的氢原子中的至少一个已被氨基基团取代。优选地，“氨基烷氧基”是指一种烷氧基基团，其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子，最优选地1个氢原子已被氨基基团取代。氨基烷氧基的优选但非限制性的实例为氨基甲氧基和氨基乙氧基(例如，2-氨基乙氧基)。
[0046]
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、n-乙酰基半胱氨酸等形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、 n-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(i)化合物的特定药用盐为盐酸盐。
[0047]
如本文所用，术语“保护基”(pg)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点上选择性发生化学反应的基团。保护基可在适当的点被去除。示例性保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特定保护基为叔丁氧基羰基(boc)、苄氧基羰基(cbz)、芴基甲氧基羰基(fmoc)和苄基(bn)。另一些特定保护基为叔丁氧基羰基(boc)和芴基甲氧基羰基(fmoc)。更特定的保护基为叔丁氧基羰基(boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：t.w.greene 和p.g.m.wutts，protective groups in organic chemistry，第5版，2014， john wiley&sons，n.y.。
[0048]
术语“脲形成剂”是指能够使第一胺转化为可与第二胺反应从而形成脲衍生物的物质的化合物。脲形成剂的非限制性示例包括双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氟甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯、1，1
′‑
羰基-二-(1，2，4-三唑) 和1，1
′‑
羰基二咪唑。脲形成剂如g.sartori et al.，green chemistry 2000，2，140所述，该文献以引用方式并入本文。
[0049]
式(i)化合物可含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
[0050]
根据cahn-ingold-prelog惯例，非对称碳原子可以是“r”或“s”构型。
[0051]
缩写“magl”是指单酰基甘油脂肪酶。术语“magl”和“单酰基甘油脂肪酶”在本文中可互换使用。
[0052]
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制状态、病症或病情(例如，在对疾病的至少一种临床或亚临床症状维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待
治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
[0053]
如本文所用的术语“预防”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
[0054]
如本文所用，术语“神经炎症”涉及神经组织的急性和慢性炎症，该神经组织为神经系统的两个部分的主要组织成分；中枢神经系统(cns)的脑和脊髓以及周围神经系统(pns)的分支周围神经。慢性神经炎症与神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化症相关联。急性神经炎症通常在中枢神经系统受伤后立即发生，例如，由创伤性脑损伤(tbi) 引起。
[0055]
术语“创伤性脑损伤”(“tbi”，也称为“颅内损伤”)涉及因外部机械力诸如快速加速或减速、冲击、冲击波或弹丸穿透而造成的脑损伤。
[0056]
术语“神经退行性疾病”涉及与神经元的结构或功能的进行性丧失 (包括神经元死亡)相关的疾病。神经退行性疾病的实例包括但不限于多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。
[0057]
术语“精神障碍”(也称为精神病或精神疾病)涉及可能引起痛苦或生活能力差的行为或精神模式。此类特征可能是持续的、复发的或缓和的，也可能是单个事件。精神障碍的实例包括但不限于焦虑和抑郁症。
[0058]
术语“疼痛”是指与实际或潜在的组织损伤相关联的不愉快的感觉和情感体验。疼痛的实例包括但不限于伤害性疼痛、慢性疼痛(包括特发性疼痛)、神经病性疼痛(包括化疗诱发的神经病)、幻痛和精神性疼痛。疼痛的一个特定实例是神经病性疼痛，其由影响到涉及身体感觉的神经系统(即躯体感觉系统)的任何部分的损伤或疾病引起。在一个实施例中，“疼痛”是由于截肢或开胸手术引起的神经病性疼痛。在一个实施例中，“疼痛”是由化疗引起的神经病。
[0059]
术语“神经毒性”是指神经系统中的毒性。这种情况发生于暴露于天然或人造有毒物质(神经毒素)时，这些物质改变神经系统的正常活动，从而对神经组织造成损伤。神经毒性的实例包括但不限于因暴露于化疗、放射治疗、药物疗法、药物滥用和器官移植中所用的物质以及暴露于重金属、某些食品和食品添加剂、农药、工业和/或清洁溶剂、化妆品和一些天然物质而引起的神经毒性。
[0060]
术语“癌症”是指特征在于因异常失控的细胞(此类细胞为“癌细胞”)的生长而导致赘生物或肿瘤存在的疾病。如本文所用，术语癌症明确地包括但不限于肝细胞癌、结肠癌变和卵巢癌。
[0061]
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施方案中，术语“哺乳动物”是指人类。
[0062]
本发明的化合物
[0063]
在第一方面(a1)，本发明提供式(i)化合物
[0064][0065]
或其药用盐，其中：
[0066]
a选自c
6-c
14-芳基、5至14元杂芳基和3至14元杂环基；
[0067]
b为
[0068]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0069]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0070]
m为0，n为0或1，并且x为cr8；或者
[0071]
m为1，n为1或2，并且x为cr8或n；
[0072]
r1、r2和r3独立地选自氢和c
1-6-烷基；
[0073]
r4、r5、r6和r7独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、c
1-6-烷氧基、卤代-c
1-6-烷氧基、氨基-c
1-6-烷氧基、c
1-6-烷基、卤代-c
1-6-烷基、羟基-c
1-6-烷基、c
1-6-烷基磺酰基、sf5、氨基甲酰基、c
3-10-环烷基
‑ꢀc1-6-烷氧基-、c
1-6-烷基-nh-c(o)-、c
1-6-烷基-c(o)-nh-和c
3-10-环烷基，其中每个c
3-10-环烷基任选地被选自c
1-6-烷基和卤代
‑ꢀc1-6-烷基的1至2个取代基取代；并且
[0074]
r8选自氢、卤素、羟基、卤代-c
1-6-烷基和c
1-6-烷基。
[0075]
本发明还提供了本发明的第一方面(a1)的以下枚举实施例(e)：
[0076]
e1.根据a1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中a为c
6-c
14-芳基或5至 14元杂芳基。
[0077]
e2.根据a1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中a为苯基或吡啶基。
[0078]
e3.根据a1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中，a为c
6-c
14-芳基。
[0079]
e4.根据a1所述的式(i)化合物或其药用盐，其中，a为苯基。
[0080]
e5.根据a1和e1至e4中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0081]
b为
[0082]
(i)苯基；且l1为-o-；或者
[0083]
(ii)选自噁二唑基、哒嗪基、吡啶基和噻唑基；并且l1为共价键或-o-。
[0084]
e6.根据a1和e1至e5中任一项所述的式(i)化合物，其中：
[0085]
m为0，n为0，并且x为cr8；或者
[0086]
m为1，n为1，并且x为cr8或n。
[0087]
e7.根据a1和e1至e5中任一项所述的式(i)化合物，其中m为0，n为 0，并且x为cr8。
[0088]
e8.根据a1和e1至e7中任一项所述的式(i)化合物，其中r1为氢。
[0089]
e9.根据a1和e1至e8中任一项所述的式(i)化合物，其中r2为氢。
[0090]
e10.根据a1和e1至e9中任一项所述的式(i)化合物，其中r3为氢。
[0091]
e11.根据a1和e1至e10中任一项所述的式(i)化合物，其中r4为氢。
[0092]
e12.根据a1和e1至e11中任一项所述的式(i)化合物，其中r5为氢。
[0093]
e13.根据a1和e1至e12中任一项所述的式(i)化合物，其中r6选自氢、卤素、氰基、c1-6-烷基、c
1-6-烷氧基、卤代-c
1-6-烷基、c
3-10-环烷基和 c
1-6-烷基磺酰基。
[0094]
e14.根据a1和e1至e12中任一项所述的式(i)化合物，其中r6选自氢、卤素、氰基和c
1-6-烷基。
[0095]
e15.根据a1和e1至e12中任一项所述的式(i)化合物，其中r6选自氢、氟、氯、氰基、甲基和2，2-二甲基丙基。
[0096]
e16.根据a1和e1至e15中任一项所述的式(i)化合物，其中r7选自氢、卤素和c
1-6-烷基。
[0097]
e17.根据a1和e1至e15中任一项所述的式(i)化合物，其中r7选自氢、氟和甲基。
[0098]
e18.根据a1和e1至e15中任一项所述的式(i)化合物，其中r7为氢或卤素。
[0099]
e19.根据a1和e1至e15中任一项所述的式(i)化合物，其中r7为氢或氟。
[0100]
e20.根据a1和e1至e19中任一项所述的式(i)化合物，其中r8为氢或羟基。
[0101]
e21.根据a1和e1至e19中任一项所述的式(i)化合物，其中r8为氢。
[0102]
e22.根据a1的式(i)化合物，其中该式(i)化合物为式(ii)化合物或其药用盐，
[0103][0104]
其中：
[0105]
a为c
6-c
14-芳基；
[0106]
b为
[0107]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0108]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0109]
r6选自氢、卤素、氰基、c
1-6-烷基、c
1-6-烷氧基、卤代-c
1-6-烷基、 c
3-10-环烷基和c
1-6-烷基磺酰基；并且
[0110]
r7选自氢、卤素和c
1-6-烷基。
[0111]
e23.根据a1的式(i)化合物，其中该式(i)化合物为式(ii)化合物或其药用盐，
[0112][0113]
其中：
[0114]
a为c
6-c
14-芳基；
[0115]
b为
[0116]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0117]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0118]
r6选自氢、卤素、氰基和c
1-6-烷基；并且
[0119]
r7选自氢和卤素。
[0120]
e24.根据a1的式(i)化合物，其中该式(i)化合物为式(iii)化合物或其药用盐，
[0121][0122]
其中：
[0123]
b为
[0124]
(i)苯基；且l1为-o-；或者
[0125]
(ii)选自噁二唑基、哒嗪基、吡啶基和噻唑基；并且l1为共价键或-o-；
[0126]
r6选自氢、氟、氯、氰基、甲基和2，2-二甲基丙基：并且
[0127]
r7选自氢和氟。
[0128]
e25.根据a1所述的式(i)化合物，其中该式(i)化合物为式(iia)化合物或其药用盐，
[0129][0130]
其中：
[0131]
a为c
6-c
14-芳基或5至14元杂芳基；
[0132]
b为
[0133]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0134]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0135]
m为0，n为0，并且x为cr8；或者
[0136]
m为1，n为1，并且x为cr8或n；
[0137]
r6选自氢、卤素、氰基、c
1-6-烷基、c
1-6-烷氧基、卤代-c
1-6-烷基、 c
3-10-环烷基和c
1-6-烷基磺酰基；
[0138]
r7选自氢、卤素和c
1-6-烷基；并且
[0139]
r8选自氢和羟基。
[0140]
e26.根据a1所述的式(i)化合物，其中该式(i)化合物为式(iib)化合物或其药用盐，
[0141][0142]
其中：
[0143]
a为c
6-c
14-芳基或5至14元杂芳基；
[0144]
b为
[0145]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0146]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0147]
r6选自氢、卤素、氰基和c
1-6-烷基；
[0148]
r7选自氢、c
1-6-烷基和卤素；并且
[0149]
r8选自氢和羟基。
[0150]
e27.根据a1所述的式(i)化合物，其中该式(i)化合物为式(iib)化合物或其药用盐，
[0151][0152]
其中：
[0153]
a为苯基或吡啶基；
[0154]
b为
[0155]
(i)苯基；且l1为-o-；或者
[0156]
(ii)选自噁二唑基、哒嗪基、吡啶基和噻唑基；并且l1为共价键或-o-；
[0157]
r6选自氢、氟、氯、氰基、甲基和2，2-二甲基丙基；
[0158]
r7选自氢、甲基和氟；并且
[0159]
r8选自氢和羟基。
[0160]
e28.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中 r1、r2和r3均为氢。
[0161]
e29.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中 a为c
6-c
14-芳基，并且r4和r5均为氢。
[0162]
e30.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中 a为苯基，并且r4和r5均为氢。
[0163]
e31.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0164]
b为
[0165]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0166]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0167]
r6选自氢、卤素、氰基、c
1-6-烷基、c
1-6-烷氧基、卤代-c
1-6-烷基、 c
3-10-环烷基和c
1-6-烷基磺酰基；并且
[0168]
r7选自氢、卤素和c
1-6-烷基。
[0169]
e32.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0170]
b为
[0171]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0172]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0173]
r6选自氢、卤素、氰基和c
1-6-烷基；并且
[0174]
r7选自氢和卤素。
[0175]
e33.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0176]
b为
[0177]
(i)苯基；且l1为-o-；或者
[0178]
(ii)噁二唑基、哒嗪基、吡啶基和噻唑基；并且l1为共价键或
‑ꢀ
o-；
[0179]
r6选自氢、氟、氯、氰基、甲基和2，2-二甲基丙基；并且
[0180]
r7选自氢和氟。
[0181]
e34.根据a1和e1至e33中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其选自：
[0182]
(4ar，8as)-6-(3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0183]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0184]
(4ar，8as)-6-[3-(4-嘧啶-2-基氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0185]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0186]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-甲基嘧啶-2-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0187]
(4ar，8as)-6-[3-(4-哒嗪-3-基氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0188]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(4-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0189]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(5-氟-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0190]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(5-氯-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0191]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0192]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-甲基哒嗪-3-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0193]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氯哒嗪-4-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0194]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0195]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0196]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0197]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0198]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0199]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0200]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-氯苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0201]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氯苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0202]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0203]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0204]
2-[4-[1-[(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基]苯氧基]苯甲腈；
[0205]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氯嘧啶-4-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0206]
( )-(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-环丙基嘧啶-2-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0207]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0208]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(4-氯-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0209]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(3-氟-4-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0210]
( )-(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0211]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(3，6-二甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0212]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(1h-吡唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0213]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[2-(2，2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0214]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[1-(2，2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0215]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0216]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2，4-二甲基噁唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0217]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0218]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[3-(2，2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰
基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0219]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0220]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0221]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0222]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0223]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0224]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0225]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0226]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0227]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0228]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0229]
