一种泛影酸关键中间体的合成方法与流程

1.本公开实施例涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种泛影酸关键中间体的合成方法。


背景技术：

2.泛影酸(diatrizoic acid)，化学名为3,5-二乙酰胺基-2,4,6-三碘苯甲酸，为x射线诊断用阳性造影剂，现收录于《中国药典》。一般配制为泛影葡胺、泛影酸钠或复方泛影葡胺注射液后应用。适用于心血管，主动脉，各种静脉，排泄性或逆行泌尿系造影等。合成泛影酸的关键中间体3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸的化学结构式如i式所示：
[0003][0004]
工业生产的合成路线主要如下：
[0005][0006]
3,5-二氨基苯甲酸在碘化试剂icl(氯化碘）的作用下生成3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸，其中icl是以碘单质为原料，通入氯气反应生成氯化碘。其缺点在于，单质碘的成本很高，并且制备氯化碘的过程中使用了毒性很强的氯气，这在工业生产中与绿色化学和环境友好理念相违背。
[0007]
另有文献报道，制备时采用kicl2(二氯合碘(i)酸钾)替代icl作为碘化试剂和3,5-二氨基苯甲酸作用下生成3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸：
[0008][0009]
其中，kicl2是由单质碘、碘化钾、碘酸钾、h2o和盐酸按照一定比例配制而成的，虽然整个过程避免了氯气的使用，但其中用到单质碘和碘酸钾，无形中又增加了生产成本，同时碘酸钾与还原剂、有机物、易燃物，如硫、磷或金属粉末等混合可形成爆炸性混合物，增加了生产过程中的危险性。
[0010]
因此，有必要改善上述相关技术方案中存在的一个或者多个问题。
[0011]
需要注意的是，本部分旨在为权利要求书中陈述的本公开的技术方案提供背景或上下文。此处的描述不因为包括在本部分中就承认是现有技术。


