一种取代苯甲醛肟酯类化合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明属于化学合成与药物应用领域，具体涉及一种取代苯甲醛肟酯类化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.随着社会的进步与发展，新型杂环类化合物已经成为农药创制研发的重点，杂环化合物因其绿色、高效、低毒、广谱、结构多样及易于修饰等特点获得了人们的喜爱，特别是结构新颖的含氮杂环化合物已经成为农药研究和开发的热点。以活性天然产物作为先导化合物开发结构新颖的化合物，促使其有高效广谱的生物活性也已成为近年来发展最为活跃的领域之一。
3.由于吲哚结构具有对人体低毒及较好的生物活性的特点，在农药、医药、食品及染料等领域均被广泛应用，从而成为绿色药物研究的一个热点。自1937年leonian等人首先发现吲哚-3-乙酸有很好的杀菌活性后，国外已研发出很多含吲哚杂环的杀虫剂、杀菌剂以及植物生长调节剂新品种，例如作为杀菌剂的吲哚酯和作为植物生长调节剂的吲哚乙酸(iba)和吲熟酯(figarin)等。本发明以serlyticin-a为先导结构，吲哚乙酸、吲哚丙酸或吲哚丁酸天然产物为原料，进行结构衍生，设计并合成了新颖取代苯甲醛肟酯类化合物的吲哚衍生物。


技术实现要素：

4.本发明的目的在于提供一种取代苯甲醛肟酯类化合物及其制备方法和应用。
5.所述的一种取代苯甲醛肟酯类化合物，其特征在于其结构式如式(ⅰ)所示：
[0006][0007]
式(i)中，n为1-3的整数，苯环上取代基r的数量为1-3个，r选自c1-c4烷基、卤素、硝基、c1-c4烷氧基或卤素取代的c1-c4烷基。
[0008]
所述的一种取代苯甲醛肟酯类化合物，其特征在于所述苯环上取代基r为4-甲氧基、2-溴、4-甲基、4-氟、2-硝基、3-硝基、2-甲氧基、4-溴、3-氯、4-三氟甲基、4-氯、3,4,5-三甲氧基、3,4-二甲氧基、2,4-二氯或2,3,4-三甲氧基。
[0009]
所述的取代苯甲醛肟酯类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
[0010]
1)将式(1)所示的取代苯甲醛加入反应器中，加入醇溶剂搅拌溶解后，逐滴缓慢滴加盐酸羟胺的水溶液，反应生成式(2)化合物2；
[0011]
2)以氯代甲烷为溶剂，dmap作为催化剂，dcc作活化试剂，将步骤1)得到的式(2)化
合物与式(3)化合物原料(即3-吲哚乙酸、3-吲哚丙酸或3-吲哚丁酸)反应，生成如式(ⅰ)所示的取代苯甲醛肟酯类化合物；其反应过程如下：
[0012][0013]
式(1)和式(2)中苯环上的取代基r与式(i)中相同；
[0014]
式(3)中n为1-3的整数。
[0015]
所述的取代苯甲醛肟酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中合成化合物2时，需将盐酸羟胺溶于水中后缓慢滴加到反应液中，进一步提高产率。合成化合物2时，可能出现顺反异构，但是肟的z构型稳定性较差，在醇溶液中遇酸将转变为e构型。所以化合物2均已e构型存在。
[0016]
所述的取代苯甲醛肟酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中，取代苯甲醛与盐酸羟胺和碳酸钠的投料摩尔比为1：1～1.2：1.2～1.6。
[0017]
所述的取代苯甲醛肟酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤1)中反应是于室温下搅拌反应1～3h，tlc跟踪反应进程。
[0018]
所述的取代苯甲醛肟酯类化合物的制备方法，其特征在于步骤2)中反应是于室温下搅拌反应1～3h，tlc跟踪反应进程；式(2)化合物、式(3)化合物、dcc和催化剂dmap的摩尔比为1:0.8～1.2：0.8～1.2:0.4～0.6，优选为1:1:1:0.5。
[0019]
所述的取代苯甲醛肟酯类化合物作为杀菌剂的应用，其特征在于所述取代苯甲醛肟酯类化合物用于制备抑制水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、黄瓜枯萎病菌、苹果轮纹病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌、水稻纹枯水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、番茄早疫病菌或花生褐斑病菌的杀菌剂。
[0020]
本发明提供了取代苯甲醛肟酯类化合物的制备方法，其制备方法简单、操作方便，取代苯甲醛肟酯类化合物的结构经核磁氢谱进行了确认，本发明实施例中对所得的45个目标产物进行了杀菌活性测试，结果表明：所有取代苯甲醛肟酯类化合物均具有一定的抑菌活性，d2化合物在50ug\ml的浓度下对油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率均达到75％以上；d14化合物在50ug\ml的浓度下对油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率均达到了60％以上；d22化合物在50ug\ml的浓度下对水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌的抑制率均达到70％以上；d36化合物在50ug\ml的浓度下对油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率也达到67％以上。
具体实施方式
[0021]
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
[0022]
实施例1化合物2的制备
[0023]