(4ar，8as)-6-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0230]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0231]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基) 六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0232]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0233]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3，6-二甲基哒嗪-4-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0234]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0235]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0236]
(4ar，8as)-6-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0237]
(4ar，8as)-6-[3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0238]
(4ar，8as)-6-[3-羟基-3-(5-苯氧基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0239]
(4ar，8as)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；和
[0240]
(4ar，8as)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。
[0241]
e35.根据e34所述的式(i)化合物或其药用盐，其选自：
[0242]
(4ar，8as)-6-(3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮；
[0243]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氯哒嗪-4-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0244]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2，4-二氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0245]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氟苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0246]
2-[4-[1-[(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基]苯氧基]苯甲腈；
[0247]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0248]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][-1，4]噁嗪-3-酮；
[0249]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0250]
(4ar，8as)-6-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0251]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3，6-二甲基哒嗪4-基)氧基苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；
[0252]
(4ar，8as)-6-[3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮；和
[0253]
(4ar，8as)-6-[3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮。
[0254]
e36.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中，r1和r2均为氢。
[0255]
e37.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0256]
r3为氢；
[0257]
m为0，n为0，并且x为cr8；或者
[0258]
m为1，n为1，并且x为cr8或n；并且
[0259]
r8为氢或羟基。
[0260]
e38.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0261]
r3为氢；
[0262]
m为0，n为0，并且x为cr8；并且
[0263]
r8为氢或羟基。
[0264]
e39.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0265]
a为c
6-c
14-芳基或5至14元杂芳基；
[0266]
b为
[0267]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0268]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-； r4和r5均为氢；
[0269]
r6选自氢、卤素、氰基、c
1-6-烷基、c
1-6-烷氧基、卤代-c
1-6-烷基、 c
3-10-环烷基和c
1-6-烷基磺酰基；并且
[0270]
r7选自氢、卤素和c
1-6-烷基。
[0271]
e40.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0272]
a为c
6-c
14-芳基或5至14元杂芳基；
[0273]
b为
[0274]
(i)c
6-c
14-芳基；且l1为-o-；或者
[0275]
(ii)5至14元杂芳基；并且l1为共价键或-o-；
[0276]
r4和r5均为氢；
[0277]
r6选自氢、卤素、氰基和c
1-6-烷基；并且
[0278]
r7选自氢、卤素和c
1-6-烷基。
[0279]
e41.根据a1和e1至e21中任一项所述的式(i)化合物或其药用盐，其中：
[0280]
a为苯基或吡啶基；
[0281]
b为
[0282]
(i)苯基；且l1为-o-；或者
[0283]
(ii)选自噁二唑基、哒嗪基、吡啶基和噻唑基；并且l1为共价键或-o-；
[0284]
r4和r5均为氢；
[0285]
r6选自氢、氟、氯、氰基、甲基和2，2-二甲基丙基；并且
[0286]
r7选自氢、卤素及甲基。
[0287]
在一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物的药用盐，尤其是盐酸盐。在另一个特定实施例中，本发明提供了如本文所述的式 (i)化合物作为游离碱。
[0288]
在一些实施例中，式(i)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(i)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(i)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2h、3h、
11
c、
13
c、
14
c、
13
n、
15
n、
15
o、
17
o、
18
o、
31
p、
32
p、
35
s、
18
f、
36
cl、
123
i、和
125
i。某些同位素标记的式(i)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3h)和碳-14(即
14
c)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(i)化合物可以富含1％、2％、5％、10％、25％、 50％、75％、90％、95％或99％的给定同位素。
[0289]
用较重同位素(诸如氘，即2h)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
[0290]
用正电子发射同位素(诸如
11
c、
18
f、
15
o和
13
n)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(pet)研究。同位素标记的式(i)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实施例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
[0291]
制备过程
[0292]
本发明的式(i)化合物的制备可依序或收敛性合成途径进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
[0293]
如果起始物质、中间体或式(i)化合物之一含有一种或多种在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能团，则可以在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(如以下文献所述：t. w.greene和p.g.m.wutts，“protective groups in organic chemistry”，第 5版，2014年，john wiley&sons，n.y.)。此类保护基团可在合成的后期使用文献中所述的标准方法去除。
[0294]
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(i)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性hplc、手性sfc或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映体盐分离为相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(i)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(i)的化合物。
[0295]
本领域的技术人员将认识到，在式(i)化合物的合成中(如果不希望如此)将应用“正交保护基策略”，其允许每次裂解多个保护基而不影响分子中的其他保护基。正交保护原理是本领域中众所周知的方法，也已在文献 (例如，barany和r.b.merrifield，j.am.chem.soc.1977，99，7363；h. waldmann等人，angew.chem.int.ed.engl.1996，35，2056)中有所描述。
[0296]
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
[0297]
更详细地讲，式(i)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中所描述的影响所述反应的反应条件，参见例如： comprehensive organic transformations：a guide to functional grouppreparations，2nd edition，richard c.larock.john wiley&sons，new york，ny. 1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内进行，并且精确的反应温度对于本发明并非关键。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
[0298]
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用
类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
[0299]
本文中使用以下缩写：
[0300]
acoh＝乙酸，acn＝乙腈，bn＝苄基，boc＝叔丁氧羰基，cas rn＝化学文摘登记号，cbz＝苄氧羰基，cs2co3＝碳酸铯，co＝一氧化碳，cucl ＝氯化亚铜(i)，cucn＝氰化亚铜(i)，cui＝碘化亚铜(i)，dast＝(二乙氨基) 三氟化硫，dbu＝1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯，dead＝偶氮二羧酸二乙酯，diad＝偶氮二羧酸二异丙酯，dmap＝4-二甲基氨基吡啶，dme ＝二甲氧基乙烷，dmeda＝n，n
′‑
二甲基乙二胺，dmf＝n，n-二甲基甲酰胺，dipea＝n，n-二异丙基乙胺，dppf＝1，1-双(二苯基基基)二茂铁， edc.hcl＝n-(3-二甲基氨基丙基)-n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸盐，ei＝电子轰击，esi＝电喷雾电离，etoac＝乙酸乙酯，etoh＝乙醇，h＝小时，fa＝甲酸，h2o＝水，h2so4＝硫酸，hatu＝1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1，2，3
‑ꢀ
三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，hbtu＝o-苯并三唑-n，n，n
′
，n
′‑ꢀ
四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐，hcl＝氯化氢，hobt＝1-羟基-1h-苯并三唑； hplc＝高效液相层析，iprmgcl＝异丙基氯化镁，i2＝碘，ipa＝2-丙醇， isp＝离子喷雾正(模式)，isn＝离子喷雾负(模式)，k2co3＝碳酸钾，khco3＝碳酸氢钾，ki＝碘化钾，koh＝氢氧化钾，k3po4＝磷酸三钾，lialh4或lah＝氢化铝锂，lihmds＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂， lioh＝氢氧化锂，mcpba＝间氯过氧苯甲酸，mgso4＝硫酸镁，min＝分钟，ml＝毫升，mplc＝中压液相层析，ms＝质谱，nbuli＝正丁基锂，nabh3cn＝氰基硼氢化钠，nah＝氢化钠，nahco3＝碳酸氢钠，nano2＝亚硝酸钠，nabh(oac)3＝三乙酰氧基硼氢化钠，naoh＝氢氧化钠， na2co3＝碳酸钠，na2so4＝硫酸钠，na2s2o3＝硫代硫酸钠，nbs＝n-溴代琥珀酰亚胺，nbuli＝正丁基锂，net3＝三乙胺(tea)，nh4cl＝氯化铵， nmp＝n-甲基-2-吡咯烷酮，oac＝乙酰氧基，t3p＝丙基膦酸酐，pe＝石油醚，pg＝保护基，pd-c＝活性炭上的钯，pdcl2(dppf)-ch2cl2＝1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物，pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，pd(oac)2＝乙酸钯(ii)，pd(oh)2＝氢氧化钯，pd(pph3)4＝四(三苯基膦基)钯(0)，ptsa＝对甲苯磺酸，r＝任何基团，rt＝室温，sfc＝超临界流体色谱，s-phos＝2-二环己基膦基-2
′
，6
′‑
二甲氧基联苯，tbai＝碘化四丁基铵，tea＝三乙胺，tfa＝三氟乙酸，thf＝四氢呋喃，tmeda＝ n，n，n
′
，n
′‑
四甲基乙二胺，zncl2＝氯化锌，hal＝卤素。
[0301]
其中a、b、l1、x、m、n、r1、r2、r3、r4、r5、r6及r7如本文所述的式i化合物可按照类似于文献方法中所述和/或如方案1中所述合成。
[0302][0303]
方案1
[0304]
因此，在脲形成剂诸如双(三氯甲基)碳酸酯的存在下，使用合适的碱和溶剂诸如dcm中的碳酸氢钠，4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪
ꢀ‑
3-酮1与中间体2反应，生成式i化合物(步骤a)。进一步的，脲形成剂包括但不限于光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1，1
′‑
羰基二咪唑。文献中广泛描述了此类反应以及这些试剂的使用(例如，g.sartori等人，green chemistry 2000，2，140)。本领域的技术人员将认识到，由
于中间形成的氨基甲酰氯的反应性和稳定性以及为避免通过以下方式形成不希望的对称脲副产物，添加试剂的顺序在此类反应中可能很重要。
[0305]
化合物ia可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案1a中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中，r1至r7、m、n、l1、a和b如本文所述。
[0306][0307]
方案1a
[0308]
以类似于方案1制备的中间体2a可与芳基硼酸或杂芳基硼酸7a(y＝ b(oh)2)或硼酸酯(y＝例如4，4，5，5-四甲基-2-苯基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(频哪醇)酯，其或可商购获得或使用如例如dennis g.hall编撰的“硼酸-制备与有机合成及医学中的应用(第一版)”(“boronic acids-preparation andapplications in organic synthesis and medicine”1st ed.，2005，john wiley& sons，new york)中的所述文献方法制备)反应，该反应使用合适的催化剂 (例如，二氯[1，1`-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物、肆(三苯基膦基)钯(0)或醋酸钯(ii)与三苯基膦基)，在适宜的溶剂(例如，二噁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、dmf或其混合物)和合适的碱(例如， na2co3、nahco3、kf、k2co3或tea)中，于介于室温与该溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度下进行，以得到化合物ia(步骤a)。此类铃木反应(suzuki reaction)在文献(例如，a.suzuki，pure appl.chem.1991， 63，419-422；a.suzuki，n.miyaura，chem.rev.1995，95，2457-2483； a.suzuki，j.organomet.chem.1999，576，147-168；v.polshettiwar等人，chem.sus.chem.2010，3，502-522)中广泛报道，且为本领域的技术人员所熟知。可替代地，芳基或杂芳基-三氟硼酸酯(7a，其中，y＝bf3)可用于交叉偶合反应中，该反应使用钯催化剂，例如，肆(三苯基膦基)钯(0)、醋酸钯(ii)或二氯[1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁]-钯(ii)二氯甲烷加成物，在合适的碱诸如碳酸铯或磷酸钾的存在下，在溶剂诸如甲苯、thf、二噁烷、水或其混合物中，于介于室温与该溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度下进行 (步骤a)。
[0309]
可替代地，中间体2a中的溴或碘可使用例如步骤a)所述方法交换为硼酸或硼酸酯基团，以得到中间体2c(步骤b)。
[0310]
然后，中间体2c可与中间体7b(其中，fg为例如溴，其或可商购获得或类似于文献方法制备)反应，该反应使用先前所述的反应条件进行，以得到化合物ia(步骤c)。
[0311]
此外，可使其中y较佳为溴的中间体7b与中间体2a(其中，fg较佳为溴，类似于方案
1制备)进行亲电体交叉偶联，该反应在420nm蓝光灯照射下使用适当的光催化剂诸如[ir{df(cf3)ppy}2(dtbpy)]pf6([4，4
′‑
双(1，1
‑ꢀ
二甲基乙基)-2，2
′‑
联吡啶-n1，n1
′
]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-n] 苯基-c]铱(iii)六氟磷酸盐)、镍催化剂如nicl2甘醇二甲醚(二氯(二甲氧基乙烷)镍)、4，4
′‑
二叔丁基-2，2
′‑
二吡啶基与三(三甲基甲硅基)硅烷在合适的碱诸如无水碳酸钠的存在下，在如dme等溶剂中进行。此类型的反应如文献例如(j.am.chem.soc.2016，138，8084.)所述。(步骤a)。
[0312]
式ib化合物可通过方案1b中所概述的总体过程合成，其中a、b、r1至r7、m、n和x如本文所述，且l1为氧。
[0313][0314]
方案1b
[0315]
因此，通过应用亲核芳香取代反应，中间体2b(可例如通过方案3中概述的总体过程获得)可转换为化合物ib。使用合适的杂芳基化合物7b (其中，y为合适的卤素诸如氟、氯或溴，优选地氟或氯，其中，r6和r7如本文所述，诸如2-氯-嘧啶、2-氯-4-甲基嘧啶、3-氯哒嗪、3，4-二氯哒嗪、 2-氯-4-甲氧基嘧啶、2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶、3-氟-4-甲基嘧啶、3，5-二氟嘧啶、3-氯-5-氟吡啶、3-氟吡啶、2-氟苯甲腈、2-氟-6-甲基吡啶、4-溴-2-氯-嘧啶、2-氯-4-环丙基嘧啶、4-氯-3-氟吡啶和4-氯-2-(甲基磺酰基)嘧啶)处理羟基中间体2b，该反应使用合适的碱诸如k2co3或cs2co3在适当的溶剂诸如dmso、dmf或nmp中，于0℃至最高200℃范围内的温度下任选地施加微波加热而进行，以得到式ib化合物(步骤a)。
[0316]
可替代地，式ib化合物可通过方案1c中所概述的总体过程合成，其中a、b、r1至r7、m、n和x如本文所述，且l1为氧。
[0317]
[0318]
方案1c
[0319]
因此，2a类型的中间体(可例如通过方案4中所概述的总体过程获得)，其中，fg为合适的卤素诸如氯或溴，优选地溴，可通过应用 buchwald-hartwig交叉偶联反应转换为化合物ib。使用合适的酚类化合物 8，诸如苯酚(其中r6和7如本文所述)处理中间体2a，该反应使用合适的催化剂体系，诸如pd(oac)2与2-二叔丁基膦基-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯在诸如k3po4等碱的存在下，在诸如甲苯等适宜的溶剂中，于室温至溶剂的最高沸点的范围内的温度下，任选地施加微波加热而进行，以得到式ib化合物(步骤a)。
[0320]
可替代地，中间体2a中的溴可交换为硼酸基团以得到中间体2d(可例如通过方案4中概述的总体过程获得)(步骤b)。
[0321]
然后，通过应用chan-lam交叉偶合反应，中间体2d可转换为化合物 ib。使用合适的酚类化合物8，诸如2-氟苯酚、3-氟苯酚、4-氟苯酚、2，4
‑ꢀ
二氟苯酚、2-氯苯酚、3-氯苯酚、4-氯苯酚、2-甲基苯酚和3-三氟甲基苯酚 (其中，r6和r7如本文所述)处理硼酸中间体2d，该反应在tea、cu(oac)2和分子筛的存在下在dcm、dce或ch3cn等溶剂中于室温下进行，以得到式ib化合物(步骤c)。
[0322]
可按照例如方案2所示和/或类似于文献中所述的方法合成中间体1。
[0323][0324]
方案2
[0325]
因此，其中“pg”表示合适的保护基团诸如cbz或boc保护基团的3
‑ꢀ
氨基哌啶-4-醇衍生物3可例如用酰氯4进行酰化(使用在合适的溶剂诸如 thf、水、丙酮或它们的混合物中的合适的碱诸如碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠或乙酸钠)，其中r1如本文所定义，并且“lg”表示合适的离去基团 (例如，cl或br)，以提供中间体5(步骤a)。中间体4可商购获得，或者可根据文献报道的方法制成非手性(r1＝h)外消旋体(r1并非h)或对映体纯形式(r1并非h)形式。
[0326]
可使用本领域中众所周知的方法将中间体5环化为中间体6，例如通过 thf中的氢化钠或ipa和水中的叔丁醇钾处理5(步骤b)。此类反应如文献中所述(例如，z.rafinskiet al.，j.org.chem.2015，80，7468；s.dugar etal.，synthesis 2015，47(5)，712；wo2005/066187)。
[0327]
应用本领域中已知的方法去除中间体6中的保护基(例如，在0℃至室温之间的温度下，使用tfa在dcm溶液中去除boc基；在合适的溶剂诸如meoh、etoh、etoac或它们的混合物中存在合适的催化剂诸如活性炭负载的pd或pd(oh)2的情况下使用氢气去除cbz基团；以及例如以下文献所述：“protective groups in organic chemistry”，t.w.greene和p.g. m.wutts，第4版，2006，wiley n.y.)，以得到中间体1(步骤c)。
[0328]
中间体1可作为非对映体和对映体的混合物获得，或作为单一立体异构体获得，这取决于合成中采用的是外消旋混合物还是顺式或反式3-氨基哌啶-4-醇衍生物3的光学纯形式。中间体3可商购获得，并且其合成方法也已如文献所述(例如，wo2005/066187；
wo2011/0059118； wo2016/185279)。光学纯顺式构型的中间体1b和1c可例如根据方案3使用本领域已知的方法(例如通过非对映体盐结晶或通过手性色谱法)手性分离可商购获得的rac-(4ar，8as)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(1a)(任选地呈盐的形式，例如盐酸盐)来获得(步骤a)。