技术实现要素：

[0012]
本公开实施例的目的在于提供一种泛影酸关键中间体的合成方法，进而至少在一定程度上克服由于相关技术的限制和缺陷而导致的一个或者多个问题。
[0013]
本公开实施例提供一种泛影酸关键中间体的合成方法，该中间体为3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸，该合成方法包括以下步骤：
[0014]
以3,5-二氨基苯甲酸、硫酸、碘化钾和双氧水为反应物，在溶剂环境下进行反应制得3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸粗品；
[0015]
再将3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸粗品进行氨化得到铵盐；
[0016]
将所述铵盐进行酸化得到所述中间体3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸。
[0017]
本公开的一实施例中，所述合成方法的化学反应式如下：
[0018][0019]
本公开的一实施例中，所述双氧水的体积浓度为30％。
[0020]
本公开的一实施例中，所述溶剂为纯化水，所述纯化水与所述3,5-二氨基苯甲酸的质量比为（40-42）:1，例如41:1等。
[0021]
本公开的一实施例中，所述硫酸与3,5-二氨基苯甲酸的质量比为依次为（0.98-1）:1，例如，0.99:1等，所述碘化钾、30％双氧水与3,5-二氨基苯甲酸的摩尔比为（3.1-3.3）:（3.1-3.2）:1。
[0022]
本公开的一实施例中，制备所述3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸粗品时，先将所述纯化水和3,5-二氨基苯甲酸进行混合，然后加入硫酸和碘化钾，之后在20-30℃下滴加双氧水，滴加完毕后在50-55℃下反应1-3h。
[0023]
本公开的一实施例中，在进行氨化时，以饱和氯化铵溶液:3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸粗品质量比为质量比为(15-17）:1在18-22℃下反应2-4h。
[0024]
本公开的一实施例中，酸化反应时使用的酸液为浓盐酸。
[0025]
本公开的一实施例中，酸化反应的温度为18-22℃，反应时间为1.5-2.5h。
[0026]
本公开的一实施例中，酸化反应结束后，对产物进行过滤、烘干，即得所述中间体3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸。
[0027]
本公开的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：
[0028]
本公开实施例中的泛影酸关键中间体的合成方法，提供了一种合成泛影酸关键中间体的新方法，该方法能有效的控制生产成本，且避免使用与环境不友好的有毒氯气，同时避免使用危险试剂碘酸钾，使反应更安全，更适用于工业化生产。
附图说明
[0029]
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于解释本公开的原理。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本公开的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0030]
图1示出本公开示例性实施例中的3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸的核磁谱图。
具体实施方式
[0031]
现在将参考附图更全面地描述示例实施方式。然而，示例实施方式能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的范例；相反，提供这些实施方式使得本公开将更加全面和完整，并将示例实施方式的构思全面地传达给本领域的技术人员。所描述的特征、结构或特性可以以任何合适的方式结合在一个或更多实施方式中。
[0032]
本示例实施方式中提供一种泛影酸关键中间体的合成方法，为3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
[0033]
（1）以3,5-二氨基苯甲酸、硫酸、碘化钾和双氧水为反应物，在溶剂环境下进行反应制得3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸粗品；
[0034]
（2）再将3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸粗品进行氨化得到铵盐；
[0035]
（3）将所述铵盐进行酸化得到所述中间体3,5-二氨基-2,4,6-三碘苯甲酸。
[0036]
其反应式如下：
[0037][0038]
本公开实施例中的泛影酸关键中间体的合成方法，提供了一种合成泛影酸关键中间体的新方法，该方法能有效的控制生产成本，且避免使用与环境不友好的有毒氯气，同时避免使用危险试剂碘酸钾，使反应更安全，更适用于工业化生产。
[0039]
下面根据上述合成方法进行以下具体的实验。
[0040]
实施例1：
[0041]
将3,5-二氨基苯甲酸（50.0g）和纯化水(2100ml)加入到5l的夹套瓶中（r1），将硫酸（50.0g）滴加至上述体系中，将ki(180.0g)加入到r1，控制温度在30℃，将30％h2o2(119.2g)滴加至r1，滴加完毕，调节反应温度至55℃，在此温度下反应3h。反应完毕，调整体系温度至20-25℃，用滴加10％亚硫酸水溶液到体系中直至无氧化性（ki-i2试纸），搅拌30min。过滤，将粗品转移至2l的夹套瓶中(r2)，将饱和氯化铵水溶液（850g）加入到r2中，用浓氨水调节ph＝9，调整体系温度至20℃，在此温度下搅拌3h，过滤得浅棕色铵盐。将上述铵盐转移至2l的夹套瓶中（r3），加入纯化水(1000ml)至r3，调整体系温度至70℃，在此温度下反应直至固体全部溶解，将活性炭(5.0g）加入到r3，在此温度下反应反应1h。趁热过滤，滤液转移至2l的夹套瓶中（r4），滴加6n hcl至r4，直至ph＝3-4，调整体系温度至20℃，在此温
度下反应反应2h，过滤得湿品，在60℃烘料8h，得产品131.5g，浅黄色固体，收率75.5％。
[0042]
对最终的产物进行核磁检测，数据为：
[0043]1h nmr(400mhz,d6-dmso):13.776-13.509(1h,br-cooh),5.257(4h,br,2nh2)。
[0044]
实施例2：
[0045]
将3,5-二氨基苯甲酸（50.0g）和纯化水（2000ml）加入到5l的夹套瓶中（r1），将硫酸（49.5g）滴加至上述体系中，将ki(169.1g)加入到r1，控制温度在20℃，将30％h2o2(115.5g)滴加至r1，滴加完毕调节反应温度至50℃，在此温度下反应1h。反应完毕，调整体系温度至20-25℃，用滴加10％亚硫酸水溶液到体系中直至无氧化性（ki-i2试纸），搅拌30min，过滤，将粗品转移至2l的夹套瓶中（r2），将饱和氯化铵水溶液（750g）加入到r2中，用浓氨水调节ph＝8，调整体系温度至20℃，在此温度下搅拌3h，过滤的浅棕色铵盐。将上述铵盐转移至2l的夹套瓶中（r3），加入纯化水(900ml)至r3，调整体系温度至60℃，在此温度下反应直至固体全部溶解，将活性炭(4.5g)加入到r3，在此温度下反应反应1h，趁热过滤，滤液转移至2l的夹套瓶中(r4），滴加6n hcl至r4，直至ph＝3-4，调整体系温度至10℃，在此温度下反应反应1h，过滤得湿品，在60℃烘料8h，得产品134.3g，浅黄色固体，收率77.1％。
[0046]
核磁结果：1h nmr(400mhz,d6-dmso):13.776-13.509(1h,br-cooh),5.257(4h,br,2nh2)。
[0047]
实施例3：
[0048]
将3,5-二氨基苯甲酸（50.0g）和纯化水（2050ml）加入到5l的夹套瓶中（r1），将硫酸（49.0g）滴加至上述体系中，将ki(174.6g)加入到r1，控制温度在25℃，将30％h2o2(115.5g)滴加至r1，滴加完毕调节反应温度至52℃。在此温度下反应2h。反应完毕，调整体系温度至20-25℃，用滴加10％亚硫酸水溶液到体系中直至无氧化性（ki-i2试纸），搅拌30min，过滤，将粗品转移至至2l的夹套瓶中（r2），将饱和氯化铵水溶液（800g）加入到r2中，用浓氨水调节ph＝8，调整体系温度至20℃，在此温度下搅拌3h，过滤的浅棕色铵盐。将上述铵盐转移至2l的夹套瓶中（r3），加入纯化水(950ml)至r3，调整体系温度至65℃，在此温度下反应直至固体全部溶解，将活性炭（5.0g）加入到r3，在此温度下反反应反应1h，趁热过滤，滤液转移至2l的夹套瓶中(r4)，滴加6n hcl至r4，直至ph＝3-4，调整体系温度至15℃，在此温度下反应反应1.5h，过滤得湿品，在60℃烘料8h，得产品131.0g，浅黄色固体，收率75.2％。
[0049]
核磁结果：1h nmr(400mhz,d6-dmso):13.776-13.509(1h,br-cooh),5.257(4h,br,2nh2)。
[0050]
需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本公开实施例的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
[0051]
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本公开的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说
明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
[0052]
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本公开的其它实施方案。本技术旨在涵盖本公开的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本公开的一般性原理并包括本公开未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本公开的真正范围和精神由所附的权利要求指出。