在100ml的反应瓶中加入中间体1(取代苯甲醛)1mmol，以无水乙醇(约30ml)作溶剂，室温搅拌使其溶解。在小烧杯中用适量水溶解盐酸羟胺1.2mmol与无水碳酸钠1.5mmol，然后再将此溶液缓慢滴加至上述反应液中，室温搅拌1-2h，tlc(vea/vpe＝1/4，v/v)跟踪反应进程，反应结束之后，用10ml水与50ml乙酸乙酯萃取2-3次，收集有机相，最后加入柱层析硅胶，旋转蒸发除去溶剂，最后经柱色谱提纯得到中间体2(不同取代的苯甲醛肟)。其中间体结构经过核磁共振氢谱确证，中间体2(不同取代的苯甲醛肟)为已知化合物。
[0024]
实施例2式i化合物(n＝3)的制备
[0025]
中间体2的制备方法步骤参见实施例1中。
[0026]
在100ml反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)作溶剂，4-二甲氨基吡啶(dmap，0.5mmol)作催化剂，n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc,1mmol)作活化试剂，再加入中间体2(取代苯甲醛肟，1mmol)和原料(3-吲哚丁酸，1mmol)，室温搅拌2h，tlc(vea/vpe＝1/2，v/v)跟踪反应，反应结束后冷却静置，抽滤，收集滤液，最后加入柱层析硅胶，旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱提纯得到目标化合物i的纯品。
[0027]
实施例3式i化合物(n＝2)的制备
[0028]
中间体2的制备方法步骤参见实施例1中。
[0029]
在100ml反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)作溶剂，4-二甲氨基吡啶(dmap，0.5mmol)作催化剂，n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc,1mmol)作活化试剂，再加入中间体2(取代苯甲醛肟，1mmol)和原料(3-吲哚丙酸，1mmol)，室温搅拌2h，tlc(vea/vpe＝1/2，v/v)跟踪反应，反应结束后冷却静置，抽滤，收集滤液，最后加入柱层析硅胶，旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱提纯得到目标化合物i的纯品。
[0030]
实施例4式i化合物(n＝1)的制备
[0031]
中间体2的制备方法步骤参见实施例1中。
[0032]
在100ml反应瓶中加入二氯甲烷(20ml)作溶剂，4-二甲氨基吡啶(dmap，0.5mmol)作催化剂，n,n'-二环己基碳二亚胺(dcc,1mmol)作活化试剂，再加入中间体2(取代苯甲醛肟，1mmol)和原料(3-吲哚乙酸，1mmol)，室温搅拌2h，tlc(vea/vpe＝1/2，v/v)跟踪反应，反应结束后冷却静置，抽滤，收集滤液，最后加入柱层析硅胶，旋转蒸发除去溶剂，经柱色谱提纯得到目标化合物i的纯品。
[0033]
实施例2-4中涉及的反应过程如下：
[0034][0035][0036]
式(1)和式(2)中苯环上的取代基r与式(i)中相同；式(3)中n为1-3的整数。中间体1(取代苯甲醛)、中间体2(取代苯甲醛肟)和目标目标化合物i中苯环上取代基r列于表1中，相对应目标化合物的外观及反应收率一并列于表1中。各目标化合物的氢谱数据列于表2
中。
[0037]
表1取代苯甲醛肟酯类化合物理化数据
[0038]
[0039][0040]
表2取代苯甲醛肟酯类化合物氢谱数据
[0041]
[0042]
[0043]
[0044]
[0045]
[0046]
[0047]
capsici)、黄瓜枯萎病菌(fusarium oxysporum)、苹果轮纹病菌(physalospora piricola)、黄瓜灰霉病菌(botrytis cinerea)、油菜菌核病菌(sclerotinia sclerotiorum)、水稻纹枯水稻纹枯病菌(riziocotinia solani、小麦赤霉病菌(gibberella zeae)、番茄早疫病菌(alternaria solani)、花生褐斑病菌(cercospora arachidicola)。
[0052]
(2)试验处理：所得到的各种化合物需要用dmso溶解成质量分数1％的ec母液等待备用。使用抑菌圈方法，评测各化合物在50ppm浓度下对试验靶标室内的杀菌活性，另外设置清水对照组(qck)和有效含量为50ppm的吲哚乙酸(fp)的对照。
[0053]
(3)试验方法：先用移液枪吸取100微升的ec母液，稀释于吐温水中，配成浓度500ppm的药液。再用移液枪吸取1ml药液放入已灭菌的培养皿中，之后再放入9ml的pda培养基，摇匀，冷却。然后用打孔器打取圆形菌饼后用接种针挑至培养皿中央，最后将培养皿置于培养箱27℃中培养，48～72h后测量菌落直径。菌落纯生长量为菌落平均直径于菌饼直径的差值，抑菌率(％)计算方法参照如下公式。
[0054][0055]
上述抑菌率计算公式中的对照菌落纯生长量，是指在溶剂清水对照(qck)下检测的结果。
[0056]
活性测试结果如表3所示：
[0057]
表3取代苯甲醛肟类化合物杀菌活性
[0058]
[0059][0060]
取代苯甲醛肟酯类化合物(45个)杀菌活性结果表明(表3)，在50μg/ml浓度下，45个样品对10个靶标都具有一定的抑制活性，d2化合物在50ug/ml的浓度下对油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率均达到75％以上；d14化合物在50ug/ml的浓度下对油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率均达到了60％％以上；d22化合物在50ug/ml的浓度下对水稻稻瘟病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌的抑制率均达到70％以上；d36化合物在50ug/ml的浓度下对油菜菌核病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率也达到67％以上。
[0061]
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。