[0329]
在一些实施例中，中间体2为2b类型的中间体。中间体2b可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案3中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中a为芳基，m＝n＝0，r1、r2、r3、r4、r5和r8如本文所述。
[0330][0331]
方案3
[0332]
可使经保护的胺10(或可商购获得或通过本领域中的已知方法制备，其中，lg为合适的离去基团诸如溴或碘，优选地溴，m、n和r3如本文所述，并且pg为合适的保护基团诸如例如boc、cbz或bn)与芳基溴化物 11(其中，x为溴，r4和r5如本文所述，诸如4-溴苯酚)进行亲电体交叉偶联，该反应在420nm蓝光灯照射下使用适当的光催化剂诸如 [ir{df(cf3)ppy}2(dtbpy)]pf6([4，4
′‑
双(1，1-二甲基乙基)-2，2
′‑
联吡啶
‑ꢀ
n1，n1
′
]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-n]苯基-c]铱(iii)六氟磷酸盐)、镍催化剂如nicl2甘醇二甲醚(二氯(二甲氧基乙烷)镍)、4，4
′‑
二叔丁基
ꢀ‑
2，2
′‑
二吡啶基与三(三甲基甲硅基)硅烷在合适的碱诸如无水碳酸钠的存在下，在如dme等溶剂中进行。此类型的反应如文献例如(j.am.chem.soc. 2016，138，8084.)所述。(步骤a)。应用本领域众所周知的和如方案2步骤 c所述的方法，从中间体12上去除保护基，得到中间体13(步骤b)。然后，应用例如方案1步骤a中概述的条件，使胺13与中间体1偶合，以得到中间体2b(步骤c)。
[0333]
在一些实施例中，中间体2为2a，2c、或2d类型的中间体。中间体 2a，2c和2d可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案4中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中a为芳基，m＝n＝0，r1、r2、r3、r4、 r5和r8如本文所述。
[0334][0335]
方案4
[0336]
可使经保护的胺10(或可商购获得或通过本领域中已知的方法制备，其中lg为合适的离去基团诸如溴或碘，优选地碘，m、n和r3如本文所述，并且pg为合适的保护基诸如例如boc、cbz或bn)与芳基硼酸14诸如4-溴苯硼酸进行suzuki-miyaura交叉偶合反应，该反应使用合适的镍催化剂诸如碘化镍(ii)在外消旋-(1r，2r)-2-氨基环己-1-醇和合适的碱诸如双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的存在下，在适宜的溶剂如iproh、二噁烷、thf或 dme(优选地，iproh)中于介于室温与该溶剂沸点之间的温度下，任选地施加微波加热而进行，以得到中间体15。此类反应如文献例如 chemistryselect.2017，2，8841中(步骤a)所述。应用本领域众所周知的和如方案2步骤c所述的方法，从中间体15上去除保护基，得到中间体16 (步骤b)。然后，可使用方案1步骤a中概述的条件，使胺16与中间体 1偶合，以的得到中间体2a，其中，fg为溴(步骤c)。根据如例如dennis g.hall编撰的“硼酸-制备与有机合成及医学中的应用(第一版)”(“boronic acids-preparation and applications in organic synthesis andmedicine”1st ed.，2005，john wiley&sons，new york)中所述的文献过程，可将中间体2a揭示中的溴取代基转化为硼酸或硼酸酯(例如，频哪醇酯)，该反应系使用合适的催化剂诸如pdcl2(dppf).ch2cl2，在双(频哪醇基) 二硼和合适的碱诸如na2co3、nahco3、kf、koac或tea的存在下，在适宜的溶剂如二噁烷、thf、dme、水或dmf或其混合物(较佳地，二噁烷)中，于介于室温与该溶剂或其混合物的沸点之间的温度下，任选地施加微波加热而进行，以得到中间体2c(步骤d)。最后，中间体2c中频哪醇酯的水解可通过文献(例如，tetrahedron letters 2005，46，7899)中已知的方法或使用naio4在nh4oac的存在下在水与丙酮的混合物中于大约室温下进行，以得到中间体2d(步骤e)。
[0337]
化合物31、32a和32b可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案5中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中，r1至r7、r8、m和n如本文所述，r
6a
为c
1-6-烷基，l1为共价键，a
buli进行溴锂交换反应，并且使该中间体锂物质与氯化三正丁基锡反应以得到中间体18(步骤a)。
[0346]
可使用合适的催化剂和溶剂诸如肆(三苯基膦基)-钯(0)于dmf中于介于室温与该溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度下，使中间体18与中间体 2a反应以得到化合物33(步骤a)。此类stille反应是本领域众所周知的，并且如文献例如org.react.1997，50，1-652、acs catal.2015，5，3040-3053 所述。
[0347]
在一些实施例中，中间体2为2e类型的中间体。2e类型的中间体可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案7中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中r3、r4、r5、r8、m和n如本文所定义，r
6a
为c
1-6-烷基， l1为共价键，a为苯基，并且b为1-烷基取代的三唑-5-基。
[0348][0349]
方案7
[0350]
通过本领域众所周知的方法，例如，可使用亚硝酸叔丁酯和叠氮三甲基硅在适宜的溶剂诸如acn中，将可商购获得的4-硝基苯胺转化为中间体 20(步骤a)。
[0351]
在合适的酸和溶剂系统诸如acoh在甲苯的溶液中，任选地使用分子筛，优选地在高温下，使中间体20与苯乙酮(例如，4
′‑
溴苯乙酮)和r
6b
‑ꢀ
nh2类型的胺反应，得到三唑中间体21，其中，lg为合适的离去基团例如卤素，特别是溴(步骤b)。此类型的反应如文献例如chem.commun.， 2016，52，2885所述。
[0352]
使用例如方案1a步骤a所述的反应方案，可使中间体21与可商购获得的中间体10进行亲电体交叉偶合反应，以提供中间体22(步骤c)，其中，lg为合适的离去基团诸如溴或碘，优选地溴，m、n和r3如本文所述，并且pg为合适的保护基，诸如boc。
[0353]
使用例如tfa在dcm中的溶液，于介于0℃与室温之间的温度下取出该保护基，获得中间体2e(步骤d)。
[0354]
在一些实施例中，中间体2为2f类型的中间体。2f类型的中间体可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案8中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中r3、r4、r5、r8、m和n如本文所定义，r
6a
为c
1-6-烷基或卤-c
1-6-烷基，r
6b
为氢、c
1-6-烷基或卤-c
1-6-烷基，l1为共价键，a为苯基，并且b为吡唑-1-基)。
[0355][0356]
方案8
[0357]
中间体23可例如通过1，3-二羰基化合物与可商购获得且任选地经取代的肼(例如，(4-溴苯基)肼)在三水合硝酸铜(ii)的存在下在合适的溶剂诸如acn中进行环缩合而制备(步骤a)。
[0358]
使用例如方案1a步骤a所述的反应条件，可使中间体23与10类型的中间体进行亲电体交叉偶合反应，以提供中间体24(步骤b)，其中pg表示合适的保护基诸如cbz或boc，并且lg代表合适的离去基团诸如卤素，特别是溴。
[0359]
应用已发表的方法和如方案7步骤d中所述方法，去除该保护基，以得到中间体2f(步骤c)。
[0360]
在一些实施例中，中间体2为2g类型的中间体。2g类型的中间体可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案9中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中r3、r4、r5、r8、m和n如本文所定义，r
6a
为c
1-6-烷基， l1为共价键，a为苯基，并且b为5-取代-1，3，4-噁二唑-2-基。
[0361][0362]
方案9
[0363]
可商购获得的酰肼(例如，4-溴苯甲酰肼)可与酰氯r
6a
c(o)cl在合适的碱的存在下，在适宜的溶剂中诸如dipea在dcm中的溶液中反应，以得到中间体25(步骤a)，
[0364]
可例如使用ptsoh在甲苯中的溶液，较佳地在最高为该溶剂的沸点的高温下，将中间体25脱水以提供中间体26(步骤b)，其中，lg指合适的离去基团，诸如卤素，特别是溴。
[0365]
使用例如方案1a步骤a所述的反应条件，可使中间体26与10类型的中间体进行亲电体交叉偶合反应，以提供中间体27(步骤c)。
[0366]
应用已发表的方法和如方案7步骤d中所述方法，去除该保护基，以得到中间体2g(步骤d)。
[0367]
在一些实施例中，中间体2为2h类型的中间体。2h类型的中间体可通过本领域的技术人员所熟知，且如方案10中概述的总体合成过程所详述的方法制备，其中r3、r4、r5、r8、m和n如本文所定义，r
6a
为c
1-6-烷基，l1为共价键，a为苯基，并且b为5-取代-1，2，4-噁二唑-3-基。
[0368][0369]
方案10
[0370]
可使用例如方案1a步骤a所述的反应条件，使可商购获得或通过本领域众所周知的方法制备的任选地经取代的苯甲腈(例如，4-溴苯甲腈)与 10类型的中间体进行亲电体交叉偶合反应，以提供中间体28(步骤a)。
[0371]
中间体28与盐酸羟胺在合适的溶剂或溶剂混合物中，并使用适宜的碱诸如na2co3在etoh和水中的溶液，优选地在高温下进行反应，给出苯基氨肟中间体29(步骤b)。
[0372]
然后，中间体29可与酰氯r
6a
c(o)cl在适宜的碱和溶剂诸如dipea在甲苯中的溶液的存在下在室温至该溶剂或溶剂混合物的沸点的温度范围下反应，以提供中间体30(步骤c)。
[0373]
应用已发表的方法和如方案7步骤d中所述方法，去除该保护基，以得到中间体2h(步骤d)。
[0374]
在一个方面，本发明提供了一种制备本文所述的式(i)的化合物的方法，包括：
[0375]
使4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮1(其中，r1和r2如本文所定义)
[0376][0377]
与杂环胺2(其中a、b、l1、x、m、n和r3至r7如本文所定义)
[0378][0379]
在碱和脲形成剂的存在下反应，
[0380]
以形成所述式(i)化合物。
[0381]
在一个实施例中，提供了一种根据本发明所述的方法，其中所述碱为碳酸氢钠。
[0382]
在一个实施例中，提供了一种根据本发明所述的方法，其中所述脲形成剂选自双(三氯甲基)碳酸酯、光气、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯和1，1
′‑
羰基二咪唑，优选地其中所述脲形成剂为双(三氯甲基)碳酸酯。
[0383]
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(i)的化合物，该化合物根据本文所述的方法中的任一方法进行制备。
[0384]
magl抑制活性
[0385]
本发明的化合物为magl抑制剂。因此，在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物用于抑制哺乳动物的magl的用途。
[0386]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物用于抑制哺乳动物的magl的方法。
[0387]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物在制备用于抑制哺乳动物的magl药物中的用途。
[0388]
在另一方面，本发明提供了抑制哺乳动物的magl的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(i)化合物。
[0389]
通过在天然底物2-花生四烯酰甘油(2-ag)水解得到花生四烯酸后测定酶促活性，分析式(i)化合物对magl的抑制活性，然后可进行质谱分析。该测定在后文缩写为“2-ag测定”。
[0390]
2-ag测定在384孔测定板(pp，greiner目录号784201)中进行，总体积为20μl。在聚丙烯板中，利用3倍稀释步骤在100％dmso(vwrchemicals 23500.297)中制备化合物稀释液，以使测定的最终浓度范围为 12.5μm至0.8pm。将0.25μl化合物稀释液(100％dmso)加入9μlmagl的测定缓冲液(50mm tris(gibco，15567-027)、1mm edta (fluka，03690-100ml)和0.01％(v/v)tween)中。振摇后，将板在rt孵育 15min。加入10μl 2-花生四烯酰甘油的测定缓冲液溶液，以开始反应。该测定中的最终浓度为50pm magl和8μm 2-花生四烯酰甘油。振摇并在 rt孵育30min后，加入40μl含4μm d8-花生四烯酸的acn淬灭反应。利用在线spe系统(agilent rapidfire)与三重四极杆质谱仪(agilent 6460)联用系统跟踪花生四烯酸的含量。在acn/水液体设置中，使用c18 spe小柱 (g9205a)。质谱仪在负电喷雾模式下操作，花生四烯酸的质量离子对为 303.1
→
259.1，d8-花生四烯酸的质量离子对为311.1
→
267.0。基于[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]的强度比计算化合物的活性。
[0391]
表1
[0392][0393][0394]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物及其药学上可接受的盐或酯，其中所述式(i)化合物及其药学上可接受的盐或酯具有低于25 μm、优选低于10μm、更优选地低于5μm的magl抑制ic
50
，该值在本文所述的magl测定中测得。
[0395]
在一个实施例中，如本文所述的式(i)化合物及其药用盐或酯的ic
50 (magl抑制)
值介于0.000001μm和25μm之间，特定化合物具有介于 0.000005μm和10μm之间的ic
50
值，更特定的化合物具有介于0.00005 μm和5μm之间的ic
50
值，该值在本文所述的magl测定中测得。
[0396]
使用本发明的化合物
[0397]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用以作为治疗活性物质。
[0398]
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
[0399]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的用途。
[0400]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的用途。
[0401]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的癌症的用途。
[0402]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的用途。
[0403]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的用途。
[0404]
在一个方面，本发明提供一种如本文所揭示的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的用途。
[0405]
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病的用途。
[0406]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的用途。
[0407]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的用途。
[0408]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病。
[0409]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的癌症。
[0410]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病。
[0411]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病。
[0412]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的疼痛。
[0413]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的药物。
[0414]
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病。
[0415]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症。
[0416]
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐，其用于制备用于治疗或预防供治疗或预防哺乳动物神经发炎、神经退化性疾病、疼痛、癌症、精神障碍、和/或炎症性肠病的药物。
[0417]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的药物的用途。
[0418]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病的药物的用途。
[0419]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的癌症的药物的用途。
[0420]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的炎症性肠病的药物的用途。
[0421]
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的药物的用途。
[0422]
在另一个方面，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的药物的用途。
[0423]
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病的药物的用途。
[0424]
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(i)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的药物的用途。
[0425]
在一个方面，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症、神经退行性疾病、疼痛、癌症、精神障碍和/或炎症性肠病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0426]
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0427]
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的神经退行性疾病
的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i) 化合物或其药用盐。
[0428]
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的癌症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0429]
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物神经炎症和/或神经退行性疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0430]
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的疼痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0431]
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、创伤性脑损伤、神经毒性、中风、癫痫、焦虑、偏头痛、抑郁症、肝细胞癌、结肠癌变、卵巢癌、神经病性疼痛、化疗诱发的神经病、急性疼痛、慢性疼痛、与疼痛相关的痉挛、腹痛、与肠易激综合征相关的腹痛和/或内脏痛的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0432]
在一个优选实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和/或帕金森氏病的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如本文所述的式(i)化合物或其药用盐。
[0433]
在一个实施例中，本发明提供了一种用于治疗或预防哺乳动物的多发性硬化症的方法，该方法包括向哺乳动物施用有效量的如本文所述的式(i) 化合物或其药用盐。
[0434]
药物组合物和施用
[0435]
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(i)化合物和治疗惰性载体。
[0436]
在一个实施例中，提供了一种根据实例47或48的药物组合物。
[0437]
式(i)化合物及其药用盐和酯可用作药物(例如，呈药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。但是，也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)给药。
[0438]
式(i)化合物及其药用盐和酯可与药学上惰性、无机或有机助剂一起加工制成片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物(滑石粉、硬脂酸或其盐等)作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
[0439]
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
[0440]
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
[0441]
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
[0442]
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
[0443]
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
[0444]
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般来讲，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选地每kg体重约0.5mg至4mg(例
如，每人约300mg)(分成优选地 1-3个单独剂量，这些单独剂量可以例如由相同量组成)应该是合适的。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
[0445]
实例
[0446]
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
[0447]
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性 sfc)或结晶)分离纯对映体。
[0448]
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
[0449]
方法a1
[0450]
实例1
[0451]
(4ar，8as)-6-(3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮
[0452][0453]
在密封管中，将(4ar，8as)-6-[3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb4步骤c，0.04g，0.110 mmol)、苯酚(0.014，0.152mmol)、pd(oac)2(0.004g，0.016mmol)、2-双(叔丁基膦基)-2
′
，4
′
，6
′‑
三异丙基联苯(0.01g，0.024mmol)和k3po4(0.043g，0.203 mmol)在甲苯(0.68ml)中混合。该反应混合物加热至100℃过夜。将该混合物用etoac稀释，将其倒入水中，并且将水层用etoac进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并蒸发。利用制备型hplc纯化残余物，以得到灰白色泡沫状标题化合物(0.008，17％)。ms(esi)：m/z＝408.2 [m h]

。
[0454]
方法a2
[0455]
实例2
[0456]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氯苯氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0457][0458]
向[4-[1-[(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]硼酸(bb4，0.025g，0.07mmol)、2-氯苯酚(0.027 g，0.21mmol)和tea(0.043ml，0.42mmol)在mecn(2ml)中的溶液中加入4a分子筛(0.03g)和无水醋酸铜(0.038g，0.21mmol)。在氧气气氛下，将反应混合物在30℃下搅拌16小时。混合物用nh4oh(0.3ml)和h2o(2 ml)淬灭，并使用etoac(3x2ml)萃取。将合并的有机层蒸发至干燥，并且残余物通过制备型hplc纯化以得到灰白色固体状标题产物(0，007g， 23％)。ms(esi)：m/z＝442.1[m h]

。
[0459]
方法a3
[0460]
实例3
[0461]
(4ar，8as)-6-[3-(4-嘧啶-2-基氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0462][0463]
在密封管中，将(4ar，8as)-6-[3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb3，0.05g，0.150mmol)、2
‑ꢀ
氯-嘧啶(0.026g，0.230mmol，cas rn 1722-12-9)和碳酸钾(0.062g，0.450 mmol，cas rn 584-08-7)在dmso(2.5ml)中混合。然后将反应混合物加热至80℃12小时。将该混合物用etoac稀释，将其倒入水中，并且将水层用etoac进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥、过滤并蒸发。残余物通过制备型hplc纯化以得到白色固体状标题产物(0.039g， 63％)。ms(esi)：m/z＝410.4[m h]

。
[0464]
方法a4
[0465]
实例4
[0466]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0467][0468]
在密封管中，将(4ar，8as)-6-[3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb3，0.050g，0.150mmol)、3
‑ꢀ
氟-2-甲基吡啶(0.046g，0.410mmol)和cs2co3(0.197g，0.6mmol)在nmp(2 ml)中混合。然后，将反应混合物在微波辐射下在200℃加热1小时。将该混合物用etoac稀释，将其倒入水中，并且将水层用etoac进行萃取。将有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发。残余物通过制备型 hplc纯化以给出白色固体状所需产物(0.007g，11％)。ms(esi)：m/z＝ 423.1[m h]

。
[0469]
方法b1
[0470]
实例30
[0471]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[(3，6-二甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0472]
[0473]
向甲基硼酸(0.014g，0.24mmol)、k2co3(0.066g，0.48mmol)和 (4ar，8as)-6-[3-[4-[(3-溴-6-甲基-2-吡啶基)氧]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(0.06g，0.12mmol)在二噁烷(2 ml)和水(0.5ml)中的溶液加入pd(dppf)cl2(0.008g，0.01mmol)，并将反应混合物加热至100℃12小时。过滤该混合物，滤液用水(10ml)稀释并用 etoac(3x5ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。残余物通过制备型hplc纯化以给出灰白色固体状标题产物(0.009g，16％)。ms(esi)：m/z＝437.2[m h]

。
[0474]
步骤a)(4ar，8as)-6-[3-[4-[(3-溴-6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0475][0476]
向(4ar，8as)-6-[3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb3，0.1g，0.3mmol)、cs2co3(0.394g，1.21mmol) 在dmso(5ml)中的溶液加入3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(0.086g，0.45mmol)，并将反应混合物加热至50℃12小时。混合物经过滤，滤液通过制备型 hplc纯化以给出无色泡沫状标题产物(0.08g，53％)。ms(esi)：m/z＝503.2 [m 2 h]

。
[0477]
表2中所列的下列实例通过与本文所述反应方法类似的方法，使用所指示的中间体及商业化合物制备
[0478]
表2
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484]
[0485]
[0486][0487]
实例31
[0488]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(1h-吡唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0489][0490]
向3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1h-吡唑(147.7mg， 0.760mmol；cas rn 269410-08-4)、(4ar，8as)-6-[3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb4步骤c，200.0 mg，0.510mmol)和k2co3(140.22mg，1.01mmol)在1，4-二噁烷(10ml)和水(2ml)中的溶液加入pd(dppf)cl2(66.12mg，0.100mmol，cas rn 12150
‑ꢀ
46-8)，并将该混合物在90℃下搅拌12h。过滤该混合物并蒸发滤液。残余物通过制备型hplc(0.225％v/v fa在水和acn中的溶液)纯化以给出灰白色固体状所需产物(6.5mg，0.020mmol，3.3％)。ms(esi)：m/z＝382.4 [m h]

。
[0491]
实例32a和32b
[0492]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[2-(2，2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮和
[0493]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[1-(2，2-二甲基丙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0494][0495]
将(4ar，8as)-6-[3-[4-(1h-吡唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(实施例31，140.0mg，0.370 mmol)、1-溴-2，2-二甲基丙烷(110.88mg，0.730mmol)和cs2co
3 (239.18mg，0.730mmol)在dmf(2.6ml)中的溶液在80℃下搅拌12h。该混合物用水稀释，并使用etoac萃取三次(每次10ml)。合并的有机层经 na2so4干燥，过滤并蒸发。通过制备型hplc(0.225％v/v fa在水和acn 中的溶液)纯化残余物和分离位置异构体，以给出各自为浅黄色固体状的实例hr1(2.5mg，0.010mmol，2.6％)和实例hr2(31.4mg，0.070mmol， 32.5％)。对于两种位置异构体，ms(esi)：m/z＝452.3[m h]

。
[0496]
实例33
[0497]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3-氯-2-吡啶基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0498]
[0499]
向三丁基-(3-氯-2-吡啶基)锡烷(122.5mg，0.300mmol，cas rn 206357
‑ꢀ
78-0)和(4ar，8as)-6-[3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb4步骤c，100.0mg，0.250mmol)在dmf(5 ml)中的溶液加入pd(pph3)4(58.64mg，0.050mmol)，并将该混合物在100℃下在n2气氛中搅拌12h。将该混合物倒入水(20ml)中，并使用etoac萃取三次(每次5ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并蒸发滤液。残余物先后经反相快速柱色谱法(0.1％v/v fa在水和acn中的溶液)和制备型hplc(0.225％v/v fa在水和acn中的溶液)纯化以得到白色固体状所需化合物(2.8mg，99.4％纯度，2.6％)。ms(esi)：m/z＝ 427.2[m h]

。
[0500]
步骤a)三丁基-(3-氯-2-吡啶基)锡烷
[0501][0502]
在n2下，向2-溴-3-氯吡啶(576.0mg，2.99mmol，cas rn 96424-68-9) 在甲苯(20ml)中的溶液在-78℃下逐滴加入正丁基锂在己烷中的溶液 (2.5m，1.32ml，3.29mmol)。将该反应混合物在-78℃下搅拌2h，之后加入氯化三丁基锡(1071.73mg，3.29mmol)。将反应混合物在-78℃下再搅拌2 h，然后升温至室温，并再搅拌12h。反应用饱和nh4cl水溶液(50ml)淬灭。混合物用etoac萃取三次(每次30ml)，合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并过滤。滤液经真空浓缩以得到浅黄色油状所需产物 (1100mg，2.73mmol，91.3％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步。ms (esi)：m/z＝404.1[m h]

。
[0503]
实例34
[0504]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2，4-二甲基噁唑-5-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0505][0506]
向(4ar，8as)-6-[3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(bb4步骤 d，80.0mg，0.180mmol)、na2co3(38.42mg，0.360mmol)和5-溴-2，4-二甲基噁唑(31.91mg，0.180mmol，cas rn 187399-73-1)在1，4-二噁烷(4ml)和水(1ml)中的溶液加入[1，1f-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(13.3mg， 0.020mmol)，并将该混合物在100℃下在氮气氛中搅拌12h。将该混合物倒入水(20ml)中，并使用etoac萃取三次(每次10ml)。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并浓缩滤液。残余物通过制备型hplc (0.5％氨在水和acn中的溶液)纯化以得到粉色固体状所需化合物(23.7 mg，0.060mmol，30.6％)。ms(esi)：m/z＝411.2[m h]

。
[0507]
实例35
[0508]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0509][0510]
向1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3，5-二甲基吡唑(三氟乙酸盐)(150.0mg， 0.440mmol)在acn(5ml)中的溶液先后加入dipea(340.14mg，2.64mmol) 和(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(4-硝基苯基)酯(169.43mg，0.530mmol，bb2a)，并将该反应混合物在80℃下搅拌 12h。浓缩该溶液，残余物通过制备型hplc(0.225％v/v tfa在水和acn 中的溶液)以给出浅黄色固体状所需产物(53.9mg，0.130mmol，27.7％，纯度92.4％)。ms(esi)：m/z＝410.0[m h]

。
[0511]
步骤a)1-(4-溴苯基)-3，5-二甲基吡唑
[0512][0513]
将(4-溴苯基)肼(500.0mg，2.67mmol，cas rn 41931-18-4)和乙酰丙酮 (294.41mg，2.94mmol，cas rn 123-54-6)、三水合硝酸铜(ii)(128.31mg， 0.530mmol，cas rn 10031-43-3)在acn(12ml)中的溶液在20℃下搅拌2 h。该混合物用etoac(20ml)稀释并先后用水和盐水洗涤，有机相经 na2so4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe：etoac＝20：1)纯化以给出浅黄色油状所需产物(400mg，1.59mmol，71.2％)。ms(esi)：m/z＝251.0 [m h]

。
[0514]
步骤b)3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0515][0516]
向配备搅拌棒的40ml小瓶内加入3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (329.08mg，1.39mmol，cas rn 1064194-10-0)、1-(4-溴苯基)-3，5-二甲基吡唑 (350.0mg，1.39mmol，cas rn 62546-27-4)、ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6(7.81 mg，0.010mmol)、nicl2·
glyme(1.84mg，0.010mmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(2.24mg，0.010mmol)、双(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基-三甲基-硅烷(346.57mg，1.39mmol)、na2co3(295.45mg，2.79mmol)以及之后的dme(10ml)。将小瓶密封并置于氮气下。搅拌该反应混合物并使用34w 蓝光led灯(7cm距离)照射，同时吹冷风扇以将该反应温度保持在 25℃，持续14h。过滤该混合物并
浓缩滤液。残余物通过反相快速柱色谱法 (0.1％v/v fa在水和acn中的溶液)纯化以给出黄色油状所需产物(300 mg，0.920mmol，65.7％)。ms(esi)：m/z＝328.1[m h] 。
[0517]
步骤c)1-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-3，5-二甲基吡唑，三氟乙酸盐
[0518][0519]
向3-[4-(3，5-二甲基吡唑-1-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(150.0mg， 0.460mmol)在dcm(5ml)中的溶液加入tfa(1.0ml)。混合物在20℃下搅拌3h，然后浓缩以给出黄色油状所需粗制产物(150mg，0.440mmol， 95.9％)。ms(esi)：m/z＝228.1[m h]

。
[0520]
实例36
[0521]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[3-(2，2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][l，4]噁嗪-3-酮
[0522][0523]
将(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(4
‑ꢀ
硝基苯基)酯(66.2mg，0.210mmol，bb2a)、dipea(241.9mg，1.87mmol)及 5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-(2，2-二甲基丙基)三唑三氟乙酸盐(72.0mg，0.190mmol)在acn(3ml)中的混合物在80℃下搅拌12h。将该混合物在减压下浓缩，并且残余物通过制备型hplc(0.025％fa在水和acn中的溶液)纯化以给出浅黄色油状所需化合物(18mg，0.040mmol，20.5％)。ms (esi)：m/z＝453.0[m h]

。
[0524]
步骤a)1-叠氮基-4-硝基苯
[0525][0526]
将4-硝基苯胺(2000.0mg，14.48mmol)溶解在acn(20ml)，将该混合物在冰盐浴中冷却至0℃。在搅拌下向该溶液加入亚硝酸第三丁酯(1791.8 mg，17.38mmol)，并将该混合物搅拌10min。然后逐滴加入叠氮基三甲基硅烷(2.88ml，21.72mmol)，将所得褐色溶液在25℃下搅拌2h。将反应混合物倒入水(100ml)中，使用etoac萃取三次(每次100ml)，并在减压下蒸发有机层。残余物通过过硅胶柱色谱法(100％pe)纯化以给出黄色固体状 1-叠氮基-4-硝基苯(2100mg，12.64mmol，87.3)。
[0527]
步骤b)5-(4-溴苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)三唑
[0528][0529]
向4
′‑
溴苯乙酮(1940.4mg，9.75mmol)、新戊胺(1104.6mg，12.67 mmol)、1-叠氮基-4-硝基苯(1600.0mg，9.75mmol)、acoh(175.6mg，2.92 mmol)在甲苯(64ml)中的溶液加入分子筛(500mg)，并将该反应在 100℃下搅拌16h。过滤该反应混合物，并在减压下蒸发滤液。残余物通过柱色谱法(pe∶ea＝3∶1)纯化以给出黄色胶状所需化合物(997mg，3.39 mmol，34.8％)。
[0530]
步骤c)3-[4-[3-(2，2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0531][0532]
类似于实例35步骤b)，从5-(4-溴苯基)-1-(2，2-二甲基丙基)三唑和3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。黄色胶(75.9％)。ms(esi)：m/z ＝371.0[m h]

。
[0533]
步骤d)5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-(2，2-二甲基丙基)三唑三氟乙酸盐
[0534][0535]
向3-[4-[3-(2，2-二甲基丙基)三唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (70.0mg，0.190mmol)在dcm(2ml)中的溶液加入tfa(0.5ml)。将该混合物在20℃搅拌下12h，然后在减压下蒸发以给出黄色油状所需粗制产物 (72mg，0.190mmol，99.1％)。ms(esi)：m/z＝270.9[m h]

。
[0536]
实例37
[0537]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0538][0539]
向3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑三氟乙酸盐(150.0mg，0.390mmol)在acn(4ml)中的溶液加入dipea(301.3mg， 2.34mmol)和(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(4-硝基苯基)酯
(150.07mg，0.470mmol，bb2a)，并将该反应在80℃下搅拌12h。蒸发该反应混合物，残余物通过制备型hplc(0.225％v/v fa在水和acn中的溶液)纯化以给出浅黄色固体状所需产物(54.4mg，0.120 mmol，30.4％)。ms(esi)：m/z＝454.4[m h]

。
[0540]
步骤a)3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0541][0542]
类似于实例35步骤b)，从4-溴苯甲腈和3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。浅褐色油(1976mg，7.65mmol，69.6％)。ms(esi)：m/z＝ 203.6[m-56 h]

。
[0543]
步骤b)3-[4-(n-羟基甲脒基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0544][0545]
向盐酸羟胺(349.7mg，5.03mmol)在etoh(8ml)中的溶液加入 na2co3(266.7mg，2.52mmol)在水(2ml)中的溶液，并将混合物在20℃下搅拌25min。然后加入3-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1000.0 mg，3.87mmol)，并将混合物在95℃下搅拌12h。混合物用水稀释，在真空下浓缩以去除etoh，残余物在etoac(100ml)与水(100ml)之间分割，并使用水萃取三次。有机层用饱和nacl溶液(50ml)洗涤，经na2so4干燥，并蒸发以给出浅黄色油状所需产物(773mg，2.65mmol，68.5％)。ms (esi)：m/z＝292.5[m h]

。
[0546]
步骤c)3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羧酸叔丁酯
[0547][0548]
在0℃下向3-[4-(n-羟基甲脒基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(770.0 mg，2.64mmol)和dipea(1.41ml，7.93mmol)在甲苯(6ml)中的溶液加入 3，3-二甲基丁酰氯(426.9mg，3.17mmol)，将混合物在25℃下搅拌10min，然后升温至80℃并搅拌12h。蒸发该混合物，残余物通过硅胶柱色谱法 (pe∶ea＝10∶1)纯化以给出浅褐色油状所需产物(620mg，1.67mmol， 63.2％)。ms(esi)：m/z＝316.5[m-56 h]

。
[0549]
步骤d)3-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑 (三氟乙酸盐)
[0550][0551]
向3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(300.0mg，0.810mmol)在dcm(3ml)中的溶液加入tfa(0.6ml， 7.79mmol)，并且将混合物在20℃下搅拌12h。蒸发该混合物以得到浅黄色油状所需粗制产物(300mg，0.780mmol，96.4％)。ms(esi)：m/z＝272.6 [m h]

。
[0552]
实例38
[0553]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0554][0555]
向2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑三氟乙酸盐(100.0mg，0.260mmol)在acn(2.5ml)中的溶液加入dipea(200.8 mg，1.56mmol)和(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪
‑ꢀ
6-羧酸(4-硝基苯基)酯(100.04mg，0.310mmol，bb2a)，并将该反应在80℃下搅拌12h。蒸发该反应混合物，残余物通过制备型hplc(0.225％v/v fa 在水和acn中的溶液)以给出浅黄色固体状所需产物(48.3mg，0.110mmol， 40.6％)。ms(esi)：m/z＝454.3[m h]

。
[0556]
步骤a)4-溴-n
′‑
(3，3-二甲基丁酰基)苯甲酰肼
[0557][0558]
在0℃下向4-溴苯甲酰肼(5.0g，23.25mmol，cas rn 5933-32-4)和 dipea(12.4ml，69.75mmol，cas rn 7087-68-5)在dcm(50ml)中的溶液加入3，3-二甲基丁酰氯(3.76g，27.9mmol，cas rn 122-94-1)，使该混合物升温至20℃。在搅拌12h后，将该混合物用水稀释，使用etoac萃取三次 (每次200ml)，并且合并的有机层用水洗涤三次(每次100ml)。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发以给出浅黄色油状所需产物(7g，22.4 mmol，96.1％)。ms(esi)：m/z＝315.4[m h]

。
[0559]
步骤b)2-(4-溴苯基)-5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑
[0560][0561]
向4-溴-n
′‑
(3，3-二甲基丁酰基)苯甲酰肼(5000.0mg，16.0mmol)在甲苯 (102ml)
中的溶液加入tsoh(5498.3mg，31.9mmol)，将混合物在110℃下搅拌12h。将该混合物浓缩，并且残余物通过以pe∶etoac(10∶1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化以给出浅黄色固体状所需产物(1000mg，3.4mmol， 21.2％)。ms(esi)：m/z＝295.4[m h]

。
[0562]
步骤c)3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羧酸叔丁酯
[0563][0564]
类似于实例35步骤b)，从2-(4-溴苯基)-5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑和3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。浅褐色油。ms(esi)： m/z＝372.5[m h]

。
[0565]
步骤d)2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑 (三氟乙酸盐)
[0566][0567]
向3-[4-[5-(2，2-二甲基丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200.0mg，0.540mmol)在dcm(2ml)中的溶液加入tfa(0.4ml)，并且将混合物在20℃下搅拌12h。蒸发该混合物以给出浅褐色油状所需粗制产物(201mg，0.520mmol，96.9％)。ms(esi)：m/z＝272.6[m h]

。
[0568]
实例39
[0569]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0570][0571]
在搅拌下，向5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)吡唑(110mg， 0.380mmol)和(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6
‑ꢀ
甲酸(4-硝基苯基)酯(124mg，0.390mmol，bb2a)在mecn(6ml)中的溶液在 60℃下加入n，n-二异丙基乙胺(0.2ml，1.15mmol)。将溶液在60℃搅拌下 16h。在真空下浓缩该溶液以给出残余物，残余物通过hplc(tfa条件) 纯化以给出白色固体状(4ar，8as)-6-[3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(80mg，45％)。 ms(esi)：m/z＝428.4[m h]

。
[0572]
步骤a)5-(4-溴苯基)-1-(2-氟乙基)吡唑
[0573][0574]
在搅拌下，向2-氟乙基联胺(330mg，4.23mmol，cas rn 126889-84-7) 在dmf(20ml)中的溶液在20℃下加入(e)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基胺基)丙
‑ꢀ
2-烯-1-酮(752mg，2.96mmol，cas rn 849619-11-0)。所得混合物在25℃下搅拌1h，然后在70℃下搅拌5h。在真空下浓缩该溶液以给出残余物，残余物通过快速柱色谱法(石油醚∶etoac 3∶1)纯化以给出白色固体状5-(4
‑ꢀ
溴苯基)-1-(2-氟乙基)吡唑(450mg，39％)。ms(esi)：m/z＝269.0/271.0 [m h]

。
[0575]
步骤b)3-[4-(2-(2-氟乙基)吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0576][0577]
将3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(395mg，1.67mmol，cas rn 1064194
‑ꢀ
10-0)、5-(4-溴苯基)-1-(2-氟乙基)吡唑(450mg，1.67mmol)、 [ir{df(cf3)ppy}2(dtbpy)]pf6(19mg，0.020mmol，cas rn 870987-63-6)、二氯镍1，2-二甲氧基乙烷(2.0mg，0.010mmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基) 吡啶(3.0mg，0.010mmol)、双(三甲基硅烷基)硅烷基三甲基-硅烷(416mg， 1.67mmol)和碳酸钠(355mg，3.35mmol)混合在dme(15ml)中。搅拌该反应混合物并使用34w蓝光led灯(7cm距离)照射，同时吹冷风扇以将该反应温度保持在25℃，持续14h。将该溶液倒入盐水(30ml)中并使用etoac(20ml)萃取。在真空浓缩有机层以给出残余物，残余物通过制备型tlc(石油醚∶etoac 1∶1)纯化以给出浅黄色油状3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(450mg，69％)。ms(esi)：m/z＝ 346.1[m h]

。
[0578]
步骤c)5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-(2-氟乙基)吡唑
[0579][0580]
在25℃下，将3-[4-[2-(2-氟乙基)吡唑-3-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(160mg，0.410mmol)在meoh中hcl(4.0ml，16mmol)中的溶液搅拌 4h。在真空下浓缩该溶液以给出浅黄色油状5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1
‑ꢀ
(2-氟乙基)吡唑(110mg，92％)，并且不经进一步纯化而直接用于下一步骤。 ms(esi)：m/z＝246.1[m h]

。
[0581]
实例40
[0582]
(4ar，8as)-6-[3-[4-[1-(2-氟乙基)吡唑-4-基]苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0583][0584]
在氮气气氛下，将1-(2-氟乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
ꢀ‑
2-基)吡唑(58mg，0.24mmol，cas rn 1049730-39-3)、(4ar，8as)-6-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮(bb4步骤c，80mg，0.20mmol)、k2co3(2.0mg，0.02mmol)、cs2co3(198mg，0.610mmol)和[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)(15mg，0.02mmol)在dmso(4ml)和h2o(0.5ml)中的混合物在80℃下搅拌16h。过滤该混合物，然后通过制备型hplc(碱性条件)纯化以给出灰色固体状标题化合物 (41mg，44％)。lc-ms：428.2[m h]

。
[0585]
实例41
[0586]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]
‑ꢀ
4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0587][0588]
类似于实例31中间体，从(4ar，8as)-3-氧代六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4] 噁嗪-6(5h)-甲酸4-硝基苯酯和2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-4-甲基噻唑4-甲基苯磺酸制备标题化合物。无色泡沫(37％)。ms(esi)：m/z＝413.3 [m h]

。
[0589]
步骤a)3-(4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0590][0591]
类似于bb4步骤a)，从4-甲基-2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)噻唑(maybridge)和3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(cas rn254454-54-1)制备标题化合物。无色油，其不经进一步纯化而直接用于下一步。ms(esi)：m/z＝331.2[m h]

。
[0592]
步骤b)2-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-4-甲基噻唑；4-甲基苯磺酸
[0593][0594]
在回流下，将3-(4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (28mg，84.7μmol)和4-甲苯磺酸水合物(19.3mg，102μmol)在etoac(0.3 ml)中的悬浮液搅拌2h。将混合物完全蒸发以提供所需化合物，其不经进一步纯化而直接用于下一步。ms(esi)：m/z＝
231.1[m h]

。
[0595]
实例42
[0596]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0597][0598]
将(4ar，8as)-6-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮(16mg，40.6μmol，bb4，步骤c)和(1-甲基-1h-吡唑-3-基)硼酸(5.11mg，40.6μmol，cas rn 869973-96-6)、以及肆(三苯基膦基)钯(0)(2.34mg，2.03μmol)溶解在thf(600μl)和水(60μl)中，并将该反应在80℃下搅拌过夜。反应混合物用etoac和h2o萃取，有机层经 na2so干燥并蒸发。粗产物通过制备型hplc纯化以给出白色固体状化合物。ms(esi)：m/z＝396.2[m h]

。
[0599]
实例43
[0600]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(6-氟吡啶-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0601][0602]
类似于实例42，从(4ar，8as)-6-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢
‑ꢀ
2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮(bb4，步骤c)和2-氟吡啶-5-硼酸 (cas rn：351019-18-6)制备白色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝411.2 [m h]

。
[0603]
实例44
[0604]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-氟吡啶-4-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0605][0606]
类似于实例42，从(4ar，8as)-6-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢
‑ꢀ
2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮(bb4，步骤c)和(2-氟吡啶-4-基)硼酸 (cas rn：401815-98-3)制备黄色粉末状标题化合物(84％)。ms(esi)：m/z＝ 411.2[m h]

。
[0607]
实例45
[0608]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，
8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0609][0610]
类似于实例42，从(4ar，8as)-6-(3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢
‑ꢀ
2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮(bb4，步骤c)和1-甲基-1h-吡唑-4-硼酸(cas rn：763120-58-7)制备浅黄色粉末状标题化合物(57％)。ms(esi)： m/z＝396.2[m h]

。
[0611]
实例46
[0612]
(4ar，8as)-6-[3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0613][0614]
类似于实施例31中间体，从(4ar，8as)-3-氧代基六氢-2h-吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-6(5h)-甲酸4-硝基苯酯及5-(4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基)-1-甲基
‑ꢀ
1h-吡唑4-甲基苯磺酸制备无色固体状标题化合物(25％)。ms(esi)：m/z＝ 396.2[m h]

。
[0615]
步骤a)3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0616][0617]
类似于实例bb4步骤a，从3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(cas rn254454-54-1)和(4-(1-甲基-1h-吡唑-5-基)苯基)硼酸(chembridge corp.)制备标题化合物。无色油，其不经进一步纯化而直接用于下一步。ms(esi)：m/z ＝314.3[m h]

。
[0618]
步骤b)5-[4-(氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1-甲基吡唑；4-甲基苯磺酸
[0619]
类似于实例41步骤b，从3-[4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯制备浅褐色胶状标题化合物。ms(esi)：m/z＝214.1[m h]

。
[0620]
实例47
[0621]
(4ar，8as)-6-[3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a
‑ꢀ
六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0622][0623]
在25℃下向2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶(50mg，0.17 mmol)和dipea(0.17ml，1.04mmol)在acn(2ml)中的溶液加入 (4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(4-硝基苯基) 酯(67mg，0.21mmol，bb2a)。将混合物
在90℃下搅拌12h，在减压下浓缩，通过制备型hplc(0.225％tfa)纯化并冻干以给出浅黄色固体状标题化合物(22.1mg，0.050mmol，28.5％产率)。ms(esi)：m/z＝427.2 [m h]

。
[0624]
步骤a)3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0625]
将2-溴-5-(4-氟苯氧基)吡啶(350mg，1.31mmol，cas rn 1643917-85-4) 溶解在甲苯(15ml)中并冷却至-78℃。逐滴加入正丁基锂在己烷中的溶液 (0.57ml，1.44mmol)，将该混合物在n2气氛中在-78℃下搅拌30分钟。加入1-boc-3-氮杂环丁酮(246mg，1.44mmol，cas rn 398489-26-4)在甲苯(2 ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌4h，用饱和nh4cl(20ml)淬灭并使用etoac(2x15ml)萃取。合并的萃取物用盐水(20ml)洗涤，经 na2so4干燥，在真空下浓缩，并通过反相快速色谱法纯化以给出白色固体状标题化合物(171mg，0.470mmol，36.3％产率)。ms(esi)：m/z＝361.2 [m h]

。
[0626]
步骤b)3-氯-3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0627]
在0℃下向3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.39mmol)在dcm(15ml)中的溶液加入亚硫酰氯(990mg， 8.32mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h，倒入饱和na2co3(15ml)中，并使用dcm(3x10ml)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经 na2so4干燥，在真空下浓缩，并通过反相快速色谱法(0.05％tfa)纯化以给出浅黄色油状标题化合物(230mg，0.610mmol，43.8％产率)。ms (esi)：m/z＝322.8[m-c4h8 h]

。
[0628]
步骤c)2-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(4-氟苯氧基)吡啶
[0629]
向3-氯-3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg， 0.530mmol)和甲酸(121mg，2.64mmol)在乙醇(12ml)中的溶液加入湿 pd/c(100mg，0.530mmol)。将混合物在50℃下搅拌12h并过滤。在真空下蒸发滤液以给出黄色残余物，残余物通过反相快速色谱法(0.05％tfa)纯化以给出无色油状标题化合物(50mg，0.200mmol，38.8％产率)以及浅褐色油状3-[5-(4-氟苯氧基)-2-吡啶基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(54mg，0.160 mmol，29.7％产率)。ms(esi)：m/z＝245.2[m h]

。
[0630]
实例48
[0631]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(4-氟苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮
[0632][0633]
在室温下，将(4ar，8as)-六氢-2h-吡啶基[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮 (2s，3s)-2，3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐(54.3mg，100μmol)和二(1h
‑ꢀ
1，2，4-三唑-1-基)甲酮(16mg，100μmol)在acn(2ml)和tea(73mg，100 μl，717μmol)中的溶液振荡90min。加入5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐(42mg，0.1mmol)，将混合物在室温下振荡30 min，然后在60℃下振荡90min。通过hypersep amino spe管柱(1g，零件编号：60108-432)过滤该澄清溶液。该管柱用acn(总计6ml)洗涤，在减压下去除溶剂，残余物通过制备型hplc纯化以给出无色蜡状固体标题化合物(15mg，35.4μmol，35.4％产率)。ms(esi)：m/z＝427.2 [m h]

。
[0634]
步骤a)3-(6-苯氧基吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0635]
将dme(6ml)加至5-溴-2-(4-氟苯氧基)吡啶(686mg，2.56mmol，casrn 936343-65-6)、3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(604mg，2.56mmol，casrn 1064194-10-0)、(ir[df(cf3)ppy]2(dtbpy))pf6(29mg，25.6μmol，cas rn870987-63-6)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(636mg，789μl，2.56mmol)和无水碳酸钠(407mg，3.84mmol)的混合物中。于氩气鼓泡通过该悬浮液下，将混合物搅拌5min。将反应容器密封。向另一小瓶充填氯化镍(ii)乙二醇二甲醚复合物(2.8mg，12.8μmol，cas rn 29046-78-4)和4，4
′‑
二-叔丁基-2，2
′‑
联吡啶(3.4mg，12.8μmol)。加入dme(616μl)。将该小瓶密封，用氩气吹扫，超声处理5min，然后倒入该反应容器中。在氩气氛下，将该反应混合物在 420nm灯照射下搅拌3小时。滤除固体，用乙酸乙酯洗涤，并蒸发滤液。粗产物用isolute hm-n吸附，干燥，并通过快速色谱纯化以给出浅黄色蜡状固体标题化合物(296mg，774μmol，30.2％处理)。ms(esi)：m/z＝ 361.2[m h]

。
[0636]
步骤b)5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-氟苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐
[0637]
向3-[4-(6-苯氧基吡啶-3-基)苯基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(296mg， 907μmol)在乙酸乙酯(7ml)中的溶液加入4-甲基苯磺酸水合物(77mg，407 μmol)。在回流条件下将混合物加热18h，冷却至室温，用3ml乙醚稀释，搅拌1h并过滤。固体用乙醚(3x1ml)洗涤并在真空下干燥以得到白色晶体状标题化合物(285mg，684μmol，75.4％产率)。ms(esi)：m/z＝ 245.1[m h]

。
[0638]
实例49
[0639]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮
[0640][0641]
类似于实例48所述方法，使(4ar，8as)-六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪
ꢀ‑
3(4h)-酮(2s，3s)-2，3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐与5-(氮杂环丁烷-3
‑ꢀ
基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐反应以得到白色泡沫状标题化合物。ms(esi)：m/z＝493.2[m h]

。
[0642]
步骤a)3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0643]
类似于实例48a所述方法，使5-溴-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶 (cas rn 909849-01-0)与3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应以给出浅黄色蜡状固体标题化合物。ms(esi)：m/z＝411.2[m h]

。
[0644]
步骤b)5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐
[0645]
类似于实例48b所述方法，使3-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)吡啶-3-基) 氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与4-甲基苯磺酸水合物反应以得到白色晶体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝311.1[m h]

。
[0646]
实例50
[0647]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(4-氯苯氧)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮
(2-氯苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐反应以得到灰白色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝443.3[m h]

。
[0662]
步骤a)3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0663]
类似于实例48a所述方法，令5-溴-2-(2-氯苯氧基)吡啶(cas rn1240670-82-9)与3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应以给出黄色油状标题化合物。ms(esi)：m/z＝361.2[m h]

。
[0664]
步骤b)5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(2-氯苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐
[0665]
类似于实例48b所述方法，使3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷
‑ꢀ
1-羧酸叔丁酯与4-甲基苯磺酸水合物反应以得到白色晶体状标题化合物。 ms(esi)：m/z＝261.1[m h]

。
[0666]
实例53
[0667]
(4ar，8as)-6-(3-(6-(3-氯苯氧)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮
[0668][0669]
类似于实例48所述方法，使(4ar，8as)-六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪
ꢀ‑
3(4h)-酮(2s，3s)-2，3-双((4-甲基苯甲酰基)氧基)琥珀酸盐与5-(氮杂环丁烷-3
‑ꢀ
基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐反应以得到灰白色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝443.3[m h]

。
[0670]
步骤a)3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0671]
类似于实例48a所述方法，使5-溴-2-(3-氯苯氧基)吡啶(cas rn1240670-82-9)与3-溴氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应以给出灰白色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝361.2[m h]

。
[0672]
步骤b)5-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-氯苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸盐
[0673]
类似于实例48b所述方法，使3-(6-(3-氯苯氧基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷
‑ꢀ
1-羧酸叔丁酯与4-甲基苯磺酸水合物反应以得到白色晶体状标题化合物。 ms(esi)：m/z＝261.2[m h]

。
[0674]
实例54
[0675]
(4ar，8as)-6-[4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0676][0677]
将(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸(4
‑ꢀ
硝基苯基)酯(90.1mg，0.280mmol，bb2a)、dipea(362.1mg，2.8mmol)和4
‑ꢀ
[4-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶；2，2，2-三氟乙酸(50mg，0.130mmol，cas rn224449-70-1的tfa盐)在acn(1ml)
中的混合物在80℃下搅拌12h。在减压下使反应混合物达到干燥状态。残余物通过制备型hplc(0.225％tfa) 纯化并冻干以给出黄色固体状标题化合物(19.6mg，0.040mmol，32.5％产率)。ms(esi)：m/z＝454.4[m h]

。
[0678]
实例55
[0679]
(4ar，8as)-6-[3-羟基-3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0680][0681]
类似于实例47所述方法，使(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯与3-(4-苯氧基苯基)氮杂环丁烷-3
‑ꢀ
醇；2，2，2-三氟乙酸(cas rn 2229540-84-3的tfa盐)反应以给出白色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝424.1[m h]

。
[0682]
实例56
[0683]
(4ar，8as)-6-[3-羟基-3-(5-苯氧-2-吡啶基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0684][0685]
类似于实施例47所述方法，使(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯与3-(5-苯氧基-2-吡啶基)氮杂环丁烷-3-醇；2，2，2-三氟乙酸(cas rn 2355937-31-2的tfa盐)反应以给出浅黄色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝425.3[m h]

。
[0686]
实例57
[0687]
(4ar，8as)-6-[4-(4-苯氧苯基)哌啶-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-3-酮
[0688][0689]
类似于实例47所述方法，使(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯与4-(4-苯氧基苯基)哌啶；2，2，2-三氟乙酸(cas rn 1247029-36-2)反应以给出白色固体状标题化合物。ms(esi)： m/z＝436.1[m h]

。
[0690]
实例58
[0691]
(4ar，8as)-6-[4-(4-苯氧基苯基)哌嗪-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3
‑ꢀ
b][1，4]噁嗪-3-酮
[0692][0693]
类似于实例47所述方法，使(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸(4-硝基苯基)酯与1-(4-苯氧基苯基)哌嗪；2，2，2-三氟乙酸(cas rn 62755-61-7的tfa盐)反应以给出浅红色固体状标题化合物。ms(esi)：m/z＝437.3[m h]

。
[0694]
结构单元的合成
[0695]
bb1a&bb1b
[0696]
( )-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0697]
和
[0698]
(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0699][0700]
利用制备型手性hplc(reprosilchiral nr色谱柱)将外消旋
‑ꢀ
(4ar，8as)-六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮二盐酸盐的对映体(bb1， 500mg，2.18mmol，chembridge corporation)分离，其中使用etoh(包含 0.05％nh4oac)：正庚烷(30∶70)的等度混合物。
[0701]
第一洗脱对映体：( )-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶[4，3-b][1，4]噁嗪
‑ꢀ
3-酮(bb1a)。黄色固体(0.150g；44.0％)。ms(esi)：m/z＝157.1 [m h]

。
[0702]
第二洗脱对映体：(-)-顺式-4a，5，6，7，8，8a-六氢-4h-吡啶[4，3-b][1，4]噁嗪-3
‑ꢀ
酮。(bb1b)。黄色固体(0.152g；44.6％)。ms(esi)：m/z＝157.1 [m h]

。
[0703]
bb2a和bb2b
[0704]
(4ar，8as)-3-氧代基六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5h)-甲酸4-硝基苯酯 (bb2a)
[0705]
和
[0706]
(4as，8ar)-3-氧代基六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6(5h)-甲酸4-硝基苯酯 (bb2b)
[0707][0708]
在0℃下向外消旋-(4ar，8as)-六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)
‑ꢀ
酮；二盐酸盐(4.5g，19.6mmol，bb1)于干燥dcm(125ml)中的溶液先后加入dipea(6.35g，8.58ml，49.1mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(4.35g，21.6 mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10min，并在室温搅拌下2小时。粗反应物用dcm稀释，转移至分液漏斗中，用饱和na2co3水溶液萃取。收集有机相，并且水相用dcm反萃取。合并的有机相经na2so4干燥，并蒸发至干以得到6.62g黄色固体状外消旋粗产物(bb7)。对粗制材料直接进行手性sfc分离以得到黄色固体状对映体bb2b(2.72g，第二洗脱对映体)以及浅米黄色固体状但经bb2b污染的对映体bb2a(3.25g，第一洗脱对映体)。进行进一步sfc手性分离以得到2.71g的bb2a。对于两种对映体， ms(esi)：m/z＝322.2[m h]

。
[0709]
bb3
[0710]
(4ar，8as)-6-[3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并 [4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0711][0712]
向(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-甲酸(4
‑ꢀ
硝基苯基)酯(bb2a，1.22g，3.8mmol)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苯酚三氟乙酸盐 (1g，3.8mmol)在acn(10ml)中的溶液加入dipea(4.91g，37.99mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12小时。将该溶液蒸发至干，并在acn(20 ml)中吸收残余物。过滤所得固体沉淀，用acn洗涤，并进一步干燥以给出灰白色固体状标题化合物(0.65g，51.6％)。ms(esi)：m/z＝332.1 [m h]

。
[0713]
步骤a)3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0714][0715]
向4-溴苯酚(3.6g，21.18mmol，cas rn 106-41-2)、3-溴氮杂环丁烷-1
‑ꢀ
羧酸叔丁酯(5g，21.18mmol，cas rn 1064194-10-0)、 ir[df(cf3)ppy]2(dtbbpy)pf6(0.237g，0.210mmol)、nicl2-甘醇二甲醚(0.023 g，0.110mmol)、4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)
吡啶(0.034g，0.130mmol)、双(三甲基硅烷基)硅烷基三甲基-硅烷(5.26g，21.18mmol)和na2co3(4.49g， 42.35mmol)在dme(100ml)中的溶液。搅拌该反应混合物并使用34w蓝光led灯(7cm远)照射，同时吹冷风扇以将该反应温度保持在25℃，持续14小时。过滤该反应物，蒸发滤液，并通过制备型hplc纯化以给出浅黄色固体状标题化合物(1.8g，34％)。ms(esi)：m/z＝194.0[m h-56]

。
[0716]
步骤b)4-(氮杂环丁烷-3-基)苯酚；三氟乙酸盐
[0717][0718]
向3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，4.01mmol)在dcm (30ml)中的溶液加入tfa(5.0ml)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。真空蒸发该混合物以给出黄色油状粗制标题化合物(1g，94.7％产率)。ms(esi)：m/z＝150.1[m h]

。
[0719]
bb4
[0720]
[4-[1-[(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羰基]氮杂环丁烷-3-基]苯基]硼酸
[0721][0722]
在室温下向(4ar，8as)-6-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2
‑ꢀ
基)苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮(0.2g， 0.453mmol)在h2o(1.2ml)和丙酮(2.4ml)中的溶液加入naio4(0.29g， 1.36mmol)和nh4oac(0.21g，2.72mmol)。然后，将反应混合物在30℃下搅拌16小时。混合物用etoac(3x10ml)萃取，合并的有机层经na2so4干燥，过滤并真空浓缩以给出白色固体状粗制标题化合物(0.176g)。ms (esi)：m/z＝360.2[m h]

。
[0723]
步骤a)3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
[0724][0725]
在室温下向3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，10.6mmol，cas rn254454-54-1)在2-丙醇(30ml)中的溶液加入4-溴苯基硼酸(4.26g，21.19 mmol，cas rn 5467-74-3)在2-丙醇(15ml)中的溶液。然后，将外消旋
‑ꢀ
(1r，2r)-2-氨基环已-1-醇(73.18mg，0.640mmol)、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠在thf(21.19ml，21.19mmol)中的1m溶液以及碘化镍(ii)(198.69mg， 0.640mmol)加至该混合物中，在室温下搅拌30min。将混合物转移至10个密封管中，在微波辐射中在80℃下加热30min。合并混合物，用水(100 ml)稀释，并使用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物
通过mplc纯化以得到黄色油状标题化合物(2.8g，84.6％)。ms(esi)：m/z＝256.0[m h-56]

。
[0726]
步骤b)3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷；三氟乙酸盐
[0727][0728]
向3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.7g，8.65mmol)在dcm(50 ml)中的溶液加入tfa(8.0ml)，并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物蒸发至干以给出黄色油状粗制标题化合物(2.8g，99.3％)。ms (esi)：m/z＝214.0[m h]

。
[0729]
步骤c)(4ar，8as)-6-[3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮
[0730][0731]
向(4ar，8as)-3-氧代-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-6-羧酸(4
‑ꢀ
硝基苯基)酯(bb2a，2.36g，7.36mmol)和3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐(2g，6.13mmol)在acn(20ml)中的溶液加入dipea(7.92g，61.33 mmol)，并将反应混合物在80℃下加热12小时。将该混合物蒸发至干，残余物通过制备型hplc纯化以给出黄色胶状标题化合物(1.1g，45.5％)。ms (esi)：m/z＝396.1[m 2 h]

。
[0732]
步骤d)(4ar，8as)-6-(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氮杂环丁烷-1-羰基)六氢-2h-吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3(4h)-酮
[0733][0734]
在密封管中，将双(频哪醇基)二硼(0.97g，3.8mmol)、koac(0.747g， 7.61mmol)和(4ar，8as)-6-[3-(4-溴苯基)氮杂环丁烷-1-羰基]-4，4a，5，7，8，8a-六氢吡啶并[4，3-b][1，4]噁嗪-3-酮(1g，2.54mmol)混合在二噁烷(20ml)中。然后，加入pdcl2(dppf).ch2cl2(0.207g，0.250mmol)，用n2吹扫反应混合物，并在90℃下加热12小时。过滤该混合物，蒸发滤液，残余物通过制备型hplc纯化以得到浅褐色固体状硼酸/硼酸酯3/2混合物形式的标题化合物(0.65g，58％)。ms(esi)：m/z＝442.1[m h]

。
[0735]
实例59
[0736]
式(i)化合物本身可以以已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
[0737][0738]
实例60
[0739]
式(i)化合物本身可以以已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
[0740][0741]